CN1282746C - 光学活性β－氨基醇的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种光学活性β-氨基醇的制造方法，包括以下步骤：将用通式(I)：表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于摩根氏菌属(Morganella)等中的至少一种微生物发生作用，高收率且高选择性地生成以通式(Ⅱ)：表示的光学活性β-氨基醇化合物，即具有所期望的光学活性的该化合物。

Description

光学活性β-氨基醇的制造方法
技术领域
本发明涉及光学活性β-氨基醇的制造方法，特别涉及一种作为医药或其中间体的有用的光学活性β-氨基醇的制造方法。
背景技术
麻黄碱自古以来就被用于发汗、解热、镇咳等目的，其中d-假麻黄碱的抗炎症作用也为人们所周知。并且，已知1-麻黄碱具有血管收缩作用、血压上升作用以及发汗等药理作用，在医疗上被用作交感神经兴奋剂。另外，1-麻黄碱也用于支气管哮喘的治疗。因此，制造包含光学活性麻黄碱的光学活性β-氨基醇的方法，在医药或其中间体的制造过程中具有重要意义，因此人们希望获得有效的制造方法。
目前，就用于制造具有希望光学活性的β-氨基醇的方法而言，有在得到外消旋体的β-氨基醇之后，通过光学分割或不对称合成等制造特定光学活性体的方法。
但是，由于外消旋体的β-氨基醇的分子内有两个不对称碳原子，为了得到特定的光学活性体就不得不经过复杂的工序。例如，根据“Ger.(East)13683，Aug.27，1957”所述，在β-氨基醇之一的光学活性麻黄碱的情况下，通过以苯甲醛为原料利用酵母的发酵得到的光学活性苯乙酰甲醇与甲胺还原缩合，可以制成赤合-1-2-甲氨基-1-苯基-1-丙醇、即1-麻黄碱。
并且，为了得到假麻黄碱，可以从上述“Ger.(East)13683，Aug.27，1957”中记载的方法等制成的1-麻黄碱出发，用无水乙酸生成唑啉后，加水分解，再通过反转为苏体即d-假麻黄碱来实现，这种方法在美国专利第4237304号中有记载。
如上所述，为了从2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮制造具有所希望的光学活性的假麻黄碱，一旦得到光学活性的赤合体的麻黄碱后，需要经过反转为苏体的工序，因此存在工序多且复杂、收率也低的问题。
而且，在上述假麻黄碱的制造中，一方面，在原料的酮体的还原时，产生相当多的非对映(立体)异构体副产物，作为非对映(立体)异构体的原料的回收有困难，经济上也不利。
另一方面，根据特开平8-98697号公报记载的方法，虽然从分子内有一个不对称碳原子的2-氨基-1-苯乙醇化合物利用特定的微生物可以制造光学活性的2-氨基-1-苯乙醇衍生物，但就具有两个不对称碳原子的β-氨基醇来说，目前尚没有一种有效的制造方法。
发明内容
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于，充分防止由α-氨基酮化合物或者其盐的对映异构体混合物生成非对映异构体副产物，同时以高收率且高选择性的简易的工序制造具有所期望的光学活性的β-氨基醇。
为了解决上述课题，本发明人多次进行深入研究，结果发现：通过使用特定的微生物，还原α-氨基酮化合物或者仅还原其盐的对映异构体混合物中的一方的镜像异构体，可以高选择性且高收率地制造所对应的β-氨基醇的四种异构体之中的仅是所期望的一种，由此完成本发明。
即，本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法的特征在于：对将通式(I)：
(式中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子)
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于摩根氏菌属(Morganella)、微杆菌属(Microbacterium)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、毛霉菌属(Mucor)、犁头霉菌属(Absidia)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、灰树花菌属(Grifola)、散子囊菌属(Eurotium)、灵芝菌属(Ganoderma)、肉座菌属(Hypocrea)、螺杆状菌属(Helicostylum)、轮枝菌属(Verticillium)、镰刀菌属(Fusarium)、念球菌属(Tritirachium)、被孢霉菌属(Mortierella)、蜜环菌属(Armillariella)、锈腐菌属(Cylindrocarpon)、克雷伯菌属(Klebsiella)、金杆菌属(Aureobacterium)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、掷孢酵母菌属(Sporobolomyces)、Sporidiobolus菌属的微生物中的一种微生物发生作用，生成以通式(II)表示的(1S，2S)-β-氨基醇
Figure C0180738000101
(式中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同)。
另外，本发明涉及的上述微生物优选为选自属于摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、树状微杆菌(Microbacterium arborescens)、多食鞘氨醇杆菌(Sphingobacterium multivorum)、Nocardioides simplex菌、Mucor ambiguus菌、Mucor javanicus菌、Mucor fragilis菌、Absidialichtheimi菌、Aspergillus awamori菌、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)、白曲霉菌(Aspergillus candidus)、Aspergillusoryzae var.oryzae菌、Aspergillus foetidus var.acidus菌、草酸青霉菌(Penicillium oxalicum)、灰树花菌(栗子蘑)(Grifola frondosa)、木鱼酵母菌(Eurotium repens)、赤芝菌(Ganoderma lucidum)、Hypocrea gelatinosa菌、Helicostylum nigricans菌、Verticillium fungicola var.fungicola菌、Fusarium roseum菌、Tritirachium oryzae菌、深黄被孢霉菌(Mortierellaisabellina)、蜜环菌(Armillariella mellea)、Cylindrocarpon sclerotigenum菌、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、酯香金杆菌(Aureobacterium esteraromaticum)、Xanthomonas sp.菌、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、迪氏分枝杆菌(Mycobacterium diernhoferi)、母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、氯酚红分枝杆菌(Mycobacteriumchlorophenolicum)、赭色掷孢酵母菌(Sporobolomyces salmonicolor)、Sporobolomyces coralliformis菌、Sporidiobolus johnsonii菌的微生物中的一种微生物。
在本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法其特征还在于将用通式(I)：
Figure C0180738000111
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、鬼伞菌属(Coprinus)、沙雷氏菌属(Serratia)、红球菌属(Rhodococcus)、红酵母菌属(Rhodotorula)的微生物中的一种微生物发生作用，生成以通式(II)表示的(1R，2R)-β-氨基醇，
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。更具体地说，更优选为选自属于白拟无枝酸菌(Amycolatopsis alba)、远青色拟无枝酸菌(Amycolatopsis azurea)、科罗拉多拟无枝酸菌(Amycolatopsiscoloradensis)、东方拟无枝酸菌苍黄亚种(Amycolatopsis orientalislurida)、东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)、Coprinus rhizophorus菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、Rhodotorula aurantiaca菌之中的微生物。通过利用这样的微生物，存在以高收率且高选择性的简易的工序得到(1R，2R)-氨基醇来作为用上述通式(II)表示的光学活性β-氨基醇的倾向。
本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在还于：将用通式(I)：
Figure C0180738000113
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与红串红球菌MAK-34菌株(Rhodococcus erythropolis MAK-34)发生作用，生成以通式(II)表示的(1S，2S)-β-氨基醇，
Figure C0180738000121
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征还在于：将用通式(I)：
Figure C0180738000122
