JP2002533327A - ３−（３，４−ジハロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸のアルキルエステルの中間体としての使用 - Google Patents

３−（３，４−ジハロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸のアルキルエステルの中間体としての使用

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JP2002533327A JP2000589517A JP2000589517A JP2002533327A JP 2002533327 A JP2002533327 A JP 2002533327A JP 2000589517 A JP2000589517 A JP 2000589517A JP 2000589517 A JP2000589517 A JP 2000589517A JP 2002533327 A JP2002533327 A JP 2002533327A
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ドルモイ，ジャン−ロベルト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の低級アルキルエステルと、その光学的に純粋な異性体に関する。後者は、エナンチオ選択的酵素加水分解か、式（ＶＩ）の化合物の環化のいずれかにより得られる。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の主題は、３−（３，４−ジハロフェニル）−２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−プロピオン酸の低級アルキルエステルである。本発明はまた、この化
合物の製造法に、および対応する酸の製造における該化合物の使用に関する。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸が、特許出願第ＷＯ９７／３２８５２号に開示されている。この特許出
願によれば、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン
−３−プロピオン酸は、例えばボランで還元することができ、３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを与える。特許
出願第ＥＰ−Ａ−６７３９２８号に開示された後者の化合物は、オサネタント（
osanetant）の製造において有用な中間体である。オサネタントは、特に、X. Em
onds-AltによりLife Sci., 1995, 56 (1), 27-32に記述されたＮＫ3受容体の特
定なアンタゴニストである。
【０００２】 式：
【化１４】 ［式中、 − Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素原子を意味し； − Ｒ1は直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチルを意味する］ の新規な化合物がここに見出された。
【０００３】 本発明は、特に詳細には、式（Ｉ）［式中、Ｘ＝ＣｌおよびＲ1＝ＣＨ3］の化
合物に関する。 本発明は、ラセミの形態での、および光学的に純粋な形態での、式（Ｉ）の化
合物からなる。
【０００４】 式：
【化１５】 ［式中、Ｒ1およびＸは、上記（Ｉ）で定義した通りである］ に相当するＳ立体配置の化合物が、特に好ましい。 本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物を製造するために、式：
【化１６】 ［式中、Ｘは、（Ｉ）で定義した通りである］ の酸がエステル化される。式（ＩＩＩ）の化合物は、特許出願第ＷＯ９７／３２
８５２号に開示されている。
【０００５】 エステル化は、当該分野の当業者によく知られた通常の手段により行われる。
例えば、酸媒体および無水媒体におけるアルコールの作用により、または代わり
に、塩化チオニルの作用により、中間体として式（ＩＩＩ）の酸の塩化物を製造
し、次いで、式Ｒ1ＯＨ［式中、Ｒ1は、（Ｉ）で定義した通りである］のアルコ
ールの作用による。 本発明の方法に従えば、式（ＩＩ）の光学異性体を、式：
【化１７】 の化合物のエナンチオ選択的酵素加水分解を行うことを特徴とする方法により、
光学的に純粋な形態で製造することができる。
【０００６】 従って、式（Ｉ）のラセミ化合物が、リパーゼ、プロテアーゼまたはエステラ
ーゼから選択される酵素、好ましくはリパーゼまたはエステラーゼで加水分解さ
れる。 非限定的例として、カンジダ シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎ
ｄｒａｃｅａ）、カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、シュー
ドモナス フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅ
ｎｓ）、ヒューミリカ ランギノサ（Ｈｕｍｉｌｉｃａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ
）もしくはカンジダ リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）の
リパーゼもしくはエステラーゼ、α−キモトリプシンまたはブタ肝臓エステラー
ゼが挙げられる。 単独でまたは混合物として、カンジダ ルゴサ、もしくはカンジダ シリンドラ
