JP2004525086A - 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（１）（式中、Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルか、または式−ＣＯＯＲ３の基であって、このＲ３が、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、Ｙは、水素か、またはアシルもしくはシリル基であり、ｎは、０、１または２の数であり、そして式（１）の化合物中の＊印を付したキラル炭素原子は、主にＲまたはＳ配置のいずれかの純粋な形態である）の化合物の製造方法であって、式（２）の化合物を、エナンチオ選択的水素化によって、そして適切な場合には、Ｙ基の導入によって変換して、式（３）の化合物の、鏡像異性体（ＲまたはＳ配置体）の一方が富化された鏡像異性体の混合物を形成させ、そしてその鏡像異性体の混合物を、酵素による立体選択的な加水分解、アルコーリシス、アミノリシスまたはアンモノリシスによって分離させ、そして、Ｘが−ＮＨ−基である式（１）の化合物を製造する場合には、その分割を、Ｒ２′が前記Ｒ２の定義と同じである式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下において、酵素による立体選択的なアミノリシスまたはアンモノリシスによって遂行させる方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルの、および相当する酸の、水素化分解的および酵素的合成の組み合わせによる製造方法に関する。
【０００２】
以下に述べる式（１）の化合物は、医薬品または殺虫剤の製造においてとりわけ重要な中間体である。
【０００３】
たとえば、２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、薬理学的に活性なＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ：アンギオテンシン変換酵素）の製造において、とりわけ重要な中間体である。
【０００４】
ＡＣＥ阻害剤は、抗高血圧剤の活性成分群に属しており、そして経口投与後、いわゆるアンギオテンシン変換酵素に対する拮抗阻害と、その結果の血圧低下をもたらす。特に好ましい２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、Ｒ配置を有する。
【０００５】
重要な活性成分は、塩酸３−〔（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸であり、これはＩＮＮのｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（塩酸ベナゼプリル）として知られていて、経口投与用の種々の形態、たとえばＣｉｂａｃｅｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｂａｓｌｅ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの商標）の名称の錠剤として市販されている。
【０００６】
２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、他の既知のＡＣＥ阻害剤、たとえばｅｎａｌａｐｒｉｌ（エナラプリル）、ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ（シラザプリル）、ｓｐｉｒａｐｒｉｌ（スピラプリル）、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ（キナプリル）、ｒａｍｉｐｒｉｌ（ラミプリル）およびｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ（リシノプリル）（いずれもＩＮＮ）の製造における中間体としても使用することができる。また２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、種々の型の殺虫剤の製造においても使用できる。
【０００７】
さらに、たとえば４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、Ｌ−カルニチン（ビタミンＢＴ）、抗てんかん薬、またはコレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の合成における薬剤中間体として使用される。
【０００８】
たとえばリンゴ酸の場合、両方の鏡像異性体とも合成で使用される。これらはとりわけラセミ体分割における補助試薬として用いられるが、この理由により、安価で大量に入手できる必要がある。リンゴ酸はまた、種々のピロン、クマル酸、パクリタキセル側鎖および殺虫剤の汎用成分でもある。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−９９／５０２２３は、相当するジケト化合物の立体選択的水素化によって、２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する方法を開示している。この場合、鏡像異性体は、通例の方法、たとえば適切な溶媒からの結晶化によって分離される。しかしながら、このような方法は、所望する鏡像異性体の収率および純度の両方についての要求を満たさない。立体選択的水素化と、酵素を用いる鏡像異性体の分離とを組み合わることによって、今や驚くべきことに、所望する鏡像異性体を高い光学純度で高収率に得ることのできる方法を見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、式：
【００１１】
【化８】
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルか、または式−ＣＯＯＲ３の基であって、このＲ３が、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２は、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、
Ｙは、水素か、またはアシルもしくはシリル基であり、
ｎは、０、１または２の数であり、そして
式（１）の化合物中の＊印を付したキラル炭素原子は、主にＲまたはＳ配置のいずれかの純粋な形態で存在している）
の化合物の製造方法に関するものであって、その方法において、式：
【００１３】
【化９】
【００１４】
の化合物は、エナンチオ選択的水素化によって、そして適切な場合には、Ｙ基の導入によって変換して、式：
【００１５】
【化１０】
【００１６】
の化合物の、鏡像異性体（ＲまたはＳ配置体）の一方が富化された鏡像異性体の混合物を形成させ、そしてその鏡像異性体の混合物を酵素による立体選択的な加水分解、アルコーリシス、アミノリシスまたはアンモノリシスによって分離させ、
また、Ｘが−ＮＨ−基である式（１）の化合物を製造する場合は、その分割を、Ｒ２′がＲ２の前記定義と同じである式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下において、酵素による立体選択的なアミノリシスまたはアンモノリシスによって遂行させることに関する。
【００１７】
Ｒ１のための非置換または置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルとしては、特に相当するＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくは相当するメチルまたはエチル基が考慮に値する。言及されてよいアルキル基の置換基の例は、ハロゲンであるか、または非置換もしくはさらに置換されたフェニルもしくはベンゾイルである。ハロゲン置換基が存在する場合、それらは、この場合および以後において、特に塩素または臭素、好ましくは塩素である。置換基として言及されるフェニルおよびベンゾイル基は、非置換であるか、あるいはたとえばＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによって、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって、またはハロゲンによって置換されていてよい。フェニル基は、好ましくは非置換のものである。ベンゾイル基は、好ましくは非置換か、または塩素で置換されたものである。
【００１８】
Ｒ３のための非置換または置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルとしては、たとえばＲ１について前に述べたアルキル基が、考慮に値する。そのアルキル基の置換基としては、非置換またはさらに置換されたフェニル基が、特に言及されてよい。そのフェニル基は、Ｒ１について前記したように置換されていてよい。フェニル基は、好ましくは非置換のものである。
【００１９】
Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルであって、このものは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されているか；あるいは
式−ＣＯＯＲ３の基であって、ここでＲ３は、水素か、または非置換もしくはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてこのフェニル基は、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによって、さらに置換されている。
【００２０】
Ｒ１は、特にＣ１〜Ｃ８アルキルであって、このものは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されたものである。フェニルまたはベンゾイル基の好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン（たとえば塩素）である。
【００２１】
Ｒ１は、特に好ましくはメチルまたはエチルであって、そのそれぞれが非置換か、あるいはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって、またはハロゲンによってさらに置換されたものである。とりわけ興味があるのは、Ｒ１基がメチルまたはエチルであって、これが非置換か、または塩素、フェニルによって、または非置換もしくは塩素でさらに置換されたベンゾイルによって置換されているものである。
【００２２】
Ｒ２のための非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルとしては、たとえばＲ１について前に述べたアルキル基が、考慮に値する。そのアルキル基の置換基としては、非置換か、またはさらに置換されたフェニル基を特に言及してよい。そのフェニル基は、Ｒ１の場合について前に述べたのと同様に、置換されていてもよい。そのフェニル基は、好ましくは非置換のものである。Ｒ２は、好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、特にＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである。言及してよいＲ２基の例は、メチル、エチルおよびベンジルである。特に好ましいのはメチル、そしてとりわけエチルである。
