KR20030022103A - 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 대해 모르가넬라(Morganella)속 등에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물을 작용시켜, 목적하는 광학활성을 갖는 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물을 고수율이면서 고선택적으로 생성시키는 공정을 포함하는 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ

Description

광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법{Process for the production of optically active β-amino alcohols}
에페드린은 옛날부터 발한, 해열, 진해 등의 목적으로 사용되고 있지만, 이중에서도 d-슈도에페드린은 항염증 작용을 갖는 것이 공지되어 있다. 또한, 1-에페드린에는 혈관 수축작용, 혈압 상승작용 또는 발한 등의 약리작용이 공지되어 있고, 교감 신경흥분제로서 의료에 사용된다. 또한, 1-에페드린은 기관지 천식치료에도 사용된다. 즉, 광학활성인 에페드린을 함유하는 광학활성 β-아미노 알콜을 제조하는 방법은 의약 또는 이의 중간체를 제조하는 과정에서 유용하고, 효율적인 제조방법이 요망되고 있다.
종래부터 목적하는 광학활성을 갖는 β-아미노 알콜의 제조방법으로서는 라세미체의 β-아미노 알콜을 수득한 후, 광학분할 또는 부제합성 등에 의해서 특정한 광학 활성체를 제조하는 방법이 사용되고 있다.
그러나 라세미체의 β-아미노 알콜은 이의 분자 내에 2개의 부제 탄소를 갖기 때문에, 특정한 광학 활성체를 수득하기 위해서는 번잡한 공정을 경유해야만 한다. 예를 들면, 문헌[참고문헌: Ger. (East) 13683, Aug. 27, 1957]에 의하면 β-아미노 알콜의 일종인 광학활성 에페드린의 경우, 벤즈알데하이드로부터 효모를 이용한 발효에 의해서 수득된 광학활성 페닐아세틸카비놀에 메틸아민을 환원 축합함으로써 에리트로-1-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올, 즉 1-에페드린을 제조할 수 있다.
또한, 슈도에페드린을 수득하기 위해서는, 상기 문헌[참고문헌: Ger. (East) 13683, Aug. 27, 1957]에 기재된 방법 등으로 제조한 1-에페드린으로부터 무수 아세트산에 의해 옥사졸린을 생성한 후, 가수분해하고, 트레오체, 즉 d-슈도에페드린으로 반전함으로써 제조할 수 있는 것이 미국 특허 제4237304호에 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온으로부터 목적하는 광학활성을 갖는 슈도에페드린을 제조하기 위해서는, 일단 광학활성인 에리트로체의 에페드린을 수득한 후, 트레오체로 반전시킨다는 공정이 필요해지므로, 공정수도 길고 번잡해지며, 수율도 저하된다는 문제가 있다.
또한, 앞선 슈도에페드린의 제조에서는 원료인 케톤체의 환원시에 디아스테레오머가 상당량 부생하는 한편, 디아스테레오머의 원료로서의 회수가 곤란하고, 경제적으로도 불리하다.
한편, 일본 공개특허공보 제(평)8-98697호에 기재된 방법에 따르면, 분자내에 부제 탄소원자 1개를 갖는 2-아미노-1-페닐에탄올 화합물로부터 특정한 미생물을 사용하여, 광학활성인 2-아미노-1-페닐에탄올 유도체를 제조할 수 있지만, 2개의 부제 탄소원자를 갖는 β-아미노 알콜에 관해서는 아직 효율적인 제조방법이 없는 것이 현재 상황이다.
발명의 요약
본 발명은 상기한 사정을 감안하여 이루어진 것이고, α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물로부터 디아스테레오머 부산물의 생성을 충분하게 방지하면서 목적하는 광학활성을 갖는 β-아미노 알콜을 고수율이면서 또한 고선택적으로 용이한 공정으로 제조하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 미생물을 사용함으로써 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물의 한쪽의 거울상 이성체만을 환원하고, 대응하는 β-아미노 알콜의 4종류의 이성체 중에서 목적하는 1종류만을 고선택적이면서 또한 고수율로 제조할 수 있는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법은 화학식 Ⅰ의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 대해, 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속,
헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 스포리디오볼루스(Sporidiobolus)속, 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물을 작용시켜, 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물이며 목적하는 광학활성을 갖는 당해 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법이다:
상기식에서,
X는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 보호 그룹으로 보호될 수 있는 하이드록실 그룹, 니트로 그룹 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R1은 저급 알킬 그룹을 나타내고,
R2, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 및 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
*는 부제 탄소를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 미생물이 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens), 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 노카르디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex), 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus), 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus), 무코르 프라질리스(Mucor fragilis), 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus), 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제(Aspergillus oryzae var. oryzae), 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus), 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum), 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa), 유로티움 레펜즈(Eurotium repens), 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa), 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans), 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola), 푸사리움 로세움(Fusarium roseum), 트리티라치움 오리제(Tritirachium oryzae), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea), 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum), 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacteriumchlorophenolicum), 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomyces salmonicolor), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis), 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii), 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba), 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea), 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis), 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous), 로도토룰라 아우란티아카(Rbodotorula aurantiaca)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 앞선 미생물이 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속, 헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미크로박테리움 아르보레센스(microbacterium arborescens), 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 노카르디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex), 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus), 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus), 무코르 프라질리스(Mucor fragilis), 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus), 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제(Aspergillus oryzae var. oryzae), 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus), 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum), 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa), 유로티움 레펜즈(Eurotium repens), 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa), 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans), 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola), 푸사리움 로세움(Fusarium roseum), 트리티라치움오리제(Tritirachium oryzae), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea), 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum), 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum), 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomyces s almonicolor), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis), 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 미생물인 것이 보다 바람직하다. 이러한 미생물을 사용함으로써, 앞선 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜로서 (1S, 2S)-아미노 알콜이 고수율이면서 또한 고선택적으로 용이한 공정으로 수득되는 경향이 있다.
또한, 본 발명에서는 앞선 미생물이 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것이 바람직하며 보다 구체적으로는 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba), 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea), 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis), 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous), 로도토룰라 아우란티아카(Rhodotorula aurantiaca)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 미생물인 것이 보다 바람직하다. 이러한 미생물을 사용함으로써 상기 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜로서 (1R, 2R)-아미노 알콜이 고수율이면서 또한 고선택적으로 용이한 공정에서 수득되는 경향이 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 미생물을 화학식 Ⅲ의 활성 유도제를 첨가한 배지 중에서 배양할 수 있다.
상기식에서,
R4는 저급 알킬 그룹을 나타내고,
R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아실 그룹을 나타내고,
Y는 C=0 또는 CH-OH를 나타낸다.
이러한 활성 유도제의 개재에 의해 광학활성 β-아미노 알콜의 생성이 보다 효율적으로 된다.
본 발명은 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 의약 또는 이의 중간체로서 유용한 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법에 관한 것이다.
도 1A 내지 도 1D는 이하의 광학활성 β-아미노 알콜류의 구조(절대 배치를 포함한다)를 나타내는 도면이다.
