JPH08252097A - エリプロジルのエナンチオマーの合成における中間体およびそれらの製造方法 - Google Patents

エリプロジルのエナンチオマーの合成における中間体およびそれらの製造方法

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JPH08252097A
JPH08252097A JP7334891A JP33489195A JPH08252097A JP H08252097 A JPH08252097 A JP H08252097A JP 7334891 A JP7334891 A JP 7334891A JP 33489195 A JP33489195 A JP 33489195A JP H08252097 A JPH08252097 A JP H08252097A
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chloroethanol
chloroethyl
acetate
chloroethyl acetate
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Lydia Zard
リディア・ザール
Arlette Tixidre
アルレット・ティクシドル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 １−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノールのエナンチオマーの製造方法、およびエリプロジ
ルのエナンチオマー並びにそれらの塩の製造に対する１
−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノールのエナ
ンチオマーの適用を提供する。 【解決手段】 (±)−α−(４−クロロフェニル)クロロ
エチルアセテートをエナンチオ選択的に酵素的に加水分
解して混合物を得た後、その混合物の成分を分離して、
場合により無水コハク酸で処理してスクシネートへ転換
した後、これらを加水分解することからなる方法によ
り、１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノール
のエナンチオマーを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の課題は、１−(４−クロロフェニ
ル)−２−クロロエタノールのエナンチオマー、それら
の製造方法、およびエリプロジルのエナンチオマー並び
にそれらの塩の製造における１−(４−クロロフェニル)
−２−クロロエタノールのエナンチオマーの使用であ
る。
【０００２】式：
【化１】 で示されるエリプロジル、すなわちα−(４−クロロフ
ェニル)−４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリ
ジン−１−エタノールは、その神経保護性と共に、欧州
特許第０,１０９,３１７号に記載されている既知の化合
物である。
【０００３】そのエナンチオマーの製造方法は、フラン
ス国実用証第８９ ０４８３５号に記載されている。
【０００４】本発明は、酵素による１−(４−クロロフ
ェニル)−２−クロロエタノールのエナンチオマーの製
造方法、およびエリプロジルのエナンチオマーの製造に
おけるその適用に関する。
【０００５】本発明の方法は、(±)−α−(４−クロロ
フェニル)クロロエチルアセテートをエナンチオ選択的
に酵素的に加水分解して、加水分解されなかったＲ−
(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテー
ト、およびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−
クロロエタノールの混合物を得た後、その混合物の成分
を分離して、場合によりＳ−(＋)−１−(４−クロロフ
ェニル)−２−クロロエタノールをＳ−(＋)−α−(４−
クロロフェニル)クロロエチルスクシネートへ転換した
後、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチル
アセテート、また場合によりＳ−(＋)−α−(４−クロ
ロフェニル)クロロエチルスクシネートを加水分解する
ことからなる。
【０００６】本発明では、(±)−α−(４−クロロフェ
ニル)クロロエチルアセテートの加水分解は、緩衝化水
性媒体(例えば、二リン酸カリウムおよびリン酸二ナト
リウムの混合物を含むリン酸塩緩衝溶液)中で、または
緩衝溶液、およびトルエン、ヘキサンもしくはt−ブチ
ルメチルエーテルといったような有機溶媒からなる二相
媒体中で行う。
【０００７】(±)−α−(４−クロロフェニル)クロロエ
チルアセテートをＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)
−２−クロロエタノールへ選択的に加水分解するに使用
する酵素は、ウマ肝臓アセトン粉末(Ｓigmaにより市販
されている)、Ｐseudomonasfluorescensから得られるリ
パーゼＰＳ(Ａmanoにより市販されている)、Ｐseudomon
asから得られるリパーゼＡＫ(Ａmanoにより市販されて
いる)、およびＣandida antarcticaから得られる支持化
または非支持化リパーゼ(各々、Ｎovozym(商標) ＳＰ
４３５およびＳＰ ５２５、Ｎovoにより市販されてい
る)より選択する。
【０００８】遊離型の、さもなくばキャリヤー上に固定
化されている酵素は、(±)−α−(４−クロロフェニル)