【００２３】
Ｘは、好ましくは−Ｏ−基である。
【００２４】
アシル基としてのＹは、たとえば、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であって、ここでＲ４は、非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。Ｒ４は、好ましくは非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に非置換またはフェニル置換メチルまたはエチルである。アセチルがとりわけ好ましい。
【００２５】
シリル基としてのＹは、たとえば、式−Ｓｉ（Ｒ５）３の基であって、ここで置換基Ｒ５は、同一または異なる意味を有することができ、そして非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。Ｒ５は、好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、そして好ましくはメチルまたはｔ−ブチルである。
【００２６】
Ｙは、好ましくはアシル基である。
【００２７】
ｎは、好ましくは０または１の数、特に１の数である。
【００２８】
式（１）に関連して、“主に純粋形態で”という表現は、鏡像異性体分布がラセミ体の５０／５０分布から離れ、ＲまたはＳ配置体を優位成分とした９５／５〜１００／０、特に９７．５／２．５〜１００／０、そして好ましくは９９／１〜１００／０になっていることを意味する。鏡像異性体分布は、特に好ましくは９９．５／０．５〜１００／０である。
【００２９】
式（１）の化合物で、そのＲ１が、非置換またはさらに置換されたベンゾイルによって置換されたアルキルであるものについては、Ｓ配置体が好ましい。その他の場合にはＲ配置体が好ましい。
【００３０】
構造式中の記号：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
は、主たる数の分子が、表示された立体化学的配置をキラル中心において有していることを示しており、その配置は、Ｋａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ および Ｐｒｅｌｏｇの命名法（Ｒ、Ｓ命名法）に従い、ＲまたはＳのいずれかで示してある。
【００３３】
式（２）の化合物は、それに相当する互変異性体をも包含すると理解すべきである。
【００３４】
式（２）の化合物は、既知であるか、または既知の方法を準用して得ることができる。
【００３５】
エナンチオ選択的水素化は、好ましくはキラル変性剤の存在下、特にキラル変性剤としてのシンコナアルカロイド（たとえばＷＯ−Ａ−９９／５０２２３参照）の存在下で、触媒として白金を用いて実施される。
【００３６】
キラル変性剤は、１個またはそれ以上のキラル中心の近傍に位置する塩基性窒素原子を有しており、そしてそのキラル中心自体は、二環式芳香族基に結合している。適したキラル変性剤は、Ａ．ＰｆａｌｔｚおよびＴ．Ｈｅｉｎｔｚにより、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ４（１９９７）２２９−２３９に記載されている。好ましいものは、シンコナアルカロイドであるが、これはその名称で既知となっていて、主にシンコナおよびレミジア両属の樹皮から単離できるキノリン植物塩基群に属している。この定義は、特にアルカロイド（−）−キニン、（＋）−キニジン、（＋）−シンコニンおよび（−）−シンコニジンを包含する。（−）−キニンおよび（−）−シンコニジンを用いると、結果としてＲ形態の化合物（３）が生成し、一方、（＋）−キニジンおよび（＋）−シンコニンを用いた場合には、Ｓ形態の化合物（３）が得られる。（−）−シンコニジンおよびそれの誘導体の使用が好ましい。
【００３７】
特に好ましい実施態様においては、使用されるキラル変性剤は、式：
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（式中、Ｒは水素、メチル、アセチル、ラクトイルまたはベンジルエステル化ラクトイルであり、そしてＲ′はエチルまたはヒドロキシメチルであり、そしてキラル中心は、記号＊により示してある）
のシンコニジンの誘導体である。
【００４０】
式中、Ｒが水素で、Ｒ′がエチルである上述の化合物は、１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＨＣｄ）として知られており、Ｒがメチルで、Ｒ′がエチルである化合物は、Ｏ−メトキシ−１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＭｅＯＨＣｄ）として知られており、Ｒが水素で、Ｒ′がヒドロキシメチルの化合物は、ノルシンコールとして知られている。
【００４１】
本方法の好ましい実施態様においては、１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＨＣｄ）が、キラル変性剤として用いられる。
【００４２】
エナンチオ選択的還元は、それ自体既知の方法で実施される。用いられる白金触媒は、たとえば Ｘ．ＺｕｏほかによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ３９（１９９８）１９４１−１９４４に記述されているような、いわゆるポリマー安定化コロイド金属クラスターの形態で存在していてよく、または好ましくは適切な担体に担持させてある。適切な担体の例は、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ２Ｏ３、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸アルミニウムである。好ましいものは、酸化アルミニウムである。触媒は、それ自体既知の方法により、水素を用いて約２００〜４００℃で活性化し、ついでシンコナアルカロイドの溶液に浸漬して変性し、そして／または還元反応中にシンコナアルカロイドを直接添加する。
【００４３】
水素化は、水または有機溶媒の存在下で実施される。好ましいのは、極性および無極性の非プロトン性溶媒、または極性のプロトン性溶媒、またはそれらの混合物の使用である。
【００４４】
適切な無極性の非プロトン性溶媒の例は、炭化水素類、たとえば脂肪族炭化水素類であって、例としてヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテル；環状脂肪族炭化水素類であって、例としてシクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素類であって、例としてベンゼン、トルエンまたはキシレンである。
【００４５】
適切な極性の非プロトン性溶媒の例は、エーテル類、たとえば脂肪族エーテル類であって、例としてジイソプロピルエーテル、１，２−ジエトキシエタンまたはｔ−ブチルメチルエーテル；環状エーテル類であって、例としてテトラヒドロフランまたはジオキサンであり；アミド類、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである。特に適しているのは、エーテル類、特にテトラヒドロフランである。
【００４６】
適切な極性プロトン性溶媒の例は、たとえばアルコール類であって、例としてエタノールまたはｎ−ブタノールである。
【００４７】
本方法は、好ましくは、液相中で不連続的にまたは連続的に、特に触媒懸濁液を使用して液相水素化とし、もしくは気泡塔中において、または賦形触媒を使用して、灌液床中において実施する。本反応はまた、気相中で、微粉化触媒を使用した流動床中において、または賦形触媒を使用した固定床中において実施することもできる。
【００４８】
水素化は、広範な温度範囲内で実施できる。室温〜約１００℃、特に２０℃〜約５０℃の温度が有利であることが判明した。
【００４９】
水素化における水素圧は、広い範囲内、たとえば１〜２００ｂａｒ、好ましくは５〜１００ｂａｒ、特に１０〜６０ｂａｒの範囲で変化しうる。用いられる水素圧は、使用できる水素化装置に事実上依存する。
【００５０】
反応時間は、広い範囲内で変化しうる。これは使用される触媒、水素圧、反応温度および使用される装置に依存する。これは、たとえば０．５〜２４時間でありうる。約０．５〜２時間が好都合である。
【００５１】
反応生成物は、既知の方法に従って、たとえばろ過および蒸発による溶媒の除去によって単離される。
【００５２】
式（３）の化合物の鏡像異性体混合物であって、水素化によって一方の鏡像異性体を富化したものは、好ましくはＲ配置体またはＳ配置体を優位成分とした、６５／３５〜９５／５、特に７０／３０〜９５／５、そして好ましくは７５／２５〜９５／５の鏡像異性体分布を有する。特に好ましいには、８０／２０〜９５／５の鏡像異性体分布である。
【００５３】
酵素による分離は、たとえば以下の手順に従って実施できる。
【００５４】
ａ）式（３）の化合物であって、式中、Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００５５】
【化１３】
【００５６】
（式中、
Ｒ２は、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｙおよびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００５７】
ｂ）式（３）の化合物であって、式中、Ｙがアシル基であり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００５８】
【化１４】
【００５９】
（式中、
Ｙは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６０】
ｃ）式（３）の化合物であって、式中、Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてＹがアシル基であり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００６１】
【化１５】
【００６２】
（式中、
Ｒ２およびＹは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６３】
ｄ）式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下で、酵素によるアミノリシスまたはアンモノリシスによって変換して、式：
【００６４】
【化１６】
【００６５】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６６】
好ましいのは、方法変種ａ）、ｂ）およびｃ）、特にａ）およびｃ）であり、好ましくはｃ）である。
【００６７】
方法変種ａ）、ｂ）およびｃ）においては、追加的に、式ＨＯ−Ｒ２′の化合物を加えることもでき、その場合、アルコーリシスの結果として、それぞれ式（４ｂ）、５ｂ）および６ｂ）の化合物に対応した、ただし−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ２′を含有する化合物が得られる。Ｒ２の前記定義および好ましい意味は、Ｒ２′基にも適用される。
