CN1484631A - 对映体纯的羟基酯和酸的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法，其中R1表示未被取代的或被取代的C1－C8烷基或式－COOR3的基团，其中R3表示氢或未被取代的或被取代的C1－C8烷基，R2表示氢或未被取代的或被取代的C1－C8烷基，X表示基团－O－或－NH－，Y表示氢或酰基或甲硅烷基，n是0、1或2的数，和由符号*表示的式(1)化合物中的手性碳原子主要是以纯的R或S构型存在，在该方法中通过对映选择性的氢化，并且若合适，引入基团Y将式(2)化合物转化成富含一种式(3)化合物的对映体(R或S构型)的对映体混合物，并且所述对映体的混合物通过酶催化立体选择性水解、醇解、氨基分解或氨解分离，并且在制备其中的X是基团－NH－的式(1)化合物的情况下，所述拆分在式NH2－R2′(其中R2′如上述对R2所定义)化合物的存在下通过酶催化立体选择性氨基分解或氨解实现。

Description

对映体纯的羟基酯和酸的制备
本发明涉及通过联合氢解和酶催化合成制备对映体纯的羟基酯和相应的酸的方法。
下列式(1)化合物是制备药物或杀虫剂中特别重要的中间体。
例如，2-羟基丁酸酯是制备药物理活性的ACE(ACE：血管紧张肽转化酶)抑制剂中特别重要的中间体。
ACE抑制剂属于抗张力过高药的活性组分，口服施用后，产生所谓的血管紧张肽转化酶的竞争性抑制并因此降低血压。特别优选的2-羟基丁酸酯具有R构型。
一种重要的活性组分是3-[(1-(乙氧基羰基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并吖庚因-1-乙酸盐酸盐，其被称为INN贝那普利盐酸盐并可以商购得到各种口服给药形式，例如商品名为Cibacen(Novartis AG，Basle，Switzerland的商标)的片剂。
2-羟基丁酸酯也可用作中间体制备其它已知的ACE抑制剂，例如依那普利、西啦普利、螺普利、喹那普利、雷米普利和赖诺普利(INNs)。2-羟基丁酸酯也可用于合成各种类型的杀虫剂。
此外，4-氯-3-羟基丁酸酯，例如，在合成L-肉碱(维生素BT)、antieleptics或胆固醇生物合成抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)中用作药物中间体。
在苹果酸的情况下，例如，在合成中应用两种对映体。它们特别是被用作分离外消旋体中的助剂，由于这一原因需要廉价地大量得到它们。苹果酸也是各种吡喃酮、香豆酸、paclitaxel侧链和杀虫剂的万能组分。
WO-A-99/50223公开了一种通过立体选择性氢化相应的二酮化合物制备2-羟基丁酸酯的方法。在这种情况下通过常规方法分离对映体，例如通过用合适的溶剂结晶。然而，这种方法不能满足希望的对映体的产率和纯度方面的需求。通过联合立体选择性氢化和对映体的酶催化分离，现已发现了一种方法，令人惊奇的是通过该方法可以高产率和高光学纯度地得到希望的对映体。
因此，本发明涉及一种制备下式化合物的方法
Figure A0181876300081
其中
R1表示未被取代的或被取代的C1-C8烷基或式-COOR3的基团，其中R3表示氢或未被取代的或被取代的C1-C8烷基，
R2表示氢或未被取代的或被取代的C1-C8烷基，
X表示基团-O-或-NH-，
Y表示氢或酰基或甲硅烷基，
n是0、1或2的数，
和由符号*表示的式(1)化合物中的手性碳原子主要是以纯的R或S构型存在，
在该方法中通过对映选择性地氢化，并且若合适，引入基团Y，将下式化合物
转化成富含一种下式化合物的对映体(R或S构型)的对映体混合物
Figure A0181876300083
并且所述对映体的混合物通过酶催化立体选择性水解、醇解、氨基分解或氨解分离，
并且在制备其中的X是基团-NH-的式(1)化合物的情况下，所述拆分在式NH2-R2′(其中R2′如对上述R2所定义)的存在下通过酶催化立体选择性氨基分解或氨解实现。
R1所表示的未被取代的或被取代的C1-C8烷基可考虑的尤其是相应的C1-C4烷基，优选甲基或乙基。可提及的烷基的取代基的实例是卤素或未被取代的或进一步被取代的苯基或苯甲酰基。当存在卤素取代基时，在此和此后，它们特别是氯或溴，优选氯。所述的作为取代基的苯基和苯甲酰基可以是未被取代的或被取代的，例如被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素，尤其是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或被卤素取代。所述苯基优选是未被取代的。所述苯甲酰基优选是未被取代的或被氯取代的。