도 1A는 본 발명에 의해서 수득된 (1S, 2S) 배치의 β-아미노 알콜을 나타낸다. 도 1B는 본 발명에 의해서 수득된 (1S, 2S)-(+)-슈도에페드린을 나타낸다. 도 1C는 본 발명에 의해서 수득된 (1R, 2R) 배치의 β-아미노 알콜을 나타낸다. 도 1D는 본 발명에 의해서 수득된 (1R, 2R)-(-)-슈도에페드린을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명의 적절한 실시 형태에 관해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법은 화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 대해, 모르가넬라(Morganella)속,미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속,
헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물을 작용시켜, 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물이며 목적하는 광학활성을 갖는 당해 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법이다:
화학식 I
화학식 Ⅱ
상기식에서,
X는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 보호 그룹으로 보호될 수 있는 하이드록실 그룹, 니트로 그룹 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R1은 저급 알킬 그룹을 나타내고,
R2, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 및 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
*는 부제 탄소이다.
본 발명에 따른 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법에서 사용되는 원료는 화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물이고, 상기식에서 X는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 보호 그룹으로 보호될 수 있는 하이드록실 그룹, 니트로 그룹 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고, n은 O 내지 3의 정수를 나타내고, R1은 저급 알킬 그룹을 나타내고, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 및 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고, *는 부제 탄소를 나타내는 구조를 갖는 것이다.
이하, 상기 α-아미노 케톤에 함유되는 치환 그룹 X에 관해서 설명한다. 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다.
또한, 저급 알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하고, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹 및 헥실 그룹 등을 들 수 있다. 이들은 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나의 구조를 취할 수 있다. 또한, 치환 그룹으로서 불소원자나 염소원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아미노 그룹 또는 알콕시 그룹 등을 가질 수 있다.
보호 그룹으로 보호될 수 있는 하이드록실 그룹의 보호 그룹으로서는 물로 처리하여 제거할 수 있는 것, 산 또는 약염기로 제거할 수 있는 것, 수소 첨가로써 제거할 수 있는 것, 루이스산 촉매 및 티오요소 등으로 제거할 수 있는 것 등을 들 수 있고, 상기 보호 그룹에는 치환 그룹을 가질 수 있는 아실 그룹, 치환 그룹을 가질 수 있는 실릴 그룹, 알콕시알킬 그룹, 치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹 및 트리틸 그룹 등이 포함된다.
또한, 아실 그룹에는 아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 디클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 벤조일 그룹 및 p-니트로벤조일 그룹 등이 포함된다. 또한, 치환 그룹으로서 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹 및 할로겐 원자 등을 가질 수 있다. 실릴 그룹에는 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디메틸실릴 그룹 및 트리아릴실릴 그룹 등이 포함된다. 또한, 치환 그룹으로서 알킬 그룹, 아릴 그룹, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹 및 할로겐 원자 등의 치환 그룹을 가질 수 있다. 알콕시알킬 그룹에는 메톡시메틸 그룹 및 2-메톡시에톡시메틸 그룹 등이 포함된다. 저급 알킬 그룹에는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 포함되고, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹 및 헥실 그룹 등을 들 수 있다. 이들은 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나의 구조를 취할 수 있다. 또한, 치환 그룹으로서 불소원자나 염소원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아미노 그룹 및 알콕시 그룹 등을 가질 수 있다.
또한, X는 니트로 그룹 또는 설포닐 그룹일 수 있고, 구체적으로는 메틸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
또한, X의 수 n은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0이다.
또한, 화학식 I 중의 R1은 저급 알킬 그룹이다. 이러한 저급 알킬 그롭으로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하고, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹 및 헥실 그룹 등을 들 수 있다. 이들은 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나의 구조를 취할 수 있다.
R2및 R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹에는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 포함되고, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹 및 헥실 그룹 등을 들 수 있다. 이들은 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나의 구조를 취할 수 있다.
또한, α-아미노 케톤 화합물의 염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산의 염 또는 아세트산, 시트르산 등의 유기산의 염을 들 수 있다.
α-아미노 케톤은 대응하는 1-페닐케톤 유도체의 α 탄소를 할로겐화, 예를 들면, 브롬화한 후, 브롬기 등의 할로겐을 아민으로 치환함으로써 용이하게 합성할 수 있다[참고문헌: Ger. (East) 11, 332, Mar. 12, 1956].
또한, 본 발명에 따른 미생물은 화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 작용하는 미생물이고, 이러한 미생물에는 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속,가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속, 헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsie1la)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobobmyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택된 미생물이 있고, 구체적으로는 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii) IFO 3848, 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750, 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum) IFO 14983, 노카르디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex) IFO 12069, 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus) IFO 6742, 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus) IFO 4570, 무코르 프라질리스(Mucor fragilis) IFO 6449, 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi) IFO 4009, 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori) IFO 4033, 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger) IFO 4416, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) IF0 4177, 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) IAM 2630, 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus) IFO 5468, 아스퍼질러스 오리제 변종오리제(Asperginus oryzae var. oryzae) IFO 6215, 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus) IF0 4121, 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum) IFO 5748, 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa) IFO 30522, 유로티움 레펜즈(Eurotium repens) IFO 4884, 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum) IFO 8346, 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa) IFO 9165, 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans) IFO 8091, 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola) IFO 6624, 푸사리움 로세움(Fusarium roseum) IFO 7189, 트리티라치움 오리제(Tritirachium oryzae) IFO 7544, 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina) IFO 8308, 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea) IFO 31616, 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum) IFO 31855, 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) IFO 3319, 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum) IFO 3751, 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.) IFO 3084, 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) IFO 14796, 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) IAMl2065, 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi) IFO 14797, 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae) IFO 14118, 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei) IFO 13160, 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) IFO 13159, 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum) IFO 15527, 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomyces salmonicolor) IFO 1038, 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis) IFO 1032, 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii) IFO 6903, 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba) IFO 15602, 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea) IFO 14573, 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis) IFO 15804, 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida) IFO 14500, 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis) IFO 12360, 상동 IFO 12362, 상동 IFO 12806, 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus) IFO 30197, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) IFO 3736, 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis) IFO 12540, 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis) MAK-34, 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous) IFO 15564, 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous) IAM 12126, 로도토룰라 아우란티아카(Rhodotorula aurantiaca) IFO 0951 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 미생물에 의해, 대응하는 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물이고 목적하는 광학활성을 갖는 상기 화합물을 생성시킬 수 있다.
또한, 화학식 Ⅱ에서의 X, n, R1, R2, R3및 *은 화학식 I과 동일하다. 또한, 목적하는 광학활성을 갖는 β-아미노 알콜로서는 (1S, 2S)아미노 알콜, (1S,2R)아미노 알콜, (1R, 2S)아미노 알콜, (1R, 2R)아미노 알콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서는 미생물이 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속, 헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobdomyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 로도코쿠스(Bhodococcus)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens), 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 노카루디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex), 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus), 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus), 무코르 프라질리스(Mucor fragilis), 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스퍼질러스니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus), 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제(Aspergillus oryzae var. oryzae), 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus), 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum), 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa), 유로티움 레펜즈(Eurotium repens), 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa), 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans), 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola), 푸사리움 로세움(Fusarium roseum), 트리티라치움 오리제(Tritirachium oryzae), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea), 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum), 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum), 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomycessalmonicolor), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis), 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous)에 속하는 미생물 그룹에서 선택하는 미생물이 보다 바람직하다. 이러한 미생물을 사용함으로써 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜로서 (1S, 2S)-아미노 알콜이 고수율이면서 고선택적으로 용이한 공정에서 수득되는 경향이 있다.
또한 본 발명에서는 미생물이 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹에서 선택되는 하나 이상의 미생물이 바람직하며 보다 구체적으로는 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba), 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea), 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis), 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous), 로도토룰라 아우란티아카(Rhodotorula aurantiaca)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 미생물인 것이 보다 바람직하다. 이러한 미생물을 사용함으로써 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜로서 (1R, 2R)-아미노 알콜이 고수율이면서 또한 고선택적으로 용이한 공정에서 수득되는 경향이 있다.