【００６８】
望むならば、その生成物は、鏡像異性体の純度を上げるために、再結晶によって再び精製することができる。
【００６９】
Ｙ基の導入は、既知の方法に従って、たとえばアシル化によって実施できる。
【００７０】
酵素として、特に加水分解酵素として適しているのは、特にエステラーゼ類、リパーゼ類およびプロテアーゼ類（アミダーゼ類）である（これに関しては、Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６５−１９５， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０１０４−６も参照のこと）。
【００７１】
エステラーゼ類としては、たとえば動物由来（たとえばＰＬＥ）、微生物由来または菌由来のエステラーゼ類を挙げることができる（たとえば Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓエステラーゼ、Ｐｉｃｈｉａエステラーゼ類、酵母エステラーゼ類、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ． エステラーゼ類、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ． エステラーゼ類）。
【００７２】
リパーゼ類としては、たとえば動物由来（たとえばＰＰＬ）、菌および微生物由来（Ｇ．ｃａｎｄｉｄｕｍ （ＧＣＬ）、Ｈ．ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ（ＨＬＬ）、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ．（ＲＭＬ、ＲＯＬ）、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．（ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＣＣＬ）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．（ＡＮＬ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．（ＰＣＬ、ＰＦＬ））のリパーゼ類を挙げることができる。
【００７３】
プロテアーゼ類としては、たとえば、ズブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）、テルミターゼ（ｔｈｅｒｍｉｔａｓｅ）、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、サーモライシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）、パパイン（ｐａｐａｉｎ）、アミノアシラーゼ類（ａｍｉｎｏａｃｙｌａｓｅｓ）、ペニシリンアミダーゼ類（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ａｍｉｄａｓｅｓ）およびトリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）を挙げることができる。
【００７４】
本発明による生体触媒の使用は、もちろん列記した酵素類に限定されるものではない。これら酵素は、本発明による立体選択的な加水分解、アルコーリシス、アミノリシスに、またはアンモノリシスにも使用できる。
【００７５】
酵素は、天然原料から、および／または現代のクローン方法、たとえば過発現および増幅による微生物から、粗単離物として、および／または精製形態で得ることができる。酵素は、商業的に入手することも可能である。適した酵素は、たとえばＦｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ、Ｎｏｖｏ、Ａｍａｎｏ、Ｒｏｃｈｅの各社から入手できる。最近の文献に記載されている酵素についても言及してよい（これに関しては、たとえば、Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ， Ｇ．Ｒｅｅｄ： Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＶＣＨ １９９８， 第２版， ｐ４０−４２を参照のこと）。
【００７６】
酵素は、そのままか、またはシリカゲル、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、オイパーギット（Ｅｕｐｅｒｇｉｔ）などのような種々の担体上に固定または吸着させたものとして、またはＡＬＴＵＳ ＢＩＯＬＯＧＩＣＳ社から供給されているような、いわゆるＣＬＥＣ類（架橋酵素類）として使用できるが、使用は、もちろん上記のものに限定されるものではない（これに関しては、以下も参照のこと：Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６１−６５， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０１０４−６； Ｋ．Ｆａｂｅｒ： Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９９７， 第３版， ３４５−３５７，ＩＳＢＮ ３−５４０−６１６８８−８； Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ， Ｇ．Ｒｅｅｄ： Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＶＣＨ １９９８， 第２版，４０７−４１１）。
【００７７】
酵素は、たとえばヘキサン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレンなどの純粋な有機溶媒中で、またはこの種の溶媒の混合物中で、水または水性緩衝液とともに使用することができる。通常、水相は緩衝され（たとえばｐＨ＝５〜９）、これには通例の緩衝剤を使用することができる（これに関しては、Ｋ．Ｆａｂｅｒ： Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９９７， 第３版，３０５； Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６１−６５を参照のこと）。反応中は、ｐＨ値を一定に保持する。目的に最適なのは、設定された塩基または酸の溶液を有する自動滴定機である。反応温度は、たとえば１０〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃の範囲にある。用いられる生体触媒の量および試薬類の濃度は、広範囲に変化でき、そしておのおのの場合の基体および選んだ反応条件に応じて選択してよい。
【００７８】
立体選択的水素化の結果として、単なる結晶化だけで所望の主たる鏡像異性体が多量に分離でき、そして高い鏡像異性体的純度が得られる場合には、この方法は、母液から所望の鏡像異性体の残部を回収するのにもきわめて適している。このようにして、所望の鏡像異性体を、非常な高収率で得ることが可能である。
【００７９】
以下の例で、本発明を具体的に説明する。
【００８０】
例１
ａ）水素化
【００８１】
【化１７】
【００８２】
式（１０１）の化合物（ＭＷ２２０．２４）２．０ｇを、二重壁ジャケット、磁気撹拌機および電流ブレーカーを備えた５０ｍＬステンレス鋼オートクレーブ中で、トルエン３０ｍＬを用いて溶解した。５％Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４７５９、Ｈ２中４００℃で２時間前処理ずみ）５０ｍｇおよび（＋）−１０，１１−ジヒドロシンコニジン５ｍｇをそれに加えた。オートクレーブを閉じ、アルゴンで２回、そして水素で２回フラッシュした。ついで６０ｂａｒのＨ２圧を加え、そして磁気撹拌機で撹拌する（１，２００ｒｐｍ）ことによって、反応を開始させた。反応中、温度を２５℃（恒温槽）、そしてＨ２圧を６０ｂａｒに維持した。反応時間１６０分後、水素の吸収が止まった。圧力を開放して、ただちにオートクレーブをアルゴンで再びフラッシュした。反応混合物をろ過し、そして蒸発により濃縮して、式（１０２）の化合物〔ＭＷ２２２．２４、両配置体の比Ｒ／Ｓ＝２０．５／７９．５〕を得た。
【００８３】
ｂ）酵素による分離
【００８４】
【化１８】
【００８５】
水素化によって得た式（１０２）の化合物５．０ｇを、水４３ｍＬと０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）４．８ｍＬを混合したものの中に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）７５ｍｇを加え、混合物を室温で激しく撹拌した。ｐＨは、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて（理論消費量３９．１４ｍＬ）、６．９〜７．２に維持した。ついでタンパク質をセライト上でろ過して除いた。その後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で逆抽出した。有機相を蒸発により脱溶媒した後、そこから式（１０３）の化合物１．０９ｇを得た。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、同様に酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１０４）の所望の化合物３．０６ｇ（８８％）を、白色固体の形態で得た。
【００８６】
【表１】
【００８７】
式（１０４）の化合物の鏡像異性体比率を決定するために、通例の方法に従い、ラセミ化を起こさせることなく、酸を（トリメチルシリル）ジアゾメタンによってエステル化した。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝２．７／９７．３と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：４８．１５分；
Ｓ異性体の保持時間：４２．８８分。
【００８８】
例２
ａ）水素化
水素化は、例１ａ）に示したのと同様にして実施した。
【００８９】
ｂ）アセチル化
【００９０】
【化１９】
【００９１】
例２ａ）により得られる式（１０２）の化合物１０．０ｇを、０℃で塩化メチレンに溶解した。これに塩化アセチル３．７ｇおよびピリジン３．８ｍＬを加え、この混合物を、変換が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、順に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。脱溶媒により、式（１０５）の化合物１１．５ｇ（９７％）が生成した。
【００９２】
【表２】
【００９３】
ｃ）酵素による分離
【００９４】
【化２０】
【００９５】