R3所表示的未被取代的或被取代的C1-C8烷基，可考虑的是，例如，上述对R1提到的烷基。作为烷基的取代基尤其可提及未被取代的或进一步被取代的苯基。所述苯基可以如在上述R1中的描述被取代。所述苯基优选是未被取代的。
R1优选是C1-C8烷基，它是未被取代的或被卤素或苯基或苯甲酰基取代的，苯基和苯甲酰基可以是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代的；或基团-COOR3，其中R3为氢或未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基，并且所述苯基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代的。
R1尤其是C1-C8烷基，它是未被取代的或被卤素或苯基或苯甲酰基取代的，所述苯基和苯甲酰基未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代的。所述苯基和苯甲酰基的优选取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素(例如氯)。
R1尤其优选为甲基或乙基，其中每一个是未被取代的或被卤素或被苯基或苯甲酰基取代的，苯基和苯甲酰基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或被卤素取代。特别令人感兴趣的基团R1是甲基或乙基，它们未被取代或被氯、苯基或被苯甲酰基取代，苯甲酰基是未被取代的或进一步被氯取代的。
R2所表示的未被取代的或被取代的C1-C8烷基可考虑的是，例如，上述对R1提到的烷基。作为烷基的取代基，特别可提及的是未被取代的或进一步被取代的苯基。所述苯基可以如上述对R1所述被取代。所述苯基优选是未被取代的。R2优选为氢、C1-C4烷基或苄基，尤其是C1-C4烷基或苄基。可提及的R2的实例是甲基、乙基和苄基。特别优选的是甲基并且尤其是乙基。
X优选为基团-O-。
Y作为酰基，例如，是式-C(O)-R4的基团，其中R4是未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基。R4优选是未被取代的或被苯基取代的C1-C4-烷基，尤其是未被取代的或被苯基取代的甲基或乙基。乙酰基是特别优选的。
Y作为甲硅烷基是，例如，式-Si(R5)3的基团，其中的取代基R5可以相同或不同并且是未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基。R5优选为未被取代的C1-C8烷基，尤其是C1-C4烷基并且优选甲基或叔丁基。
Y优选为酰基。
n优选为0或1的数，尤其是数字1。
在式(1)的上下文中，术语“主要以纯的形式”是指对映体的分布不是外消旋体的50/50的分布，而是以95/5-100/0，特别是97.5/2.5-100/0，并且更优选99/1-100/0的R或S构型存在。所述对映体的分布尤其优选99.5/0.5-100/0。
对于其中R1是被未被取代的或进一步被取代的苯甲酰基取代的烷基的式(1)化合物，S构型是优选的。在其它情况下，R构型是优选的。
在结构式中，符号
和
表示主要数目的分子在手性中心具有所示的立体化学构型，用R或S表示的构型对应于Kahn，Ingold和Prelog的命名规则(R，S命名)。
式(2)化合物应理解为也包括其相应的互变异构体形式。
式(2)化合物是已知的或可类似于已知方法得到。
对映选择性的氢化优选用铂作为催化剂，在手性改进剂存在下进行，尤其是在金鸡纳树皮生物碱作为手性改进剂的存在下进行(参见例如WO-A-99/50223)。