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与红串红球菌IFO12540菌株(Rhodococcus erythropolis IFO 12540)或紫红红球菌(Rhodococcus Rhodochrous)发生作用，生成以通式(II)表示的(1R，2R)-β-氨基醇，
Figure C0180738000123
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
而且，在本发明中，可以将上述微生物在添加了以通式(III)表示的活性诱导剂的培养基中培养：
(式中，R4表示低级烷基，R5、R6可以相同或不同，分别表示氢原子、低级烷基、或酰基，Y表示C＝O或者CH-OH)。通过这样的活性诱导剂的存在，可更有效地生成光学活性β-氨基醇。
附图说明
图1A～图1D是表示以下的光学活性β-氨基醇类的结构(包括绝对配置)的图。
图1A表示按照本发明得到的(1S，2S)配置的β-氨基醇。
图1B表示按照本发明得到的(1S，2S)-(+)-假麻黄碱。
图1C表示按照本发明得到的(1R，2R)配置的β-氨基醇。
图1D表示按照本发明得到的(1R，2R)-(-)-假麻黄碱。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明的优选实施方式。
本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法的特征在于：将用通式(I)：
(式中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子)表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于摩根氏菌属(Morganella)、微杆菌属(Microbacterium)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、毛霉菌属(Mucor)、犁头霉菌属(Absidia)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、灰树花菌属(Grifola)、散子囊菌属(Eurotium)、灵芝菌属(Ganoderma)、肉座菌属(Hypocrea)、螺杆状菌属(Helicostylum)、轮枝菌属(Verticillium)、镰刀菌属(Fusarium)、念球菌属(Tritirachium)、被孢霉菌属(Mortierella)、蜜环菌属(Armillariella)、锈腐菌属(Cylindrocarpon)、克雷伯菌属(Klebsiella)、金杆菌属(Aureobacterium)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、掷孢酵母菌属(Sporobolomyces)、Sporidiobolus菌属、拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、鬼伞菌属(Coprinus)、沙雷氏菌属(Serratia)、红球菌属(Rhodococcus)、红酵母菌属(Rhodotorula)的微生物中的至少一种微生物发生作用，生成以通式(II)表示的光学活性β-氨基醇化合物、即具有所期望的光学活性的该化合物。
Figure C0180738000141
(式中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同)
本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法中所使用的原料是以上述通式(I)表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，具有如下的结构：式中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子。
以下，说明上述α-氨基酮中所含有的取代基X。就上述卤素原子来说，可列举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
并且，就低级烷基来说，优选为碳原子数为1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基和己基等。这些基团，采用直链状或是支链状的任意一种结构都可以。并且，作为取代基，也可以是氟原子或氯原子等卤素原子、羟基、烷基、氨基或烷氧基等。
就可用保护基保护起来的羟基的保护基来说，可列举出用水处理可以除去的基团、用酸或弱碱可以除去的基团、加氢可以除去的基团、用路易斯酸催化剂及硫脲等可以除去的基团等，在上述保护基中，包括也可有取代基的酰基、也可有取代基的硅烷基、烷氧烷基、也可有取代基的低级烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基及三苯甲基等。
另外，在上述酰基中，包括乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三甲基乙酰基、苯酰基及对硝基苯酰基等。另外，作为取代基，也可具有羟基、烷基、烷氧基、硝基及卤素原子等。在上述硅烷基中，包括三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基及三芳基硅烷基等。并且，作为取代基，也可具有烷基、芳基、羟基、烷氧基、硝基及卤原子等取代基。在上述烷氧烷基中，包括甲氧甲基及2-甲氧甲基等。上述低级烷基中包括碳原子数为1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基及己基等。这些基团，采用直链状或支链状任意一种结构都可以。并且，作为取代基，可以具有氟原子或氯原子等卤素原子、羟基、烷基、氨基及烷氧基等。
并且，上述X为硝基或是磺酰基也可以，具体地说，可举出甲基磺酰基等。
而且，上述X的数值n为0～3的整数，优选为0。
并且，上述通式(I)中的R1表示低级烷基。作为这样的烷基，优选为碳原子数为1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基及己基等。这些基团，采用直链状或支链状任意一种结构都可以。
R2、R3表示氢原子或低级烷基。在上述低级烷基中，包括碳原子数为1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基及己基等。这些基团，采用直链状或支链状任意一种结构都可以。
并且，就上述α-氨基酮化合物的盐来说，可列举出α-氨基酮化合物的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐或者乙酸、柠檬酸等的有机酸盐。
上述α-氨基酮，将所对应的1-苯基酮衍生物的α碳原子卤化，例如，溴化后，通过将溴基等卤素基置换为胺，可以很容易地进行合成(Ger.(East)11，332，Mar.12，1956)。
并且，本发明中涉及的微生物是作用于用上述通式(I)表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物的微生物，这样的微生物是选自属于摩根氏菌属(Morganella)、微杆菌属(Microbacterium)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、毛霉菌属(Mucor)、犁头霉菌属(Absidia)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、灰树花菌属(Grifola)、散子囊菌属(Eurotium)、灵芝菌属(Ganoderma)、肉座菌属(Hypocrea)、螺杆状菌属(Helicostylum)、轮枝菌属(Verticillium)、镰刀菌属(Fusarium)、念球菌属(Tritirachium)、被孢霉菌属(Mortierella)、蜜环菌属(Armillariella)、锈腐菌属(Cylindrocarpon)、克雷伯菌属(Klebsiella)、金杆菌属(Aureobacterium)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、掷孢酵母菌属(Sporobolomyces)、Sporidiobolus菌属、拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、鬼伞菌属(Coprinus)、沙雷氏菌属(Serratia)、红球菌属(Rhodococcus)、红酵母菌属(Rhodotorula)中的微生物。具体地说，作为优选的微生物，可列举出：摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)IFO 3848、树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750、多食鞘氨醇杆菌(Sphingobacterium multivorum)IFO 14983、Nocardioidessimplex菌IFO 12069、Mucor ambiguus菌IFO 6742、Mucor javanicus菌IFO 4570、Mucor fragilis菌IFO 6449、Absidia lichtheimi菌IFO 4009、Aspergillus awamori菌IFO 4033、黑曲霉菌(Aspergillus niger)IFO 4416、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)IFO 4177、米曲霉菌(Aspergillusoryzae)IAM 2630、白曲霉菌(Aspergillus candidus)IFO 5468、Aspergillusoryzae var.oryzae菌IFO 6215、Aspergillus foetidus Var.acidus菌IFO4121、草酸青霉菌(Penicillium oxalicum)IFO 5748、灰树花菌(栗子蘑)(Grifola frondosa)IFO 30522、木鱼酵母菌(Eurotium repens)IFO 4884、赤芝菌(Ganoderma lucidum)IFO 8346、Hypocrea gelatinosa菌IFO 9165、Helicostylum nigricans菌IFO 8091、Verticillium fungicola var.fungicola菌IFO 6624、Fusarium roseum菌IFO 7189、Tritirachium oryzae菌IFO7544、深黄被孢霉菌(Mortierella isabellina)IFO 8308、蜜环菌(Armillariella mellea)IFO 31616、Cylindrocarpon sclerotigenum菌IFO31855、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)IFO 3319、酯香金杆菌(Aureobacterium esteraromaticum)IFO 3751、Xanthomonas sp.