例２ｂ）により得られる式（１０５）の化合物１．０ｇを、ヘキサン／トルエン混合物（体積比４／１）５０ｍＬ中に、０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）２５０ｍｇを加え、混合物を室温で激しく撹拌した。約２８時間後、タンパク質をセライト上でろ過して除いた。その後、水相を有機相から分離し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１０７）の所望の化合物０．５４ｇ（９３％）を、白色固体の形態で得た。それに加えて、式（１０６）の化合物０．２ｇ（１００％）をトルエン相から回収した。
【００９６】
例３
ａ）水素化
【００９７】
【化２１】
【００９８】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【００９９】
ｂ）酵素による分離
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
例３）により得られる式（１０９）の化合物５．０ｇを、水４３ｍＬと０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）４．８ｍＬを混合したものの中に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）１００ｍｇを加えて、混合物を室温で激しく撹拌した。ｐＨは、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて（理論消費量３９．１４ｍＬ）６．９〜７．２に維持した。ついでタンパク質をセライト上でろ過して除去した。その後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で逆抽出した。有機相を蒸発により脱溶媒した後、そこから式（１１０）の所望の化合物３．４６ｇ（９５％）を得た。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
式（１１０）の化合物については、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝９８．５／１．５と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：７．３８分；
Ｓ異性体の保持時間：６．２６分。
【０１０４】
例４
ａ）水素化
水素化は、例３ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１０５】
ｂ）アセチル化
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。アセチル化された鏡像異性体は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤを用いて分析した。
Ｒ異性体の保持時間：４．６１分；
Ｓ異性体の保持時間：５．５５分。
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
ｃ）酵素による分離
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
例４ｂ）により得られる式（１１２）の化合物１．０ｇを、ヘキサン５０ｍＬ中に０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）４００ｍｇを加え、その混合物を室温で振とうした。約３２時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。その後、水相を有機相から分離除去し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて濃縮すると、式（１１３）の所望化合物０．６５ｇ（８９％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１１４）の化合物０．１５ｇ（７９％）を、白色固体の形態で得た。
【０１１２】
例５
ａ）水素化
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１１３】
ｂ）アセチル化
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。
【０１１４】
ｃ）酵素による分離
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
工程ａ）およびｂ）により得られる式（１１５）の化合物１．０ｇを、ヘキサン５０ｍＬ中で０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）４００ｍｇを加え、混合物を室温で振とうした。約３２時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。その後、水相を有機相から分離除去し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて濃縮すると、式（１１６）の化合物０．２２ｇ（８９％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１１７）の所望の化合物０．４１ｇ（７６％）を、白色固体の形態で得た。
【０１１７】
例６
ａ）水素化
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１２０】
ｂ）酵素による分離
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】
ａ）に示したようにして得た式（１１９）の化合物４．０ｇを、ジオキサン３２ｍＬ中に、ベンジルアミン０．５５ｇと一緒に溶解した。これにＮｏｖｏｚｙｍ ４３５（ＮＯＶＯ）１．４４ｇを加え、室温で激しく振とうした。１．２５時間後、タンパク質をろ過除去し、ろ液をＤｏｗｅｘ（酸型）とともに撹拌した。ろ過、脱溶後、蒸留後の残留物から生成物を得た。式（１２０）の所望の化合物２．９５ｇ（９１％）が得られた。固定化した酵素は、活性を失うことなく、繰り返し再使用できた。
【０１２３】
【表５】
【０１２４】
式（１２０）の化合物については、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝９９．３／０．７と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：１０．３２分；
Ｓ異性体の保持時間：７．３２分。
【０１２５】
例７
ａ）水素化
【０１２６】
【化２８】
【０１２７】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１２８】
ｂ）アセチル化
【０１２９】
【化２９】
【０１３０】
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。
【０１３１】
アセチル化された鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤを用いて分析した。酢酸エステルが定量的に得られた。
Ｒ異性体の保持時間：１７．４７分；
Ｓ異性体の保持時間：１８．９６分。
【０１３２】
【表６】
【０１３３】
ｃ）酵素による分離
【０１３４】
【化３０】
【０１３５】
工程ａ）およびｂ）により得られる式（１２４）の化合物１．０ｇを、ヘキサン／トルエン混合物（体積比４／１）４０ｍＬ中に、０．１Ｍリン酸塩緩衝液２０ｍＬ（ｐＨ＝７）とともに懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）１９０ｍｇを加え、その混合物を室温で振とうした。約２４時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで希釈し、そして水相を有機相から分離除去した。ついで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。蒸発により有機相を濃縮すると、式（１２５）の化合物０．１３ｇ（１００％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１２６）の所望化合物０．５９ｇ（７９％）を白色固体の形態で得た。ＨＰＬＣデータによれば、式（１２５）の再単離化合物は、１００％のＲ異性体からなっていた。
式（１２６）の化合物の鏡像異性体のＲ／Ｓ比は、試料をエタノールでエステル化した後、ＨＰＬＣによって決定した（Ｒ／Ｓ＝１．３／９８．７）。
【０１３６】
【表７】
本発明は、鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルの、および相当する酸の、水素化分解的および酵素的合成の組み合わせによる製造方法に関する。
【０００２】
以下に述べる式（１）の化合物は、医薬品または殺虫剤の製造においてとりわけ重要な中間体である。
【０００３】
たとえば、２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、薬理学的に活性なＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ：アンギオテンシン変換酵素）の製造において、とりわけ重要な中間体である。
【０００４】
ＡＣＥ阻害剤は、抗高血圧剤の活性成分群に属しており、そして経口投与後、いわゆるアンギオテンシン変換酵素に対する拮抗阻害と、その結果の血圧低下をもたらす。特に好ましい２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、Ｒ配置を有する。
【０００５】
重要な活性成分は、塩酸３−〔（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸であり、これはＩＮＮのｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（塩酸ベナゼプリル）として知られていて、経口投与用の種々の形態、たとえばＣｉｂａｃｅｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｂａｓｌｅ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの商標）の名称の錠剤として市販されている。
【０００６】
２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、他の既知のＡＣＥ阻害剤、たとえばｅｎａｌａｐｒｉｌ（エナラプリル）、ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ（シラザプリル）、ｓｐｉｒａｐｒｉｌ（スピラプリル）、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ（キナプリル）、ｒａｍｉｐｒｉｌ（ラミプリル）およびｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ（リシノプリル）（いずれもＩＮＮ）の製造における中間体としても使用することができる。また２−ヒドロキシ酪酸エステル類は、種々の型の殺虫剤の製造においても使用できる。
【０００７】