セアのエステラーゼまたはリパーゼが好ましい。 これらの酵素は、純粋な形態または粗抽出物の形態で用いられる。酵素は、支
持体に付着されていても、いなくてもよい。 加水分解反応は、以下：
【化１８】 の反応図式に従い行われる。
【０００７】 本発明による酵素加水分解は、水と有機溶媒からなる媒体中で行われる。有機
溶媒は、Ｃ1〜Ｃ10エーテル、Ｃ1〜Ｃ10アルカン、Ｃ1〜Ｃ10第３級アルコール
、Ｃ1〜Ｃ10ケトン、Ｃ1〜Ｃ10スルホキシドもしくはフラン、または、ある場合
には、ジクロロメタンのような塩化溶媒のように、非極性または適度に極性であ
ってもよい。これらの溶媒は、純粋または混合物として用いられる。 Ｃ1〜Ｃ10脂肪族エーテルを用いるのが好ましく、メチル tert−ブチルエー
テルを用いるのが特に好ましい。 加水分解に必要な水は、極性助溶媒により反応媒体中に溶解させることができ
、または代わりに、水が分離相を構成し、加水分解反応はそのとき、２相媒体中
で行われるのが好ましい。 従って、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と水とからなる２相媒体
中で反応が行われるのが、特に非常に好ましい。ＭＴＢＥ／水の比は、１／９９
〜９９／１まで変化することができる；４０／６０〜５０／５０、特に詳細には
４４／５６のオーダーの比が好ましい。
【０００８】 用いられる水は、緩衝化されていても緩衝化されていなくてもよく、そのｐＨ
は、およそ４〜１０まで変化することができる；５〜８のオーダーのｐＨを有す
る水を用いるのが好ましい。 反応媒体中のジエステルの濃度は、１〜５００ｇ／Ｌ、好ましくは１〜１５０
ｇ／Ｌの割合で変化することができ、酵素の量は、０．０００１〜１５０ｇ／Ｌ
、好ましくは１〜５０ｇ／Ｌの割合で変化することができる。 酵素加水分解反応の温度は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１６℃〜＋３５℃
で変化することができる。 反応の持続時間は、３時間〜３６時間であり、通常約１０時間である。 式（ＩＩ）のキラルエステルは、沈殿させ、用いた酵素を濾去した後に抽出に
より単離される。
【０００９】 本発明に従えば、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９】 ［式中、Ｒ1とＸは、上記（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物の環化を行うことからなる方法によっても製造することができる。 式（ＶＩ）の化合物の環化は、熱的に、または触媒の存在下に行われる。 従って、熱的環化は、溶融環境で、または例えばトルエン、ＤＭＳＯ、スルホ
ランまたはテトラリンのような不活性溶媒のような溶媒の存在下のいずれかで、
１７０℃〜２５０℃で、行うことができる。熱的環化は、溶融環境で約２００℃
の温度で行われるのが好ましい。
【００１０】 環化はまた、例えば無水酢酸、五酸化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物、無水トリフルオロ酢酸もしくはメタンスルホン酸無水物のような酸無水物
、またはメタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸、
または酸無水物と酸の混合物のような触媒の存在下に行うこともできる。 メタンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物およびトリフルオロメタンスルホン酸を触媒として用いるのが好
ましい。 環化反応は、２０℃〜１３０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃の温度で行う。 光学純度を保持することを可能にする触媒的環化は、式（ＶＩ）の化合物の環
化を行うのに用いられるのが好ましい。 式（ＩＩ）の化合物は、当該分野の当業者に知られた条件を用いて、抽出によ
り媒体から単離される。
【００１１】 式（ＶＩ）の化合物は、式：
【化２０】 ［式中、Ｒ1およびＸ1は、上記（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物を酵素により処理することからなる方法で得られる。
【００１２】 式（Ｖ）の化合物の製造は、特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３９２８号および第Ｗ
Ｏ９７／３２８５２号に開示されている。 式（Ｖ）のラセミのジエステルを式（ＶＩ）のキラルなヘミエステルに変換す
るために、上述のものと類似の条件を選択すると同時に、エナンチオ選択的酵素
加水分解を行う。 式（ＶＩ）のキラルなヘミエステルは、選択的な抽出により、または水相の酸
性化後の沈殿のいずれかにより、媒体から単離される。 式（ＶＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる観点を構成する。
【００１３】 さらなる観点によれば、本発明は、式：
【化２１】 ［式中、Ｘは上記の通りである］ の化合物の製造における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する；式（ＩＩ）のエス
テルの加水分解は、ピペリジンジオンの３−炭素の立体化学を保持するのが可能
となるような条件下で行われる。従って、酸の作用、例えば無機酸の存在下のカ
ルボン酸の作用、好ましくは塩酸の存在下の酢酸の作用を用いることができる。 従って、本発明は、式（ＩＩ）のエステルの加水分解による式（ＶＩＩ）の化
合物の製造法に関する。
【００１４】 他の観点によれば、本発明は、式：