菌IFO3084、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)IFO 14796、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)IAM 12065、迪氏分枝杆菌(Mycobacteriumdiernhoferi)IFO 14797、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)IFO14118、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)IFO 13160、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)IFO 13159、氯酚红分枝杆菌(Mycobacteriumchlorophenolicum)IFO 15527、赭色掷孢酵母菌(Sporobolomycessalmonicolor)IFO 1038、Sporobolomyces coralliformis菌IFO 1032、Sporidiobolus johnsonii菌IFO 6903、白拟无枝酸菌(Amycolatopsisalba)IFO 15602、远青色拟无枝酸菌(Amycolatopsis azurea)IFO 14573、科罗拉多拟无枝酸菌(Amycolatopsis coloradensis)IFO 15804、东方拟无枝酸菌苍黄亚种(Amycolatopsis orientalis lurida)IFO 14500、东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)IFO 12360东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)IFO 12362、东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)IFO 12806、Coprinusrhizophorus菌IFO 30197、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)IFO 3736、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)IFO 12540、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34、紫红红球菌(Rhodococcusrhodochrous)IFO 15564、紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)IAM12126、Rhodotorula aurantiaca菌IFO 0951等。
根据这样的本发明所涉及的微生物，可生成所对应的用通式(II)表示的光学活性β-氨基醇化合物、即具有所期望的光学活性的上述化合物。
并且，上述通式(II)中的X、n、R1、R2、R3及*与上述通式(I)相同。而且就具有所期望的光学活性的β-氨基醇来说，可列举出(1S，2S)氨基醇、(1S，2R)氨基醇、(1R，2S)氨基醇、(1R，2R)氨基醇。
并且，在本发明中，上述微生物优选属于摩根氏菌属(Morganella)、微杆菌属(Microbacterium)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、毛霉菌属(Mucor)、犁头霉菌属(Absidia)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、灰树花菌属(Grifola)、散子囊菌属(Eurotium)、灵芝菌属(Ganoderma)、肉座菌属(Hypocrea)、螺杆状菌属(Helicostylum)、轮枝菌属(Verticillium)、镰刀菌属(Fusarium)、念球菌属(Tritirachium)、被孢霉菌属(Mortierella)、蜜环菌属(Armillariella)、锈腐菌属(Cylindrocarpon)、克雷伯菌属(Klebsiella)、金杆菌属(Aureobacterium)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、掷孢酵母菌属(Sporobolomyces)、Sporidiobolus菌属、红球菌属(Rhodococcus)中的至少一种微生物。更具体地说，更优选属于摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、树状微杆菌(Microbacterium arborescens)、多食鞘氨醇杆菌(Sphingobacterium multivorum)、Nocardioides simplex菌、Mucorambiguus菌、Mucor javanicus菌、Mucor fragilis菌、Absidia lichtheimi菌、Aspergillus awamori菌、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)、白曲霉菌(Aspergillus candidus)、Aspergillus oryzaevar.oryzae菌、Aspergillus foetidus var.acidus菌、草酸青霉菌(Penicilliumoxalicum)、灰树花菌(栗子蘑)(Grifola frondosa)、木鱼酵母菌(Eurotiumrepens)、赤芝菌(Ganoderma lucidum)、Hypocrea gelatinosa菌、Helicostylum nigricans菌、Verticillium fungicola var.fungicola菌、Fusarium roseum菌、Tritirachium oryzae菌、深黄被孢霉菌(Mortierellaisabellina)、蜜环菌(Armillariella mellea)、Cylindrocarpon sclerotigenum菌、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、酯香金杆菌(Aureobacterium esteraromaticum)、Xanthomonas sp.菌、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、迪氏分枝杆菌(Mycobacterium diernhoferi)、母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、氯酚红分枝杆菌(Mycobacteriumchlorophenolicum)、赭色掷孢酵母菌(Sporobolomyces salmonicolor)、Sporobolomyces coralliformis菌、Sporidiobolus johnsonii菌、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)、紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)中的微生物。通过利用这样的微生物，存在以高收率且高选择性的简易的工序得到(1R，2R)-氨基醇来作为用上述通式(II)表示的光学活性β-氨基醇的倾向。
而且，在本发明中，上述微生物优选为：拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、鬼伞菌属(Coprinus)、沙雷氏菌属(Serratia)、红球菌属(Rhodococcus)、红酵母菌属(Rhodotorula)中的至少一种微生物。更具体地说，更优选为：白拟无枝酸菌(Amycolatopsis alba)、远青色拟无枝酸菌(Amycolatopsis azurea)、科罗拉多拟无枝酸菌(Amycolatopsiscoloradensis)、东方拟无枝酸菌苍黄亚种(Amycolatopsis orientalislurida)、东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)、Coprinus rhizophorus菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)、紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)、Rhodotorula aurantiaca菌中的微生物。通过利用这样的微生物，存在以高收率且高选择性的简易的工序得到(1R，2R)-氨基醇来作为用上述通式(II)表示的光学活性β-氨基醇的倾向。
并且，在本发明所涉及的微生物中，包括选择性地生产上述光学活性β-氨基醇化合物中的(1S，2S)体的(1S，2S)氨基醇生成菌以及选择性地生产(1R，2R)体的(1R，2R)氨基醇生成菌。按照本发明，能够选择性地生成苏体。