手性改进剂含有位于一个或多个手性中心附近的碱性氮原子，所述手性中心本身又连接在双环芳基上。合适的手性改进剂公开于A。Pfaltz和T.Heinz的Topics in Catalysis 4(1997)229-239中。优选的是金鸡纳树皮生物碱，它以该名称被人们所知并且属于喹啉植物碱类，主要可从金鸡纳和Remijia族的树皮分离得到。该定义尤其包括生物碱(-)-奎宁、(+)-奎尼定、(+)-辛可宁和(-)-辛可尼定。(-)-奎宁和(-)-辛可尼定的应用产生R型的化合物(3)，当应用(+)-奎尼定和(+)-辛可宁时，得到S型的化合物(3)。优选应用(-)-辛可尼定和其衍生物。
在特别优选的实施方案中，所用的手性改进剂是下式辛可尼定的衍生物
Figure A0181876300111
其中R是氢、甲基、乙酰基、乳酰或苄基醚化的乳酰和R′是乙基或羟基甲基，并且手性中心用符号*标明。
上述其中R为氢和R′为乙基的化合物被称为10，11-二氢辛可尼定(HCd)，其中R为甲基和R′为乙基的化合物被称为O-甲氧基-10，11-二氢辛可尼定(MeOHCd)以及其中R为氢和R′为羟基甲基的化合物被称为norcinchol。
在所述方法的优选实施方案中，用10，11-二氢辛可尼定(HCd)作为手性改进剂。
对映选择性还原按本身已知的方法进行。所用的铂催化剂可以所谓的聚合物稳定化的胶体金属束的形式存在，例如X.Zuo等在Tetrahedron Letter 39(1998)1941-1944中所述，或优选应用于合适的载体上。合适的载体的实例是碳、氧化铝、二氧化硅、Cr2O3、二氧化锆、氧化锌、氧化钙、氧化镁、硫酸钡、碳酸钙和磷酸铝。优选氧化铝。所述催化剂按本身已知的方法用氢在约200-400℃活化，然后用金鸡纳树皮生物碱的溶液浸渍改良，和/或在还原期间直接添加金鸡纳树皮生物碱。
氢化在水或有机溶剂存在下进行。优选应用极性和非极性非质子传递溶剂或极性质子传递溶剂或它们的混合物。
合适的非极性非质子传递溶剂的实例是烃类，例如脂肪烃，如己烷、庚烷或石油醚，环脂族烃，如环己烷或甲基环己烷，芳烃，如苯、甲苯或二甲苯。
合适的极性非质子传递溶剂的实例是醚类，例如脂族醚，如二异丙基醚、1，2-二乙氧基乙烷或叔丁基甲基醚，环醚类，如四氢呋喃或二噁烷，酰胺类，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。特别合适的是醚类，尤其是四氢呋喃。
合适的极性质子传递溶剂的实例是，例如醇类，如乙醇或正丁醇。
所述方法优选可以在液相连续或不连续地进行，特别是用催化剂悬浮液作为液相氢化或在泡罩塔中或应用成形的催化剂在喷淋床中进行。所述反应也可以在气相中用粉状的催化剂在流化床或用成形催化剂在固体床中进行。
氢化可以在宽的温度范围内进行。从室温到约100℃，特别是20-约50℃被证明是有利的。
氢化过程中氢气的压力可以在宽的范围内变化，例如1-200bar，优选5-100bar，特别是10-60bar。所用的氢气的压力主要取决于可购得的氢化设备。
反应时间可以在宽范围内变化，这取决于所用的催化剂、氢气的压力、反应温度和所用设备。反应时间可以是，例如，半小时到24小时。反应时间从半小时到2小时是有利的。
按照已知方法分离反应产物，例如通过过滤和通过蒸发除去溶剂。
通过氢化富集了一种对映体的式(3)化合物的对映体的混合物优选具有R或S构型对映体的分布为65/35-95/5，尤其是70/30-95/5，并优选75/25-95/5。特别优选的对映体分布为80/20-95/5。
酶催化分离例如可按下述路线进行：
a)将式(3)化合物，其中R2是未被取代的或被取代的C1-C8烷基，的富集了一种对映体的对映体的混合物通过酶催化水解转化为下式化合物的混合物
和
其中
R2定义同上，
R1、Y和n如同对式(1)的定义，并且式(4a)和(4b)的一种化合物是R构型，和式(4a)和(4b)的另一种化合物是S构型；
b)通过酶催化水解将式(3)化合物，其中Y是酰基，的富集了一种对映体的对映体的混合物转化成下式化合物的混合物
和
Figure A0181876300134
其中
Y如上定义，
R1、R2和n如对式(1)所定义，并且式(5a)和(5b)的一种化合物是R构型，和式(5a)和(5b)的另一种化合物是S构型；
c)通过酶催化水解将式(3)化合物，其中R2是未被取代的或被取代的C1-C8烷基并且Y是酰基，的富集了一种对映体的对映体的混合物转化成下式化合物的混合物
和
其中R2和Y如上定义，
R1和n如对式(1)所定义，并且式(6a)和(6b)的一种化合物是R构型，和式(6a)和(6b)的另一种化合物是S构型；