クロロエチルアセテートの重量に関して、３〜５０重量
％の濃度で使用する。
【０００９】Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロ
ロエチルアセテートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロ
フェニル)−２−クロロエタノールの混合物の成分は、
クロマトグラフィーにより分離することができる。
【００１０】Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロ
ロエチルアセテートおよびＳ−(＋）−α−（４−クロ
ロフェニル)クロロエチルスクシネートの混合物を得る
ために、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエ
チルアセテートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェ
ニル)−２−クロロエタノールの混合物をまた、無水コ
ハク酸で処理することもできる。水酸化ナトリウムのよ
うな塩基で処理した後、Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフ
ェニル)クロロエチルスクシネートを塩の形で水相へ抽
出し、またＲ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロ
エチルアセテートを有機相へ抽出する。Ｓ−(＋)−α−
(４−クロロフェニル)クロロエチルスクシネートの塩を
含む媒体を酸性として、有機相へ抽出することにより、
Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルスク
シネートを得る。次いで、Ｒ−(−)−α−(４−クロロ
フェニル)クロロエチルアセテートおよびＳ−(＋)−(４
−クロロフェニル)クロロエチルスクシネートを加水分
解することにより、各々、Ｒ−(−)−１−(４−クロロ
フェニル)−２−クロロエタノールおよびＳ−(＋)−１
−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノールを得
る。
【００１１】１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエ
タノールのエナンチオマーを４−[(４−フルオロフェニ
ル)メチル]ピペリジンと反応させることにより、エリプ
ロジルのエナンチオマーを得る。次いで、それ自体既知
の方法に従って、無機または有機酸で処理することによ
り、それらを酸付加塩へ転換することができる。
【００１２】付録１で示した反応式に従って、２−クロ
ロ−１−(４−クロロフェニル)エタノンを還元し、この
ようにして得られた(±)−１−(４−クロロフェニル)−
２−クロロエタノールをアセチル化することにより、本
発明の方法において出発原料として使用する(±)−α−
(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテートを製造す
る。
【００１３】本発明の方法による(±)−α−(４−クロ
ロフェニル)クロロエチルアセテートからの１−(４−ク
ロロフェニル)−２−クロロエタノールのエナンチオマ
ーの合成に関する反応式を付録２で示す。
【００１４】１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエ
タノールのエナンチオマーからのエリプロジルのエナン
チオマーおよびそれらの塩酸塩の合成に関する反応式を
付録３で示す。
【００１５】本発明を以下の実施例で説明するが、実施
例１〜７は、本発明の方法による１−(４−クロロフェ
ニル)−２−クロロエタノールのエナンチオマーおよび
それらの合成中間体の製造に関し、また実施例８〜１２
は、エリプロジルのエナンチオマーおよびそれらの塩酸
塩の製造に対する適用に関する。
【００１６】実施例 １：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２
−クロロエタノール
【００１７】〈１.１〉 (±)−α−(４−クロロフェニ
ル)クロロエチルアセテート １−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノン１００
ｇ(０.５４mol)のメタノール６００ml溶液を氷浴で冷却
した後、反応混合物の温度を１５℃以下で維持しつつ、
アルゴン雰囲気下に撹拌しながらホウ水素化ナトリウム
７.６ｇ(０.２mol)を徐々に添加する。次いで、その混
合物を室温で２時間撹拌した後、メタノールを蒸発さ
せ、残留物を氷冷水へ注ぎ入れ、これを１０％ 塩酸水
溶液で酸性として、抽出をジクロロメタン３００mlで３
回行う。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をジクロロメタ
ン４００mlおよびピリジン４３mlに溶解し、その溶液を
氷溶で冷却して、塩化アセチル４２ml(０.５９mol)を滴
加する。次いで、加熱を還流温度で２時間行った後、そ
の反応混合物を濾過して、濾液を水で洗浄する。有機相
を乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成
物１１６ｇが油状物質の形で得られる。
【００１８】〈１.２〉 Ｒ−(−)−α−(４−クロロフ
ェニル)クロロエチルアセテートおよびＳ−(＋)−１−
(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノール (±)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテー
ト４０ｇを二リン酸カリウムおよびリン酸二ナトリウム
からなる０.０１Ｍ リン酸塩緩衝溶液５００mlに２１℃
で懸濁させた後、塩酸水溶液を加えることによりpＨを
７.２に調節して、リパーゼＡＫ４ｇを添加する。１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりpＨを一定
に保ちながら反応を７６時間行った後、水相をジクロロ
メタン３００mlで４回抽出する。有機相を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に蒸発
させる。油状の生成物３４ｇが得られるが、この生成物
は、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチル
アセテートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)
−２−クロロエタノールの混合物からなる。シクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの９５／５混合物を用いてシリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけることによ
り、以下のものが得られる： Ｓ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノール １３.８５ｇ [α]20 D ＝ ＋４３.８°（ｃ＝０.９７４、クロロホル
ム） エナンチオマー過剰率：１００％［キラルＨＰＬＣ：コ
バレントフェニルグリシン(Ｐirkle)、２３０nm、０.６
ml／min、ヘキサン／イソプロパノール(９９／１)］、
および Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テート １５ｇ [α]20 D ＝ −６４.７°（ｃ＝１.１７、クロロホル
ム） エナンチオマー過剰率 ＞９８％［キラルＨＰＬＣ、先
と同一条件］。
【００１９】実施例 ２：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２
−クロロエタノール 実施例１の第２工程の方法に従って、(±)−α−(４−
クロロフェニル)クロロエチルアセテート２０ｇ、リン
酸塩緩衝液３５０ml、およびＰseudomonas fluorescens
から得られるリパーゼＰＳ６ｇから、これらを４２時間
反応させると、クロマトグラフィーをかけた後に、以下
のものが得られる： Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テート ９ｇ エナンチオマー過剰率：９９％、および Ｓ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノール ６.９５ｇ エナンチオマー過剰率 ＞９８％。
【００２０】実施例 ３：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２
−クロロエタノール 実施例１の第２工程の方法に従って、リン酸塩緩衝液
０.５ml中、(±)−α−(４−クロロフェニル)クロロエ
チルアセテート２０mgをＮovozym(商標) ＳＰ ５２５
２mgで処理して、反応の進行をキラルＨＰＬＣによりモ
ニターする。２４時間後、以下のものが見い出される： Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テート、およびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−
２−クロロエタノールに関して、エナンチオマー過剰率
＞９７％。
【００２１】実施例 ４：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２
−クロロエタノール 実施例１の第２工程の方法に従って、リン酸塩緩衝液７
５ml中、(±)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチル
アセテート６ｇをＮovozym(商標) ＳＰ ４３５ ６００m
gで処理して、反応の進行をキラルＨＰＬＣによりモニ
ターする。３日後、その反応混合物をジクロロメタン５
０mlで希釈した後、濾過する。次いで、生成物５.３４
ｇを油状物質の形で得るために、水相をジクロロメタン
５０mlで３回抽出して、有機相を合わせ、乾燥して、減
圧下に濃縮する。残留物を少量のシクロヘキサンに溶解
した後、最初はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの９９
／１混合物、次に９０／１０混合物を用いてシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフィーにかける。Ｒ−(−)−
α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテート２.
６６ｇ(エナンチオマー過剰率＝８６％)、およびＳ−
(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノー
ル２.０６ｇ(エナンチオマー過剰率＝９７％)が得られ
る。
【００２２】実施例 ５：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テートおよびＳ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロ
ロエチルスクシネート 脱塩水４０Ｌ、リン酸水素二ナトリウム 二水和物４４.