通过上述(1S，2S)氨基醇生成菌的作用，能得到例如d-苏-2-甲氨基-1-苯丙醇(d-假麻黄碱)、d-苏-2-二甲氨基-1-苯丙醇(d-甲基假麻黄碱)、(1S，2S)-α-(1-氨基乙基)-苯甲醇(d-去甲假麻黄碱)、(1S，2S)-1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇、(1S，2S)-α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇、(1S，2S)-1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇、(1S，2S)-1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇、(1S，2S)-1-苯基-2-乙氨基-1-丙醇、(1S，2S)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇、(1S，2S)-1-苯基-2-甲氨基-1-丁醇等。通过上述(1R，2R)氨基醇生成菌的作用，能产生例如1-苏-2-甲氨基-1-苯丙醇(1-假麻黄碱)、1-苏-2-二甲氨基-1-苯丙醇(1-甲基假麻黄碱)、(1R，2R)-α-(1-氨基乙基)-苯甲醇(1-去甲假麻黄碱)、(1R，2R)-1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇、(1R，2R)-α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇、(1R，2R)-1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇、(1R，2R)-1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇、(1R，2R)-1-苯基-2-乙氨基-1-丙醇、(1R，2R)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇、(1R，2R)-1-苯基-2-甲氨基-1-丁醇等。
另外，通过将制得的(1S，2S)-1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇反转，可以得到(1R，2S)-1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇(阿拉明)。
作为本发明所涉及的上述微生物，带有IFO符号的微生物是被记载于(财)发酵研究所(IFO)发行的《List of Cultures，第10版(1996)》，可以从IFO得到。另外，带有IAM符号的微生物，被记载于东京大学分子细胞生物学研究所、细胞·机能高分子综合中心发行的《Catalogueof Strains，1993》，可以从该保存设施得到。另外，红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34是从自然界分离出的新的微生物，作为FERM BP-7451，保存在经济产业省技术综合研究所生命工程学工业技术研究所(日本国茨城県つくば市東1丁目1番3号(邮编305-8566))(原保存日：平成13年(公元2001年)2月15日)。
并且，本发明中所用的微生物，只要是具有作用于上述通式(I)α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物、生成对应的用通式(II)表示的光学活性β-氨基醇化合物的能力的微生物，无论是野生种、变异种、或是用细胞融合等细胞工程学的手法或者遗传基因操作等遗传基因工程学的手法诱导生成的重组种等任意物种都可以使用。
对于上述微生物的培养方法中的各种条件没有特别的限定，可用通常所用的方法进行，在分别用适于细菌、真菌、酵母菌的培养基中进行培养。通常使用含有碳源、氮源和其它养分的液态培养基。作为培养基的碳源，如果上述微生物可以利用，任意一种都可以使用。具体地说，可以使用葡萄糖、果糖、蔗糖、糊精、淀粉、山梨糖醇等糖类、甲醇、乙醇、丙三醇等醇类、富马酸、柠檬酸、乙酸、丙酸等有机酸类及其盐类、石蜡等烃类、或者这些物质的混合物等。作为培养基的氮源，如果上述微生物可以利用，任意一种都可以使用。具体地说，可以使用氯化铵、硫酸铵、磷酸铵等无机酸铵盐、富马酸铵、柠檬酸铵等有机酸铵盐、硝酸钠、硝酸钾等硝酸盐、肉膏、酵母提取液、麦芽膏、蛋白胨等无机或有机含氮化合物、或是这些物质的混合物等。并且，在培养基中也可以适量添加无机盐、微量金属盐、维生素类等通常使用的营养源。并且，根据需要，在培养基中也可以添加诱导微生物活性的物质、保持培养基的pH值的缓冲物质。
作为诱导上述微生物活性的物质，可以列举出用通式(III)表示的活性诱导剂。
(式中，R4表示低级烷基，R5、R6可以相同或不同，分别表示氢原子、低级烷基、或酰基，Y表示C＝O或CH-OH)
作为低级烷基及酰基，可分别列举出上述定义过的物质。作为优选的活性诱导剂，具体地说，可列举出：1-氨基-2-丙醇、1-氨基-2-羟丁烷、1-乙酰基氨基-2-丙醇、1-甲氨基-2-丙醇、1-氨基-2-羰丙烷、2-氨基-3-羟丁烷等。在这些化合物中，不对称碳原子存在的情况下，光学活性体也好，外消旋体也好，都可以适当地选择。通过将这些活性诱导剂添加到培养基中，微生物的活性被诱导，此后的光学活性的β-氨基醇的生成比不添加活性诱导剂时更高效地进行。活性诱导剂分别使用也可以，或者使用多个诱导剂的混合物也可以。这样的活性诱导剂的添加量优选为培养基重量的0.01～10％。
微生物的培养可以在适合生长的条件下进行。具体地说，可以在下述这样的条件下进行，即：培养基的pH值为3～10，优选为4～9，温度为0～50℃，优选为20～40℃。微生物的培养可以在需氧的或是厌氧的条件下进行。培养时间优选为10～150小时，但应根据各个微生物来决定适宜的培养时间。
就本发明所涉及的β-氨基醇制造中的反应方法来说，如果是上述微生物作用于用上述通式(I)表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物、生成对应的用通式(II)表示的光学活性β-氨基醇化合物的方法，则不特别限定，在作为原料的α-氨基酮的水溶液中，混合用缓冲溶液或水等洗净后的菌体，开始反应。
并且，反应条件可以在不损害用通式(II)表示的光学活性β-氨基醇化合物的生成的范围内选择。菌体量，作为干燥菌体，相对于外消旋氨基酮，优选为1/100～1000倍，更优选为1/10～100倍。而且，作为基质的外消旋氨基酮的浓度优选为0.01～20％，更优选为0.1～10％。而且，反应液的pH值优选为5～9，更优选为6～8。反应温度优选为10～50℃，更优选为20～40℃。并且，反应时间优选为5～150小时，但应根据各个微生物来决定适宜的反应时间。
并且，为了使反应更高效地进行，可以添加葡萄糖等糖类、乙酸等有机酸、丙三醇等含热量物质。这些化合物，单独使用也可以，使用这些化合物的混合物也可以。添加量，相对于基质，优选为1/100～10倍量。并且，可以添加辅助酶。作为辅助酶，可以使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADP)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)等，既可以单独使用也可以混合使用，作为添加量，相对于外消旋氨基酮，优选为1/1000～1/5倍量。并且，除了这些辅助酶以外，还可以加入辅助酶再生酶、例如葡糖脱氢酶，就添加量来说，相对于外消旋氨基酮，优选为1/1000～1/5倍量。并且，也可以添加辅助酶再生酶的基质、例如葡萄糖，就添加量来说，相对于外消旋氨基酮，优选为1/100～10倍量。而且，也可以分别组合葡萄糖等糖类、乙酸等有机酸、丙三醇等含热量物质、辅助酶、辅助酶再生酶以及辅助酶再生酶的基质来使用。这些物质本来蓄积在菌体中，但有时根据需要通过添加这些物质，可以提高反应速度、收率等，可以适当选择。
而且，如果反应液如上述那样加入特定盐类，在此条件下使反应发生，能够促进未反应的α-氨基酮异构体的外消旋化，能够更高效地进行向作为微生物基质的镜像异构体的变换。由此，存在以收率50％以上的高收率由原料得到目的物的氨基醇的倾向。
就促进未反应的α-氨基酮的外消旋化的盐来说，虽然乙酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、磷酸盐、碳酸盐、对硝基苯酚盐、亚硫酸盐及硼酸盐等弱酸盐等也可以，但优选使用的是磷酸盐(例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵)、碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铵)、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵)等。并且，也可以使用这些盐的混合物，作为pH6.0～8.0的缓冲溶液，优选添加配成最终浓度为0.01～1M。例如，在使用磷酸盐的情况下，将磷酸二氢钠和磷酸一氢钠以从9比1到5比95的比例混合为宜。
可以利用通常的分离精制设备对由反应生成的光学活性α-氨基醇进行精制。例如，由反应液直接或分离菌体后，通过膜分离、有机溶剂(例如甲苯、氯仿等)萃取、离子交换柱、减压浓缩、蒸馏、结晶析出、再结晶等通常的精制方法所提供的方法，可得到光学活性β-氨基醇。
生成的光学活性β-氨基醇的光学纯度可以用高速液相色谱法(HPLC)测定。
(实施例)
以下，根据实施例对本发明作具体的说明。但是，本发明的技术范围不局限于这些实施例。
(制造例1)dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮的制造
在1-苯基-1-丙酮134g、碳酸钠42g、水200ml的混合物中滴加51.6ml的溴，70℃下反应3小时得到反应混合物。在上述反应混合物中，加入40％一甲胺水溶液350ml，40℃下反应1小时后，将反应生成物萃取到1升氯仿中。然后用100ml稀盐酸萃取出氯仿层中的反应生成物，向水层中加入3g活性炭进行过滤。浓缩该滤液，得到89g dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐。