d)在式NH2-R2′化合物存在下，通过酶催化氨基分解或氨解将式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体的混合物转化成下式化合物的混合物
和
其中
R1、R2、R2′和n如对式(1)所定义，并且式(7a)和(7b)的一种化合物是R构型，和式(7a)和(7b)的另一种化合物是S构型；
优选方法变体a)、b)和c)，特别是a)和c)，优选c)。
在方法变体a)、b)和c)中，还可以再加入式HO-R2′化合物，如果加入，将引起醇解，分别得到了与式(4b)、(5b)和(6b)化合物相应的化合物，但其含有基团-COOR2′代替基团-COOR2或-COOH。上述对于R2给出的定义和优选含义也适用于基团R2′。
若需要，所述产物可通过重结晶再进行纯化，以进一步提高对映体的纯度。
基团Y的引入可通过已知方法，例如酰化完成。
作为酶，尤其是作为水解酶，合适的尤其是酯酶、脂肪酶和蛋白酶(酰胺酶)(对此也参见U.T.Bornscheuer，R.T.Kazlauskasin：Hydro1ases in Organic Synthesis；Wiley-VCH，1999，pages65-195，ISBN 3-527-30104-6)。
作为酯酶可提及，例如，来自动物(例如PLE)、来自微生物或来自于真菌(如枯草杆菌酯酶、毕赤酵母酯酶、酵母酯酶、根霉菌属酯酶、青霉菌属酯酶)的酯酶。
作为脂酶可提及，例如，来自动物(例如PPL)、来自真菌或来自微生物(G.candidum(GCL)、H.lanuginosa(HLL)、根霉菌属(RML，ROL)、念珠菌属(CAL-A，CAL-B，CCL)、曲霉属(ANL)、假单胞菌属(PCL，PFL)的脂酶。
作为蛋白酶可提及，例如，枯草杆菌蛋白酶、thermitase，胰凝乳蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、氨基酰基化酶、青霉素酰胺酶和胰蛋白酶。
当然，生物催化剂按照本发明的应用不限于所列出的酶。按照本发明，所述酶可用于立体选择性水解、醇解、氨解。
所述酶可从天然来源和/或通过现代克隆方法，例如过渡表达和扩增从微生物得到粗的分离物和/或纯的形式。所述酶也可商购。合适的酶可从，例如，Fluka、Sigma、Novo、Amano、Roche公司得到。也可提及列于当今文献中的酶(对此，参见例如，H.-J.Rehm，G.Reed inBiotechnology，VCH 1998，第2版，40-42页)。
所述酶可以其本身或固定化或吸附到各种载体上应用，载体例如硅胶、硅藻土、Eupergit等或用作所谓的CLEC′s(交联的酶)，如ALTUS BIOLOGICS公司所提供的，所述应用当然不仅限于所列举的(对此，也参见：U.T.Bornscheuer，R.T.Kazlauskas的Hydrolasesin Organic Synthesis，Wiley-VCH，1999，61-64页，ISBN 3-527-30104-6；K.Faber的Biotransformation in OrganicChemistry，Springer 1997，第3版，345-357，ISBN 3-540-61688-8；H.-J.Rehm，G.Reed的Biotechnology，VCH 1998，第2版，407-411)。
所述酶可在纯的有机溶剂中应用，有机溶剂如己烷、甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷等，或者在这些溶剂与水或与水缓冲液的混合物中应用。常常对水相进行缓冲(如pH＝5-9)，这可应用常规缓冲剂(对此，也参见K.Faber的Biotransformationin Organic Chemistry，Springer 1997，第3版，305；U.T.Bornscheuer，R.T.Kazlauskas的Hydrolases in OrganicSynthesis，Wiley-VCH，1999，61-65页)。在反应过程中pH值保持恒定；最适合于此目的的是含有校准的碱或酸溶液的自动滴定仪。反应温度例如为10-50℃，优选25-40℃。所用生物催化剂的量和所述试剂的浓度可以在宽的范围内变化，并且可根据在每一种情况下所选择的底物和反应条件进行选择。