또한, 본 발명에 따른 미생물에는 광학활성 β-아미노 알콜 화합물 중에서 (1S, 2S)체를 선택적으로 생산하는 (1S, 2S)아미노 알콜 생성균 및 (1R, 2R)체를 선택적으로 생산하는 (1R, 2R)아미노 알콜 생성균이 포함된다. 본 발명에 따르면 트레오체를 선택적으로 생성할 수 있다.
(1S, 2S)아미노 알콜 생성균을 작용시킴으로써 예를 들면, d-트레오-2-메틸아미노-1-페닐프로판올(d-슈도에페드린), d-트레오-2-디메틸아미노-1-페닐프로판올 (d-메틸슈도에페드린), (1S, 2S)-α-(1-아미노에틸)-벤질알콜(d-노르슈도에페드린), (1S, 2S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올, (1S, 2S)-α-(1-아미노에틸)-2,5-디메톡시-벤질알콜, (1S, 2S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올, (1S, 2S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올, (1S, 2S)-1-페닐-2-에틸아미노-1-프로판올, (1S, 2S)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올, (1S, 2S)-1-페닐-2-메틸아미노-1-부탄올 등을 수득할 수 있고, (1R, 2R)아미노 알콜 생성균을 작용시킴으로써 예를 들면, 1-트레오-2-메틸아미노-1-페닐프로판올(l-슈도에페드린), 1-트레오-2-디메틸아미노-1-페닐프로판올(l-메틸슈도에페드린), (1R, 2R)-α-(1-아미노에틸)-벤질알콜(l-노르슈도에페드린), (1R, 2R)-1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올, (1R, 2R)-α-(1-아미노에틸)-2,5-디메톡시벤질알콜, (1R, 2R)-1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올, (1R, 2R)-1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올, (1R, 2R)-1-페닐-2-에틸아미노-1-프로판올, (1R, 2R)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올, (1R, 2R)-1-페닐-2-메틸아미노-1-부탄올 등을 수득할 수 있다.
또한, 수득된 (1S, 2S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올을 반전시킴으로써 (1R, 2S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올(메타라민올)으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 미생물로서는 IFO 번호가 부착된 미생물은 (재)발효연구소(IFO)가 발행한 「List of Cultures, 제10판(l996)」에 기재되어 있으며 IFO에서 입수할 수 있다. 또한, IAM 번호가 부착된 미생물은 도쿄대학 분자세포생물학연구소, 세포·기능 고분자 종합센터가 발행한 「Catalogue of Strains, 1993」에 기재되어 있으며 당해 보존시설로부터 입수할 수 있다. 또한, 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis) MAK-34는 자연계에서 분리한 신규한 미생물이고, FERM BP-7451로서 경제산업성 산업기술종합 연구소 생명공학공업기술 연구소(일본국 이바라키켄 쓰쿠바시 히가시 1초메 1반 3고(우편번호 305-8566))에 기탁되었다(원기탁일: 평성13년 2월15일).
또한, 본 발명에서 사용되는 미생물은 화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 작용하여 대응하는 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물을 생성하는 능력을 갖는 미생물인 한, 야생균주, 변이균주 또는 세포 융합 등의 세포공학적 수법 또는 유전자 조작 등의 유전공학적 수법에 의해 유도되는 재조합균주 등의 어떤 균주도 사용할 수 있다.
미생물의 배양 방법에서의 제반 조건은 특별히 제한하지 않고 통상적으로 사용되는 방법으로 실시되고, 세균, 진균, 효모의 적합한 배지에서 실시된다. 통상적으로 탄소원, 질소원, 기타 양분을 함유하는 액체 배지가 사용된다. 배지의 탄소원으로서는 미생물을 이용할 수 있고, 어떤 것도 사용할 수 있다. 구체적으로는 글루코스, 프럭토스, 슈크로스, 덱스트린, 전분, 소르비톨 등의 당류, 메탄올, 에탄올, 글리세롤 등의 알콜류, 푸마르산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산류 및 이의 염류, 파라핀 등의 탄화수소류 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 질소원으로서는 상기 미생물이 이용할 수 있으면 어떤 것도 사용할 수 있다. 구체적으로는 염화암모늄, 황산암모늄, 인산암모늄 등의 무기산의 암모늄염, 푸마르산암모늄, 시트르산암모늄 등의 유기산의 암모늄염, 질산나트륨, 질산칼륨 등의 질산염, 고기 추출물, 효모 추출물, 맥아 추출물, 펩톤 등의 무기 또는 유기 질소 함유 화합물 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 또한, 배지에는 무기염, 미량 금속염, 비타민류 등의 통상적인 배양에 사용되는 영양원을 적절하게 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 배지에는 미생물의 활성을 유도하는 물질, 배지의 pH 유지에 효과적인 완충물질 등을 첨가할 수 있다.
미생물의 활성을 유도하는 물질로서는 화학식 Ⅲ의 활성 유도제를 들 수 있다.
화학식 Ⅲ
상기식에서,
R4는 저급 알킬 그룹을 나타내고,
R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아실 그룹을 나타내고,
Y는 C=0 또는 CH-OH을 나타낸다.
저급 알킬 그룹 및 아실 그룹으로서는 각각 먼저 정의된 것을 들 수 있다. 바람직한 활성 유도제로서는 구체적으로 1-아미노-2-프로판올, 1-아미노-2-하이드록시부탄, 1-아세틸아미노-2-프로판올, 1-메틸아미노-2-프로판올, 1-아미노-2-옥소프로판, 2-아미노-3-하이드록시부탄 등을 들 수 있다. 이들 화합물에서 부제 탄소가 존재하는 경우, 광학활성체, 라세미체의 어떤 것도 양호하고, 적절하게 선택할 수 있다. 이들 활성 유도제를 배지 중에 첨가함으로써 미생물의 활성이 유도되고, 이후의 광학활성인 β아미노 알콜의 생성은 무첨가시와 비교하여 효율적으로 진행된다. 활성 유도제는 각각 단독으로 사용할 수 있거나 복수의 유도제의 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 활성 유도제의 첨가량은 배지에 대해 0.01 내지 10중량%가 바람직하다.
미생물의 배양은 생육에 적합한 조건하에 실시할 수 있다. 구체적으로는 배지의 pH 3 내지 10, 바람직하게는 4 내지 9, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 실시할 수 있다. 미생물의 배양은 호기적 또는 혐기적 조건하에 실시할 수 있다. 배양시간은 10 내지 150시간이 바람직하며 각각의 미생물에 의해 적절하게 결정하여야 한다.
본 발명에 따른 β-아미노 알콜의 제조에서 반응 방법으로서는 화학식 I의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 미생물이 작용하여 대응하는 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물을 생성하는 방법이면 특별히 한정되지 않고, 원료인 α-아미노 케톤의 수용액에 완충액 또는 물 등으로 세정한 균체를 혼합하는 것으로 반응을 개시한다.
