JP2002253224A - 酵素活性誘導剤 - Google Patents
酵素活性誘導剤Info
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 α−アミノケトン化合物またはその塩のエナ
ンチオマー混合物からジアステレオマー副生成物の生成
を十分に防止しつつ、所望の光学活性を有するβ−アミ
ノアルコールを高収率かつ高選択的に簡易な工程で製造
すること。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、 【化２】 【化３】 で表されるα−アミノケトン不斉還元酵素の活性誘導
剤、および、前記活性誘導剤を用いたβ−アミノアルコ
ールの製造方法。
ンチオマー混合物からジアステレオマー副生成物の生成
を十分に防止しつつ、所望の光学活性を有するβ−アミ
ノアルコールを高収率かつ高選択的に簡易な工程で製造
すること。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、 【化２】 【化３】 で表されるα−アミノケトン不斉還元酵素の活性誘導
剤、および、前記活性誘導剤を用いたβ−アミノアルコ
ールの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性β−アミ
ノアルコールの製造方法に関し、より詳細には医薬また
はその中間体として有用な光学活性β−アミノアルコー
ルの効率的な製造方法に関する。
ノアルコールの製造方法に関し、より詳細には医薬また
はその中間体として有用な光学活性β−アミノアルコー
ルの効率的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エフェドリンは古くから発汗、解熱、鎮
咳等の目的に用いられてきたが、中でもｄ−プソイドエ
フェドリンは抗炎症作用を有することが知られている。
また、ｌ−エフェドリンには血管収縮作用、血圧上昇作
用または発汗等の薬理作用が知られており、交感神経興
奮剤として医療に使用される。また、ｌ−エフェドリン
は気管支喘息治療にも使用される。すなわち、光学活性
なエフェドリンを含む光学活性β−アミノアルコールを
製造する方法は、医薬またはその中間体を製造する過程
において有用であり、効率的な製造方法が望まれてい
る。
咳等の目的に用いられてきたが、中でもｄ−プソイドエ
フェドリンは抗炎症作用を有することが知られている。
また、ｌ−エフェドリンには血管収縮作用、血圧上昇作
用または発汗等の薬理作用が知られており、交感神経興
奮剤として医療に使用される。また、ｌ−エフェドリン
は気管支喘息治療にも使用される。すなわち、光学活性
なエフェドリンを含む光学活性β−アミノアルコールを
製造する方法は、医薬またはその中間体を製造する過程
において有用であり、効率的な製造方法が望まれてい
る。
【０００３】従来、所望の光学活性を有するβ−アミノ
アルコールの製造方法としては、ラセミ体のβ−アミノ
アルコールを得た後、光学分割あるいは不斉合成等によ
って特定の光学活性体を製造する方法が用いられてい
た。
アルコールの製造方法としては、ラセミ体のβ−アミノ
アルコールを得た後、光学分割あるいは不斉合成等によ
って特定の光学活性体を製造する方法が用いられてい
た。
【０００４】しかし、ラセミ体のβ−アミノアルコール
は、その分子内に２個の不斉炭素を有するため、特定の
光学活性体を得るためには煩雑な工程を経なければなら
なかった。例えば、Ger. (East) 13683, Aug. 27, 1957
によれば、β−アミノアルコールの一種である光学活性
エフェドリンの場合、ベンズアルデヒドから酵母を利用
した発酵によって得られた光学活性フェニルアセチルカ
ルビノールにメチルアミンを還元縮合することにより、
エリスロ−ｌ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−
プロパノール、すなわち、ｌ−エフェドリンを製造する
ことができた。
は、その分子内に２個の不斉炭素を有するため、特定の
光学活性体を得るためには煩雑な工程を経なければなら
なかった。例えば、Ger. (East) 13683, Aug. 27, 1957
によれば、β−アミノアルコールの一種である光学活性
エフェドリンの場合、ベンズアルデヒドから酵母を利用
した発酵によって得られた光学活性フェニルアセチルカ
ルビノールにメチルアミンを還元縮合することにより、
エリスロ−ｌ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−
プロパノール、すなわち、ｌ−エフェドリンを製造する
ことができた。
【０００５】また、プソイドエフェドリンを得るために
は、前記Ger. (East) 13683, Aug.27, 1957に記載の方
法等で製造したｌ−エフェドリンから無水酢酸によって
オキサゾリンを生成した後、加水分解し、スレオ体すな
わちｄ−プソイドエフェドリンに反転することにより製
造可能であることが米国特許第4237304号に記載されて
いる。
は、前記Ger. (East) 13683, Aug.27, 1957に記載の方
法等で製造したｌ−エフェドリンから無水酢酸によって
オキサゾリンを生成した後、加水分解し、スレオ体すな
わちｄ−プソイドエフェドリンに反転することにより製
造可能であることが米国特許第4237304号に記載されて
いる。
【０００６】上記のように、２−メチルアミノ−１−フ
ェニル−１−プロパノンから所望の光学活性を有するプ
ソイドエフェドリンを製造するためには、一旦、光学活
性なエリスロ体のエフェドリンを得た後、スレオ体に反
転させるという工程が必要となるため、工程数も長く煩
雑となり、収率も低下するという問題があった。
ェニル−１−プロパノンから所望の光学活性を有するプ
ソイドエフェドリンを製造するためには、一旦、光学活
性なエリスロ体のエフェドリンを得た後、スレオ体に反
転させるという工程が必要となるため、工程数も長く煩
雑となり、収率も低下するという問題があった。
【０００７】さらに、前記プソイドエフェドリンの製造
においては、原料のケトン体の還元時にジアステレオマ
ーが相当量副生する一方、ジアステレオマーの原料とし
ての回収が困難であり、経済的にも不利であった。
においては、原料のケトン体の還元時にジアステレオマ
ーが相当量副生する一方、ジアステレオマーの原料とし
ての回収が困難であり、経済的にも不利であった。
【０００８】一方、特開平8−98697号公報記載の方法に
よれば、分子内に不斉炭素原子１個を有する２−アミノ
−１−フェニルエタノール化合物から特定の微生物を用
いて光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘
導体を製造することができるが、２個の不斉炭素原子を
有するβ−アミノアルコールについては未だ効率的な製
造方法がないのが現状であった。
よれば、分子内に不斉炭素原子１個を有する２−アミノ
−１−フェニルエタノール化合物から特定の微生物を用
いて光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘
導体を製造することができるが、２個の不斉炭素原子を
有するβ−アミノアルコールについては未だ効率的な製
造方法がないのが現状であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、α−アミ
ノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合物か
らジアステレオマー副生成物の生成を十分に防止しつ
つ、所望の光学活性を有するβ−アミノアルコールを高
収率かつ高選択的に簡易な工程で製造することを目的と
する。
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、α−アミ
ノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合物か
らジアステレオマー副生成物の生成を十分に防止しつ
つ、所望の光学活性を有するβ−アミノアルコールを高
収率かつ高選択的に簡易な工程で製造することを目的と
する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の微生物を
用いることにより、α−アミノケトン化合物またはその
塩のエナンチオマー混合物の一方の鏡像異性体のみを還
元し、対応するβ−アミノアルコールの４種の異性体の
うち、所望の１種のみを高選択的かつ高収率で製造する
ことができることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の微生物を
用いることにより、α−アミノケトン化合物またはその
塩のエナンチオマー混合物の一方の鏡像異性体のみを還
元し、対応するβ−アミノアルコールの４種の異性体の
うち、所望の１種のみを高選択的かつ高収率で製造する
ことができることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１１】すなわち、本発明の酵素活性誘導剤は、一
般式（１）
般式（１）
【００１２】
【化９】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、
【００１３】
【化１０】 （Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
【００１４】
【化１１】 （Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、若し
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物からなるα−アミノケトン不斉還元酵素
の活性誘導剤である。
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物からなるα−アミノケトン不斉還元酵素
の活性誘導剤である。
【００１５】また、本発明のβ−アミノアルコールの製
造方法は、一般式（２）
造方法は、一般式（２）
【００１６】
【化１２】 (式中、Ｘは同一または異なっていてもよく、ハロゲン
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に対して、一般式（１）
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に対して、一般式（１）
【００１７】
【化１３】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、
【００１８】
【化１４】 （Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
【００１９】
【化１５】 （Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、若し
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物存在下で微生物を培養させて、一般式
（３）
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物存在下で微生物を培養させて、一般式
（３）
【００２０】
【化１６】 (式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記と同じ)
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物であっ
て、所望の光学活性を有する該化合物を生成せしめるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノアルコールの製造方
法である。
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物であっ
て、所望の光学活性を有する該化合物を生成せしめるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノアルコールの製造方
法である。
【００２１】ここで、前記微生物が、モルガネラ(Morga
nella)属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、ス
ヒンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディ
オイデス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシ
ジア(Absidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペ
ニシリウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)
属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderm
a)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Hel