如果通过立体选择性氢化得到了高对应异构体度，从而大量希望的主要对映体可以只通过结晶进行分离，上述步骤也特别适合于从母液中得到剩余的希望的对映体。通过这种方式可得到很高收率的希望的对映体。
下列实施例用于举例说明本发明：
实施例1：
a)氢化
将2.0g式(101)化合物(MW 220.24)溶于50ml不锈钢高压釜中的30ml甲苯中，该高压釜带有双层夹套、磁搅拌器和断流器。向其中加入50mg 5％Pt/Al2O3(Engelhard 4759，在H2中400℃下预处理2小时)和5mg(+)-10，11-二氢辛可尼定。关闭高压釜并用氩气和氢气各吹扫两次。然后施加60巴的H2并在电磁搅拌器搅拌下(1200rpm)开始反应。反应期间维持反应温度为25℃(恒温器)和60巴压力的H2。反应160分钟后，氢的吸收停止。释放压力后再用氩气吹扫高压釜，过滤反应混合物并通过蒸发浓缩得到式(102)化合物[MW 222.24；R/S构型比＝20.5/79.5]。
b)酶催化分离
将5.0g通过氢化得到的式(102)化合物悬浮于43ml水和4.8ml0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)中，加入75mg脂肪酶PS(AMANO)并在室温下剧烈搅拌所述混合物。通过加入0.5N氢氧化钠溶液保持pH为6.9-7.2(理论消耗39.14ml)。通过硅藻土滤出蛋白，随后用乙酸乙酯萃取水溶液，分出有机相，并用饱和的氯化钠溶液反萃取。通过蒸发除去溶剂后从有机相中得到1.09g式(103)的化合物。用2N盐酸将水相调节为pH＝1-2，并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到3.06g(88％)的希望的式(104)化合物，为白色固体。
式(104)的化合物的1H-NMR(CDCl3)：7.87(m，2H)，7.53(m，1H)，7.40(m，2H)，4.61(dd，J＝3.81和5.86Hz；1H)，3.47(dd，J＝3.81和17.59Hz；1H)，3.37(dd，J＝5.86和17.59Hz；1H)。
为了测定式(104)的化合物的对映体比，按照不发生外消旋化的常规方法，用(三甲基甲硅烷基)二偶氮甲烷将该酸酯化。
通过HPLC(Chiracel AD)测定R/S比＝2.7/97.3。
R异构体的保留时间：48.15分钟，
S异构体的保留时间：42.88分钟。
实施例2：
a)氢化
氢化如实施例1a)所述进行。
b)乙酰化
Figure A0181876300181
在0℃，将10.0g按实施例2a)得到的式(102)化合物溶于二氯甲烷中；加入3.7g乙酰氯和3.8ml吡啶并搅拌该混合物直至转化完全。用乙酸乙酯稀释该混合物并依次用1 N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相，除去溶剂得到11.5g(97％)的式(105)化合物。
式(105)化合物的1H-NMR(CDCl3)：7.93(m，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，5.68(dd，J＝4.10和5.86Hz；1H)，4.22(q，J＝7.03Hz；2H，3.57(dd，J＝7.91和17.29Hz；1H)，3.47(dd，J＝3.82和17.30Hz；1H)，2.08(s，3H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)。
c)酶催化分离
Figure A0181876300182
将1.0g按照实施例2b)得到的式(105)化合物悬浮于50ml己烷/甲苯(体积比4/1)与25ml 1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)的混合物中，向其中加入250mg脂肪酶PS(AMANO)，并在室温下剧烈搅拌所述混合物。约28小时后，通过硅藻土滤出蛋白，将水相从有机相中分离出，用2N盐酸调至pH＝1-2并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到0.54g(93％)希望的式(107)化合物，为白色固体。另外，从甲苯相中回收到0.2g(100％)的式(106)化合物。
实施例3：
a)氢化
类似于实施例1a)的说明进行氢化。
b)酶催化分离