또한, 반응 조건은 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물의 생성을 손상하지 않는 범위에서 선택할 수 있다. 균체량은 건조 균체로서 라세미체 아미노 케톤에 대하여 바람직하게는 100분의 1 내지 1000배, 보다 바람직하게는 10분의 1 내지 100배이다. 또한, 기질인 라세미체 아미노 케톤의 농도는 바람직하게는 0.01 내지 20%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10%이다. 또한, 반응액의 pH는 바람직하게는 5 내지 9, 보다 바람직하게는 6 내지 8이고, 반응온도는 바람직하게는 10 내지 50℃, 보다 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 또한, 반응시간은 5 내지 150시간이 바람직하고, 각각의 미생물에 의해 적절하게 결정하여야 한다.
또한, 반응을 보다 효율적으로 진행시키기 위해 글루코스 등의 당류, 아세트산 등의 유기산, 글리세롤 등의 에너지 물질을 첨가할 수 있다. 이들은 각각 단독으로 사용할 수 있고 이들의 혼합물로 사용할 수 있다. 첨가량은 기질에 대해 바람직하게는 100분의 1 내지 10배량이다. 또한 보효소 등을 첨가할 수 있다. 보효소로서는 니코틴아미드아데닌디뉴클레오타이드(NAD), 환원형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오타이드(NADH), 니코틴아미드아데닌디뉴클레오타이드인산(NADP), 환원형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오타이드인산(NADPH) 등을 단독 또는 혼합물로 사용할 수있고, 첨가량은 라세미체 아미노 케톤에 대하여 바람직하게는 1000분의 1 내지 5분의 1배량이다. 또한, 이들 보효소에 추가하여 보효소 재생효소, 예를 들면, 글루코스데하이드로게나제를 첨가할 수 있고, 첨가량은 라세미체 아미노 케톤에 대하여 바람직하게는 1000분의 1 내지 5분의 1배량이다. 또한, 보효소 재생효소의 기질, 예를 들면, 글루코스를 첨가할 수 있으며 첨가량은 라세미체 아미노 케톤에 대해 바람직하게는 100분의 1 내지 10배량이다. 또한 글루코스 등의 당류, 아세트산 등의 유기산, 글리세롤 등의 에너지 물질, 보효소, 보효소 재생효소 및 보효소 재생효소의 기질을 각각 조합하여 사용할 수 있다. 이들은 원래, 균체내에 축적되어 있지만 필요에 따라 이들 물질을 첨가함으로써 반응속도, 수율 등을 상승시킬 수 있는 경우가 있고 적절하게 선택할 수 있다.
또한, 반응액이 상기로 되도록 특정한 염을 가하고, 이러한 조건하에서 반응시키면 미반응의 α-아미노 케톤 이성체의 라세미화가 촉진되고, 미생물의 기질로 되는 거울상 이성체로의 변환을 보다 효율적으로 진행시킬 수 있다. 이에 따라 원료로부터 50% 이상의 고수율로 목적하는 아미노 알콜이 수득되는 경향이 있다.
미반응의 α-아미노 케톤의 라세미화를 촉진하는 염으로서는 아세트산염, 타르타르산염, 벤조산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 탄산염, 파라니트로페놀염, 아황산염 및 붕산염 등의 약산의 염이면 양호하며 바람직하게는 인산염(예: 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산2수소암모늄), 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄), 시트르산(예: 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산암모늄) 등이 사용된다. 또한, 이들의 혼합물도 사용할 수 있으며 pH 6.0내지 8.0의 완충액으로서 최종 농도가 0.01 내지 1M로 되도록 첨가하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 인산염의 경우, 인산2수소나트륨 및 인산1수소나트륨을 9 대 1 내지 5 대 95의 비율로 혼합하면 양호하다.
반응에 따라 생성된 광학활성 α-아미노 알콜은 관용적인 분리 정제수단에 의해 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응액으로부터 직접 또는 균체를 분리한 후, 막 분리, 유기용매(예: 톨루엔, 클로로포름 등)에 의한 추출, 컬럼 크로마토그래피, 감압 농축, 증류, 결정 석출, 재결정 등의 통상적인 정제 방법에 제공함으로써 광학활성 β-아미노 알콜을 수득할 수 있다.
생성된 광학활성 β-아미노 알콜의 광학 순도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 수 있다.
하기에 실시예에 따라 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 의해 그 기술범위가 한정되는 것이 아니다.
제조 실시예 1:dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온의 제조
1-페닐-1-프로판온 134g, 탄산나트륨 42g, 물 200ml의 혼합물에 브롬 51.6ml를 적가하고, 70℃에서 3시간 동안 반응시켜 반응 혼합물을 수득했다. 상기 반응 혼합물에 40% 모노메틸아민 수용액 350ml를 가하고, 40℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 클로로포름 1리터 중에 반응 생성물을 추출했다. 이어서 클로로포름층 중의반응 생성물을 묽은 염산 100ml를 사용하여 추출하고, 수층에 활성탄 3g을 가하여 여과했다. 이러한 여액을 농축하고, dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 89g을 수득했다.
실시예 1:d-(1S, 2S)-슈도에페드린의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지 5ml에 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 균 이식하고, 30℃에서 48시간 동안 진탕 배양을 실시했다. 배양액을 원심분리하여 균체를 수득한 후, 시험관에 투입하고 여기에 0.1M 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 1ml를 가하여 현탁했다. 여기에 dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 1mg을 가하고, 30℃에서 24시간 동안 진탕하여 반응을 실시했다. 반응 종료후, 반응액을 원심분리하여 균체를 제거하고, 상등액을 HPLC로 처리하여 광학활성인 슈도에페드린을 수득했다(μBondapakphenyl 워터즈사제 직경 4mm, 길이 300mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 5.0, 유속 0.8ml/분, 검출광 파장 UV 220nm).
절대 배치 및 광학 순도는 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 AGP, 직경 4mm, 길이 150mm, 0.03M 인산나트륨 완충액, pH 7.0, 유속 0.5ml/분, 검출광 파장 220nm)로 측정했다. 그 결과, 표 1에 기재된 바와 같이 d-슈도에페드린만을 선택적으로 수득했다.
이하, 생성량은 모두 염산염으로 환산한 양을 나타낸다.
실시예 2 내지 12:d-(1S, 2S)-슈도에페드린의 생성
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 표 1에 기재한 미생물을 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 광학활성 슈도에페드린을 수득했다. 그 결과, 표 1에 기재된 바와 같이 d-슈도에페드린만을 선택적으로 수득했다.
실시예 미생물 광학순도 (%) 생성량(㎎/㎖)
속 IFO d-에페드린 l-에페드린 d-슈도에페드린 l-슈도에페드린
실시예 1 미크로박테리움아르보레센스 3750 0 0 100 0 0.16
실시예 2 클레브시엘라뉴모니에 3319 0 0 100 0 0.3
실시예 3 아우레오박테리움에스테라로마티쿰 3751 0 0 100 0 0.14
실시예 4 크산토모나스 종 3084 0 0 100 0 0.049
실시예 5 슈도모나스 푸티다 14796 0 0 100 0 0.1
실시예 6 마이코박테리움스메그마티스 LAM12065 0 0 100 0 0.24
실시예 7 마이코박테리움디에른호페리 14797 0 0 100 0 0.25
실시예 8 마이코박테리움바카에 14118 0 0 100 0 0.28
실시예 9 모르티에렐라이사벨리나 8308 0 0 100 0 0.15
실시예 10 실린드로카르폰스클레오티게눔 31855 0 0 100 0 0.09
실시예 11 스포리디오볼러스죤소니이 6903 0 0 100 0 0.07
실시에 12 로도코쿠스에리트로폴리스 MAK34 0 0 100 0 0.3
실시예 13 내지 37:d-(1S, 2S)-슈도에페드린의 생성
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 표 2에 기재한 미생물을 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 광학활성 슈도에페드린을 수득했다. d-슈도에페드린의 생성량과 광학 순도를 표 2에 기재한다.