icostylum)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサ
リウム(Fusarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)
属、モルチエレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Ar
millariella)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)
属、クレブシエラ（Klebsiella）属、アウレオバクテリ
ウム（Aureobacterium）属、キサントモナス（Xanthomo
nas）属、シュ−ドモナス（Pseudomonas）属、マイコバ
クテリウム（Mycobacterium）属、スポロボロマイセス
（Sporobolomyces）属、スポリディオボルス（Sporidio
bolus）属、アミコラトプシス(Amycolatopsis)属、コプ
リヌス(Coprinus)属、セラチア（Serratia）属、ロドコ
ッカス（Rhodococcus）属、ロドトルラ(Rhodotorula)属
に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物
であることが好ましい。
nella)属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、ス
ヒンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディ
オイデス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシ
ジア(Absidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペ
ニシリウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)
属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderm
a)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Hel
icostylum)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサ
リウム(Fusarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)
属、モルチエレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Ar
millariella)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)
属、クレブシエラ（Klebsiella）属、アウレオバクテリ
ウム（Aureobacterium）属、キサントモナス（Xanthomo
nas）属、シュ−ドモナス（Pseudomonas）属、マイコバ
クテリウム（Mycobacterium）属、スポロボロマイセス
（Sporobolomyces）属、スポリディオボルス（Sporidio
bolus）属、アミコラトプシス(Amycolatopsis)属、コプ
リヌス(Coprinus)属、セラチア（Serratia）属、ロドコ
ッカス（Rhodococcus）属、ロドトルラ(Rhodotorula)属
に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物
であることが好ましい。
【００２２】中でも、前記微生物が、モルガネラ(Morga
nella)属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、ス
ヒンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディ
オイデス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシ
ジア(Absidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペ
ニシリウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)
属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderm
a)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Hel
icostylum)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサ
リウム(Fusarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)
属、モルチエレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Ar
millariella)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)
属、クレブシエラ(Klebsiella)属、アウレオバクテリウ
ム(Aureobacterium)属、キサントモナス(Xanthomonas)
属、シュ−ドモナス(Pseudomonas)属、マイコバクテリ
ウム(Mycobacterium)属、スポロボロマイセス(Sporobol
omyces)属、スポリディオボルス(Sporidiobolus)属、ロ
ドコッカス(Rhodococcus)属に属する微生物群から選ば
れる少なくとも一つの微生物である場合には、前記一般
式(３)で表される光学活性β−アミノアルコールとして
(１Ｓ，２Ｓ)−アミノアルコールが得られる傾向にあ
る。
nella)属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、ス
ヒンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディ
オイデス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシ
ジア(Absidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペ
ニシリウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)
属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderm
a)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Hel
icostylum)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサ
リウム(Fusarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)
属、モルチエレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Ar
millariella)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)
属、クレブシエラ(Klebsiella)属、アウレオバクテリウ
ム(Aureobacterium)属、キサントモナス(Xanthomonas)
属、シュ−ドモナス(Pseudomonas)属、マイコバクテリ
ウム(Mycobacterium)属、スポロボロマイセス(Sporobol
omyces)属、スポリディオボルス(Sporidiobolus)属、ロ
ドコッカス(Rhodococcus)属に属する微生物群から選ば
れる少なくとも一つの微生物である場合には、前記一般
式(３)で表される光学活性β−アミノアルコールとして
(１Ｓ，２Ｓ)−アミノアルコールが得られる傾向にあ
る。
【００２３】また、前記微生物が、アミコラトプシス(A
mycolatopsis)属、コプリヌス(Coprinus)属、セラチア
(Serratia)属、ロドコッカス(Rhodococcus)属、ロドト
ルラ(Rhodotorula)属に属する微生物群から選ばれる少
なくとも一つの微生物である場合には、前記一般式(３)
で表される光学活性β−アミノアルコールとして(１
Ｒ，２Ｒ)−アミノアルコールが得られる傾向にある。
mycolatopsis)属、コプリヌス(Coprinus)属、セラチア
(Serratia)属、ロドコッカス(Rhodococcus)属、ロドト
ルラ(Rhodotorula)属に属する微生物群から選ばれる少
なくとも一つの微生物である場合には、前記一般式(３)
で表される光学活性β−アミノアルコールとして(１
Ｒ，２Ｒ)−アミノアルコールが得られる傾向にある。
【００２４】さらに、前記光学活性β−アミノアルコー
ルの製造方法としては、前記一般式（１）で表される化
合物を添加した微生物培養用培地中で微生物を培養した
後、前記一般式（２）で表されるα−アミノケトン化合
物に前記微生物を作用させることが好ましい。
ルの製造方法としては、前記一般式（１）で表される化
合物を添加した微生物培養用培地中で微生物を培養した
後、前記一般式（２）で表されるα−アミノケトン化合
物に前記微生物を作用させることが好ましい。
【００２５】
【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な実施形態に
ついて詳細に説明する。
ついて詳細に説明する。
【００２６】まず、本発明のα−アミノケトン不斉還元
酵素の活性誘導剤について説明する。
酵素の活性誘導剤について説明する。
【００２７】本発明のα−アミノケトン不斉還元酵素の
活性誘導剤は、一般式（１）
活性誘導剤は、一般式（１）
【００２８】
【化１７】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、
【００２９】
【化１８】 （Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、
【００３０】
【化１９】 （Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、若し
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表されるα−アミノケトン不斉還元酵素の活性誘導剤で
ある。
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表されるα−アミノケトン不斉還元酵素の活性誘導剤で
ある。
【００３１】本発明にかかるα−アミノケトン不斉還元
酵素は、一般式（２）
酵素は、一般式（２）
【００３２】
【化２０】 (式中、Ｘは同一または異なっていてもよく、ハロゲン
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に作用して、対応する一般式（３）
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に作用して、対応する一般式（３）
【００３３】
【化２１】 (式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記と同じ)
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物を生成
する作用を有する酵素である。本発明の活性誘導剤の誘
導対象となるα−アミノケトン不斉還元酵素は、α−ア
ミノケトン不斉還元活性を有するものであればその酵素
は特に制限はされないが、具体的には、このような酵素
を菌体内に有すると考えられる微生物を一般式（２）で
表されるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナン
チオマー混合物に作用させる際に本発明の活性誘導剤を
存在させることにより、α−アミノケトン不斉還元酵素
活性が増強される。
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物を生成
する作用を有する酵素である。本発明の活性誘導剤の誘
導対象となるα−アミノケトン不斉還元酵素は、α−ア
ミノケトン不斉還元活性を有するものであればその酵素
は特に制限はされないが、具体的には、このような酵素
を菌体内に有すると考えられる微生物を一般式（２）で
表されるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナン
チオマー混合物に作用させる際に本発明の活性誘導剤を
存在させることにより、α−アミノケトン不斉還元酵素
活性が増強される。
【００３４】前記一般式（１）において、炭素数１〜３
のアルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれであっ
てもよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基等が挙げられる。また、炭素数１