将5.0g按照实施例3a)得到的式(109)化合物悬浮于43ml水和4.8ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)中，加入100mg脂肪酶PS(AMANO)，并在室温下剧烈搅拌所述混合物。通过加入0.5N氢氧化钠溶液维持pH为6.9-7.2(理论消耗39.14ml)。通过硅藻土滤出蛋白，随后用乙酸乙酯萃取水溶液，分出有机相，并用饱和的氯化钠溶液反萃取。通过蒸发除去溶剂后得到3.46g(95％)的希望的式(110)化合物。
式(110)化合物的1H-NMR(CDCl3)：7.29(m，2H)，7.21(m，2H)，4.23(q，J＝7.33Hz，2H)，4.17(dd，J＝4.10和7.62Hz；1H)，2.77(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，2H)，1.29(t，J＝7.33Hz，3H)。
通过HPLC(Chiracel OD)测得式(110)化合物的R/S比＝98.5/1.5。
R异构体的保留时间：7.38分钟；
S异构体的保留时间：6.26分钟。
实施例4：
a)氢化
如实施例3a)的描述进行氢化。
b)乙酰化
乙酰化类似于实施例2b)的说明进行。所述乙酰化的对映体用Chiracel AD进行分析。
R异构体的保留时间：4.61分钟；
S异构体的保留时间：5.55分钟。
式(112)化合物的1H-NMR(CDCl3)：7.29(m，2H)，7.21(m，3H)，5.99(d，J＝6.65，1H)，4.18(q，J＝7.03Hz；2H)，2.74(dd，J＝7.62和9.96Hz；2H)，2.15(m，1H)，2.10(s，3H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)。
c)酶催化分离
Figure A0181876300211
将1.0g按照实施例4b)得到的式(112)化合物悬浮于50ml己烷和25mllM磷酸盐缓冲液(pH＝7)中，加入400mg脂肪酶PS(AMANO)并在室温下振摇所述混合物。约32小时后，通过硅藻土滤出蛋白，然后从有机相中分离出水相，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。通过蒸发溶剂浓缩后得到0.65g(89％)希望的式(113)化合物。用2N盐酸将水相调节为pH＝1-2并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到0.15g(79％)的式(114)化合物，为白色固体。
实施例5：
a)氢化
氢化类似于实施例1a)的说明进行。
b)乙酰化
乙酰化类似于实施例2b)的说明进行。
c)酶催化分离
Figure A0181876300212
将1.0g按照步骤a)和b)得到的式(115)化合物悬浮于50ml己烷和25mllM磷酸盐缓冲液(pH＝7)中，加入400mg脂肪酶PS(AMANO)并在室温下振摇所述混合物。约32小时后，通过硅藻土滤出蛋白，然后从有机相中分离出水相，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。通过蒸发溶剂浓缩后得到0.22g(89％)式(116)化合物。用2N盐酸将水相调节为pH＝1-2并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到0.41g(76％)的希望的式(117)化合物，为白色固体。
实施例6：
a)氢化
Figure A0181876300221
氢化类似于实施例1a)的说明进行。
b)酶催化分离
Figure A0181876300222
将4.0g得自a)的式(119)化合物溶于32ml二噁烷和0.55g苄胺中。向其中加入1.44g Novozym 435(NOVO)并在室温下剧烈振摇所得混合物。1.25小时后，过滤出蛋白并将滤液与Dowex(酸)一起搅拌。过滤和除去溶剂后，通过蒸馏残余物得到产物，得到2.95g(91％)希望的式(120)化合物。所述固定化酶可重复使用而无活性损失。
式(120)化合物的1H-NMR(CDCl3)：4.25(m，1H)，4.17(q，J＝7.33Hz，2H)，3.59(m，1H)，2.62(m，1H)，1.2(t，J＝7.33Hz，3H)。
