JP4017686B2 - ベフロキサトンの合成における中間体の酵素的な製造方法 - Google Patents

ベフロキサトンの合成における中間体の酵素的な製造方法 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方法、３−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシブトキシ)フェニル−５(Ｒ)−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン(ベフロキサトン)の合成における中間体である、４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールの製造におけるその使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ベフロキサトンは、モノアミンオキシダーゼＡの阻害剤として有用な化合物であり、欧州特許出願ＥＰ ９０ ４０２８９２.５（欧州特許公開 ＥＰ−Ａ−Ｏ ４２４２４４号）に記載されている。
この特許出願に記載されている方法によれば、ベフロキサトンは、３−(４−ヒドロキシフェニル)−５(Ｒ)−メトキシメチル−２−オキサゾリジノンと４,４,４−トリフルオロ−１−トシルオキシ−３(Ｒ)−ブタノールとの反応により得られ、後者の化合物自体は、(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルから、(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸、４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸および４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオール中間体を経て製造される。
この方法によれば(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを、対応する酪酸のナトリウム塩に変換し、加水分解して(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸を得て、この酸を(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと反応させて、４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン塩を、エタノールからの再結晶により形成されたジアステレオマーの混合物から分離した後、この塩を酸性媒体中で加水分解して４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸を製造する。４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸の還元により、次に４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールを得る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方法を提供するものであり、該化合物はベフロキサトン合成の中間体として用いる４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールの前駆体である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、リパーゼを用いる(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルのエステル官能基の選択的な酵素的加水分解（該加水分解により４,４,４−トリフルオロ−３(Ｓ)−ヒドロキシ酪酸および４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの混合物を生じる)、および加水分解されなかった(Ｒ)エナンチオマーの抽出により得られる。
本発明の方法は次のスキーム１で表される。
【０００５】
【化１】
Figure 0004017686
【０００６】
使用するリパーゼは、例えばＣandida cylindraceaリパーゼ（リパーゼ−ＭＹ、Ｍeito Ｓangyo Ｃo.Ｌtd.，日本)、Ｃandidaリパーゼ（リパーゼ−ＡＹ、アマノ、日本)、または好ましくはＣandida antarcticaリパーゼ、特には樹脂に固定化したものである（Ｎovozym(登録商標)４３５、Ｎovo Ｎordisk、デンマーク)である。
加水分解は、水性媒体中、例えばリン酸塩緩衝液中、または重炭酸カリウム水溶液中、２０〜４０℃の温度で、１〜１８時間行う。
Ｎovozym４３５は、基質の重量を基準にして、０.１〜１０％の濃度で、リパーゼＡＹおよびＭＹは５〜２０％の濃度で用いる。
加水分解されない(Ｒ)エナンチオマーは、有機溶媒中の抽出により回収され、一方、酸まで加水分解された(Ｓ)エナンチオマーは塩基性pＨで水相中に残る。
４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールは、４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの還元により一段階で次に得られる。
実施例１および２は本発明を説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
実施例１
４ , ４ , ４−トリフルオロ−３ ( Ｒ ) −ヒドロキシ酪酸エチル
３mgのＮovozym４３５を、５０mlの０.０１Ｍリン酸塩緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4）pＨ７.２中の懸濁液の２ｇの(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルに加え、反応混合物を次に２２℃で１７時間撹拌し、pＨは１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により一定に保つ。
次にジクロロメタンを用いpＨ＝９で抽出を行った後、有機層を合わせ、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。
かくして０.７４ｇの生成物を得る（収率７４％)。
[α]D 20＝＋１５°（クロロホルム、c＝０.９１４）
ee：＞９８％（キラルセル ＯＤ−Ｒ ＨＰＬＣ）
【０００８】
実施例２
４ , ４ , ４−トリフルオロ−３ ( Ｒ ) −ヒドロキシ酪酸エチル
６００ｇの(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル、６Ｌの脱イオン水、３２３ｇの重炭酸カリウム、および３０ｇのＮovozym４３５を１０Ｌの反応槽に入れる。混合物を１時間１０分撹拌し、酵素をガラス濾過器で濾過し、１kgの塩化ナトリウムを濾液に加える。混合物を溶解するまで撹拌した後、混合物を２Ｌのジクロロメタンで２回、次に１Ｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、塩化ナトリウムで飽和した１Ｌの水で洗浄した後、溶媒を常圧で蒸発させる。１２％のジクロロメタンを含有する２０５.４ｇの生成物を得る（補正した収率：６０.２％)。
[α]D 20＝＋１４.５９°（クロロホルム、c＝１）
ee＝９６.７％（キラルパックＡＤ ＨＰＬＣ）
４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルは次に４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールへ一段階で変換し得る。
【０００９】
実施例３は、４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールの製造における４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの使用を説明する。
【００１０】
実施例３
４ , ４ , ４−トリフルオロ−１ , ３ ( Ｒ ) −ブタンジオール
８０mlの無水エタノール中の１００ｇの４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの溶液を、２７０mlの無水エタノール中の２０.４ｇのホウ水素化ナトリウムの懸濁液に、アルゴン下、３５℃を超えないように、滴下する。反応混合物を１６時間撹拌した後、氷冷水に注ぎ、１５０mlの濃塩酸水溶液を加える。次に２５０mlの酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。６４.６ｇのもやのかかった液を得て、その液を減圧下の蒸留により精製する。５３ｇの生成物が最終的に得られる。
収率：６９％
沸点：６８〜７５℃（６６Ｐａすなわち０.５mmＨg下）
[α]D 20＝＋２６.１°（c＝０.５４８、クロロホルム）
【００１１】
(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルから、簡単な抽出を含めてわずか３段階で、かつ高収率で４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールを得ることを可能にするこの新規な方法は、ベフロキサトンの合成を改良する。

Claims (6)

  1. ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方法であって、(ＲＳ)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの（Ｓ）エナンチオマーのエステル官能基をＣandidaリパーゼおよびＣandida antarcticaリパーゼを用いて水性媒体中で選択的に加水分解すること、および加水分解されない(Ｒ)エナンチオマーを抽出することを特徴とする方法。
  2. リパーゼが樹脂に固定化されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. リパーゼがＣandida antarcticaリパーゼであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. リパーゼを基質の重量を基準として０.１〜１０重量％の濃度で用いることを特徴とする請求項３に記載の方法。
  5. リパーゼを基質の重量を基準として５〜２０重量％の濃度で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の４,４,４−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方法であって、その方法の後に４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールへの還元よりなる、さらなる合成段階が続くことを特徴とする方法。
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