さらに、たとえば４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、Ｌ−カルニチン（ビタミンＢＴ）、抗てんかん薬、またはコレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の合成における薬剤中間体として使用される。
【０００８】
たとえばリンゴ酸の場合、両方の鏡像異性体とも合成で使用される。これらはとりわけラセミ体分割における補助試薬として用いられるが、この理由により、安価で大量に入手できる必要がある。リンゴ酸はまた、種々のピロン、クマル酸、パクリタキセル側鎖および殺虫剤の汎用成分でもある。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−９９／５０２２３は、相当するジケト化合物の立体選択的水素化によって、２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する方法を開示している。この場合、鏡像異性体は、通例の方法、たとえば適切な溶媒からの結晶化によって分離される。しかしながら、このような方法は、所望する鏡像異性体の収率および純度の両方についての要求を満たさない。立体選択的水素化と、酵素を用いる鏡像異性体の分離とを組み合わることによって、今や驚くべきことに、所望する鏡像異性体を高い光学純度で高収率に得ることのできる方法を見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、式：
【００１１】
【化８】
（式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルか、または式−ＣＯＯＲ３の基であって、このＲ３が、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２は、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、
Ｙは、水素か、またはアシルもしくはシリル基であり、
ｎは、０、１または２の数であり、そして
式（１）の化合物中の＊印を付したキラル炭素原子は、主にＲまたはＳ配置のいずれかの純粋な形態で存在している）
の化合物の製造方法に関するものであって、その方法において、式：
【００１３】
【化９】
の化合物は、エナンチオ選択的水素化によって、そして適切な場合には、Ｙ基の導入によって変換して、式：
【００１５】
【化１０】
の化合物の、鏡像異性体（ＲまたはＳ配置体）の一方が富化された鏡像異性体の混合物を形成させ、そしてその鏡像異性体の混合物を酵素による立体選択的な加水分解、アルコーリシス、アミノリシスまたはアンモノリシスによって分離させ、
また、Ｘが−ＮＨ−基である式（１）の化合物を製造する場合は、その分割を、Ｒ２′がＲ２の前記定義と同じである式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下において、酵素による立体選択的なアミノリシスまたはアンモノリシスによって遂行させることに関する。
【００１７】
Ｒ１のための非置換または置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルとしては、特に相当するＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくは相当するメチルまたはエチル基が考慮に値する。言及されてよいアルキル基の置換基の例は、ハロゲンであるか、または非置換もしくはさらに置換されたフェニルもしくはベンゾイルである。ハロゲン置換基が存在する場合、それらは、この場合および以後において、特に塩素または臭素、好ましくは塩素である。置換基として言及されるフェニルおよびベンゾイル基は、非置換であるか、あるいはたとえばＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによって、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって、またはハロゲンによって置換されていてよい。フェニル基は、好ましくは非置換のものである。ベンゾイル基は、好ましくは非置換か、または塩素で置換されたものである。
【００１８】
Ｒ３のための非置換または置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルとしては、たとえばＲ１について前に述べたアルキル基が、考慮に値する。そのアルキル基の置換基としては、非置換またはさらに置換されたフェニル基が、特に言及されてよい。そのフェニル基は、Ｒ１について前記したように置換されていてよい。フェニル基は、好ましくは非置換のものである。
【００１９】
Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルであって、このものは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されているか；あるいは
式−ＣＯＯＲ３の基であって、ここでＲ３は、水素か、または非置換もしくはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてこのフェニル基は、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによって、さらに置換されている。
【００２０】
Ｒ１は、特にＣ１〜Ｃ８アルキルであって、このものは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されたものである。フェニルまたはベンゾイル基の好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン（たとえば塩素）である。
【００２１】
Ｒ１は、特に好ましくはメチルまたはエチルであって、そのそれぞれが非置換か、あるいはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルは、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって、またはハロゲンによってさらに置換されたものである。とりわけ興味があるのは、Ｒ１基がメチルまたはエチルであって、これが非置換か、または塩素、フェニルによって、または非置換もしくは塩素でさらに置換されたベンゾイルによって置換されているものである。
【００２２】
Ｒ２のための非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルとしては、たとえばＲ１について前に述べたアルキル基が、考慮に値する。そのアルキル基の置換基としては、非置換か、またはさらに置換されたフェニル基を特に言及してよい。そのフェニル基は、Ｒ１の場合について前に述べたのと同様に、置換されていてもよい。そのフェニル基は、好ましくは非置換のものである。Ｒ２は、好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、特にＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである。言及してよいＲ２基の例は、メチル、エチルおよびベンジルである。特に好ましいのはメチル、そしてとりわけエチルである。
【００２３】
Ｘは、好ましくは−Ｏ−基である。
【００２４】
アシル基としてのＹは、たとえば、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であって、ここでＲ４は、非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。Ｒ４は、好ましくは非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に非置換またはフェニル置換メチルまたはエチルである。アセチルがとりわけ好ましい。
【００２５】
シリル基としてのＹは、たとえば、式−Ｓｉ（Ｒ５）３の基であって、ここで置換基Ｒ５は、同一または異なる意味を有することができ、そして非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。Ｒ５は、好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、そして好ましくはメチルまたはｔ−ブチルである。
【００２６】
Ｙは、好ましくはアシル基である。
【００２７】
ｎは、好ましくは０または１の数、特に１の数である。
【００２８】
式（１）に関連して、“主に純粋形態で”という表現は、鏡像異性体分布がラセミ体の５０／５０分布から離れ、ＲまたはＳ配置体を優位成分とした９５／５〜１００／０、特に９７．５／２．５〜１００／０、そして好ましくは９９／１〜１００／０になっていることを意味する。鏡像異性体分布は、特に好ましくは９９．５／０．５〜１００／０である。
【００２９】
式（１）の化合物で、そのＲ１が、非置換またはさらに置換されたベンゾイルによって置換されたアルキルであるものについては、Ｓ配置体が好ましい。その他の場合にはＲ配置体が好ましい。
【００３０】
構造式中の記号：
【００３１】
【化１１】
は、主たる数の分子が、表示された立体化学的配置をキラル中心において有していることを示しており、その配置は、Ｋａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ および Ｐｒｅｌｏｇの命名法（Ｒ、Ｓ命名法）に従い、ＲまたはＳのいずれかで示してある。
【００３３】
式（２）の化合物は、それに相当する互変異性体をも包含すると理解すべきである。
【００３４】
式（２）の化合物は、既知であるか、または既知の方法を準用して得ることができる。
【００３５】
エナンチオ選択的水素化は、好ましくはキラル変性剤の存在下、特にキラル変性剤としてのシンコナアルカロイド（たとえばＷＯ−Ａ−９９／５０２２３参照）の存在下で、触媒として白金を用いて実施される。
【００３６】
キラル変性剤は、１個またはそれ以上のキラル中心の近傍に位置する塩基性窒素原子を有しており、そしてそのキラル中心自体は、二環式芳香族基に結合している。適したキラル変性剤は、Ａ．ＰｆａｌｔｚおよびＴ．Ｈｅｉｎｔｚにより、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ４（１９９７）２２９−２３９に記載されている。好ましいものは、シンコナアルカロイドであるが、これはその名称で既知となっていて、主にシンコナおよびレミジア両属の樹皮から単離できるキノリン植物塩基群に属している。この定義は、特にアルカロイド（−）−キニン、（＋）−キニジン、（＋）−シンコニンおよび（−）−シンコニジンを包含する。（−）−キニンおよび（−）−シンコニジンを用いると、結果としてＲ形態の化合物（３）が生成し、一方、（＋）−キニジンおよび（＋）−シンコニンを用いた場合には、Ｓ形態の化合物（３）が得られる。（−）−シンコニジンおよびそれの誘導体の使用が好ましい。
【００３７】
特に好ましい実施態様においては、使用されるキラル変性剤は、式：
【００３８】
【化１２】
（式中、Ｒは水素、メチル、アセチル、ラクトイルまたはベンジルエステル化ラクトイルであり、そしてＲ′はエチルまたはヒドロキシメチルであり、そしてキラル中心は、記号＊により示してある）