〜６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれで
あってもよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘ
キシル基等が挙げられる。炭素数５〜１０の炭化水素環
としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデカ
ニル等が挙げられる。
のアルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれであっ
てもよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基等が挙げられる。また、炭素数１
〜６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれで
あってもよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘ
キシル基等が挙げられる。炭素数５〜１０の炭化水素環
としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデカ
ニル等が挙げられる。
【００３５】ヘテロ原子１〜３個を含む５〜８員環のヘ
テロ環状骨格において、ヘテロ原子としては窒素原子、
酸素原子、硫黄原子等が挙げられ、特に好ましくは窒素
原子、酸素原子が挙げられ、５〜８員環のヘテロ環状骨
格としてはピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、
ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、テトラヒドロチオフェンおよびモルホリン等が挙げ
られる。
テロ環状骨格において、ヘテロ原子としては窒素原子、
酸素原子、硫黄原子等が挙げられ、特に好ましくは窒素
原子、酸素原子が挙げられ、５〜８員環のヘテロ環状骨
格としてはピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、
ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、テトラヒドロチオフェンおよびモルホリン等が挙げ
られる。
【００３６】また、炭素数１〜６のアルキルオキシカル
ボニル基としてはメチルオキシカルボニル基、エチルオ
キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、
イソブチルオキシカルボニル基およびｔ−ブチルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。アシル基としてはホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基およびバレリ
ル基等が挙げられる。前記の炭素数１〜３または炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシカ
ルボニル基またはアシル基が置換基を有する場合には、
置換基の種類、置換位置、および置換基の数に限定され
ないが、置換基としては、例えばフッ素原子や塩素原子
等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、カル
ボキシル基、アミノ基、アルコキシ基、ニトロ基および
アリール基等が挙げられる。さらに、製薬学的に許容さ
れる塩としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の
塩、酢酸、クエン酸等の有機酸の塩、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、
Ｃａ、アンモニア等の無機塩基の塩およびトリエチルア
ミン、シクロヘキシルアミン等の有機塩基の塩が挙げら
れる。
ボニル基としてはメチルオキシカルボニル基、エチルオ
キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、
イソブチルオキシカルボニル基およびｔ−ブチルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。アシル基としてはホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基およびバレリ
ル基等が挙げられる。前記の炭素数１〜３または炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシカ
ルボニル基またはアシル基が置換基を有する場合には、
置換基の種類、置換位置、および置換基の数に限定され
ないが、置換基としては、例えばフッ素原子や塩素原子
等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、カル
ボキシル基、アミノ基、アルコキシ基、ニトロ基および
アリール基等が挙げられる。さらに、製薬学的に許容さ
れる塩としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の
塩、酢酸、クエン酸等の有機酸の塩、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、
Ｃａ、アンモニア等の無機塩基の塩およびトリエチルア
ミン、シクロヘキシルアミン等の有機塩基の塩が挙げら
れる。
【００３７】このような一般式（１）で表される化合物
としては、例えば、１−アセチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロパン、１−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロパ
ン、１−アミノ−２−オキソプロパン、１−アミノ−２
−ヒドロキシシクロペンタン、１−アミノ−２，３−ジ
ヒドロキシプロパン、Ｌ−トレオニン、４−アミノ−３
−ヒドロキシブタン酸、１−アミノ−２−オキソシクロ
ヘキサン、モルホリン、３−ヒドロキシピロリジン、３
−ヒドロキシピペリジン、２−アミノメチル−テトラヒ
ドロフラン、１−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−
２−ヒドロキシプロパン、１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、２−アミノ−３−
ヒドロキシブタン、ＤＬ−セリン、１−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロパン、１−アミノ−２−ヒドロキシブタ
ン、１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキサンが挙げ
られる。これらのうち、不斉炭素原子を有する化合物に
おいては、特に記載がない限り、光学活性体であって
も、ラセミ体であってもよい。
としては、例えば、１−アセチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロパン、１−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロパ
ン、１−アミノ−２−オキソプロパン、１−アミノ−２
−ヒドロキシシクロペンタン、１−アミノ−２，３−ジ
ヒドロキシプロパン、Ｌ−トレオニン、４−アミノ−３
−ヒドロキシブタン酸、１−アミノ−２−オキソシクロ
ヘキサン、モルホリン、３−ヒドロキシピロリジン、３
−ヒドロキシピペリジン、２−アミノメチル−テトラヒ
ドロフラン、１−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−
２−ヒドロキシプロパン、１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、２−アミノ−３−
ヒドロキシブタン、ＤＬ−セリン、１−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロパン、１−アミノ−２−ヒドロキシブタ
ン、１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキサンが挙げ
られる。これらのうち、不斉炭素原子を有する化合物に
おいては、特に記載がない限り、光学活性体であって
も、ラセミ体であってもよい。
【００３８】次に、前記活性誘導剤を用いてβ−アミノ
アルコールを製造する方法について説明する。
アルコールを製造する方法について説明する。
【００３９】本発明のβ−アミノアルコールの製造方法
は、一般式（２）
は、一般式（２）
【００４０】
【化２２】 (式中、Ｘは同一または異なっていてもよく、ハロゲン
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に対して、前記一般式（１）からなるα−アミノケト
ン不斉還元酵素の活性誘導剤存在下で微生物を培養させ
て、一般式（３）
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に対して、前記一般式（１）からなるα−アミノケト
ン不斉還元酵素の活性誘導剤存在下で微生物を培養させ
て、一般式（３）
【００４１】
【化２３】 (式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記と同じ)
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物であっ
て、所望の光学活性を有する該化合物を生成せしめるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノアルコールの製造方
法である。
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物であっ
て、所望の光学活性を有する該化合物を生成せしめるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノアルコールの製造方
法である。
【００４２】本発明にかかる光学活性β−アミノアルコ
ールの製造方法において使用される原料は、前記一般式
（２）で示されるα−アミノケトン化合物またはその塩
のエナンチオマー混合物であり、式中、Ｘは同一または
異なっていてもよく、ハロゲン原子、低級アルキル基、
保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ
基およびスルホニル基からなる群より選ばれる少なくと
も一種を示し、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ1は水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ2，Ｒ3は同一または
異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基か
らなる群より選ばれる少なくとも一種を示し、＊は不斉
炭素を示す構造を有するものである。
ールの製造方法において使用される原料は、前記一般式
（２）で示されるα−アミノケトン化合物またはその塩
のエナンチオマー混合物であり、式中、Ｘは同一または
異なっていてもよく、ハロゲン原子、低級アルキル基、
保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ
基およびスルホニル基からなる群より選ばれる少なくと
も一種を示し、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ1は水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ2，Ｒ3は同一または
異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基か
らなる群より選ばれる少なくとも一種を示し、＊は不斉
炭素を示す構造を有するものである。
【００４３】以下、前記α−アミノケトンに含まれる置
換基Ｘについて説明する。前記ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等が
挙げられる。
換基Ｘについて説明する。前記ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等が
挙げられる。
【００４４】また、低級アルキル基としては炭素数１〜
６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基およびヘキシル基等が挙げられる。これらは、直鎖状
または分枝状のいずれの構造を取っていてもよい。ま
た、置換基として、フッ素原子や塩素原子等のハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基またはア
ルコキシ基等を有していてもよい。
６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基およびヘキシル基等が挙げられる。これらは、直鎖状
または分枝状のいずれの構造を取っていてもよい。ま