실시예 미생물 생성량(㎎/㎖) 광학 순도(%)
속 IFO d-슈도에페드린
실시예 13 노카르디오이데스 심플렉스 12069 0.35 99
실시예 14 마이코박테리움 플레이 13160 0.27 95.6
실시예 15 무코르 암비구우스 6742 0.07 93
실시예 16 무코르 쟈바니쿠스 4570 0.04 95
실시예 17 무코르 프라질리스 6449 0.17 90
실시예 18 아브시디아 리히테이미 4009 0.04 93
실시예 19 아스퍼질러스 아와모리 4033 0.18 93
실시예 20 아스퍼질러스 니거 4416 0.11 90
실시예 21 아스퍼질러스 오리제 4177 0.18 91
실시예 22 아스퍼질러스 칸디다스 5468 0.07 94
실시예 23 아스퍼질러스 오리제 IAM 2630 0.08 92
실시예 24 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제 6215 0.05 95
실시예 25 페니실리움 옥살리쿰 5748 0.06 94
실시예 26 그리폴라 프론도사 30522 0.08 92
실시예 27 유로티움 레펜즈 4884 0.08 92
실시예 28 가노데르마 루시둠 8346 0.05 92.2
실시예 29 하이포크레아 젤라티노사 9165 0.27 92.2
실시예 30 헬리코스틸룸 니그리칸즈 8091 0.27 93.2
실시예 31 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스 4121 0.43 91.9
실시예 32 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜 6624 0.10 92.7
실시예 33 푸사리움 로세움 7189 0.40 89.6
실시예 34 트리티라치움 오리제 7544 0.34 92
실시예 35 아르밀라리엘라 멜레아 31616 0.28 91
실시예 36 스포로볼로마이세스 살모니콜로 1038 0.14 95
실시예 37 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스 1032 0.2 95
실시예 38:d-(1S, 2S)-슈도에페드린의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지에 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii) IFO 3848를 식균(植 菌)하고, 30℃에서 48시간 동안 호기적으로 진탕 배양했다. 이러한 배양액 5ml를 원심분리하여 균체를 수득한 후에 바람으로 건조하고, 수득된 건조 균체를 0.05M 트리스 염산 완충액(pH 7.5) 1ml에 현탁했다. 상기 건조 균체 현탁액에 글루코스 50mg, 글루코스하이드로게나제 0.2mg, NADP 0.6mg, NAD 0.6mg, dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 10mg을 가하고, 28℃에서 300rpm으로 왕복 진탕했다. 48시간 동안 반응을 실시한 후, 반응액을 상기 실시예 1과 동일하게 HPLC에 의해 슈도에페드린의 생성량 및 광학 순도를 측정했다. 그 결과, 표 3에 기재된 바와 같이 d-슈도에페드린만이 선택적으로 수득되었다.
실시예 미생물 광학순도 (%) 생성량(㎎/㎖)
속 IFO d-에페드린 l-에페드린 d-슈도에페드린 l-슈도에페드린
실시예 38 모르가넬라 모르가니이 3848 0 0 100 0 0.79
실시예 39:d-(1S, 2S)-슈도에페드린 염산염의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지에 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) IAM-12065를 식균하고, 30℃에서 48시간 동안 호기적으로 진탕 배양했다. 상기 배양액 1리터를 원심분리하여 수득한 균체를 물 50ml에 현탁하고 dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 0.5g을 가한 후, 30℃에서 150rpm으로 왕복 진탕했다. 진탕 개시 100시간 후, 상기 반응액 중에 7.0g/l의 d-슈도에페드린이 생성되었다. 상기 반응액을 원심분리하여 균체를 제거한 후, 수산화나트륨을 가함으로써 pH를 12 이상으로 조절했다. 이러한 반응액에 염화메틸렌 100ml를 가하여 반응 생성물을 추출했다. 용매를 증류 제거하여 염산을 가한 후, 농축 건고(乾 固)시켜 염산염으로 했다. 상기 염산염에 에탄올을 가하여 용해시키고, 추가로 에테르를 가하여 반응 생성물을 결정 석출시켰다. 이 결과, d-슈도에페드린 염산염을 수득했다. 수득된 d-슈도에페드린의 결정 0.32g을 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 AGP, 직경 4mm, 길이 150mm, 0,03M 인산나트륨 완충액, pH 7.0, 유속 0.5ml/분, 검출광 파장 UV 220nm)으로 분석한 바, 광학 순도는 100%였다.
실시예 40:d-(1S, 2S)-메틸슈도에페드린의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지에 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) IAM-12065를 식균하고, 30℃에서 48시간 동안 호기적으로 진탕 배양했다. 배양액 1리터로부터 여과에 의해 수득한 균체를 물로 세척하고, 물을 가하여 50ml의 현탁액으로 했다. 상기한 현탁액에 2-디메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 100mg(2g/l)을 가하고, 30℃에서 150rpm으로 48시간 동안 왕복 진탕했다. 반응액을 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 AGP, 직경 4mm, 길이 150mm, 0.03M 인산나트륨 완충액, pH 7.0, 유속 0.5ml/분, 검출광 파장 UV 220nm)으로 분석한 바, d-(1S,2S)-메틸슈도에페드린이 0.23g/l 생성되어 있었고, 광학 순도는 77%였다.
실시예 41:1-(1R, 2R)-슈도에페드린의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지에 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba) IF0 15602를 식균하고, 30℃에서 48시간 동안 호기적으로 진탕 배양했다. 상기 배양액 5ml을 원심분리하여 균체를 수득했다. 상기 균체를 0.1M 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 1ml에 현탁한 후, dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 1mg을 가하고, 30℃에서 150rpm으로 48시간 동안 왕복 진탕하여 반응을 실시했다. 상기 반응액을 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 AGP, 직경 4mm, 길이 150mm, 0.03M 인산나트륨 완충액, pH 7.0, 유속 0.5ml/분, 검출광 파장 UV 220nm)로 분석한 바, l-슈도에페드린이 선택적으로 수득되었다. 그 결과를 표 4에 기재한다.
실시예 42 내지 46:l-(1R, 2R)-슈도에페드린의 생성
아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba) IF0 15602를 대신하여 표 4에 기재된 미생물을 사용하는 이외에는 실시예 41과 동일하게 하여 광학활성 슈도에페드린을 수득했다. 그 결과, 표 4에 기재된 바와 같이 l-슈도에페드린만이 선택적으로 수득되었다.
실시예 미생물 광학순도 (%) 생성량(㎎/㎖)
속 IFO d-에페드린 l-에페드린 d-슈도에페드린 l-슈도에페드린
실시예 41 아미콜라토프시스알바 15602 0 0 0 100 0.33
실시예 42 아미콜라토프시스아주레아 14573 0 0 0 100 0.064
실시예 43 아미콜라토프시스콜로라덴시스 15804 0 0 0 100 0.5
실시예 44 아미콜라토프시스오리엔탈리스 루리다 14500 0 0 0 100 0.18
실시예 45 아미콜라토프시스오리엔탈리스 오리엔탈리스 12360 0 0 0 100 0.5
실시예 46 세라티아마르세센스 3736 0 0 0 100 0.47
실시예 47, 48:l-(1R, 2R)-슈도에페드린의 생성
아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba) IF0 15602를 대신하여 표 5에 기재된 미생물을 사용하는 이외에는 실시예 41과 동일하게 하여 광학활성 슈도에페드린을 수득했다. l-슈도에페드린의 생성량과 광학 순도를 표 5에 기재한다.