【化２２】 の化合物の製造における、式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００１５】 式（ＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への還元は、還元剤の作用によ
り行うことができる。 用いられる還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフランもしくはボラン−
ジメチルスルフィドのようなボラン錯体、または代わりに水素化アルミニウムリ
チウムもしくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
トルエン溶液（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））のような混合アルカリ水素化物であ
る。これらの還元は、ラセミ化することなく行われる；好ましい還元剤は、ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体である。 ボランでの還元は、溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような非プロトン
性溶媒中で、溶媒の還流温度で行われる。還元は、通常１〜６時間の間加熱した
後に完了し、過剰のボランを最初にメタノールで失活させ、３，３−二置換ピペ
リジンが通常の方法に従い単離される。遊離塩基は、溶媒の蒸発により単離され
、次いで残渣を水に溶解させ、酸性化を塩酸で行い、塩基、好ましくは水酸化ナ
トリウムで処理し、抽出を溶媒で行う。
【００１６】 式（ＶＩＩＩ）の遊離塩基は、よく知られた技術に従い、その塩の１つに変換
することができる。還元に用いられるボランは、通常の方法に従い、その場で生
じさせることができる。 従って、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の還元による、式（ＶＩＩＩ）の化合
物の製造法に関する。 最後に、別の観点によれば、本発明は、、例えばメタノール中ＬｉＡｌＨ4ま
たはＬｉＡｌＨ3のようなアルカリ水素化物の存在下での還元による、式：
【化２３】 ［式中、Ｘは、上記（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物の製造における、式（ＶＩ）の化合物の使用に関する。
【００１７】 式：
【化２４】 の化合物が、上述の条件下で式（ＩＸ）の化合物の環化により製造される。 式（ＩＸ）の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 式（Ｘ）の化合物は、国際特許出願第ＷＯ９８／０５６４０号に開示されてい
る。 従って、本発明は、式（ＶＩ）の化合物の還元による、式（ＩＸ）の化合物の
製造法に関する。
【００１８】 本明細書中において、以下の略語を使用する： ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン イソエーテル：イソプロピルエーテル ＡＴ：室温 ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー ＩＲ：赤外 ＮＭＲ：２５０または３００ＭＨｚでの核磁気共鳴 δ：化学シフト、ｐｐｍで表す ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄのｄ：ダブレットのダブレット； ｍ：マルチプレットまたは解析されていないピーク。
【００１９】 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸のメチルエステル ５００ｍｌの丸底フラスコ中で、３３ｇの３−（３，４−ジクロロフェニル）
−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸を、３００ｍｌのメタノール
と１．５ｇのＨ2ＳＯ4中に入れ、次いで、その混合物を４５分間加熱還流した。
メタノールを蒸発させ、次いで、残渣を３００ｍｌのエーテル中に溶解させ、Ａ
Ｔで２時間攪拌した。生成した沈殿物を濾去し、イソエーテルでゆすいで、次い
で真空下に４０℃で乾燥させた。２９．６ｇの期待されたエステルが得られた。
収率８６％。 NMR(DMSO)(溶媒δ1H : 2.5 ppm): δ:11 (s, 1H); 7.26-7.65 (m, 3H); 3.51 (s, 3H); 2.06-2.51 (m, 8H)
【００２０】 実施例２ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸のメチルエステル、（＋）異性体（方法１） ２５ｍｌの０．１ＭのｐＨ７．０リン酸緩衝液中５ｇのカンジダ シリンドラ
セアＬ０３４リパーゼ（バイオカタリスト（Biocatalysts））の懸濁液を、２０
ｍｌのＭＴＢＥ（５０ｇ／ｌ）中のラセミの３−（３，４−ジクロロフェニル）
−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸のメチルエステル１ｇに加え
た。反応混合物を、サーモスタットで調温して４０℃に調節し、５時間攪拌した
。反応の進行をHPLCで測定した。５時間反応させた後、４８％の出発原料が加水
分解され；反応を停止させた。８０ｍｌのＭＴＢＥを、反応混合物に加え、後者
を氷中に入れ、９０ｍｌのアセトンを混合させて、酵素を沈殿させた。沈殿物を
セルロースフィルターで濾去し、次いで有機溶媒を蒸発させた。２当量のトリエ
チルアミンを残存する水相に加え、媒体のｐＨを８．５にした。非加水分解エス
テルを３×２５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンをろ過して蒸発乾固（真空下）させ