のシンコニジンの誘導体である。
【００４０】
式中、Ｒが水素で、Ｒ′がエチルである上述の化合物は、１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＨＣｄ）として知られており、Ｒがメチルで、Ｒ′がエチルである化合物は、Ｏ−メトキシ−１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＭｅＯＨＣｄ）として知られており、Ｒが水素で、Ｒ′がヒドロキシメチルの化合物は、ノルシンコールとして知られている。
【００４１】
本方法の好ましい実施態様においては、１０，１１−ジヒドロシンコニジン（ＨＣｄ）が、キラル変性剤として用いられる。
【００４２】
エナンチオ選択的還元は、それ自体既知の方法で実施される。用いられる白金触媒は、たとえば Ｘ．ＺｕｏほかによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ３９（１９９８）１９４１−１９４４に記述されているような、いわゆるポリマー安定化コロイド金属クラスターの形態で存在していてよく、または好ましくは適切な担体に担持させてある。適切な担体の例は、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ２Ｏ３、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸アルミニウムである。好ましいものは、酸化アルミニウムである。触媒は、それ自体既知の方法により、水素を用いて約２００〜４００℃で活性化し、ついでシンコナアルカロイドの溶液に浸漬して変性し、そして／または還元反応中にシンコナアルカロイドを直接添加する。
【００４３】
水素化は、水または有機溶媒の存在下で実施される。好ましいのは、極性および無極性の非プロトン性溶媒、または極性のプロトン性溶媒、またはそれらの混合物の使用である。
【００４４】
適切な無極性の非プロトン性溶媒の例は、炭化水素類、たとえば脂肪族炭化水素類であって、例としてヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテル；環状脂肪族炭化水素類であって、例としてシクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素類であって、例としてベンゼン、トルエンまたはキシレンである。
【００４５】
適切な極性の非プロトン性溶媒の例は、エーテル類、たとえば脂肪族エーテル類であって、例としてジイソプロピルエーテル、１，２−ジエトキシエタンまたはｔ−ブチルメチルエーテル；環状エーテル類であって、例としてテトラヒドロフランまたはジオキサンであり；アミド類、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである。特に適しているのは、エーテル類、特にテトラヒドロフランである。
【００４６】
適切な極性プロトン性溶媒の例は、たとえばアルコール類であって、例としてエタノールまたはｎ−ブタノールである。
【００４７】
本方法は、好ましくは、液相中で不連続的にまたは連続的に、特に触媒懸濁液を使用して液相水素化とし、もしくは気泡塔中において、または賦形触媒を使用して、灌液床中において実施する。本反応はまた、気相中で、微粉化触媒を使用した流動床中において、または賦形触媒を使用した固定床中において実施することもできる。
【００４８】
水素化は、広範な温度範囲内で実施できる。室温〜約１００℃、特に２０℃〜約５０℃の温度が有利であることが判明した。
【００４９】
水素化における水素圧は、広い範囲内、たとえば１〜２００ｂａｒ、好ましくは５〜１００ｂａｒ、特に１０〜６０ｂａｒの範囲で変化しうる。用いられる水素圧は、使用できる水素化装置に事実上依存する。
【００５０】
反応時間は、広い範囲内で変化しうる。これは使用される触媒、水素圧、反応温度および使用される装置に依存する。これは、たとえば０．５〜２４時間でありうる。約０．５〜２時間が好都合である。
【００５１】
反応生成物は、既知の方法に従って、たとえばろ過および蒸発による溶媒の除去によって単離される。
【００５２】
式（３）の化合物の鏡像異性体混合物であって、水素化によって一方の鏡像異性体を富化したものは、好ましくはＲ配置体またはＳ配置体を優位成分とした、６５／３５〜９５／５、特に７０／３０〜９５／５、そして好ましくは７５／２５〜９５／５の鏡像異性体分布を有する。特に好ましいには、８０／２０〜９５／５の鏡像異性体分布である。
【００５３】
酵素による分離は、たとえば以下の手順に従って実施できる。
【００５４】
ａ）式（３）の化合物であって、式中、Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００５５】
【化１３】
（式中、
Ｒ２は、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｙおよびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００５７】
ｂ）式（３）の化合物であって、式中、Ｙがアシル基であり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００５８】
【化１４】
（式中、
Ｙは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６０】
ｃ）式（３）の化合物であって、式中、Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてＹがアシル基であり、その鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換して、式：
【００６１】
【化１５】
（式中、
Ｒ２およびＹは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６３】
ｄ）式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下で、酵素によるアミノリシスまたはアンモノリシスによって変換して、式：
【００６４】
【化１６】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′およびｎは、式（１）で定義したとおりであり、そして
式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる。
【００６６】
好ましいのは、方法変種ａ）、ｂ）およびｃ）、特にａ）およびｃ）であり、好ましくはｃ）である。
【００６７】
方法変種ａ）、ｂ）およびｃ）においては、追加的に、式ＨＯ−Ｒ２′の化合物を加えることもでき、その場合、アルコーリシスの結果として、それぞれ式（４ｂ）、５ｂ）および６ｂ）の化合物に対応した、ただし−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ２′を含有する化合物が得られる。Ｒ２の前記定義および好ましい意味は、Ｒ２′基にも適用される。
【００６８】
望むならば、その生成物は、鏡像異性体の純度を上げるために、再結晶によって再び精製することができる。
【００６９】
Ｙ基の導入は、既知の方法に従って、たとえばアシル化によって実施できる。
【００７０】
酵素として、特に加水分解酵素として適しているのは、特にエステラーゼ類、リパーゼ類およびプロテアーゼ類（アミダーゼ類）である（これに関しては、Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６５−１９５， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０１０４−６も参照のこと）。
【００７１】
エステラーゼ類としては、たとえば動物由来（たとえばＰＬＥ）、微生物由来または菌由来のエステラーゼ類を挙げることができる（たとえば Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓエステラーゼ、Ｐｉｃｈｉａエステラーゼ類、酵母エステラーゼ類、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ． エステラーゼ類、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ． エステラーゼ類）。
【００７２】
リパーゼ類としては、たとえば動物由来（たとえばＰＰＬ）、菌および微生物由来（Ｇ．ｃａｎｄｉｄｕｍ （ＧＣＬ）、Ｈ．ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ（ＨＬＬ）、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ．（ＲＭＬ、ＲＯＬ）、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．（ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＣＣＬ）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．（ＡＮＬ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．（ＰＣＬ、ＰＦＬ））のリパーゼ類を挙げることができる。
【００７３】
プロテアーゼ類としては、たとえば、ズブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）、テルミターゼ（ｔｈｅｒｍｉｔａｓｅ）、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、サーモライシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）、パパイン（ｐａｐａｉｎ）、アミノアシラーゼ類（ａｍｉｎｏａｃｙｌａｓｅｓ）、ペニシリンアミダーゼ類（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ａｍｉｄａｓｅｓ）およびトリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）を挙げることができる。
【００７４】
本発明による生体触媒の使用は、もちろん列記した酵素類に限定されるものではない。これら酵素は、本発明による立体選択的な加水分解、アルコーリシス、アミノリシスに、またはアンモノリシスにも使用できる。
【００７５】
酵素は、天然原料から、および／または現代のクローン方法、たとえば過発現および増幅による微生物から、粗単離物として、および／または精製形態で得ることができる。酵素は、商業的に入手することも可能である。適した酵素は、たとえばＦｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ、Ｎｏｖｏ、Ａｍａｎｏ、Ｒｏｃｈｅの各社から入手できる。最近の文献に記載されている酵素についても言及してよい（これに関しては、たとえば、Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ， Ｇ．Ｒｅｅｄ： Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＶＣＨ １９９８， 第２版， ｐ４０−４２を参照のこと）。