通过HPLC(Chiracel OD)测得式(120)化合物的R/S比＝99.3/0.7。
R异构体的保留时间：10.32分钟；
S异构体的保留时间：7.32分钟。
实施例7：
a)氢化
氢化类似于实施例1a)的说明进行。
b)乙酰化
Figure A0181876300232
乙酰化类似于实施例2b)的说明进行。
乙酰化的对映体用Chiracel AD进行分析，定量地得到乙酸酯。
R异构体的保留时间：17.47分钟；
S异构体的保留时间：18.96分钟。
式(124)化合物的1H-NMR(CDCl3)：8.06(d，J＝2.05Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.35Hz和8.50Hz；1H)，7.60(d，J＝8.50Hz；1H)，5.69(dd，J＝4.10Hz和2.64Hz；1H)，4.27(q，J＝7.33Hz；2H)，3.56(dd，J＝4.10和17.59Hz；1H)，3.50(dd，J＝2.64Hz和17.59Hz；1H)，2.14(s，3H)，1.32(t，J＝7.33Hz，3H)。
式(124)化合物的13C-NMR(CDCl3)：14.3；20.8；39.9；62.2；68.0；127.4；130.4；131.2；133.8；136.0；138.5；169.7；170.1；193.1。
c)酶催化分离
Figure A0181876300241
将1.0g按照步骤a)和b)得到的式(124)化合物悬浮于40ml己烷/甲苯(体积比4/1)与20ml 1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)的混合物中，加入190mg脂肪酶PS(AMANO)并在室温下振摇所述混合物。约24小时后，通过硅藻土滤出蛋白，用乙醚或乙酸乙酯稀释，将有机相与水相分离，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。通过蒸发浓缩有机相得到0.13g(100％)式(125)化合物。用2N盐酸将水相的pH调节为1-2并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到0.59g(79％)希望的式(126)化合物，为白色固体。根据HPLC数据，重新分离的式(125)化合物含有100％的R异构体。
样品用乙醇酯化后通过HPLC测定式(126)化合物的对映体的R/S比(R/S＝1.3/98.7)。
式(126)化合物的NMR数据：1H-NMR(CDCl3)：7.99(d，J＝2.05Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.35Hz和8.50Hz；1H)，7.52(d，J＝8.50Hz；1H)，4.64(m，1H)，4.24(q，J＝7.33Hz；2H)，3.43(dd，J＝4.10和17.59Hz；1H)，3.38(dd，J＝2.64Hz和17.59Hz；1H)，1.26(t，J＝7.33Hz，3H)。
13C-NMR(CDCl3)：14.3；42.4；62.2；67.2；127.4；130.4；131.0；133.6；136.3；138.4；173.8；195.4。

Claims (16)

1.制备下式化合物的方法
其中
R1表示未被取代的或被取代的C1-C8烷基或式-COOR3的基团，其中R3表示氢或未被取代的或被取代的C1-C8烷基，
R2表示氢或未被取代的或被取代的C1-C8烷基，
X表示基团-0-或-NH-，
Y表示氢或酰基或甲硅烷基，
n是0、1或2的数，和
由式(1)化合物中的符号*表示的手性碳原子主要是以纯的R或S构型存在，
在该方法中通过对映选择性地氢化，并且若合适，引入基团Y将下式化合物
转化成下式化合物的富含一种对映体(R或S构型)的对映体混合物
并且所述对映体的混合物通过酶催化立体选择性水解、醇解、氨基分解或氨解分离，
并且在制备其中的X是基团-NH-的式(1)化合物的情况下，所述拆分在式NH2-R2′化合物的存在下通过酶催化立体选择性氨基分解或氨解实现，其中R2′如上述对R2所定义。
2.按照权利要求1的方法，其中，