た、置換基として、フッ素原子や塩素原子等のハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基またはア
ルコキシ基等を有していてもよい。
【００４５】保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
ル基の保護基としては、水で処理して除去可能なもの、
酸または弱塩基で除去可能なもの、水素添加にて除去可
能なもの、ルイス酸触媒およびチオ尿素等で除去可能な
もの等が挙げられ、前記保護基には、置換基を有してい
てもよいアシル基、置換基を有していてもよいシリル
基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基およびトリチル基等が含まれる。
ル基の保護基としては、水で処理して除去可能なもの、
酸または弱塩基で除去可能なもの、水素添加にて除去可
能なもの、ルイス酸触媒およびチオ尿素等で除去可能な
もの等が挙げられ、前記保護基には、置換基を有してい
てもよいアシル基、置換基を有していてもよいシリル
基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基およびトリチル基等が含まれる。
【００４６】なお、前記アシル基には、アセチル基、ク
ロロアセチル基、ジクロロアセチル基、ピバロイル基、
ベンゾイル基およびｐ−ニトロベンゾイル基等が含まれ
る。また、置換基として、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子等を有
していてもよい。前記シリル基には、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびトリアリールシ
リル基等が含まれる。また、置換基として、アルキル
基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ニト
ロ基およびハロゲン原子等の置換基を有していてもよ
い。前記アルコキシアルキル基には、メトキシメチル基
および２−メトキシエトキシメチル基等が含まれる。前
記低級アルキル基には炭素数１〜６のアルキル基が含ま
れ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基およびヘキシル基等
が挙げられる。これらは直鎖状または分枝状のいずれの
構造を取っていてもよい。また、置換基として、フッ素
原子や塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ア
ルキル基、アミノ基およびアルコキシ基等を有していて
もよい。
ロロアセチル基、ジクロロアセチル基、ピバロイル基、
ベンゾイル基およびｐ−ニトロベンゾイル基等が含まれ
る。また、置換基として、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子等を有
していてもよい。前記シリル基には、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびトリアリールシ
リル基等が含まれる。また、置換基として、アルキル
基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ニト
ロ基およびハロゲン原子等の置換基を有していてもよ
い。前記アルコキシアルキル基には、メトキシメチル基
および２−メトキシエトキシメチル基等が含まれる。前
記低級アルキル基には炭素数１〜６のアルキル基が含ま
れ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基およびヘキシル基等
が挙げられる。これらは直鎖状または分枝状のいずれの
構造を取っていてもよい。また、置換基として、フッ素
原子や塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ア
ルキル基、アミノ基およびアルコキシ基等を有していて
もよい。
【００４７】また、前記Ｘはニトロ基またはスルホニル
基でもよく、具体的にはメチルスルホニル基等が挙げら
れる。
基でもよく、具体的にはメチルスルホニル基等が挙げら
れる。
【００４８】さらに、前記Ｘの数ｎは０〜３の整数であ
る。
る。
【００４９】また、前記一般式（２）中のＲ1は低級ア
ルキル基を示す。このような低級アルキル基としては炭
素数１〜６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、s−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基およびヘキシル基等が挙げられる。これらは
直鎖状または分枝状のいずれの構造を取ってもよい。
ルキル基を示す。このような低級アルキル基としては炭
素数１〜６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、s−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基およびヘキシル基等が挙げられる。これらは
直鎖状または分枝状のいずれの構造を取ってもよい。
【００５０】Ｒ2、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基
を示す。前記低級アルキル基には炭素数１〜６のアルキ
ル基が含まれ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基およびヘキ
シル基等が挙げられる。これらは直鎖状または分枝状の
いずれの構造を取ってもよい。
を示す。前記低級アルキル基には炭素数１〜６のアルキ
ル基が含まれ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基およびヘキ
シル基等が挙げられる。これらは直鎖状または分枝状の
いずれの構造を取ってもよい。
【００５１】また、前記α−アミノケトン化合物の塩と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等
の無機酸の塩、または、酢酸、クエン酸等の有機酸の塩
が挙げられる。
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等
の無機酸の塩、または、酢酸、クエン酸等の有機酸の塩
が挙げられる。
【００５２】前記α−アミノケトンは、対応する１−フ
ェニルケトン誘導体のα炭素をハロゲン化、例えば、ブ
ロム化後、ブロム基等のハロゲンをアミンに置換するこ
とによって容易に合成できる(Ger. (East) 11,332, Ma
r. 12, 1956)。
ェニルケトン誘導体のα炭素をハロゲン化、例えば、ブ
ロム化後、ブロム基等のハロゲンをアミンに置換するこ
とによって容易に合成できる(Ger. (East) 11,332, Ma
r. 12, 1956)。
【００５３】また、本発明にかかる微生物は、前記一般
式（２）で示されるα−アミノケトン化合物またはその
塩のエナンチオマー混合物に作用する微生物であり、こ
のような微生物には、モルガネラ(Morganella)属、ミク
ロバクテリウム(Microbacterium)属、スヒンゴバクテリ
ウム(Sphingobacterium)属、ノカルディオイデス(Nocar
dioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシジア(Absidia)
属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペニシリウム(Pe
nicillium)属、グリフォーラ(Grifola)属、ユーロチウ
ム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderma)属、ハイポク
レア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Helicostylum)属、
バーチシリウム(Verticillium)属、フサリウム(Fusariu
m)属、トリチラチウム(Tritirachium)属、モルチエレラ
(Mortierella)属、アルミラリエラ(Armillariella)属、
シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)属、クレブシエラ
(Klebsiella)属、アウレオバクテリウム(Aureobacteriu
m)属、キサントモナス(Xanthomonas)属、シュ−ドモナ
ス(Pseudomonas)属、マイコバクテリウム(Mycobacteriu
m)属、スポロボロマイセス(Sporobolomyces)属、スポリ
ディオボルス(Sporidiobolus)属、アミコラトプシス(Am
ycolatopsis)属、コプリヌス(Coprinus)属、セラチア
（Serratia）属、ロドコッカス(Rhodococcus)属、ロド
トルラ(Rhodotorula)属に属する微生物群から選択され
た微生物があり、具体的には、モルガネラ モルガニイ
(Morganella morganii)ＩＦＯ ３８４８、ミクロバク
テリウム アルボレッセンス(Microbacterium arboresc
ens)ＩＦＯ３７５０、スヒンゴバクテリウム マルチボ
ラム(Sphingobacterium multivorum)ＩＦＯ １４９８
３、ノカルディオイデス シンプレックス(Nocardioide
s simplex)ＩＦＯ １２０６９、ムコー アンビグアス
(Mucor ambiguus)ＩＦＯ６７４２、ムコー ジャバニカ
ス(Mucor javanicus)ＩＦＯ ４５７０、ムコーフラジ
リス(Mucor fragilis)ＩＦＯ ６４４９、アブシジア
リヒテイミ(Absidia lichtheimi)ＩＦＯ ４００９、ア
スペルジラス アワモリ(Aspergillus awamori)ＩＦＯ
４０３３、アスペルジラス ニガー(Aspergillus nig
er)ＩＦＯ４４１６、アスペルジラス オリーゼ(Asperg
illus oryzae)ＩＦＯ ４１７７、アスペルジラス オ
リーゼ(Aspergillus oryzae)ＩＡＭ ２６３０、アスペ
ルジラス キャンディダス(Aspergillus candidus)ＩＦ
Ｏ ５４６８、アスペルジラス オリーゼ バー．オリ
ーゼ（Aspergillus oryzae var. oryzae)ＩＦＯ６２１
５、アスペルジラス フォエチダス バー．アシダス(A
spergillus foetidus var. acidus)ＩＦＯ ４１２１、
ペニシリウム オキサリカム(Penicilliumoxalicum)Ｉ
ＦＯ ５７４８、グリフォーラ フロンドーサ(Grifola
frondosa)ＩＦＯ ３０５２２、ユーロチウム レペン
ズ(Eurotium repens)ＩＦＯ ４８８４、 ガノデルマ
ルシダム(Ganoderma lucidum)ＩＦＯ ８３４６、ハイ
ポクレア ゼラチノーザ(Hypocrea gelatinosa)ＩＦＯ
９１６５、ヘリコスチルムニグリカンズ(Helicostylu
m nigricans)ＩＦＯ ８０９１、バーチシリウムファン
ジコーラ バー．ファンジコーラ(Verticillium fungic
ola var. fungicola)ＩＦＯ ６６２４、フサリウム
ロゼウム(Fusarium roseum)ＩＦＯ ７１８９、トリチ
ラチウム オリーゼ(Tritirachium oryzae)ＩＦＯ ７
５４４、モルチエレラ イサベリナ(Mortierella isabe
llina)ＩＦＯ ８３０８、アルミラリエラ メレア(Arm
illariella mellea)ＩＦＯ ３１６１６、シリンドロカ
ルポンスクレロチゲナム(Cylindrocarpon sclerotigenu
m)ＩＦＯ ３１８５５、クレブシエラ ニューモニエ(K
lebsiella pneumoniae)ＩＦＯ ３３１９、アウレオバ
クテリウム エステラロマチカム(Aureobacterium este
raromaticum)ＩＦＯ３７５１、キサントモナス(Xanthom
onas sp.)ＩＦＯ ３０８４、シュ−ドモナス プチダ
(Pseudomonas putida)ＩＦＯ １４７９６、マイコバク
テリウム スメグマチス(Mycobacterium smegmatis)Ｉ
ＡＭ １２０６５、マイコバクテリウム ジエンホフェ
リ(Mycobacterium diernhoferi)ＩＦＯ １４７９７、
マイコバクテリウム バカエ(Mycobacterium vaccae)Ｉ
ＦＯ １４１１８、マイコバクテリウム フレイ(Mycob
acterium phlei)ＩＦＯ １３１６０、マイコバクテリ
ウム フォルツィタム(Mycobacterium fortuitum)ＩＦ
Ｏ １３１５９、マイコバクテリウム クロロフェノリ
カム(Mycobacterium chlorophenolicum)ＩＦＯ１５５２
７、スポロボロマイセス サルモニカラー(Sporobolomy
ces salmonicolor)ＩＦＯ １０３８、スポロボロマイ
セス コラリフォルミス(Sporobolomycescoralliformi