실시예 미생물 광학순도 (%) 생성량(㎎/㎖)
속 IFO l-슈도에페드린
실시예 47 로도코쿠스 에리트로폴리스 12540 98.6 0.11
실시예 48 로도코쿠스 로도크로스 15564 96.6 0.10
실시예 49:l-(1R, 2R)-슈도에페드린의 생성
글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지에 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus) IFO 30197을 식균하고, 30℃에서 48시간 동안호기적으로 배양했다. 상기 배양액 5ml를 원심분리하여 균체를 수득했다. 이것을 바람으로 건조하여 수득된 건조 균체를 0.05M 트리스 염산 완충액(pH 7.5) 1ml에 현탁하고, 여기에 글루코스 50mg, 글루코스데하이드로게나제 0.2mg, NADP 0.6mg, NAD 0.6mg, dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 10mg을 가하였다. 상기 현탁액을 28℃에서 300rpm으로 48시간 동안 왕복 진탕하여 반응을 실시했다. 상기 반응액을 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 AGP, 직경 4 mm, 길이 150mm, 0,03M 인산나트륨 완충액, pH 7.0, 유속 0.5ml/분, 검출광 파장 UV 220nm)로 분석하고, 슈도에페드린의 생성량 및 광학 순도를 측정했다. 그 결과, 표 6에 기재된 바와 같이 l-슈도에페드린만이 선택적으로 수득되었다.
실시예 미생물 광학순도 (%) 생성량(㎎/㎖)
속 IFO d-에페드린 l-에페드린 d-슈도에페드린 l-슈도에페드린
실시예 49 코프리누스리조포루스 30197 0 0 0 100 1.09
실시예 50:(1S, 2S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올의 생성
로도코쿠스 에리트로폴리스 MAK-34 균주를 사카로스 1%, 옥수수 침지액 0.5%, 인산1칼륨 0.1%, 인산2칼륨 0.3%, 1-아미노-2-프로판올 0.1%를 함유하는 배지 5ml에서 30℃에서 48시간 동안 진탕 배양했다. 원심분리 또는 여과에 의해 균체를 수득했다. 여기에 적당량의 물, 1M 인산 완충액(pH 7.0) 0.2ml, 글루코스 10mg, 라세미체의 1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판온 염산염 1mg을가하여 혼합하고, 이의 1ml를 30℃에서 48시간 동안 진탕 반응했다. 반응액을 원심분리 또는 여과하고, 상등액을 HPLC(μBondapakphenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 300mm, 용출액[0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 6.5, 유속 0.8ml/분, 검출 파장 UV 220nm])으로 분석했다. 그 결과, 트레오-1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올 염산염이 0.6mg/ml 생성되어 있는 것을 확인했다. 생성물의 광학 순도를 결정하기 위해 샘플을 HPLC(스카분세키센터제 컬럼 스미키랄 OA-4900, 용출액 헥산: 디클로로에탄:메탄올:트리플루오로아세트산=240:140:40:1, 유속 1ml/분, 검출 파장, UV 254nm)로 분석했다. 그 결과, (1S, 2S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올이 광학 순도 100%로 수득되는 것이 판명되었다.
실시예 51 내지 54:광학활성인 1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올의 생성
로도코쿠스 에리트로폴리스 MAK-34 균주를 대신하여 표 7에 기재한 미생물을 사용하여 표의 배양조건에 따라서 실시예 50과 동일하게 반응을 실시하고, 광학활성인 1-(p-하이드록시페닐)-2-메틸아미노-1-프로판올을 수득했다. 결과를 표 7에 기재한다. 모두 효율적으로 광학활성인 화합물이 수득되었다.
또한, 표 7 내지 9에 기재된 배양조건은 다음과 같다.
배양조건 ①: 글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지 20ml(pH 7.0)에 미생물을 식균하고, 30℃에서 진탕 150rpm의 조건으로 48시간 동안배양했다.
배양조건 ②: 맥아 추출물 5%, 효모 추출물 0.3%를 함유하는 배지 20ml(pH 6.0)에 미생물을 식균하고, 30℃에서 진탕 150rpm의 조건으로 48시간 동안 배양했다.
실시예 균종 IFO 배양조건 생성량(㎎/㎖) 생성물의입체배치 광학순도(%)
실시예 51 헬리코스틸룸 니그리칸즈 8091 ① 0.06 1S 2S 90
실시예 52 아미콜라토프시스 오리엔탈리스루리다 14500 ① 0.01 1R 2R 100
실시예 53 아미콜라토프시스 오리엔탈리스오리엔탈리스 12362 ① 0.02 1R 2R 100
실시예 54 아미콜라토프시스 오리엔탈리스오리엔탈리스 12806 ① 0.01 1R 2R 100
실시예 55:(1S, 2S)-2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 생성
로도코쿠스 에리트로폴리스 MAK-34 균주를 사카로스 1%, 옥수수 침지액 0.5%, 인산1칼륨 0.1%, 인산2칼륨 0.3%, 1-아미노-2-프로판올 0.1%를 함유하는 배지 5ml로 30℃에서 48시간 동안 진탕 배양했다. 원심분리 또는 여과에 의해 균체를 수득했다. 여기에 적당량의 물, 1M 인산 완충액(pH 7.0) 0.2ml, 글루코스 10mg, 라세미체의 2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 1mg을 가하여 혼합하고, 이의 1ml를 30℃에서 48시간 동안 진탕 반응했다. 반응액을 원심분리 또는 여과하고, 상등액을 HPLC[μBondaspherephenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 150mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 6.5, 유속 0.8ml/분,검출 파장 UV 220nm]으로 분석했다. 그 결과, 트레오-2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판올 염산염 0.47mg/ml의 생성을 확인했다. 생성물의 광학 순도를 결정하기 위해 샘플을 HPLC(다이셀사제 컬럼 OD, 직경 4.6mm, 길이 250mm, 용출액 헥산:이소프로판올:디에틸아민=90:10:0.1, 유속 1ml/분, 검출 파장, UV 254nm)로 분석했다. 그 결과, 생성물은 (1S, 2S)-2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판올(광학 순도 100%)인 것이 판명되었다.
실시예 56 내지 58:(1R, 2R)-2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 생성
로도코쿠스 에리트로폴리스 MAK-34 균주를 대신하여 표 8에 기재한 미생물을 사용하며 표의 배양조건에 따라서 실시예 55와 동일하게 반응을 실시하고, (1R, 2R)-2-에틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 수득했다. 결과를 표 8에 기재한다.
실시예 균종 IFO 배양조건 생성량(㎎/㎖) 생성물의입체배치 광학순도(%)
실시예 56 아미콜라토프시스 알바 15602 ① 0.01 1R 2R 100
실시예 57 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스 12806 ① 0.01 1R 2R 100
실시예 58 로도토룰라 아우란티아카 0951 ② 0.01 1R 2R 100
실시예 59 내지 61:광학활성인 1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올의 생성
표 9에 기재된 미생물을 각 배양조건의 배지 5ml에서 30℃에서 48시간 동안 진탕 배양했다. 원심분리 또는 여과에 의해서 균체를 수득했다. 여기에 적당량의 물, 1M 인산 완충액(pH 7.0) 0.2ml, 글루코스 10mg, 라세미체의 1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판온 염산염 1mg을 가하여 혼합하고, 이의 1ml를 30℃에서 48시간 동안 진탕 반응했다. 이것을 원심분리 또는 여과하고, 상등액을 HPLC(μBondapakphenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 300mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 6.5, 유속 0.8ml/분, 검출 파장 UV 220nm)로 분석했다. 그 결과, 트레오-1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올의 생성을 확인했다. 생성물의 광학 순도를 결정하기 위해 샘플을 HPLC(Crownpak CR+, 다이셀제, 과염소산, pH 2.0, 1.0ml/분, UV 254nm)로 분석했다. 그 결과, 표 9에 기재된 입체 배치의 광학활성인 1-(m-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올이 수득되는 것이 판명되었다.