５ｇ、リン酸二水素カリウム２０.４ｇ、および(±)−
α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテート２３
８２ｇを５０Ｌの反応器に入れて、１Ｍ 水酸化ナトリ
ウム溶液を加えることによりpＨを７.２に調節する。次
いで、撹拌しながらリパーゼ ＳＰ ５２５ ９２.７ｇを
加えて、pＨが７.０±０.２で維持されるよう、１Ｍ 水
酸化ナトリウム溶液を注入する。
【００２３】４８時間後に水酸化ナトリウム４.５Ｌを
加えた後、その懸濁液をトルエン２５Ｌおよびエタノー
ル３５Ｌの混合物で抽出し、次いで、トルエン２５Ｌお
よびエタノール１５Ｌの混合物で抽出する。上部有機相
を合わせて、蒸発乾固し、残留物をt−ブチルメチルエ
ーテル１０Ｌおよび硫酸ナトリウム３kgに溶解した後、
濾過を行い、スルフェートをt−ブチルメチルエーテル
５Ｌで濯いで、エーテル溶液を蒸発乾固する。このよう
にして、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエ
チルアセテート(エナンチオマー過剰率＝９９.０６
％)、およびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２
−クロロエタノール(エナンチオマー過剰率＝８６.０
％)を含む混合物１９２７ｇが油状物質の形で得られ
る。
【００２４】この混合物をトルエン１１Ｌに溶解した
後、トリエチルアミン６４１ｇおよび無水コハク酸６３
４ｇを添加する。その混合物を室温で一晩撹拌した後、
その酸化合物を脱塩水６Ｌ中の３０％ 水酸化ナトリウ
ム溶液５３０mlで抽出する。静置することにより分離し
た後、トルエン相を脱塩水３Ｌで再び抽出した後、水相
を合わせて、トルエン３Ｌで洗浄する。
【００２５】そのトルエン相を合わせて、蒸発乾固した
後、得られた生成物１１８９ｇをヘキサンに溶解する。
シリカ１.７５kg上に吸収させた後、ヘキサン１Ｌ、ヘ
キサンおよび酢酸エチルの９０／１０混合物４Ｌ、８０
／２０混合物３Ｌ、および５０／５０混合物１Ｌで溶離
して、溶媒を蒸発させ、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフ
ェニル)クロロエチルアセテート１０５６ｇを得る。
【００２６】塩基性の水相を合わせた後、３６％ 塩酸
をpＨ＝５となるまで加えることにより酸性とする。次
いで、酸スクシネートをジクロロメタン２Ｌで２回抽出
し、溶媒を蒸発させて、得られた油状の残留物１４０５
ｇをジクロロメタンに再び溶解する。シリカ２kg上に吸
収させた後、ジクロロメタン４Ｌ、ジクロロメタンおよ
びメタノールの９０／１０混合物２Ｌ、および５０／５
０混合物２Ｌ、次いで、メタノール１Ｌで溶離して、溶
媒を蒸発させると、Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニ
ル)クロロエチルスクシネート１３４９ｇが油状物質の
形で得られる。
【００２７】実施例 ６：Ｓ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノール 温度を６℃以下で維持しながら、塩化アセチル５３０ｇ
を０℃に冷却したＳ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)
クロロエチルスクシネート１３４０ｇのメタノール７.
５Ｌ溶液に１時間かけて添加する。次いで、その混合物
を還流温度で９時間加熱した後、乾燥状態となるまで減
圧下に濃縮する。Ｓ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)
−２−クロロエタノールおよびコハク酸ジメチルの混合
物１０５３ｇが得られる。 混合物の[α]20 D ＝ ＋２３.６°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。 エナンチオマー過剰率 ＝ ８６.６％［キラルＨＰＬ
Ｃ］。
【００２８】実施例 ７：Ｒ−(−)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノール Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセ
テート１０５０ｇをメタノール７Ｌに溶解した後、その
反応混合物を氷浴中で冷却して、温度を５℃以下で維持
しながら、塩化アセチル４６０ｇを１時間かけて添加す
る。次いで、その反応混合物を５０℃で１時間加熱した
後、乾燥状態となるまで濃縮する。生成物８２０ｇが得
られる。 [α]20 D ＝ −４７.２°（ｃ＝１、クロロホルム）。 エナンチオマー過剰率 ＝ ９７.７％。
【００２９】実施例 ８：Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フル
オロフェニル)メチル]ピペリジン−１−エタノール 実施例１〜３の１つにより得られたＳ−(＋)−１−(４
−クロロフェニル)−２−クロロエタノール１９ｇ(０.