s)ＩＦＯ １０３２、スポリディオボルス ジョンソニ
イ(Sporidiobolus johnsonii)ＩＦＯ ６９０３、アミ
コラトプシス アルバ(Amycolatopsis alba)ＩＦＯ １
５６０２、アミコラトプシス アズレア(Amycolatopsis
azurea)ＩＦＯ １４５７３、アミコラトプシス コロ
ラデンシス(Amycolatopsis coloradensis)ＩＦＯ １５
８０４、アミコラトプシス オリエンタリス ルリダ(A
mycolatopsis orientalis lurida)ＩＦＯ １４５０
０、アミコラトプシスオリエンタリス オリエンタリス
(Amycolatopsis orientalis orientalis)ＩＦＯ １２
３６０、同ＩＦＯ １２３６２、同ＩＦＯ １２８０
６、コプリヌスリゾフォラス(Coprinus rhizophorus)Ｉ
ＦＯ ３０１９７、セラチア マルセセンス（Serratia
marcescens）ＩＦＯ ３７３６、ロドコッカス エリ
スロポリス(Rhodococcus erythropolis)ＩＦＯ １２５
４０、ロドコッカス エリスロポリス（Rhodococcus er
ythropolis）MAK-34、ロドコッカス ロドクロス(Rhodo
coccus rhodochrous)ＩＦＯ １５５６４、ロドコッカ
ス ロドクロス(Rhodococcus rhodochrous)ＩＡＭ １
２１２６、ロドトルラ アウランチアカ（Rhodotorula
aurantiaca）ＩＦＯ ０９５１等が好ましいものとして
挙げられる。
式（２）で示されるα−アミノケトン化合物またはその
塩のエナンチオマー混合物に作用する微生物であり、こ
のような微生物には、モルガネラ(Morganella)属、ミク
ロバクテリウム(Microbacterium)属、スヒンゴバクテリ
ウム(Sphingobacterium)属、ノカルディオイデス(Nocar
dioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシジア(Absidia)
属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペニシリウム(Pe
nicillium)属、グリフォーラ(Grifola)属、ユーロチウ
ム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderma)属、ハイポク
レア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Helicostylum)属、
バーチシリウム(Verticillium)属、フサリウム(Fusariu
m)属、トリチラチウム(Tritirachium)属、モルチエレラ
(Mortierella)属、アルミラリエラ(Armillariella)属、
シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)属、クレブシエラ
(Klebsiella)属、アウレオバクテリウム(Aureobacteriu
m)属、キサントモナス(Xanthomonas)属、シュ−ドモナ
ス(Pseudomonas)属、マイコバクテリウム(Mycobacteriu
m)属、スポロボロマイセス(Sporobolomyces)属、スポリ
ディオボルス(Sporidiobolus)属、アミコラトプシス(Am
ycolatopsis)属、コプリヌス(Coprinus)属、セラチア
（Serratia）属、ロドコッカス(Rhodococcus)属、ロド
トルラ(Rhodotorula)属に属する微生物群から選択され
た微生物があり、具体的には、モルガネラ モルガニイ
(Morganella morganii)ＩＦＯ ３８４８、ミクロバク
テリウム アルボレッセンス(Microbacterium arboresc
ens)ＩＦＯ３７５０、スヒンゴバクテリウム マルチボ
ラム(Sphingobacterium multivorum)ＩＦＯ １４９８
３、ノカルディオイデス シンプレックス(Nocardioide
s simplex)ＩＦＯ １２０６９、ムコー アンビグアス
(Mucor ambiguus)ＩＦＯ６７４２、ムコー ジャバニカ
ス(Mucor javanicus)ＩＦＯ ４５７０、ムコーフラジ
リス(Mucor fragilis)ＩＦＯ ６４４９、アブシジア
リヒテイミ(Absidia lichtheimi)ＩＦＯ ４００９、ア
スペルジラス アワモリ(Aspergillus awamori)ＩＦＯ
４０３３、アスペルジラス ニガー(Aspergillus nig
er)ＩＦＯ４４１６、アスペルジラス オリーゼ(Asperg
illus oryzae)ＩＦＯ ４１７７、アスペルジラス オ
リーゼ(Aspergillus oryzae)ＩＡＭ ２６３０、アスペ
ルジラス キャンディダス(Aspergillus candidus)ＩＦ
Ｏ ５４６８、アスペルジラス オリーゼ バー．オリ
ーゼ（Aspergillus oryzae var. oryzae)ＩＦＯ６２１
５、アスペルジラス フォエチダス バー．アシダス(A
spergillus foetidus var. acidus)ＩＦＯ ４１２１、
ペニシリウム オキサリカム(Penicilliumoxalicum)Ｉ
ＦＯ ５７４８、グリフォーラ フロンドーサ(Grifola
frondosa)ＩＦＯ ３０５２２、ユーロチウム レペン
ズ(Eurotium repens)ＩＦＯ ４８８４、 ガノデルマ
ルシダム(Ganoderma lucidum)ＩＦＯ ８３４６、ハイ
ポクレア ゼラチノーザ(Hypocrea gelatinosa)ＩＦＯ
９１６５、ヘリコスチルムニグリカンズ(Helicostylu
m nigricans)ＩＦＯ ８０９１、バーチシリウムファン
ジコーラ バー．ファンジコーラ(Verticillium fungic
ola var. fungicola)ＩＦＯ ６６２４、フサリウム
ロゼウム(Fusarium roseum)ＩＦＯ ７１８９、トリチ
ラチウム オリーゼ(Tritirachium oryzae)ＩＦＯ ７
５４４、モルチエレラ イサベリナ(Mortierella isabe
llina)ＩＦＯ ８３０８、アルミラリエラ メレア(Arm
illariella mellea)ＩＦＯ ３１６１６、シリンドロカ
ルポンスクレロチゲナム(Cylindrocarpon sclerotigenu
m)ＩＦＯ ３１８５５、クレブシエラ ニューモニエ(K
lebsiella pneumoniae)ＩＦＯ ３３１９、アウレオバ
クテリウム エステラロマチカム(Aureobacterium este
raromaticum)ＩＦＯ３７５１、キサントモナス(Xanthom
onas sp.)ＩＦＯ ３０８４、シュ−ドモナス プチダ
(Pseudomonas putida)ＩＦＯ １４７９６、マイコバク
テリウム スメグマチス(Mycobacterium smegmatis)Ｉ
ＡＭ １２０６５、マイコバクテリウム ジエンホフェ
リ(Mycobacterium diernhoferi)ＩＦＯ １４７９７、
マイコバクテリウム バカエ(Mycobacterium vaccae)Ｉ
ＦＯ １４１１８、マイコバクテリウム フレイ(Mycob
acterium phlei)ＩＦＯ １３１６０、マイコバクテリ
ウム フォルツィタム(Mycobacterium fortuitum)ＩＦ
Ｏ １３１５９、マイコバクテリウム クロロフェノリ
カム(Mycobacterium chlorophenolicum)ＩＦＯ１５５２
７、スポロボロマイセス サルモニカラー(Sporobolomy
ces salmonicolor)ＩＦＯ １０３８、スポロボロマイ
セス コラリフォルミス(Sporobolomycescoralliformi
s)ＩＦＯ １０３２、スポリディオボルス ジョンソニ
イ(Sporidiobolus johnsonii)ＩＦＯ ６９０３、アミ
コラトプシス アルバ(Amycolatopsis alba)ＩＦＯ １
５６０２、アミコラトプシス アズレア(Amycolatopsis
azurea)ＩＦＯ １４５７３、アミコラトプシス コロ
ラデンシス(Amycolatopsis coloradensis)ＩＦＯ １５
８０４、アミコラトプシス オリエンタリス ルリダ(A
mycolatopsis orientalis lurida)ＩＦＯ １４５０
０、アミコラトプシスオリエンタリス オリエンタリス
(Amycolatopsis orientalis orientalis)ＩＦＯ １２
３６０、同ＩＦＯ １２３６２、同ＩＦＯ １２８０
６、コプリヌスリゾフォラス(Coprinus rhizophorus)Ｉ
ＦＯ ３０１９７、セラチア マルセセンス（Serratia
marcescens）ＩＦＯ ３７３６、ロドコッカス エリ
スロポリス(Rhodococcus erythropolis)ＩＦＯ １２５
４０、ロドコッカス エリスロポリス（Rhodococcus er
ythropolis）MAK-34、ロドコッカス ロドクロス(Rhodo
coccus rhodochrous)ＩＦＯ １５５６４、ロドコッカ
ス ロドクロス(Rhodococcus rhodochrous)ＩＡＭ １
２１２６、ロドトルラ アウランチアカ（Rhodotorula
aurantiaca）ＩＦＯ ０９５１等が好ましいものとして
挙げられる。
【００５４】このような本発明にかかる微生物によれ
ば、対応する一般式（３）で示される光学活性β−アミ
ノアルコール化合物であって、所望の光学活性を有する
前記化合物を生成せしめることができる。
ば、対応する一般式（３）で示される光学活性β−アミ
ノアルコール化合物であって、所望の光学活性を有する
前記化合物を生成せしめることができる。
【００５５】また、前記一般式（３）におけるＸ、ｎ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記一般式（２）と同様であ
る。さらに所望の光学活性を有するβ−アミノアルコー
ルとしては（１Ｓ，２Ｓ）アミノアルコール、（１Ｓ，
２Ｒ）アミノアルコール、（１Ｒ，２Ｓ）アミノアルコ
ール、（１Ｒ，２Ｒ）アミノアルコールが挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記一般式（２）と同様であ
る。さらに所望の光学活性を有するβ−アミノアルコー
ルとしては（１Ｓ，２Ｓ）アミノアルコール、（１Ｓ，
２Ｒ）アミノアルコール、（１Ｒ，２Ｓ）アミノアルコ
ール、（１Ｒ，２Ｒ）アミノアルコールが挙げられる。
【００５６】また、本発明においては、前記微生物が、
モルガネラ(Morganella)属、ミクロバクテリウム(Micro
bacterium)属、スヒンゴバクテリウム(Sphingobacteriu
m)属、ノカルディオイデス(Nocardioides)属、ムコー(M
ucor)属、アブシジア(Absidia)属、アスペルジラス(Asp
ergillus)属、ペニシリウム(Penicillium)属、グリフォ
ーラ(Grifola)属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデ
ルマ(Ganoderma)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリ
コスチルム(Helicostylum)属、バーチシリウム(Vertici
llium)属、フサリウム(Fusarium)属、トリチラチウム(T
ritirachium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、アル
ミラリエラ(Armillariella)属、シリンドロカルポン(Cy
lindrocarpon)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、アウ
レオバクテリウム(Aureobacterium)属、キサントモナス
(Xanthomonas）属、シュ−ドモナス(Pseudomonas)属、
マイコバクテリウム(Mycobacterium)属、スポロボロマ
イセス(Sporobolomyces)属、スポリディオボルス(Spori
diobolus)属、ロドコッカス(Rhodococcus)属に属する微
生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物であること
が好ましく、より具体的には、モルガネラ モルガニイ
(Morganella morganii)、ミクロバクテリウム アルボ
レッセンス(Microbacterium arborescens)、スヒンゴバ
クテリウム マルチボラム(Sphingobacterium multivor
um)、ノカルディオイデス シンプレックス(Nocardioid
es simplex)、ムコー アンビグアス(Mucorambiguus)、
ムコー ジャバニカス(Mucor javanicus)、ムコー フ
ラジリス(Mucor fragilis)、アブシジア リヒテイミ(A