실시예 균종 IFO 배양조건 생성물(㎎/㎖) 생성물의입체배치 광학순도(%)
실시예 59 헬리코스틸룸 니그리칸즈 8091 ① 0.01 1S 2S 100
실시예 60 아미콜라토프시스 알바 15602 ① 0.01 1R 2R 78
실시예 61 로도토룰라 아우란티아카 0951 ② 0.01 1R 2R 100
실시예 62:(1R, 2R)-1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올의 생성
아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba) IFO-15602를 배양조건 ①로 배양하고, 원심분리 또는 여과에 의해서 균체를 수득했다. 여기에 적당량의 물, 1M 인산 완충액(pH 7.0) 0.2ml, 글루코스 10mg, 라세미체의 1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판온 염산염 1mg을 가하여 혼합하고, 이의 1ml를 30℃에서 48시간 동안 진탕 반응시켰다. 이것을 원심분리 또는 여과하고, 상등액을HPLC(μBondapakphenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 300mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 6.5, 유속 0.8ml/분, 검출 파장 UV 220nm)로 분석했다. 그 결과, 트레오-1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올 염산염 0.03mg/ml의 생성을 확인했다. 생성물의 광학 순도를 결정하기 위해 샘플을 HPLC(Crownpak CR+, 다이셀제, 과염소산, pH 2.0, 1.0ml/분, UV 254nm)로 분석했다. 그 결과, 생성물은 (1R, 2R)-1-(p-하이드록시페닐)-2-아미노-1-프로판올(광학 순도 82%)인 것이 판명되었다.
실시예 63:(1S, 2S)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올의 생성
헬리코스틸룸 니그리칸스(Helicostylum nigricans) IF0-8091을 배양조건 ①로 배양했다. 원심분리 또는 여과에 의해서 균체를 수득했다. 여기에 적당량의 물, 1M 인산 완충액(pH 7.0) 0.2ml, 글루코스 10mg, 라세미체 1-페닐-2-아미노-1-부탄온 염산염 1mg을 가하여 혼합하고, 이의 1ml를 30℃에서 48시간 동안 진탕 반응했다. 반응액을 원심분리 또는 여과하고, 상등액을 HPLC(μBondaspherephenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 150mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7%를 함유), pH 6.5, 유속 0.8ml/분, 검출 파장 UV 220nm)로 분석했다. 그 결과, 트레오-1-페닐-2-아미노-1-부탄올 염산염 0.62mg/ml의 생성을 확인했다. 생성물의 광학 순도를 결정하기 위해 샘플을 HPLC(0D, 다이셀, 직경 4.6mm, 길이 250mm, 헥산:이소프로판올:디에틸아민=90:10:0.1, 1ml/분, UV 254nm)로 분석했다. 그 결과, 생성물은 (1S, 2S)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올인 것이 판명되었다.
실시예 64:(1R, 2R)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올의 생성
아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis) IFO-12806을 배양조건 ①로 배양하고, 실시예 63과 동일하게 하여 (1R, 2R)-1-페닐-2-아미노-1-부탄올 0.21mg/ml를 생성할 수 있었다.
실시예 65:유도제 첨가에 따른 영향(1)
배지 1(표 10)에 1-아미노-2-하이드록시프로판을 5g/L이 되도록 가하여 시험관에 5ml를 투입하고, 실리콘 마개를 하여 오토클레이브에서 121℃로 30분 동안 멸균했다. 이러한 배지 및 유도제 무첨가의 배지에 표 11에 기재된 미생물을 식균하고, 30℃에서 48시간 동안 300rpm으로 진탕 배양을 실시했다. 배양액 0.5mL를 10000G, 20분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거함으로써 수득된 균체에 물을 가하여 현탁하여 균일한 현탁액으로 했다. 여기에 물, 완충액, dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 10mg을 가하고, 1mL로 하여 시험관에 투입하고 30℃에서 12시간 동안 150rpm으로 진탕하여 반응을 실시했다. 반응 종료후, 원심분리하여 균체를 제거하고, 상등액을 HPLC로 처리하여 슈도에페드린 생성량을 측정했다.
(HPLC 조건: μBondapakphenyl 워터즈사제, 직경 4mm, 길이 300mm, 용출액 0.05M 인산나트륨 완충액(아세토니트릴 7% 함유), pH 6.5, 유속 0.8mL/분, 검출 파장 UV 220nm)
그 결과, 표 11에 기재된 바와 같이 유도제를 첨가하여 배양하는 경우에 슈도에페드린 생성량은 무첨가의 배양과 비교하여 현저한 증대를 나타냈다.
배지 1의 조성 배지 2의 조성 배지 3의 조성 배지 4의 조성
사카로스 1%옥수수 침지액 0.5%인산1칼륨 0.1%인산2칼륨 0.3%p-아미노안식향산 0.01%pH 7.0 글루코스 0.1%트립톤 0.5%효모 추출액 0.5%인산2칼륨 0.1%pH 7.0 글루코스 0.1%박토펩톤 0.5%효모 추출액 0.3%pH 7 가용성 전분 1%글루코스 0.5%NZ 아민형 A 0.3%트립톤 0.5%효모 추출액 0.2%인산2칼륨 0.1%황산마그네슘7수화물 0.05%
No. 미생물 No. 배지 생성량(무첨가) ㎎ 생성량(첨가) ㎎
1 로도코쿠스 에리트로폴리스 MAK-34 1 0.018 1.26
2 마이코박테리움 클로로페놀리쿰 IFO-15527 3 0.032 0.77
3 마이코박테리움 스메그마티스 IAM-12065 3 0.048 0.21
4 노카르디오이데스 심플렉스 IFO-12069 2 0 0.19
5 클레브시엘라 뉴모니에 IFO-3319 2 0.018 0.066
6 아브시디아 리히테이미 IFO-4409 4 0.0035 0.22
7 아스퍼질러스 아와모리 IFO-4033 4 0.00048 1.17
8 아스퍼질러스 칸디다스 IFO-5468 4 0.0092 0.018
9 페니실리움 시아네움 IFO-5337 4 0.031 1.26
10 하이포크레아 젤라티노사 IFO-9165 4 0.0058 0.64
11 헬리코스틸룸 니그리칸즈 IFO-8091 4 0.0067 0.52
12 트리티라치움 오리제 IFO-7544 4 0.0047 0.078
13 아르밀라리엘라 멜레아 IFO-31616 4 0.0042 0.46
실시예 66:유도제 첨가에 따른 영향(2)
사카로스 1.0%, 옥수수 침지액 0.5%, 인산2수소칼륨 0.1%, 인산수소2칼륨 0.3%, p-아미노벤조산 0.01%, 각종 유도제 0.1%를 함유하는 pH 7.0의 배지 5ml에 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis) MAK-34를 식균하고, 30℃에서 48시간 동안 진탕 배양을 실시했다. 배양액을 원심분리하여 균체를 수득한 후, 시험관에 투입하고 여기에 0.2M 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 1.0ml를 가하여 현탁했다. 여기에 dl-2-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 염산염 10mg, 글루코스 20mg을 가하고, 30℃에서 16시간 동안 진탕하여 반응을 실시했다. 반응 종료후, 반응액을 원심분리하여 균체를 제거하고, 상등액을 HPLC로 처리하여 광학활성인 슈도에페드린을 수득했다(μBondaspherephenyl Waters사제, 직경 4mm, 길이 150mm, 용출액 7% 아세토니트릴-0.05M 인산나트륨 완충액(pH 6.5), 유속 0.8ml/분, 검출 파장 220nm). 이의 생성량은 표 12에 기재된 바와 같이 유도제 무첨가의 경우와 비교하여 현저하게 높은 값을 나타냈다.