【００７６】
酵素は、そのままか、またはシリカゲル、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、オイパーギット（Ｅｕｐｅｒｇｉｔ）などのような種々の担体上に固定または吸着させたものとして、またはＡＬＴＵＳ ＢＩＯＬＯＧＩＣＳ社から供給されているような、いわゆるＣＬＥＣ類（架橋酵素類）として使用できるが、使用は、もちろん上記のものに限定されるものではない（これに関しては、以下も参照のこと：Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６１−６５， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０１０４−６； Ｋ．Ｆａｂｅｒ： Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９９７， 第３版， ３４５−３５７，ＩＳＢＮ ３−５４０−６１６８８−８； Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ， Ｇ．Ｒｅｅｄ： Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＶＣＨ １９９８， 第２版，４０７−４１１）。
【００７７】
酵素は、たとえばヘキサン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレンなどの純粋な有機溶媒中で、またはこの種の溶媒の混合物中で、水または水性緩衝液とともに使用することができる。通常、水相は緩衝され（たとえばｐＨ＝５〜９）、これには通例の緩衝剤を使用することができる（これに関しては、Ｋ．Ｆａｂｅｒ： Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９９７， 第３版，３０５； Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ， Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ： Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９， ｐ６１−６５を参照のこと）。反応中は、ｐＨ値を一定に保持する。目的に最適なのは、設定された塩基または酸の溶液を有する自動滴定機である。反応温度は、たとえば１０〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃の範囲にある。用いられる生体触媒の量および試薬類の濃度は、広範囲に変化でき、そしておのおのの場合の基体および選んだ反応条件に応じて選択してよい。
【００７８】
立体選択的水素化の結果として、単なる結晶化だけで所望の主たる鏡像異性体が多量に分離でき、そして高い鏡像異性体的純度が得られる場合には、この方法は、母液から所望の鏡像異性体の残部を回収するのにもきわめて適している。このようにして、所望の鏡像異性体を、非常な高収率で得ることが可能である。
【００７９】
以下の例で、本発明を具体的に説明する。
【００８０】
例１
ａ）水素化
【００８１】
【化１７】
式（１０１）の化合物（ＭＷ２２０．２４）２．０ｇを、二重壁ジャケット、磁気撹拌機および電流ブレーカーを備えた５０ｍＬステンレス鋼オートクレーブ中で、トルエン３０ｍＬを用いて溶解した。５％Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４７５９、Ｈ２中４００℃で２時間前処理ずみ）５０ｍｇおよび（＋）−１０，１１−ジヒドロシンコニジン５ｍｇをそれに加えた。オートクレーブを閉じ、アルゴンで２回、そして水素で２回フラッシュした。ついで６０ｂａｒのＨ２圧を加え、そして磁気撹拌機で撹拌する（１，２００ｒｐｍ）ことによって、反応を開始させた。反応中、温度を２５℃（恒温槽）、そしてＨ２圧を６０ｂａｒに維持した。反応時間１６０分後、水素の吸収が止まった。圧力を開放して、ただちにオートクレーブをアルゴンで再びフラッシュした。反応混合物をろ過し、そして蒸発により濃縮して、式（１０２）の化合物〔ＭＷ２２２．２４、両配置体の比Ｒ／Ｓ＝２０．５／７９．５〕を得た。
【００８３】
ｂ）酵素による分離
【００８４】
【化１８】
水素化によって得た式（１０２）の化合物５．０ｇを、水４３ｍＬと０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）４．８ｍＬを混合したものの中に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）７５ｍｇを加え、混合物を室温で激しく撹拌した。ｐＨは、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて（理論消費量３９．１４ｍＬ）、６．９〜７．２に維持した。ついでタンパク質をセライト上でろ過して除いた。その後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で逆抽出した。有機相を蒸発により脱溶媒した後、そこから式（１０３）の化合物１．０９ｇを得た。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、同様に酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１０４）の所望の化合物３．０６ｇ（８８％）を、白色固体の形態で得た。
【００８６】
【表１】
式（１０４）の化合物の鏡像異性体比率を決定するために、通例の方法に従い、ラセミ化を起こさせることなく、酸を（トリメチルシリル）ジアゾメタンによってエステル化した。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝２．７／９７．３と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：４８．１５分；
Ｓ異性体の保持時間：４２．８８分。
【００８８】
例２
ａ）水素化
水素化は、例１ａ）に示したのと同様にして実施した。
【００８９】
ｂ）アセチル化
【００９０】
【化１９】
例２ａ）により得られる式（１０２）の化合物１０．０ｇを、０℃で塩化メチレンに溶解した。これに塩化アセチル３．７ｇおよびピリジン３．８ｍＬを加え、この混合物を、変換が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、順に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。脱溶媒により、式（１０５）の化合物１１．５ｇ（９７％）が生成した。
【００９２】
【表２】
ｃ）酵素による分離
【００９４】
【化２０】
例２ｂ）により得られる式（１０５）の化合物１．０ｇを、ヘキサン／トルエン混合物（体積比４／１）５０ｍＬ中に、０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）２５０ｍｇを加え、混合物を室温で激しく撹拌した。約２８時間後、タンパク質をセライト上でろ過して除いた。その後、水相を有機相から分離し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１０７）の所望の化合物０．５４ｇ（９３％）を、白色固体の形態で得た。それに加えて、式（１０６）の化合物０．２ｇ（１００％）をトルエン相から回収した。
【００９６】
例３
ａ）水素化
【００９７】
【化２１】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【００９９】
ｂ）酵素による分離
【０１００】
【化２２】
例３）により得られる式（１０９）の化合物５．０ｇを、水４３ｍＬと０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）４．８ｍＬを混合したものの中に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）１００ｍｇを加えて、混合物を室温で激しく撹拌した。ｐＨは、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて（理論消費量３９．１４ｍＬ）６．９〜７．２に維持した。ついでタンパク質をセライト上でろ過して除去した。その後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で逆抽出した。有機相を蒸発により脱溶媒した後、そこから式（１１０）の所望の化合物３．４６ｇ（９５％）を得た。
【０１０２】
【表３】
式（１１０）の化合物については、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝９８．５／１．５と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：７．３８分；
Ｓ異性体の保持時間：６．２６分。
【０１０４】
例４
ａ）水素化
水素化は、例３ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１０５】
ｂ）アセチル化
【０１０６】
【化２３】
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。アセチル化された鏡像異性体は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤを用いて分析した。
Ｒ異性体の保持時間：４．６１分；
Ｓ異性体の保持時間：５．５５分。
【０１０８】
【表４】
ｃ）酵素による分離
【０１１０】
【化２４】
例４ｂ）により得られる式（１１２）の化合物１．０ｇを、ヘキサン５０ｍＬ中に０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）４００ｍｇを加え、その混合物を室温で振とうした。約３２時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。その後、水相を有機相から分離除去し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて濃縮すると、式（１１３）の所望化合物０．６５ｇ（８９％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１１４）の化合物０．１５ｇ（７９％）を、白色固体の形態で得た。
【０１１２】
例５
ａ）水素化
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１１３】
ｂ）アセチル化
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。
【０１１４】
ｃ）酵素による分離
【０１１５】
【化２５】