(实施例1)d-(1S，2S)-假麻黄碱的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的5ml培养基中植入树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750，30℃下进行48小时的振荡培养。离心分离培养液得到菌体后，将菌体放入试管，在其中加入0.1M磷酸钠缓冲溶液(pH 7.0)1ml并悬浊化。再在该悬浊液中加入dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐1mg，30℃下进行24小时振荡反应。反应结束后，离心分离反应液而除去菌体，将上清液附着在HPLC，得到光学活性的假麻黄碱(μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长300mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH 5.0，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)。
绝对配置和光学纯度用HPLC测定(住化分析中心制力ラムスミキラルAGP，直径4mm，长150mm，0.03M磷酸钠缓冲溶液，pH 7.0，流速0.5ml/分钟，检测光波长220nm)。结果如表1所示，仅选择性地得到d-假麻黄碱。
以下，生成量都换算成盐酸盐的量来表示。
(实施例2～12)d-(1S，2S)-假麻黄碱的生成
除了使用表1所示的微生物代替树状微杆菌(Microbacteriumarborescens)IFO 3750以外，其余与实施例1相同，得到光学活性的假麻黄碱。结果如表1所示，仅选择性地得到d-假麻黄碱。
表1
  实施例               微生物                光学纯度(％)   生成量(mg/ml)
菌属 IFO d-麻黄碱 l-麻黄碱   d-假麻黄碱   假麻黄碱
实施例1   Microbacteriumarborescens 3750 0 0 100 0 0.16
  实施例2   Klebsiella pneumoniae   3319   0   0   100   0   0.3
实施例3   Aureobacteriumesteraromaticum 3751 0 0 100 0 0.14
  实施例4   Xanthomonas sp.   3084   0   0   100   0   0.049
  实施例5   Pseudomonas putida   14796   0   0   100   0   0.1
实施例6   Mycobacteriumsmegmatis   IAM12065 0 0 100 0 0.24
实施例7   Mycobacteriumdiernhoferi 14797 0 0 100 0 0.25
实施例8   Mycobacteriumvaccae 14118 0 0 100 0 0.28
  实施例9   Mortierella isabellina   8308   0   0   100   0   0.15
实施例10   CylindrocarponSclerotigenum 31855 0 0 100 0 0.09
实施例11   Sporidiobolusjohnsonii 6903 0 0 100 0 0.07
实施例12   Rhodococcuserythropolis   MAK-34 0 0 100 0 0.3
(实施例13～37)d-(1S，2S)-假麻黄碱的生成
除了使用表2所示的微生物代替树状微杆菌(Microbacteriumarborescens)IFO 3750以外，其余与实施例1相同，得到光学活性的假麻黄碱。d-假麻黄碱的生成量和光学纯度表示于表2中。
表2
实施例               微生物 生成量(mg/ml)   光学纯度(％)
  菌属   IFO   d-假麻黄碱
  实施例13   Nocardioides simplex   12069   0.35   99
  实施例14   Mycobacterium phlei   13160   0.27   95.6
  实施例15   Mucor ambiguous   6742   0.07   93
  实施例16   Mucor javanicus   4570   0.04   95
  实施例17   Mucor fragilis   6449   0.17   90
  实施例18   Absidia lichtheimi   4009   0.04   93
  实施例19   Aspergillus awamori   4033   0.18   93
  实施例20   Aspergillus niger   4416   0.11   90
  实施例21   Aspergillus oryzae   4177   0.18   91
  实施例22   Aspergillus candidus   5468   0.07   94
  实施例23   Aspergillus oryzae   IAM2630   0.08   92
实施例24   Aspergillus oryzaevar.oryzae 6215 0.05 95
  实施例25   Penicillium oxalicum   5748   0.06   94
  实施例26   Grifola frondosa   30522   0.08   92
  实施例27   Eurotium repens   4884   0.08   92
  实施例28   Ganoderma lucidum   8346   0.05   92.2
  实施例29   Hypocrea gelatinosa   9165   0.27   92.2
实施例30   Helicostylumnigrcans 8091 0.27 93.2
实施例31   Aspergillus foetidusvar.acidus 4121 0.43 91.9
实施例32   Verticillium fungicolavar.fungicola 6624 0.10 92.7
  实施例33   Fusarium roseum   7189   0.40   89.6
  实施例34   Tritirachium oryzae   7544   0.34   92
  实施例35   Armillariella mellea   31616   0.28   91
实施例36   Sporobolomycessalmonicolor 1038 0.14 95
实施例37   Sporobolomycescoralliformis 1032 0.2 95
(实施例38)d-(1S，2S)-假麻黄碱的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基中植入摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)IFO 3848，在30℃、需氧环境下进行48小时振荡培养。将该培养液5ml离心分离得到的菌体后，进行风干，将得到的干燥菌体放入1ml的0.05M三盐酸缓冲液(pH 7.5)中悬浊化。在上述干燥菌体悬浊液中加入葡萄糖50mg、葡糖脱氢酶0.2mg、NADP 0.6mg、NAD0.6mg、dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐10mg，在28℃、300rpm条件下反复振荡。反应48小时后，对反应液进行与上述实施例1相同的处理，再利用HPLC测定假麻黄碱的生成量和光学纯度。结果如表3所示，仅选择性地得到d-假麻黄碱。
表3
  实施例        微生物                    光学纯度(％)   生成量(mg/ml)
菌属 IFO d-麻黄碱 l-麻黄碱   d-假麻黄碱   l-假麻黄碱
实施例38   Morganellamorganii 3848 0 0 100 0 0.79
(实施例39)d-(1S，2S)-假麻黄碱盐酸盐的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基中植入耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)IAM-12065，30℃、需氧环境下进行48小时振荡培养。将离心分离1升上述培养液所得到的菌体放入50ml水中悬浊化，加入dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐0.5g后，在30℃、150rpm条件下反复振荡。振荡开始100小时后，上述反应液中生成浓度为7.0g/l的d-假麻黄碱。离心分离上述反应液并除去菌体后，通过加入氢氧化钠调节pH值为12以上。在该反应液中加入二氯甲烷100ml，萃取出反应生成物。蒸馏去除溶剂并加入盐酸后，浓缩干燥，得到盐酸盐。在上述盐酸盐中加入乙醇溶解，再加入醚使反应生成物结晶析出。其结果，得到d-假麻黄碱盐酸盐。将得到的d-假麻黄碱的结晶0.32g用HPLC(住化分析中心制力ラムスミキラルAGP，直径4mm，长150mm，0.03M磷酸钠缓冲溶液，pH 7.0，流速0.5ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析后，得出光学纯度为100％。
(实施例40)d-(1S，2S)-甲基假麻黄碱盐酸盐的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基中植入耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)IAM-12065，30℃、需氧环境下进行48小时振荡培养。将由培养液1升过滤得到的菌体水洗，并加入50ml水悬浊化。在上述悬浊液中加入2-二甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐100mg(2g/l)，30℃、150rpm条件下进行48小时的反复振荡。将反应液用HPLC(住化分析中心制力ラムスミキラルAGP，直径4mm，长150mm，0.03M磷酸钠缓冲溶液，pH 7.0，流速0.5ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析后，生成浓度为0.23g/l的d-(1S，2S)-甲基假麻黄碱，光学纯度为77％。