화합물명 생성량 (㎎)
1-아세틸아미노-2-프로판올 3.00
1-메틸아미노-2-프로판올 2.83
1-아미노-2-옥소프로판 1.97
2-아미노-3-히드록시부탄 0.05
1-아미노-2-히드록시부탄 0.65
무첨가 0.02
비교 실시예 1
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 브레타노마이세스 아노말루스(Brettanomyces anomalus) IFO 0642를 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 슈도에페드린 생성반응을 시험했다. 그러나 환원 생성물은 수득되지 않았다.
비교 실시예 2
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 칸디다 길리에르몬디이(Candida guilliermondii) IF0 0566을 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 슈도에페드린 생성반응을 시험했다. 그러나 환원 생성물은 수득되지 않았다.
비교 실시예 3
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) IF0 0358을 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 슈도에페드린 생성반응을 시험했다. 그러나 환원 생성물은 수득되지 않았다.
비교 실시예 4
미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens) IFO 3750을 대신하여 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) IFO 3037을 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 슈도에페드린 생성반응을 시험했다. 그러나 환원 생성물은 수득되지 않았다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명의 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법에 따르면 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물로부터 디아스테레오머 부산물의 생성을 충분하게 방지하면서 목적하는 광학활성을 갖는 β-아미노 알콜을 고수율이면서 고선택적으로 간이한 공정으로 제조할 수 있게 된다.
따라서 본 발명에 따르면 목적하는 광학활성을 갖는 슈도에페드린류 등을 고수율이면서 또한 용이한 공정으로 제조할 수 있게 되고, 의약 또는 이의 중간체를 제조하는 과정에서 대단히 유용하다.

Claims (7)

  1. 화학식 Ⅰ의 α-아미노 케톤 화합물 또는 이의 염의 에난티오머 혼합물에 대해, 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속, 헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물을 작용시켜, 목적하는 광학활성을 갖는 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    X는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 보호 그룹으로 보호될 수 있는 하이드록실 그룹, 니트로 그룹 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    R1은 저급 알킬 그룹을 나타내고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 및 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 나타내고,
    *는 부제 탄소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 미생물이 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens), 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 노카르디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex), 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus), 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus), 무코르 프라질리스(Mucor fragilis), 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus), 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제(Aspergillus oryzae var. oryzae), 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus), 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum), 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa), 유로티움 레펜즈(Eurotium repens), 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa), 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans), 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola), 푸사리움 로세움(Fusarium roseum), 트리티라치움 오리제(Tritirachium oryzae), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea), 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum), 크산토모나스 종(Xanthomonassp.), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum), 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomyces salmonicolor), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis), 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii), 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba), 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea), 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis), 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous), 로도토룰라 아우란티아카(Rbodotorula aurantiaca)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 미생물이 모르가넬라(Morganella)속, 미크로박테리움(Microbacterium)속, 스핑고박테리움(Sphingobacterium)속, 노카르디오이데스(Nocardioides)속, 무코르(Mucor)속, 아브시디아(Absidia)속, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 페니실리움(Penicillium)속, 그리폴라(Grifola)속, 유로티움(Eurotium)속, 가노데르마(Ganoderma)속, 하이포크레아(Hypocrea)속, 헬리코스틸룸(Helicostylum)속, 버티실리움(Verticillium)속, 푸사리움(Fusarium)속, 트리티라치움(Tritirachium)속, 모르티에렐라(Mortierella)속, 아르밀라리엘라(Armillariella)속, 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)속, 클레브시엘라(Klebsiella)속, 아우레오박테리움(Aureobacterium)속, 크산토모나스(Xanthomonas)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 스포리디오볼러스(Sporidiobolus)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물이고, 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜이 (1S, 2S)-아미노 알콜인 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 미생물이 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미크로박테리움 아르보레센스(Microbacterium arborescens), 스핑고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 노카르디오이데스 심플렉스(Nocardioides simplex), 무코르 암비구우스(Mucor ambiguus), 무코르 쟈바니쿠스(Mucor javanicus), 무코르 프라질리스(Mucor fragilis), 아브시디아 리히테이미(Absidia lichtheimi), 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스퍼질러스니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 칸디다스(Aspergillus candidus), 아스퍼질러스 오리제 변종 오리제(Aspergillus oryzae var. oryzae), 아스퍼질러스 포에티다스 변종 아시다스(Aspergillus foetidus var. acidus), 페니실리움 옥살리쿰(Penicillium oxalicum), 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa), 유로티움 레펜즈(Eurotium repens), 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 하이포크레아 젤라티노사(Hypocrea gelatinosa), 헬리코스틸룸 니그리칸즈(Helicostylum nigricans), 버티실리움 판지콜라 변종 판지콜라(Verticillium fungicola var. fungicola), 푸사리움 로세움(Fusarium roseum), 트리티라치움 오리제(Tritirachium oryzae), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea), 실린드로카르폰 스클레로티게눔(Cylindrocarpon sclerotigenum), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 아우레오박테리움 에스테라로마티쿰(Aureobacterium esteraromaticum), 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 마이코박테리움 바카에(Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum), 스포로볼로마이세스 살모니콜로(Sporobolomyces salmonicolor), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스(Sporobolomyces coralliformis), 스포리디오볼러스 죤소니이(Sporidiobolus johnsonii), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous)에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 미생물이 아미콜라토프시스(Amycolatopsis)속, 코프리누스(Coprinus)속, 세라티아(Serratia)속, 로도코쿠스(Rhodococcus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속에 속하는 미생물 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물이고, 화학식 Ⅱ의 광학활성 β-아미노 알콜이 (1R, 2R)-아미노 알콜인 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 미생물이 아미콜라토프시스 알바(Amycolatopsis alba), 아미콜라토프시스 아주레아(Amycolatopsis azurea), 아미콜라토프시스 콜로라덴시스(Amycolatopsis coloradensis), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 루리다(Amycolatopsis orientalis lurida), 아미콜라토프시스 오리엔탈리스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis orientalis), 코프리누스 리조포루스(Coprinus rhizophorus), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 로도코쿠스 에리트로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 로도크로스(Rhodococcus rhodochrous), 로도토룰라 아우란티아카(Rhodotorula aurantiaca)에 속하는 미생물그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물인, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 미생물을 화학식 Ⅲ의 활성 유도제를 첨가한 배지중에서 배양하는 것을 특징으로 하는, 광학활성 β-아미노 알콜의 제조방법.
    화학식 Ⅲ
    상기식에서,
    R4는 저급 알킬 그룹을 나타내고,
    R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아실 그룹을 나타내고,
    Y는 C=0 또는 CH-OH을 나타낸다.
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