R1是未被取代的或被卤素或被苯基或苯甲酰基取代的C1-C8烷基，所述苯基或苯甲酰基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代；或
R1是基团-COOR3，并且
R3为氢或未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基，所述苯基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代的。
3.按照权利要求1或2的方法，其中
R1是未被取代的或被卤素或被苯基或苯甲酰基取代的C1-C4烷基，所述苯基或苯甲酰基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或被卤素取代的。
4.按照权利要求1-3任一项的方法，其中
R2是氢或未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基，所述苯基是未被取代的或进一步被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷酰基、氨基、硝基或被卤素取代的。
5.按照权利要求1-4任一项的方法，其中
R2是C1-C4烷基或苄基。
6.按照权利要求1-5任一项的方法，其中
X是基团-O-。
7.按照权利要求1-6任一项的方法，其中
Y是式-C(O)-R4或-Si(R5)3的基团，其中R4和R5是未被取代的或被苯基取代的C1-C8烷基。
8.按照权利要求1-7任一项的方法，其中
n是数字0或1，特别是数字1。
9.按照权利要求1-8任一项的方法，其中
所述对映选择性的氢化用铂作催化剂在手性改进剂存在下进行。
10.按照权利要求1-9任一项的方法，其中
所述对映选择性的氢化用铂作催化剂在金鸡纳树皮生物碱作为手性改进剂存在下进行。
11.按照权利要求1-10任一项的方法，其中
通过酶催化水解将其中R2是未被取代的或被取代的C1-C8烷基的式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体混合物转化为下式化合物的混合物
和
Figure A0181876300042
其中
R2定义同上，
R1、Y和n如权利要求1所定义，并且
式(4a)和(4b)的一种化合物是R构型，和式(4a)和(4b)的另一种化合物是S构型。
12.按照权利要求1-10任一项的方法，其中
通过酶催化水解将其中Y是酰基的式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体混合物转化成下式化合物的混合物
Figure A0181876300043
和
Figure A0181876300044
其中
Y如上定义并且
R1、R2和n如权利要求1所定义，并且
式(5a)和(5b)的一种化合物是R构型，和式(5a)和(5b)的另一种化合物是S构型。
13.按照权利要求1-10任一项的方法，其中通过酶催化水解将其中R2是未被取代的或被取代的C1-C8烷基并且Y是酰基的式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体混合物转化成下式化合物的混合物
和
Figure A0181876300052
其中R2和Y如上定义，R1和n如权利要求1所定义，并且式(6a)和(6b)的一种化合物是R构型，和式(6a)和(6b)的另一种化合物是S构型。
14.按照权利要求1-10任一项的方法，其中在式NH2-R2′化合物存在下，通过酶催化氨基分解或氨解将式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体混合物转化成下式化合物的混合物
Figure A0181876300053
和
Figure A0181876300054
其中R1、R2、R2′和n如权利要求1所定义，并且式(7a)和(7b)的一种化合物是R构型，和式(7a)和(7b)的另一种化合物是S构型。
15.按照权利要求1-14任一项的方法，其中所述式(3)化合物的富集了一种对映体的对映体混合物中，R或S构型的对映体分布为65/35-95/5，尤其是70/30-95/5。
16.按照权利要求15的方法，其中所述R或S构型的对映体分布为80/20-95/5。
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