bsidia lichtheimi)、アスペルジラス アワモリ(Asper
gillus awamori)、アスペルジラス ニガー(Aspergillu
s niger)、アスペルジラス オリーゼ(Aspergillus ory
zae)、アスペルジラス キャンディダス(Aspergillus c
andidus)、アスペルジラス オリーゼ バー オリーゼ
（Aspergillus oryzae var. oryzae）、アスペルジラス
フォエチダス バー．アシダス(Aspergillus foetidu
s var. acidus)、ペニシリウム オキサリカム(Penicil
lium oxalicum)、グリフォーラ フロンドーサ(Grifola
frondosa)、ユーロチウム レペンズ(Eurotium repen
s)、 ガノデルマ ルシダム(Ganoderma lucidum)、ハイ
ポクレア ゼラチノーザ(Hypocrea gelatinosa)、ヘリ
コスチルムニグリカンズ(Helicostylum nigricans)、バ
ーチシリウム ファンジコーラバ−．ファンジコーラ(V
erticillium fungicola var. fungicola)、フサリウム
ロゼウム(Fusarium roseum)、トリチラチウム オリー
ゼ(Tritirachium oryzae)、モルチエレラ イサベリナ
(Mortierella isabellina)、アルミラリエラ メレア(A
rmillariella mellea)、シリンドロカルポン スクレロ
チゲナム(Cylindrocarpon sclerotigenum)、クレブシエ
ラ ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、アウレオ
バクテリウム エステラロマチカム(Aureobacterium es
teraromaticum)、キサントモナス(Xanthomonas sp.)、
シュ−ドモナス プチダ(Pseudomonasputida)、マイコ
バクテリウム スメグマチス(Mycobacterium smegmati
s)、マイコバクテリウム ジエンホフェリ(Mycobacteri
um diernhoferi)、マイコバクテリウム バカエ(Mycoba
cterium vaccae）、マイコバクテリウム フレイ(Mycob
acterium phlei)、マイコバクテリウム フォルツィタ
ム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム
クロロフェノリカム(Mycobacterium chlorophenolicu
m)、スポロボロマイセス サルモニカラー(Sporobolomy
ces salmonicolor)、スポロボロマイセス コラリフォ
ルミス(Sporobolomyces coralliformis)、スポリディオ
ボルス ジョンソニイ(Sporidiobolus johnsonii)、ロ
ドコッカス エリスロポリス(Rhodococcus erythropoli
s)、ロドコッカス ロドクロス(Rhodococcus rhodochro
us)に属する微生物群から選ばれた微生物であることが
より好ましい。このような微生物を用いることによっ
て、前記一般式（３）で表される光学活性β−アミノア
ルコールとして(１Ｓ，２Ｓ)−アミノアルコールが高収
率かつ高選択的に簡易な工程で得られる傾向にある。
モルガネラ(Morganella)属、ミクロバクテリウム(Micro
bacterium)属、スヒンゴバクテリウム(Sphingobacteriu
m)属、ノカルディオイデス(Nocardioides)属、ムコー(M
ucor)属、アブシジア(Absidia)属、アスペルジラス(Asp
ergillus)属、ペニシリウム(Penicillium)属、グリフォ
ーラ(Grifola)属、ユーロチウム(Eurotium)属、ガノデ
ルマ(Ganoderma)属、ハイポクレア(Hypocrea)属、ヘリ
コスチルム(Helicostylum)属、バーチシリウム(Vertici
llium)属、フサリウム(Fusarium)属、トリチラチウム(T
ritirachium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、アル
ミラリエラ(Armillariella)属、シリンドロカルポン(Cy
lindrocarpon)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、アウ
レオバクテリウム(Aureobacterium)属、キサントモナス
(Xanthomonas）属、シュ−ドモナス(Pseudomonas)属、
マイコバクテリウム(Mycobacterium)属、スポロボロマ
イセス(Sporobolomyces)属、スポリディオボルス(Spori
diobolus)属、ロドコッカス(Rhodococcus)属に属する微
生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物であること
が好ましく、より具体的には、モルガネラ モルガニイ
(Morganella morganii)、ミクロバクテリウム アルボ
レッセンス(Microbacterium arborescens)、スヒンゴバ
クテリウム マルチボラム(Sphingobacterium multivor
um)、ノカルディオイデス シンプレックス(Nocardioid
es simplex)、ムコー アンビグアス(Mucorambiguus)、
ムコー ジャバニカス(Mucor javanicus)、ムコー フ
ラジリス(Mucor fragilis)、アブシジア リヒテイミ(A
bsidia lichtheimi)、アスペルジラス アワモリ(Asper
gillus awamori)、アスペルジラス ニガー(Aspergillu
s niger)、アスペルジラス オリーゼ(Aspergillus ory
zae)、アスペルジラス キャンディダス(Aspergillus c
andidus)、アスペルジラス オリーゼ バー オリーゼ
（Aspergillus oryzae var. oryzae）、アスペルジラス
フォエチダス バー．アシダス(Aspergillus foetidu
s var. acidus)、ペニシリウム オキサリカム(Penicil
lium oxalicum)、グリフォーラ フロンドーサ(Grifola
frondosa)、ユーロチウム レペンズ(Eurotium repen
s)、 ガノデルマ ルシダム(Ganoderma lucidum)、ハイ
ポクレア ゼラチノーザ(Hypocrea gelatinosa)、ヘリ
コスチルムニグリカンズ(Helicostylum nigricans)、バ
ーチシリウム ファンジコーラバ−．ファンジコーラ(V
erticillium fungicola var. fungicola)、フサリウム
ロゼウム(Fusarium roseum)、トリチラチウム オリー
ゼ(Tritirachium oryzae)、モルチエレラ イサベリナ
(Mortierella isabellina)、アルミラリエラ メレア(A
rmillariella mellea)、シリンドロカルポン スクレロ
チゲナム(Cylindrocarpon sclerotigenum)、クレブシエ
ラ ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、アウレオ
バクテリウム エステラロマチカム(Aureobacterium es
teraromaticum)、キサントモナス(Xanthomonas sp.)、
シュ−ドモナス プチダ(Pseudomonasputida)、マイコ
バクテリウム スメグマチス(Mycobacterium smegmati
s)、マイコバクテリウム ジエンホフェリ(Mycobacteri
um diernhoferi)、マイコバクテリウム バカエ(Mycoba
cterium vaccae）、マイコバクテリウム フレイ(Mycob
acterium phlei)、マイコバクテリウム フォルツィタ
ム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム
クロロフェノリカム(Mycobacterium chlorophenolicu
m)、スポロボロマイセス サルモニカラー(Sporobolomy
ces salmonicolor)、スポロボロマイセス コラリフォ
ルミス(Sporobolomyces coralliformis)、スポリディオ
ボルス ジョンソニイ(Sporidiobolus johnsonii)、ロ
ドコッカス エリスロポリス(Rhodococcus erythropoli
s)、ロドコッカス ロドクロス(Rhodococcus rhodochro
us)に属する微生物群から選ばれた微生物であることが
より好ましい。このような微生物を用いることによっ
て、前記一般式（３）で表される光学活性β−アミノア
ルコールとして(１Ｓ，２Ｓ)−アミノアルコールが高収
率かつ高選択的に簡易な工程で得られる傾向にある。
【００５７】さらに、本発明においては、前記微生物が
アミコラトプシス(Amycolatopsis)属、コプリヌス(Copr
inus)属、セラチア（Serratia）属、ロドコッカス(Rhod
ococcus)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属に属する微生
物群から選ばれる少なくとも一つの微生物であることが
好ましく、より具体的には、アミコラトプシス アルバ
(Amycolatopsis alba)、アミコラトプシス アズレア(A
mycolatopsis azurea)、アミコラトプシス コロラデン
シス(Amycolatopsis coloradensis)、アミコラトプシス
オリエンタリス ルリダ(Amycolatopsis orientalis
lurida)、アミコラトプシス オリエンタリス オリエ
ンタリス(Amycolatopsis orientalis orientalis)、コ
プリヌス リゾフォラス(Coprinus rhizophorus)、セラ
チア マルセセンス(Serratia marcescens)、ロドコッ
カス エリスロポリス(Rhodococcus erythropolis)、ロ
ドコッカス ロドクロス（Rhodococcus rhodochrou
s）、ロドトルラ アウランチアカ（Rhodotorula auran
tiaca）に属する微生物群から選ばれた微生物であるこ
とがより好ましい。このような微生物を用いることによ
って、前記一般式（３）で表される光学活性β−アミノ
アルコールとして(１Ｒ，２Ｒ)−アミノアルコールが高
収率かつ高選択的に簡易な工程で得られる傾向にある。
アミコラトプシス(Amycolatopsis)属、コプリヌス(Copr
inus)属、セラチア（Serratia）属、ロドコッカス(Rhod
ococcus)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属に属する微生
物群から選ばれる少なくとも一つの微生物であることが
好ましく、より具体的には、アミコラトプシス アルバ
(Amycolatopsis alba)、アミコラトプシス アズレア(A
mycolatopsis azurea)、アミコラトプシス コロラデン
シス(Amycolatopsis coloradensis)、アミコラトプシス
オリエンタリス ルリダ(Amycolatopsis orientalis
lurida)、アミコラトプシス オリエンタリス オリエ
ンタリス(Amycolatopsis orientalis orientalis)、コ
プリヌス リゾフォラス(Coprinus rhizophorus)、セラ
チア マルセセンス(Serratia marcescens)、ロドコッ
カス エリスロポリス(Rhodococcus erythropolis)、ロ
ドコッカス ロドクロス（Rhodococcus rhodochrou
s）、ロドトルラ アウランチアカ（Rhodotorula auran
tiaca）に属する微生物群から選ばれた微生物であるこ
とがより好ましい。このような微生物を用いることによ
って、前記一般式（３）で表される光学活性β−アミノ
アルコールとして(１Ｒ，２Ｒ)−アミノアルコールが高
収率かつ高選択的に簡易な工程で得られる傾向にある。
【００５８】また、本発明にかかる微生物には、前記光
学活性β−アミノアルコール化合物のうち(１Ｓ，２Ｓ)
体を選択的に生産する(１Ｓ，２Ｓ)アミノアルコール生
成菌および(１Ｒ，２Ｒ)体を選択的に生産する(１Ｒ，
２Ｒ)アミノアルコール生成菌が含まれる。本発明によ
れば、スレオ体を選択的に生成することができる。
学活性β−アミノアルコール化合物のうち(１Ｓ，２Ｓ)
体を選択的に生産する(１Ｓ，２Ｓ)アミノアルコール生
成菌および(１Ｒ，２Ｒ)体を選択的に生産する(１Ｒ，
２Ｒ)アミノアルコール生成菌が含まれる。本発明によ
れば、スレオ体を選択的に生成することができる。