１mol)をイソプロパノール２３０mlに溶解した後、水３
３ml、炭酸カリウム１６.３５ｇ(０.１２mol)、および
４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン２２.
５ｇ(０.１mol)を加える。その反応混合物を還流温度で
３時間加熱した後、放置して室温に戻して、生成した沈
殿を濾取し、乾燥する。その固体の残留物を水に溶解し
た後、不溶性の生成物を濾取し、乾燥して、無水エタノ
ール３５０mlから還流温度で再結晶する。生成物２０.
２ｇが得られる。 融点：１４２−１４３℃。 [α]20 D ＝ ＋４７.９°（ｃ＝１.０１５、クロロホル
ム）。 エナンチオマー過剰率 ＞９９.８％［キラルＨＰＬ
Ｃ］。
【００３０】実施例 ９：Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フル
オロフェニル)メチル]ピペリジン−１−エタノール イソプロパノール５Ｌ、水０.９３Ｌ、炭酸カリウム８
５１ｇ、４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジ
ン 塩酸塩６４３ｇ、および実施例６により得られたＳ
−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノ
ール並びにコハク酸ジメチルの混合物９７８ｇを窒素下
に維持した１０Ｌの反応器に入れる。イソプロパノール
１.４Ｌを加えた後、その反応混合物を還流温度で４時
間加熱する。次いで、その懸濁液を１５℃に冷却して、
濾過した後、その固体をイソプロパノール１Ｌで濯ぎ、
水８Ｌに懸濁させて、撹拌を１時間１５分行う。濾過し
て、水で洗浄した後、その固体を減圧下に５０℃で一晩
乾燥する。得られた生成物をエタノール９.８Ｌから再
結晶する。生成物６０８ｇが得られる。 融点：１４４−１４４.３℃。 [α]20 D ＝ ＋４６.８°（ｃ＝１、クロロホルム）。 エナンチオマー過剰率 ＝ ９９.４％。
【００３１】実施例 １０：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フル
オロフェニル)メチル]ピペリジン−１−エタノール Ｒ−(−)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
ノール９.１ｇおよび４−[(４−フルオロフェニル)メチ
ル]ピペリジン１０.７６ｇから、実施例８の条件下に処
理すると、生成物１２.２ｇが得られる。 融点：１４２−１４３℃。 [α]20 D ＝ −４７.９°（ｃ＝１.０１５、クロロホル
ム）。 エナンチオマー過剰率 ＞９９.８％。
【００３２】実施例 １１：Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フル
オロフェニル)メチル]ピペリジン−１−エタノール 塩
酸塩 濃塩酸１３０mlをＲ−(−)−α−(４−クロロフェニル)
−４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１
−エタノール４９５ｇのエタノール１.５Ｌ懸濁液に加
えて、その混合物が溶解するまで加熱する。次いで、そ
の溶液を氷浴で冷却して、生成した沈殿を濾取し、エタ
ノール０.２５Ｌで濯ぐ。得られた生成物４６５ｇをエ
タノール２Ｌから再結晶する。このようにして、純粋な
生成物４１５ｇが得られる。 融点：２１６.８℃。 [α]20 D ＝ −３４°（ｃ＝１、メタノール）。 エナンチオマー過剰率 ＞９９.９％。
【００３３】実施例 １２：Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フル
オロフェニル)メチル]ピペリジン−１−エタノール 塩
酸塩 実施例１１で記載した方法に従って、Ｓ−(＋)−α−
(４−クロロフェニル)−４−[(４−フルオロフェニル)
メチル]ピペリジン−１−エタノールから、Ｓ−(＋)−
α−(４−クロロフェニル)−４−[(４−フルオロフェニ
ル)メチル]ピペリジン−１−エタノール 塩酸塩が得ら
れる。 融点：２１７.１℃。 [α]20 D ＝ ＋３４.７°（ｃ＝１、メタノール）。 エナンチオマー過剰率 ＝ ９９.４％。
【００３４】
【化２】
【００３５】
【化３】
【００３６】
【化４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:39） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １−(４−クロロフェニル)−２−クロロ
    エタノールのエナンチオマーの製造方法であって、該方
    法は、ウマ肝臓アセトン粉末、Ｐseudomonasfluorescen
    sから得られるリパーゼＰＳ、Ｐseudomonasから得られ
    るリパーゼＡＫ、およびＣandida antarcticaから得ら
    れるリパーゼより選択される酵素を用いて、(±)−α−
    (４−クロロフェニル)クロロエチルアセテートをエナン
    チオ選択的に酵素的に加水分解し、加水分解されなかっ
    たＲ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルア
    セテート、およびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)
    −２−クロロエタノールを分離し、場合によりＳ−(＋)
    −１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノールを
    Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルスク
    シネートへ転換した後、次いでＲ−(−)−α−(４−ク
    ロロフェニル)クロロエチルアセテート、また場合によ
    りＳ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルス
    クシネートを加水分解することを含んでなることを特徴
    とする方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)ク
    ロロエチルアセテートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロ
    ロフェニル)−２−クロロエタノールをクロマトグラフ
    ィーにより分離して、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェ
    ニル)クロロエチルアセテートを加水分解することを含
    んでなることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)ク
    ロロエチルアセテートおよびＳ−(＋)−α−(４−クロ
    ロフェニル)クロロエチルスクシネートの混合物を得る
    ために、Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)クロロエ
    チルアセテートおよびＳ−(＋)−１−(４−クロロフェ
    ニル)−２−クロロエタノールの混合物を無水コハク酸
    で処理し、Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロロ
    エチルスクシネートを塩の形で水相へ、またＲ−(−)−
    α−(４−クロロフェニル)クロロエチルアセテートを有
    機相へ抽出することによりその混合物の成分を分離し、
    Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)クロロエチルスク
    シネートを有機相へ抽出して、Ｒ−(−)−α−(４−ク
    ロロフェニル)クロロエチルアセテートおよびＳ−(＋)
    −α−(４−クロロフェニル)クロロエチルスクシネート
    を加水分解することを含んでなることを特徴とする、請
    求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 該酵素がキャリヤー上に固定化されてい
    ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 (±)−α−(４−クロロフェニル)クロロ
    エチルアセテートの重量に関して、酵素の重量濃度が３
    〜５０％であることを特徴とする、請求項１〜４のいず
    れか１つに記載の方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１つに記載の方
    法により得られるＳ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)
    −２−クロロエタノール。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１つに記載の方
    法により得られるＲ−(−)−１−(４−クロロフェニル)
    −２−クロロエタノール。
  8. 【請求項８】 Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)−
    ４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−
    エタノールおよびその塩の製造に対する、請求項１〜５
    のいずれか１つに記載の方法により得られるＳ−(＋)−
    １−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノールの適
    用。
  9. 【請求項９】 Ｓ−(＋)−α−(４−クロロフェニル)−
    ４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−
    エタノール 塩酸塩の製造に対する、請求項８に記載の
    Ｓ−(＋)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタ
    ノールの適用。
  10. 【請求項１０】 Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)
    −４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１
    −エタノールおよびその塩の製造に対する、請求項１〜
    ５のいずれか１つに記載の方法により得られるＲ−(−)
    −１−(４−クロロフェニル)−２−クロロエタノールの
    適用。
  11. 【請求項１１】 Ｒ−(−)−α−(４−クロロフェニル)
    −４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１
    −エタノール 塩酸塩の製造に対する、請求項１０に記
    載のＲ−(−)−１−(４−クロロフェニル)−２−クロロ
    エタノールの適用。
JP7334891A 1994-12-23 1995-12-22 エリプロジルのエナンチオマーの合成における中間体およびそれらの製造方法 Pending JPH08252097A (ja)

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