、５００ｍｇの黄色ゴム質が単離され、それが期待された化合物（ＨＰＬＣ分析
により純度９６％）に相当する。次いで酸性ｐＨへの抽出を行った。２５ｍｌの
ジクロロメタンと２ｍｌの１ＮのＨ2ＳＯ4を攪拌しながら水相に加え、次いで抽
出を２５ｍｌのジクロロメタンで２回行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過して真空下に蒸発乾固させた。４５０ｍｇの白色固体を得、ＨＰＬ
Ｃで分析した：１００％の３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−プロピオン酸、（−）異性体。
【００２１】 NMR (DMSO) (溶媒 δ 1H: 2.5 ppm): ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピ
オン酸、（−）異性体： δ:12.10 (s, 1H); 11.0 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H
), 2.50-2.40 (m, 2H); 2.25-2.0 (m, 6H) 期待された化合物: δ:11.0 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H)
; 2.50-2.40 (m, 2H); 2.35-2.0 (m, 6H) ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピ
オン酸、（−）異性体。 α20 D = -105 (c = 0.25, メタノール) 期待された化合物: α20 D = +119 (c = 0.25, メタノール)
【００２２】 実施例３ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸のメチルエステル、（＋）異性体（方法２） Ａ） ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプタンジオイック酸のモノメ
チルエステル、（−）異性体 １２ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプタンジオイック
酸のジメチルエステルを５３ｍｌのＭＴＢＥ中に溶解させ、１ｇのカンジダ シ
リンドラセアＬ０３４リパーゼ（バイオカタリスト）を６６ｍｌの５０ｍＭのｐ
Ｈ７のリン酸緩衝液中に溶解させた。２つの溶液を５００ｍｌの三口丸底フラス
コ中で混合した。反応混合物を激しく攪拌し、乳濁液を生成させた。温度を２０
℃にした。反応を５時間後に停止させた。反応の進行をＨＰＬＣで測定した。
【００２３】 モノメチルエステルを以下のようにして分離した：２４０ｍｌのアセトンを反
応混合物に加え、媒体を５℃で２時間静置して、リパーゼを沈殿させた。２時間
後、沈殿物をセルロースフィルターでろ過した。有機溶媒を減圧下に液相から蒸
発させた。生じた液相をｐＨ９に塩基性化し（ＮａＨＣＯ3）、トルエン（２４
０ｍｌ）で抽出した。トルエン相を蒸発乾固させた。これにより、９０％の出発
のジメチルエステルと１０％の期待されたモノメチルエステルからなる粉末を生
じた。水相をｐＨ２．５（１Ｎ ＨＣｌ）に酸性にし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２４
０ｍｌ）で抽出した。蒸発後、期待されたモノメチルエステルを白色粉末の形態
で単離した：７．８ｇ。純度：９９％。 モノメチルエステルは、以下の方法でも単離できる。 反応の終点で、混合物を水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＝９に塩基性化し
て、次いで水相および有機相を静置して分離した。有機相をＨＣｌの添加により
ｐＨ＝２．５に酸性化させた。ヘミエステルに相当する沈殿が生成し、ろ過によ
り回収した。 ヘミエステルはアセトニトリルから再結晶により精製することができる。
【００２４】 分析割合： Ｃ Ｈ Ｎ 理論 ５２．３４ ４．３２ ４．０６ 測定 ５２．２４ ４．３３ ４．１０ 融点 ： １１０．２℃. IR (ヌジュール): 2238 cm-1 (ニトリル); 1740 cm-1 (エステル), 1693 cm-1 (
カルボン酸) NMR (DMSO): δ 12.30 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 3.51 (s, 3H);
2.40-2.28 (m, 4H); 2.35 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.95 (m, 1H
)13 C NMR (DMSO): δ: 173.3, 172.2, 138.3, 132.5, 131.7, 131.6, 128.6, 127.2, 121.1, 52.0, 47.0, 34.8, 34.7, 30.5, 30.3 α20 D = -1.2 (c = 1, MeOH)
【００２５】 Ｂ） ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピ
オン酸のメチルエステル、（＋異性体） １ｇの工程Ａの化合物を密封可能なパイレックス（登録商標）管に導入した。 管を真空下（水ポンプ）にし、次いで封管して２５０℃の温度にした。５時間反 応させた後、管を室温に冷却して開封した。反応生成物を６ｍｌのＴＨＦに溶解 させた。蒸発乾固（真空下）させた後、残渣を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解 させ、有機相を３×５０ｍｌの１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。無水Ｍｇ ＳＯ4で乾燥した後、ジクロロメタンを真空下に蒸発させ、７００ｍｇの期待さ れた化合物を黄色油（純度９４％、ＨＰＬＣ）の形態で単離した。生成物をイソ プロピルエーテルから再結晶した（収率：７０％）。 融点：１０５．５℃ α20 D = +62 (c = 1, メタノール/THF; 188/12; v/v)