【００５９】前記(１Ｓ，２Ｓ)アミノアルコール生成菌
を作用させることにより、例えばｄ−スレオ−２−メチ
ルアミノ−１−フェニルプロパノール(ｄ−プソイドエ
フェドリン)、ｄ−スレオ−２−ジメチルアミノ−１−
フェニルプロパノール(ｄ−メチルプソイドエフェドリ
ン)、（１Ｓ，２Ｓ）−α−（１−アミノエチル）−ベ
ンジルアルコール（ｄ−ノルプソイドエフェドリン）、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−メチルアミノ−１−プロパノール、(１Ｓ，２Ｓ)−α
−(１−アミノエチル)−２，５−ジメトキシ−ベンジル
アルコール、(１Ｓ，２Ｓ)−１−(ｍ−ヒドロキシフェ
ニル)−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−
１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２
−エチルアミノ−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−
１−フェニル−２−アミノ−１−ブタノール、（１Ｓ，
２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルアミノ−１−ブタノ
ール等を得ることができ、前記(１Ｒ，２Ｒ)アミノアル
コール生成菌を作用させることにより、例えばｌ−スレ
オ−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパノール(ｌ
−プソイドエフェドリン)、ｌ−スレオ−２−ジメチル
アミノ−１−フェニルプロパノール(ｌ−メチルプソイ
ドエフェドリン)、（１Ｒ，２Ｒ）−α−（１−アミノ
エチル）−ベンジルアルコール（ｌ−ノルプソイドエフ
ェドリン）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノール、(１
Ｒ，２Ｒ)−α−(１−アミノエチル)−２，５−ジメト
キシ−ベンジルアルコール、(１Ｒ，２Ｒ)−１−(ｍ−
ヒドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノー
ル、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−１
−フェニル−２−エチルアミノ−１−プロパノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−アミノ−１−ブタ
ノール、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−メチルア
ミノ−１−ブタノール等を得ることができる。
を作用させることにより、例えばｄ−スレオ−２−メチ
ルアミノ−１−フェニルプロパノール(ｄ−プソイドエ
フェドリン)、ｄ−スレオ−２−ジメチルアミノ−１−
フェニルプロパノール(ｄ−メチルプソイドエフェドリ
ン)、（１Ｓ，２Ｓ）−α−（１−アミノエチル）−ベ
ンジルアルコール（ｄ−ノルプソイドエフェドリン）、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−メチルアミノ−１−プロパノール、(１Ｓ，２Ｓ)−α
−(１−アミノエチル)−２，５−ジメトキシ−ベンジル
アルコール、(１Ｓ，２Ｓ)−１−(ｍ−ヒドロキシフェ
ニル)−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−
１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２
−エチルアミノ−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−
１−フェニル−２−アミノ−１−ブタノール、（１Ｓ，
２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルアミノ−１−ブタノ
ール等を得ることができ、前記(１Ｒ，２Ｒ)アミノアル
コール生成菌を作用させることにより、例えばｌ−スレ
オ−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパノール(ｌ
−プソイドエフェドリン)、ｌ−スレオ−２−ジメチル
アミノ−１−フェニルプロパノール(ｌ−メチルプソイ
ドエフェドリン)、（１Ｒ，２Ｒ）−α−（１−アミノ
エチル）−ベンジルアルコール（ｌ−ノルプソイドエフ
ェドリン）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノール、(１
Ｒ，２Ｒ)−α−(１−アミノエチル)−２，５−ジメト
キシ−ベンジルアルコール、(１Ｒ，２Ｒ)−１−(ｍ−
ヒドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノー
ル、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−１
−フェニル−２−エチルアミノ−１−プロパノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−アミノ−１−ブタ
ノール、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−メチルア
ミノ−１−ブタノール等を得ることができる。
【００６０】なお、得られた(１Ｓ，２Ｓ)−１−(ｍ−
ヒドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノール
を反転させることにより、(１Ｒ，２Ｓ)−１−(ｍ−ヒ
ドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノール
（メタラミノール）とすることができる。
ヒドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノール
を反転させることにより、(１Ｒ，２Ｓ)−１−(ｍ−ヒ
ドロキシフェニル)−２−アミノ−１−プロパノール
（メタラミノール）とすることができる。
【００６１】本発明にかかる前記微生物としては、ＩＦ
Ｏ番号が付された微生物は、(財)発酵研究所(ＩＦＯ)が
発行した「List of Cultures、第10版(１９９６)」に
記載されており、ＩＦＯから入手することができる。ま
た、ＩＡＭ番号が付された微生物は、東京大学分子細胞
生物学研究所、細胞・機能高分子総合センタ−が発行し
た「Catalogue of Strains, 1993」に記載されており、
該保存施設から入手することができる。また、前記ロド
コッカス エリスロポリス（Rhodococcus erythropoli
s）MAK-34は、自然界から分離した新規な微生物であ
り、ＦＥＲＭ ＢＰ−７４５１として、経済産業省産業
技術総合研究所生命工学工業技術研究所に寄託されてい
る（原寄託日：平成１３年２月１５日）。
Ｏ番号が付された微生物は、(財)発酵研究所(ＩＦＯ)が
発行した「List of Cultures、第10版(１９９６)」に
記載されており、ＩＦＯから入手することができる。ま
た、ＩＡＭ番号が付された微生物は、東京大学分子細胞
生物学研究所、細胞・機能高分子総合センタ−が発行し
た「Catalogue of Strains, 1993」に記載されており、
該保存施設から入手することができる。また、前記ロド
コッカス エリスロポリス（Rhodococcus erythropoli
s）MAK-34は、自然界から分離した新規な微生物であ
り、ＦＥＲＭ ＢＰ−７４５１として、経済産業省産業
技術総合研究所生命工学工業技術研究所に寄託されてい
る（原寄託日：平成１３年２月１５日）。
【００６２】また、本発明で使用される微生物は、前記
一般式（２）で表されるα−アミノケトン化合物または
その塩のエナンチオマー混合物に作用して、対応する一
般式（３）で表される光学活性β−アミノアルコール化
合物を生成する能力を有する微生物である限り、野生
株、変異株、または細胞融合等の細胞工学的手法もしく
は遺伝子操作等の遺伝子工学的手法により誘導される組
換え株等のいずれの株も使用できる。
一般式（２）で表されるα−アミノケトン化合物または
その塩のエナンチオマー混合物に作用して、対応する一
般式（３）で表される光学活性β−アミノアルコール化
合物を生成する能力を有する微生物である限り、野生
株、変異株、または細胞融合等の細胞工学的手法もしく
は遺伝子操作等の遺伝子工学的手法により誘導される組
換え株等のいずれの株も使用できる。
【００６３】前記微生物の培養方法における諸条件は、
特に制限はなく、通常用いられる方法で行われ、細菌、
真菌、酵母それぞれ適した培地で行われる。通常、炭素
源、窒素源、その他養分を含む液体培地が使用される。
培地の炭素源としては、上記微生物が利用可能であれば
いずれでも使用できる。具体的には、グルコース、フル
クトース、シュクロース、デキストリン、デンプン、ソ
ルビトール等の糖類、メタノール、エタノール、グリセ
ロール等のアルコール類、フマル酸、クエン酸、酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類およびその塩類、パラフィン
等の炭化水素類、あるいはこれらの混合物等が使用でき
る。窒素源としては上記微生物が利用可能であればいず
れでも使用できる。具体的には、塩化アンモニウム、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機酸のアン
モニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン酸アンモニ
ウム等の有機酸のアンモニウム塩、硝酸ナトリウム、硝
酸カリウム等の硝酸塩、肉エキス、酵母エキス、麦芽エ
キス、ペプトン等の無機または有機含窒素化合物、ある
いはこれらの混合物等が使用できる。また、培地には、
無機塩、微量金属塩、ビタミン類等の通常の培養に用い
られる栄養源を適宜添加してもよい。また、必要に応じ
て、培地には、微生物の活性を誘導する物質、培地のｐ
Ｈ保持に有効な緩衝物質等を添加してもよい。
特に制限はなく、通常用いられる方法で行われ、細菌、
真菌、酵母それぞれ適した培地で行われる。通常、炭素
源、窒素源、その他養分を含む液体培地が使用される。
培地の炭素源としては、上記微生物が利用可能であれば
いずれでも使用できる。具体的には、グルコース、フル
クトース、シュクロース、デキストリン、デンプン、ソ
ルビトール等の糖類、メタノール、エタノール、グリセ
ロール等のアルコール類、フマル酸、クエン酸、酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類およびその塩類、パラフィン
等の炭化水素類、あるいはこれらの混合物等が使用でき
る。窒素源としては上記微生物が利用可能であればいず
れでも使用できる。具体的には、塩化アンモニウム、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機酸のアン
モニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン酸アンモニ
ウム等の有機酸のアンモニウム塩、硝酸ナトリウム、硝
酸カリウム等の硝酸塩、肉エキス、酵母エキス、麦芽エ
キス、ペプトン等の無機または有機含窒素化合物、ある
いはこれらの混合物等が使用できる。また、培地には、
無機塩、微量金属塩、ビタミン類等の通常の培養に用い
られる栄養源を適宜添加してもよい。また、必要に応じ
て、培地には、微生物の活性を誘導する物質、培地のｐ
Ｈ保持に有効な緩衝物質等を添加してもよい。
【００６４】本発明の活性誘導剤は、一般式（２）で表
されるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチ
オマー混合物に対して、前記一般式（１）で表される化
合物からなる活性誘導剤存在下で微生物を培養させ、β
−アミノアルコールを製造する際に用いられるものであ
るが、具体的には、このような活性誘導剤を前記培地中
に添加して微生物を培養し、β−アミノアルコールの製
造を行うことが好ましい。これら活性誘導剤を培地中に
添加することにより、微生物の活性が誘導され、その後
の光学活性なβ−アミノアルコールの生成は、無添加時
に比べ効率よく進行する。活性誘導剤は各々単独で用い
てもよく、または複数の誘導剤の混合物で用いてもよ
い。このような活性誘導剤の添加量は、培地に対し０．
０１〜１０重量％が好ましい。
されるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチ
オマー混合物に対して、前記一般式（１）で表される化
合物からなる活性誘導剤存在下で微生物を培養させ、β
−アミノアルコールを製造する際に用いられるものであ
るが、具体的には、このような活性誘導剤を前記培地中
に添加して微生物を培養し、β−アミノアルコールの製
造を行うことが好ましい。これら活性誘導剤を培地中に
添加することにより、微生物の活性が誘導され、その後
の光学活性なβ−アミノアルコールの生成は、無添加時
に比べ効率よく進行する。活性誘導剤は各々単独で用い
てもよく、または複数の誘導剤の混合物で用いてもよ