工程ａ）およびｂ）により得られる式（１１５）の化合物１．０ｇを、ヘキサン５０ｍＬ中で０．１Ｍリン酸塩緩衝液２５ｍＬ（ｐＨ＝７）と一緒に懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）４００ｍｇを加え、混合物を室温で振とうした。約３２時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。その後、水相を有機相から分離除去し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて濃縮すると、式（１１６）の化合物０．２２ｇ（８９％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１１７）の所望の化合物０．４１ｇ（７６％）を、白色固体の形態で得た。
【０１１７】
例６
ａ）水素化
【０１１８】
【化２６】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１２０】
ｂ）酵素による分離
【０１２１】
【化２７】
ａ）に示したようにして得た式（１１９）の化合物４．０ｇを、ジオキサン３２ｍＬ中に、ベンジルアミン０．５５ｇと一緒に溶解した。これにＮｏｖｏｚｙｍ ４３５（ＮＯＶＯ）１．４４ｇを加え、室温で激しく振とうした。１．２５時間後、タンパク質をろ過除去し、ろ液をＤｏｗｅｘ（酸型）とともに撹拌した。ろ過、脱溶後、蒸留後の残留物から生成物を得た。式（１２０）の所望の化合物２．９５ｇ（９１％）が得られた。固定化した酵素は、活性を失うことなく、繰り返し再使用できた。
【０１２３】
【表５】
式（１２０）の化合物については、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ）により、Ｒ／Ｓ比＝９９．３／０．７と決定した。
Ｒ異性体の保持時間：１０．３２分；
Ｓ異性体の保持時間：７．３２分。
【０１２５】
例７
ａ）水素化
【０１２６】
【化２８】
水素化は、例１ａ）における製法と同様にして実施した。
【０１２８】
ｂ）アセチル化
【０１２９】
【化２９】
アセチル化は、例２ｂ）における製法と同様にして実施した。
【０１３１】
アセチル化された鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤを用いて分析した。酢酸エステルが定量的に得られた。
Ｒ異性体の保持時間：１７．４７分；
Ｓ異性体の保持時間：１８．９６分。
【０１３２】
【表６】
ｃ）酵素による分離
【０１３４】
【化３０】
工程ａ）およびｂ）により得られる式（１２４）の化合物１．０ｇを、ヘキサン／トルエン混合物（体積比４／１）４０ｍＬ中に、０．１Ｍリン酸塩緩衝液２０ｍＬ（ｐＨ＝７）とともに懸濁させた。これにリパーゼＰＳ（ＡＭＡＮＯ）１９０ｍｇを加え、その混合物を室温で振とうした。約２４時間後、タンパク質をセライト上でろ過除去した。ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで希釈し、そして水相を有機相から分離除去した。ついで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。蒸発により有機相を濃縮すると、式（１２５）の化合物０．１３ｇ（１００％）が生成した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、式（１２６）の所望化合物０．５９ｇ（７９％）を白色固体の形態で得た。ＨＰＬＣデータによれば、式（１２５）の再単離化合物は、１００％のＲ異性体からなっていた。
式（１２６）の化合物の鏡像異性体のＲ／Ｓ比は、試料をエタノールでエステル化した後、ＨＰＬＣによって決定した（Ｒ／Ｓ＝１．３／９８．７）。
【０１３６】
【表７】
Claims (16)
- 式：
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルか、または式−ＣＯＯＲ３の基であって、このＲ３が、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２は、水素か、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、
Ｙは、水素か、またはアシルもしくはシリル基であり、
ｎは、０、１または２の数であり、そして
式（１）の化合物中の＊印を付したキラル炭素原子は、主にＲまたはＳ配置のいずれかの純粋な形態である）
の化合物の製造方法であって、式：
そして、Ｘが−ＮＨ−基である式（１）の化合物を製造する場合には、その分割を、Ｒ２′が前記Ｒ２の定義と同じである式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下において、酵素による立体選択的なアミノリシスまたはアンモノリシスによって遂行させる方法。 - Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであって、これは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルが、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されているか；あるいは
Ｒ１が、式−ＣＯＯＲ３の基であり、
Ｒ３は、水素か、または非置換もしくはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてこのフェニル基は、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されている、
請求項１記載の方法。 - Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであって、このものは非置換か、またはハロゲンによって、またはフェニルもしくはベンゾイルによって置換されており、そしてこのフェニルもしくはベンゾイルが、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって、またはハロゲンによってさらに置換されている、請求項１または請求項２記載の方法。
- Ｒ２が、水素か、または非置換もしくはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであって、このフェニル基が、非置換か、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アミノ、ニトロによって、またはハロゲンによってさらに置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
- Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
- Ｘが、−Ｏ−基である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
- Ｙが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４または−Ｓｉ（Ｒ５）３の基であって、このＲ４およびＲ５が、非置換またはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
- ｎが、０または１の数、特に１の数である、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
- エナンチオ選択的水素化を、キラル変性剤の存在下、触媒として白金を用いて実施する、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
- エナンチオ選択的水素化を、キラル変性剤としてのシンコナアルカロイドの存在下、触媒として白金を用いて実施する、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
- Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換し、式：
Ｒ２は、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｙおよびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そして
式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（４ａ）および（４ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。 - Ｙがアシル基である式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換し、式：
Ｙは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そして
式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（５ａ）および（５ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。 - Ｒ２が非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてＹがアシルである式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、酵素による加水分解によって変換し、式：
Ｒ２およびＹは、前記定義のとおりであり、
Ｒ１およびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そして
式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（６ａ）および（６ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。 - 式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物を、式ＮＨ２−Ｒ２′の化合物の存在下で、酵素によるアミノリシスまたはアンモノリシスによって変換し、式：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｙおよびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そして
式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の一方はＲ配置体であり、そして式（７ａ）および（７ｂ）の化合物の他方はＳ配置体である）
の化合物の混合物を形成させる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。 - 式（３）の化合物の、鏡像異性体の一方が富化されている鏡像異性体の混合物が、ＲまたはＳ配置体を優位成分として、６５／３５〜９５／５、特に７０／３０〜９５／５の鏡像異性体分布を有する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
- 鏡像異性体分布が、ＲまたはＳ配置体を優位成分として、８０／２０〜９５／５である、請求項１５記載の方法。
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