(实施例41)1-(1R，2R)-假麻黄碱的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基中植入白拟无枝酸菌(Amycolatopsis alba)IFO 15602，30℃、需氧环境下进行48小时振荡培养。将上述培养液5ml用离心分离得到菌体。将上述菌体加入至1ml的0.1M磷酸钠缓冲溶液(pH 7.0)中悬浊化后，加入dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐1mg，30℃、150rpm条件下反复振荡48小时进行反应。对上述反应液用HPLC(住化分析中心制力ラムスミキラルAGP，直径4mm，长150mm，0.03M磷酸钠缓冲溶液，pH 7.0，流速0.5ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析后，选择性地得到1-假麻黄碱。结果示于表4中。
(实施例42～46)1-(1R，2R)-假麻黄碱的生成
除了使用表5所示的微生物代替白拟无枝酸菌(Amycolatopsisalba)IFO 15602以外，与实施例41同样，得到光学活性的假麻黄碱。结果如表4所示，仅选择性地生成1-假麻黄碱。
表4
  实施例               微生物                  光学纯度(％)   生成量(mg/ml)
菌属 IFO   d-麻黄碱   l-麻黄碱   d-假麻黄碱   l-假麻黄碱
  实施例41   Amycolatopsis alba   15602   0   0   0   100   0.33
实施例42   Amycolatopsisazurea 14573 0 0 0 100 0.064
实施例43   Amycolatopsiscoloradensis 15804 0 0 0 100 0.5
实施例44   Amycolatopsisorientalis lurida 14500 0 0 0 100 0.18
实施例45   Amycolatopsisorientalis orientalis 12360 0 0 0 100 0.5
  实施例46   Serratia marcescens   3736   0   0   0   100   0.47
(实施例47、48)1-(1R，2R)-假麻黄碱的生成
除了使用表5所示的微生物代替白拟无枝酸菌(Amycolatopsisalba)IFO 15602以外，与实施例41同样，得到光学活性的假麻黄碱。将l-假麻黄碱的生成量和光学纯度示于表5中。
表5
实施例          微生物   光学纯度(％)   生成量(mg/ml)
  菌属   IFO   l-假麻黄碱
实施例47   Rhodococcuserythropolis 12540 98.6 0.11
实施例48   Rhodococcusrhodochrous 15564 96.6 0.10
(实施例49)l-(1R，2R)-假麻黄碱的生成
在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基中植入Coprinus rhizophorus IFO 30197，30℃、需氧环境下进行48小时振荡培养。将上述培养液5ml用离心分离得到菌体。将风干得到的干燥菌体放入1ml的0.05M三盐酸缓冲液(pH7.5)中悬浊化，在其中加入葡萄糖50mg、葡糖脱氢酶0.2mg、NADP0.6mg、NAD0.6mg、dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐10mg，28℃、300rpm条件下48小时反复振荡进行反应。将上述反应液用HPLC(住化分析中心制力ラムスミキラルAGP，直径4mm，长150mm，0.03M磷酸钠缓冲溶液，pH 7.0，流速0.5ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析，并对假麻黄碱的生成量及光学纯度进行测定。结果如表6所示，仅选择性地得到l-假麻黄碱。
表6
  实施例          微生物                  光学纯度(％)   生成量(mg/ml)
菌属 IFO   d-麻黄碱   l-麻黄碱   d-假麻黄碱   l-假麻黄碱
实施例49   Coprinusrhizophorus 30197 0 0 0 100 1.09
(实施例50)(1S，2S)-1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇的生成
将红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34菌株植入含有蔗糖1％、玉米浸渍液0.5％、磷酸一钾0.1％、磷酸二钾0.3％、1-氨基-2-丙醇0.1％的培养基5ml中，30℃下进行48小时振荡培养。用离心分离或过滤得到菌体。在其中加入适量水，再加入1M磷酸缓冲液(pH7.0)0.2ml、葡萄糖10mg、外消旋体的1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙酮盐酸盐1mg并进行混合，将该1ml混合液在30℃条件下进行48小时振荡反应。将反应液离心分离或过滤，将上清液用HPLC(μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长300mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含7％乙腈)，pH 6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析。其结果，确认生成浓度为0.6mg/ml的苏-1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇盐酸盐。为了确定生成物的光学纯度，将样品用HPLC(住化分析中心制力ラムスミキラルOA-4900，洗提液为己烷∶二氯乙烷∶甲醇∶三氯乙酸＝240∶140∶40∶1，流速1ml/分钟，测量波长UV254nm)分析。结果判明得到光学纯度为100％的(1S，2S)-1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇。
(实施例51～54)光学活性的1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇的生成
使用表7所示的微生物代替红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34菌株，按照表7的培养条件，进行与实施例50同样的反应，得到光学活性的1-(对羟基苯基)-2-甲氨基-1-丙醇。结果如表7所示。任何一种微生物都可以高效地得到光学活性的化合物。
另外，表7～9中记载的培养条件如下。
培养条件①：在含有葡萄糖1％、蛋白胨0.5％、酵母提取液0.3％的培养基20ml(pH 7.0)中植入微生物，在30℃、振荡速率为150rpm的条件下培养48小时。
培养条件②：在含有麦芽膏5％、酵母提取液0.3％的培养基20ml(pH 6.0)中植入微生物，在30℃、振荡速率为150rpm的条件下培养48小时。
表7
实施例 菌种 IFO   培养条件   生成量(mg/ml)   生成物的立体配置   光学纯度(％)
  实施例51   Helicostylum nigricans   8091   ①   0.06   1S 2S   90
实施例52   Amycolatopsisorientalis lurida 14500 ① 0.01 1R 2R 100
实施例53   Amycolatopsisorientalis orientalis 12362 ① 0.02 1R 2R 100
实施例54   Amycolatopsisorientalis orientalis 12806 ① 0.01 1R 2R 100
(实施例55)(1S，2S)-2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇的生成
将红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34菌株植入含有蔗糖1％、玉米浸渍液0.5％、磷酸一钾0.1％、磷酸二钾0.3％、1-氨基-2-丙醇0.1％的培养基5ml中，30℃下、进行48小时振荡培养。经离心分离或过滤得到菌体。在其中加入适量水、1M磷酸缓冲液(pH7.0)0.2ml、葡萄糖10mg、外消旋体的2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇盐酸盐1mg并混合，将该1ml混合液在30℃下进行48小时振荡反应。将反应液离心分离或过滤，将上清液用HPLC(μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长150mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH 6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析。其结果，确认生成浓度为0.47mg/ml的苏-2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇盐酸盐。为了确定生成物的光学纯度，将样品用HPLC(Daicel公司制OD柱，直径4.6mm，长250mm，洗提液为己烷∶异丙醇∶二乙胺＝90∶10∶0.1，流速1ml/分钟，检测光波长UV254nm)分析。结果判明生成物是(1S，2S)-2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇(光学纯度为100％)。
(实施例56～58)(1R，2R)-2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇的生成
使用表8所示的微生物代替红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34菌株，按照表的培养条件，进行与实施例55同样的反应，得到(1R，2R)-2-乙氨基-1-苯基-1-丙醇。结果示于表8中。
表8