【００２６】 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピ
オン酸のメチルエステル、（＋異性体） この化合物は、以下に記述する方法に従い、メタンスルホン酸無水物存在下に
加熱することにより製造することもできる。 １ｇのメタンスルホン酸無水物と６０ｍｇのメタンスルホン酸（１００％）を
窒素気流下に１００ｍｌの三つ口フラスコに導入した。混合物を溶融するまで加
熱した。１ｇの工程Ａの化合物を反応媒体に加え、合わせた混合物を１００℃に
した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ，９５．５）で測
定した。１時間後、反応を停止させた。媒体を室温まで冷却させ、無水物を水の
添加により加水分解した。反応生成物をジクロロメタンで抽出し、１ＭのＮａＨ
ＣＯ3水溶液で洗浄して精製した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下にジクロロメ
タンを蒸発させた後、グルタルアミドエステルを黄色油状物の形態で単離した。
期待された生成物は空気にさらして、ゆっくりと結晶化させた：０．８５ｇが得
られた（ＨＰＬＣ分析：化学純度９８％）。融点１０５℃． α20 D = +118°(c = 0.25, メタノール) 熱的環化反応は、触媒環化反応と比べて部分的にラセミ化が起こった。
【００２７】 実施例４ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリ
ジン フマル酸塩 １７．２ｇの３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−プロピオン酸のメチルエステルを窒素下に５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解さ
せた。２００ｍｌのＴＨＦ中１Ｍボランを１０分にわたって１０℃で加えた。２
時間加熱還流した後、さらなる６０ｍｌのＴＨＦ中１Ｍボランを加え、加熱をさ
らに１時間還流して維持した。過剰なボランをメタノールで失活させ、気体の著
しい発生の後、混合物を３０分間加熱還流し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を
３００ｍｌの水と１０ｇのＨ2ＳＯ4中に溶解させ、次いで混合物を２時間加熱還
流して、一晩ＡＴで放置した。２５ｍｌの濃水酸化ナトリウム溶液を加え、次い
で抽出を８０ｍｌのブタノールで（２回）行った。有機相を１０００ｍｌの水で
洗浄し、次いで濃縮して、残渣を１００ｍｌのイソプロパノール中に溶解させた
。加熱を還流下に行い、加塩を７５ｍｌのイソプロパノール中に７ｇのフマル酸
を添加することにより行い、混合物をＡＴに戻した。生成した沈殿物を濾去し、
次いで真空下に乾燥した。１３．２３ｇの期待された化合物を得た。 ろ液を濃縮し、さらなる０．７０ｇの期待された化合物を単離した。全体収率
：８１．５％．
【００２８】 実施例５ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロ
ピオン酸のメチルエステル、（＋）異性体 この化合物は実施例３、工程Ｃで製造した。 Ｂ） ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−
プロピオン酸 ０．６６８ｇの先の工程の化合物、２ｍｌの酢酸および０．１０ｍｌの濃塩酸
を１００ｍｌの三つ口フラスコに導入した。合わせた混合物を７０℃に加熱した
。２時間後、反応生成物は沈殿し、反応を停止させた。室温に戻した後、２ｍｌ
の水を反応媒体に加えた。反応生成物を半融ガラスろ過器で濾去し、水で洗浄し
て、次いで酢酸から再結晶した。０．４７ｇの期待された化合物が得られた（収
率７０％）。 α20 D= +117 (c = 0.25, メタノール)
【００２９】 実施例6 ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシヘプタン酸 ２３１ｍｇのＬｉＢＨ4と３０ｍｌのＭＴＢＥを窒素気流下に導入し、次いで
３０ｍｌのＭＴＢＥで希釈された４２９μｌのメタノールを滴下した。実施例３
、工程Ａで製造した１ｇの化合物の８０ｍｌのＭＴＢＥエーテル中溶液を反応媒
体に加え、合わせた混合物を加熱還流した。３時間後、反応媒体を氷に入れ、１
Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。気体が発生しなくなったとき、反応生成物をジクロロ
メタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた
後、生成物を白色ガム状で単離した。 生成物を６ｍｌのトルエンから再結晶し、６００ｍｇの期待された化合物を白
色粉末の形態で得た。 α20 D = -10.7 (c = 1, メタノール). NMR (DMSO) (溶媒 δ 1H: 2.5 ppm): δ: 12.30 (bs, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 4.5 (bs,
1H); 3.33 (t, 2H); 2.35-2.2 (m, 3H); 2.1-1.8 (m, 3H); 1.50-1.10 (m, 2H).
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月２８日（２０００．８．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 − Ｘは、ハロゲンを意味し、 − Ｒ1は、直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルを意味する］ の化合物。
【化２】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ に相当するＳ立体配置の請求項１による化合物。
【化３】 ［式中、Ｘは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の酸がエステル化されることを特徴とする請求項１による化合物の製造法。
【化４】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味し、Ｒ1は直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルを意味する］ の化合物のエナンチオ選択的酵素加水分解が行われることを特徴とする請求項４
による化合物の製造法。
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物の環化を行うことからなることを特徴とする請求項４による化合物の製
造法。
【化６】 の化合物を酵素で処理することからなることを特徴とする式：
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］の化
合物の製造法。
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物。
【化９】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項４による化合物の使用。
【化１０】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項４による化合物の使用。
【化１１】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項１７による化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｐ 17/12 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラビオン，アラン フランス、エフ−64000 パウ、プラセ ド ラ リベラティオン、15 Ｆターム(参考） 4B064 AD63 AE49 CA21 CB03 CD08 CD27 DA01 4C054 AA02 CC01 DD01 DD23 EE04 EE05 EE11 EE34 FF01 4H006 AA01 AA02 AA03 AB84 AC81 BA52 BA66 BB15 4H039 CA42

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 − Ｘは、ハロゲンを意味し、 − Ｒ1は、直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルを意味する］ の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｘが、塩素原子またはフッ素原子を意味する請求項１による
    式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ＝ＣｌおよびＲ1＝ＣＨ3である式（Ｉ）の請求項１による
    化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ に相当するＳ立体配置の請求項１による化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化３】 ［式中、Ｘは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の酸がエステル化されることを特徴とする請求項１による化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 式： 【化４】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味し、Ｒ1は直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルを意味する］ の化合物のエナンチオ選択的酵素加水分解が行われることを特徴とする請求項４
    による化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 リパーゼ、エステラーゼおよびプロテアーゼから選択される
    酵素の使用で行われることを特徴とする請求項６による方法。
  8. 【請求項８】 単独でまたは混合物として、カンジダ シリンドラセアもし
    くはカンジダ ルゴサ リパーゼもしくはエステラーゼの使用で行われることを
    特徴とする請求項７による方法。
  9. 【請求項９】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物の環化を行うことからなることを特徴とする請求項４による化合物の製
    造法。
  10. 【請求項１０】 環化が、溶融環境で１７０℃〜２５０℃でか、または触媒
    の存在下で２０℃〜１３０℃でのいずれかで行われることを特徴とする請求項９
    による方法。
  11. 【請求項１１】 環化が、溶融環境で、約２００℃の温度で行われることを
    特徴とする請求項１０による方法。
  12. 【請求項１２】 環化が、酸無水物もしくは酸、または酸無水物と酸の混合
    物の存在下に行われることを特徴とする請求項１０による方法。
  13. 【請求項１３】 環化が、メタンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸
    の存在下、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリフルオロメタ
    ンスルホン酸の存在下に行われることを特徴とする請求項１２による方法。
  14. 【請求項１４】 式： 【化６】 の化合物を酵素で処理することからなることを特徴とする式： 【化７】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］の化
    合物の製造法。
  15. 【請求項１５】 リパーゼ、エステラーゼおよびプロテアーゼから選択され
    る酵素の使用で行われることを特徴とする請求項１４による方法。
  16. 【請求項１６】 単独でまたは混合物として、カンジダ シリンドラセアも
    しくはカンジダ ルゴサ リパーゼもしくはエステラーゼの使用で行われること
    を特徴とする請求項１５による方法。
  17. 【請求項１７】 式： 【化８】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１において（Ｉ）で定義した通りである］ の化合物。
  18. 【請求項１８】 加水分解による、式： 【化９】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項４による化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 還元剤の存在下での還元による、式： 【化１０】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項４による化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 アルカリ水素化物の存在下での還元による、式： 【化１１】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項１７による化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 式： 【化１２】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物。
  22. 【請求項２２】 環化による、式： 【化１３】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ の化合物の製造における請求項２１による化合物の使用。
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