实施例 菌种 IFO   培养条件   生成量(mg/ml)   生成物的立体配置   光学纯度(％)
实施例56   Amycolatopsisalba 15602 ① 0.01 1R 2R 100
实施例57   Amycolatopsisorientalis orientalis 12806 ① 0.01 1R 2R 100
实施例58   Rhodotorulaaurantiaca 0951 ② 0.01 1R 2R 100
(实施例59～61)光学活性的1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇的生成
将表9中所记载的微生物在各培养条件的培养基5ml中，30℃条件下进行48小时振荡培养。经离心分离或过滤得到菌体。在其中加入适量水、1M磷酸缓冲液(pH7.0)0.2ml、葡萄糖10mg、外消旋体的1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐1mg并进行混合，将该1ml混合液在30℃条件下进行48小时振荡反应。将反应液离心分离或过滤，上清液用HPLC(μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长300mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析。结果确认生成苏-1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇。为了确定生成物的光学纯度，将样品用HPLC(Crownpak CR+，Daicel公司制，高氯酸，pH 2.0，流速1.0ml/分钟，检测光波长UV254nm)分析。结果判明得到表9所示的立体配置的光学活性的1-(间羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇。
表9
实施例 菌种 IFO   培养条件   生成量(mg/ml)   生成物的立体配置   光学纯度(％)
实施例59   Helicostylumnigricans 8091 ① 0.01 1S 2S 100
实施例60   Amycolatopsisalba 15602 ① 0.01 1R 2R 78
实施例61   Rhodotorulaaurantiaca 0951 ② 0.01 1R 2R 100
(实施例62)(1R，2R)-1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇的生成
将白拟无枝酸菌(Amycolatopsis alba)IFO-15602在培养条件①中培养，用离心分离或过滤得到菌体。在其中加入适量水、1M磷酸缓冲液(pH7.0)0.2ml、葡萄糖10mg、外消旋体的1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐1mg并进行混合，将该1ml混合液在30℃条件下进行48小时振荡反应。将反应液离心分离或过滤，上清液用HPLC(μBondapakphe-nyl Waters公司制，直径4mm，长300mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV 220nm)分析。结果确认生成浓度为0.03mg/ml的苏-1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐。为了确定生成物的光学纯度，将样品用HPLC(CrownpakCR+，Daicel公司制，高氯酸，pH2.0，流速1.0ml/分钟，检测光波长UV 254nm)分析。结果判明生成物为(1R，2R)-1-(对羟基苯基)-2-氨基-1-丙醇(光学纯度为82％)。
(实施例63)(1S，2S)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇的生成
将Helicostylum nigricans菌IFO-8091在培养条件①中培养，用离心分离或过滤得到菌体。在其中加入适量水、1M磷酸缓冲液(pH7.0)0.2ml、葡萄糖10mg、外消旋1-苯基-2-氨基-1-丁酮盐酸盐1mg并进行混合，将该1ml混合液在30℃条件下进行48小时振荡反应。将反应液离心分离或过滤，上清液用HPLC(μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长150mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH 6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)分析。结果确认生成浓度为0.62mg/ml的苏-1-苯基-2-氨基-1-丁醇盐酸盐。为了确定生成物的光学纯度，将样品用HPLC(OD，Daicel公司制，高氯酸，直径4.6mm，长250mm，洗提液为己烷∶异丙醇∶二乙胺＝90∶10∶0.1，流速1ml/分钟，检测光波长UV254nm)分析。结果判明生成物为(1S，2S)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇。
(实施例64)(1R，2R)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇的生成
将东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)IFO-12806在培养条件①中培养，按照与实施例63相同的方法，可以生成浓度为0.21mg/ml的(1R，2R)-1-苯基-2-氨基-1-丁醇。
(实施例65)因添加诱导剂导致的影响(1)
在培养基1(表10)中，除了将1-氨基-2-羟基丙烷浓度变为5g/l外，再添加5ml到试管中，用硅橡胶塞封闭，在高压锅内，121℃条件下进行30分钟灭菌。在该培养基及无诱导剂添加的培养基中，分别植入表11中所记载的微生物，在30℃、300rpm条件下进行48小时振荡培养。将培养液0.5ml在10000G条件下，进行20分钟离心分离，在除去上清液后得到的菌体中加入水并悬浊化，成为均匀的悬浊液。在此悬浊液中加入水、缓冲溶液、dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐10mg，取出上述混合液1ml加入试管，在30℃、150rpm条件下进行12小时振荡反应。反应结束后，用离心分离除去菌体，将上清液附着HPLC上，测定假麻黄碱的生成量。
(HPLC条件：μBondapakphenyl Waters公司制，直径4mm，长300mm，洗提液为0.05M磷酸钠缓冲溶液(含乙腈7％)，pH 6.5，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)
结果如表11所示，添加诱导剂培养后的假麻黄碱的生成量，与无添加培养相比显著地增加。
表10
  培养基1的组成  培养基2的组成   培养基3的组成   培养基4的组成
  蔗糖1％玉米浸渍液0.5％磷酸一钾0.1％磷酸二钾0.3％对氨基安息香酸0.01％pH7.0  葡萄糖0.1％胰胨0.5％酵母提取液0.5％磷酸二钾0.1％pH7.0   葡萄糖1％Bact蛋白胨0.5％酵母提取液0.3％pH7.0   可溶性淀粉1％葡萄糖0.5％NZ胺类A0.3％胰胨0.5％酵母提取液0.2％磷酸二钾0.1％MgSO4·7H2O 0.05％
表11
No. 微生物 No. 培养基   生成量(无添加)mg   生成量(添加)mg
1   Rhodococcuserythropolis MAK-34 1 0.018 1.26
2   Mycobacteriumchlorophenolicum IFO-15527 3 0.032 0.77
3   Mycobacteriumsmegmatis IAM-12065 3 0.048 0.21
  4   Nocardioides simplex   IFO-12069   2   0   0.19
5   Klebsiellapneumoniae IFO-3319 2 0.018 0.066
  6   Absidia lichtheimi   IFO-4009   4   0.0035   0.22
  7   Aspergillus awamori   IFO-4033   4   0.00048   1.17
  8   Aspergillus candidus   IFO-5468   4   0.0092   0.018
  9   Penicillium cyaneum   IFO-5337   4   0.031   1.26
  10   Hypocrea gelatinosa   IFO-9165   4   0.0058   0.64
11   Helicostylumnigricans IFO-8091 4 0.0067 0.52
  12   Tritirachium oryzae   IFO-7544   4   0.0047   0.078
  13   Armillariella mellea   IFO-31616   4   0.0042   0.46
(实施例66)由诱导剂添加导致的影响(2)
在含有蔗糖1.0％、玉米浸渍液0.5％、磷酸二氢钾0.1％、磷酸一氢钾0.3％、对氨基安息香酸0.01％、各种诱导剂0.1％的pH7.0的培养基5ml中植入红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)MAK-34，30℃条件下进行48小时振荡培养。将培养液离心分离得到菌体后，放入试管。在该试管中加入0.2M磷酸钠缓冲液(pH7.0)1.0ml悬浊化。在该悬浊液中加入dl-2-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐10mg、葡萄糖20mg，30℃条件下进行16小时振荡反应。反应结束后，将反应液离心分离除去菌体，将上清液附着HPLC上，得到光学活性的假麻黄碱(μBondapakphenylWaters公司制，直径4mm，长150mm，洗提液为含乙腈7％的0.05M磷酸钠缓冲溶液(pH6.5)，流速0.8ml/分钟，检测光波长UV220nm)。其生成量如表12所示，与无诱导剂添加的情况相比，显示出显著的高值。
表12
  化合物名   生成量(mg)
  1-乙酰胺基-2-丙醇   3.00
  1-甲氨基-2-丙醇   2.83
  1-氨基-2-羰基丙烷   1.97
  2-氨基-3-羟基丁烷   0.05
  1-氨基-2-羟基丁烷   0.65
  无添加   0.02
(比较例1)
除了使用Brettanomyces anomalus菌IFO 0624替换树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750以外，用与实施例1相同的方法，试验了假麻黄碱生成反应。但是，没有得到还原生成物。
(比较例2)
除了使用Candida guilliermondii菌IFO 0566替换树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750以外，用与实施例1相同的方法，试验了假麻黄碱生成反应。但是，没有得到还原生成物。
(比较例3)
除了使用Schizosaccharomyces pombe菌IFO 0358替换树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750以外，用与实施例1相同的方法，试验了假麻黄碱生成反应。但是，没有得到还原生成物。
(比较例4)
除了使用Bacillus subtilis菌IFO 3037替换树状微杆菌(Microbacterium arborescens)IFO 3750以外，用与实施例1相同的方法，试验了假麻黄碱生成反应。但是，没有得到还原生成物。
产业上的可应用性
如以上说明的那样，根据本发明的光学活性β-氨基醇的制造方法，可充分防止由α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物生成非对映异构体副产物，同时以高收率且高选择性的简易的工序制造具有所期望的光学活性的β-氨基醇。
因此，根据本发明，可以用高收率且高选择性的简易的工序制造具有所期望的光学活性的假麻黄碱类等物质，并且在医药或是医药中间体的制造过程中也是非常有用的。

Claims (7)

1.一种光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：
将用通式(I)：
Figure C018073800002C1
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于摩根氏菌属(Morganella)、微杆菌属(Microbacterium)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、毛霉菌属(Mucor)、犁头霉菌属(Absidia)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、灰树花菌属(Grifola)、散子囊菌属(Eurotium)、灵芝菌属(Ganoderma)、肉座菌属(Hypocrea)、螺杆状菌属(Helicostylum)、轮枝菌属(Verticillium)、镰刀菌属(Fusarium)、念球菌属(Tritirachium)、被孢霉菌属(Mortierella)、蜜环菌属(Armillariella)、锈腐菌属(Cylindrocarpon)、克雷伯菌属(Klebsiella)、金杆菌属(Aureobacterium)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、掷孢酵母菌属(Sporobolomyces)、Sporidiobolus菌属的微生物中的一种微生物发生作用，生成以通式(II)表示的(1S，2S)-β-氨基醇
Figure C018073800002C2
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
2.如权利要求1所述的光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：所述微生物是选自属于摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、树状微杆菌(Microbacterium arborescens)、多食鞘氨醇杆菌(Sphingobacteriummultivorum)、Nocardioides simplex菌、Mucor ambiguus菌、Mucorjavanicus菌、Mucor fragilis菌、Absidia lichtheimi菌、Aspergillus awamori菌、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)、白曲霉菌(Aspergillus candidus)、Aspergillus oryzae var.oryzae菌、Aspergillusfoetidus var.acidus菌、草酸青霉菌(Penicillium oxalicum)、灰树花菌(栗子蘑)(Grifola frondosa)、木鱼酵母菌(Eurotium repens)、赤芝菌(Ganoderma lucidum)、Hypocrea gelatinosa菌、Helicostylum nigricans菌、Verticillium fungicola var.fungicola菌、Fusarium roseum菌、Tritirachium oryzae菌、深黄被孢霉菌(Mortierella isabellina)、蜜环菌(Armillariella mellea)、Cylindrocarpon sclerotigenum菌、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、酯香金杆菌(Aureobacteriumesteraromaticum)、Xanthomonas sp.菌、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、迪氏分枝杆菌(Mycobacterium diernhoferi)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)、氯酚红分枝杆菌(Mycobacterium chlorophenolicum)、赭色掷孢酵母菌(Sporobolomyces salmonicolor)、Sporobolomyces coralliformis菌、Sporidiobolus johnsonii菌的微生物中的一种微生物。
3.一种光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：将用通式(I)：
Figure C018073800004C1
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与选自属于拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、鬼伞菌属(Coprinus)、沙雷氏菌属(Serratia)、红酵母菌属(Rhodotorula)的微生物中的一种微生物发生作用，生成以通式(II)表示的(1R，2R)-β-氨基醇，
Figure C018073800004C2
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
4.如权利要求3所述的光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：所述微生物是选自属于白拟无枝酸菌(Amycolatopsis alba)、远青色拟无枝酸菌(Amycolatopsis azurea)、科罗拉多拟无枝酸菌(Amycolatopsiscoloradensis)、东方拟无枝酸菌苍黄亚种(Amycolatopsis orientalislurida)、东方拟无枝酸菌东方亚种(Amycolatopsis orientalis orientalis)、Coprinus rhizophorus菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、Rhodotorula aurantiaca菌中的一种微生物。
5.一种光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：将用通式(I)：
Figure C018073800005C1
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与红串红球菌MAK-34菌株(Rhodococcus erythropolis MAK-34)发生作用，生成以通式(II)表示的(1S，2S)-β-氨基醇，
Figure C018073800005C2
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
6.一种光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：将用通式(I)：
Figure C018073800006C1
表示的α-氨基酮化合物或其盐的对映异构体混合物，与红串红球菌IFO12540菌株(Rhodococcus erythropolis IFO 12540)或紫红红球菌(Rhodococcus Rhodochrous)发生作用，生成以通式(II)表示的(1R，2R)-β-氨基醇，
在所述通式(I)中，X可以相同或不同，表示选自卤原子、低级烷基、可用保护基保护起来的羟基、硝基以及磺酰基中的至少一种，n表示0～3的整数，R1表示低级烷基，R2、R3表示相同或不同的取代基，选自氢原子和低级烷基中的至少一种，*表示不对称碳原子，在所述通式(II)中，X、n、R1、R2、R3和*与上述相同。
7.如权利要求1～6中任一项所述的光学活性β-氨基醇的制造方法，其特征在于：
将所述微生物在添加了以通式(III)表示的活性诱导剂的培养基中培养：
式中，R4表示低级烷基，R5、R6可以相同或不同，分别表示氢原子、低级烷基、或酰基，Y表示C＝O或者CH-OH。
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