い。このような活性誘導剤の添加量は、培地に対し０．
０１〜１０重量％が好ましい。
【００６５】微生物の培養は、生育に適した条件下で行
うことができる。具体的には培地のｐＨ３〜１０、好ま
しくは４〜９、温度０〜５０℃、好ましくは２０〜４０
℃で行うことができる。微生物の培養は、好気的または
嫌気的条件下で行うことができる。培養時間は１０〜１
５０時間が好ましいが、それぞれの微生物により適宜決
められるべきである。
うことができる。具体的には培地のｐＨ３〜１０、好ま
しくは４〜９、温度０〜５０℃、好ましくは２０〜４０
℃で行うことができる。微生物の培養は、好気的または
嫌気的条件下で行うことができる。培養時間は１０〜１
５０時間が好ましいが、それぞれの微生物により適宜決
められるべきである。
【００６６】本発明にかかるβ−アミノアルコールの製
造における反応方法としては、前記一般式（２）に示さ
れるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオ
マー混合物に前記微生物が作用して、対応する一般式
（３）で示される光学活性β−アミノアルコール化合物
を生成する方法であれば特に限定されず、原料であるα
−アミノケトンの水溶液に、緩衝液または水等で洗浄し
た菌体を混合することで反応を開始する。
造における反応方法としては、前記一般式（２）に示さ
れるα−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオ
マー混合物に前記微生物が作用して、対応する一般式
（３）で示される光学活性β−アミノアルコール化合物
を生成する方法であれば特に限定されず、原料であるα
−アミノケトンの水溶液に、緩衝液または水等で洗浄し
た菌体を混合することで反応を開始する。
【００６７】また、反応条件は一般式（３）で示される
光学活性β−アミノアルコール化合物の生成を損なわな
い範囲で選択できる。菌体量は、乾燥菌体として、ラセ
ミアミノケトンに対して好ましくは１００分の１〜１０
００倍、より好ましくは１０分の１〜１００倍である。
また、基質であるラセミアミノケトンの濃度は好ましく
は０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％で
ある。さらに、反応液のｐＨは好ましくは５〜９、より
好ましくは６〜８であり、反応温度は好ましくは１０〜
５０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。また、反
応時間は５〜１５０時間が好ましいが、それぞれの微生
物により適宜決められるべきである。
光学活性β−アミノアルコール化合物の生成を損なわな
い範囲で選択できる。菌体量は、乾燥菌体として、ラセ
ミアミノケトンに対して好ましくは１００分の１〜１０
００倍、より好ましくは１０分の１〜１００倍である。
また、基質であるラセミアミノケトンの濃度は好ましく
は０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％で
ある。さらに、反応液のｐＨは好ましくは５〜９、より
好ましくは６〜８であり、反応温度は好ましくは１０〜
５０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。また、反
応時間は５〜１５０時間が好ましいが、それぞれの微生
物により適宜決められるべきである。
【００６８】また、反応をより効率的に進行させるため
に、グルコース等の糖類、酢酸等の有機酸、グリセロー
ル等のエネルギー物質を添加することができる。これら
は、各々単独で用いてもよく、それらの混合物で用いて
もよい。添加量は、基質に対して好ましくは１００分の
１〜１０倍量である。また、補酵素等を添加することも
できる。補酵素としては、ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（ＮＡＤ）、還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、還元型ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等を
単独または混合物で用いることができ、添加量はラセミ
アミノケトンに対して好ましくは１０００分の１〜５分
の１倍量である。また、これら補酵素に加え、補酵素再
生酵素、例えば、グルコースデヒドロゲナーゼを添加す
ることができ、添加量はラセミアミノケトンに対して好
ましくは１０００分の１〜５分の１倍量である。また、
補酵素再生酵素の基質、例えばグルコースを添加するこ
ともでき、添加量はラセミアミノケトンに対して好まし
くは１００分の１〜１０倍量である。さらに、グルコー
ス等の糖類、酢酸等の有機酸、グリセロール等のエネル
ギー物質、補酵素、補酵素再生酵素および補酵素再生酵
素の基質をそれぞれ組み合せて用いてもよい。これら
は、本来、菌体中に蓄積されているが、必要に応じてこ
れら物質を添加することにより、反応速度、収率等を上
昇させることができる場合があり、適宜選択され得る。
に、グルコース等の糖類、酢酸等の有機酸、グリセロー
ル等のエネルギー物質を添加することができる。これら
は、各々単独で用いてもよく、それらの混合物で用いて
もよい。添加量は、基質に対して好ましくは１００分の
１〜１０倍量である。また、補酵素等を添加することも
できる。補酵素としては、ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（ＮＡＤ）、還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、還元型ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等を
単独または混合物で用いることができ、添加量はラセミ
アミノケトンに対して好ましくは１０００分の１〜５分
の１倍量である。また、これら補酵素に加え、補酵素再
生酵素、例えば、グルコースデヒドロゲナーゼを添加す
ることができ、添加量はラセミアミノケトンに対して好
ましくは１０００分の１〜５分の１倍量である。また、
補酵素再生酵素の基質、例えばグルコースを添加するこ
ともでき、添加量はラセミアミノケトンに対して好まし
くは１００分の１〜１０倍量である。さらに、グルコー
ス等の糖類、酢酸等の有機酸、グリセロール等のエネル
ギー物質、補酵素、補酵素再生酵素および補酵素再生酵
素の基質をそれぞれ組み合せて用いてもよい。これら
は、本来、菌体中に蓄積されているが、必要に応じてこ
れら物質を添加することにより、反応速度、収率等を上
昇させることができる場合があり、適宜選択され得る。
【００６９】さらに、反応液が上記になるように特定の
塩を加え、その条件下で反応させると、未反応のα−ア
ミノケトン異性体のラセミ化が促進され、微生物の基質
となる鏡像異性体への変換をより効率的に進行させるこ
とができる。これにより、原料から５０％以上の高収率
で目的のアミノアルコールが得られる傾向にある。
塩を加え、その条件下で反応させると、未反応のα−ア
ミノケトン異性体のラセミ化が促進され、微生物の基質
となる鏡像異性体への変換をより効率的に進行させるこ
とができる。これにより、原料から５０％以上の高収率
で目的のアミノアルコールが得られる傾向にある。
【００７０】未反応のα−アミノケトンのラセミ化を促
進する塩としては、酢酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、マロン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、パラニトロ
フェノール塩、亜硫酸塩およびホウ酸塩等の弱酸の塩で
あればよいが、好ましくはリン酸塩（例えば、リン酸二
水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素
アンモニウム）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウ
ム）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエ
ン酸カリウム、クエン酸アンモニウム）等が使用され
る。また、これらの混合物も使用でき、ｐＨ６．０〜
８．０の緩衝液として、最終濃度が０．０１〜１Ｍとな
るよう添加することが望ましい。例えば、リン酸塩の場
合、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸一水素ナトリ
ウムを、９対１から５対９５の割合で混合するとよい。
進する塩としては、酢酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、マロン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、パラニトロ
フェノール塩、亜硫酸塩およびホウ酸塩等の弱酸の塩で
あればよいが、好ましくはリン酸塩（例えば、リン酸二
水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素
アンモニウム）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウ
ム）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエ
ン酸カリウム、クエン酸アンモニウム）等が使用され
る。また、これらの混合物も使用でき、ｐＨ６．０〜
８．０の緩衝液として、最終濃度が０．０１〜１Ｍとな
るよう添加することが望ましい。例えば、リン酸塩の場
合、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸一水素ナトリ
ウムを、９対１から５対９５の割合で混合するとよい。
【００７１】反応によって生成した光学活性α−アミノ
アルコールは、慣用の分離精製手段によって精製でき
る。例えば、反応液から直接または菌体を分離した後、
膜分離、有機溶媒(例えばトルエン、クロロホルム等)に
よる抽出、カラムクロマトグラフィー、減圧濃縮、蒸
留、晶析、再結晶等の通常の精製方法に供することによ
り、光学活性β−アミノアルコールを得ることができ
る。
アルコールは、慣用の分離精製手段によって精製でき
る。例えば、反応液から直接または菌体を分離した後、
膜分離、有機溶媒(例えばトルエン、クロロホルム等)に
よる抽出、カラムクロマトグラフィー、減圧濃縮、蒸
留、晶析、再結晶等の通常の精製方法に供することによ
り、光学活性β−アミノアルコールを得ることができ
る。
【００７２】生成した光学活性β−アミノアルコールの
光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に
よって測定することができる。
光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に
よって測定することができる。
【００７３】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。ただし、本発明はこれらの実施例によりその技術範
囲が限定されるものではない。
る。ただし、本発明はこれらの実施例によりその技術範
囲が限定されるものではない。
【００７４】製造例１ （ｄｌ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパ
ノンの製造）１−フェニル−１−プロパノン１３４ｇ、
炭酸ナトリウム４２ｇ、水２００ｍｌの混合物に臭素５
１．６ｍｌを滴下し、７０℃で３時間反応せしめて反応
混合物を得た。前記反応混合物に、４０％モノメチルア
ミン水溶液３５０ｍｌを加え、４０℃、１時間反応させ
た後、クロロホルム１リットル中に反応生成物を抽出し
た。次いでクロロホルム層中の反応生成物を、希塩酸１
００ｍｌを用いて抽出し、水層に活性炭３ｇを加えろ過
した。そのろ液を濃縮し、ｄｌ−２−メチルアミノ−１
−フェニル−１−プロパノン塩酸塩８９ｇを得た。
ノンの製造）１−フェニル−１−プロパノン１３４ｇ、
炭酸ナトリウム４２ｇ、水２００ｍｌの混合物に臭素５
１．６ｍｌを滴下し、７０℃で３時間反応せしめて反応
混合物を得た。前記反応混合物に、４０％モノメチルア
ミン水溶液３５０ｍｌを加え、４０℃、１時間反応させ
た後、クロロホルム１リットル中に反応生成物を抽出し
た。次いでクロロホルム層中の反応生成物を、希塩酸１
００ｍｌを用いて抽出し、水層に活性炭３ｇを加えろ過
した。そのろ液を濃縮し、ｄｌ−２−メチルアミノ−１
−フェニル−１−プロパノン塩酸塩８９ｇを得た。
【００７５】実施例１ （誘導剤添加による影響（１））培地１（表１）に、１
−アミノ−２−ヒドロキシプロパンを5g/Lになるように
加え試験管に5mL入れ、シリコン栓をしてオートクレー
ブで121℃、30分間、滅菌した。この培地および誘導剤
無添加の培地に、それぞれRhodococcus erythropolis M
AK-34株を植菌し30℃、48時間、300rpmで振とう培養を
行った。培養液0.5mLを10000Ｇ、20分間遠心分離し、上
清を除くことによって得られた菌体に水を加え懸濁し均
一の懸濁液とした。これに水、緩衝液、dl-2-メチルア
ミノ−プロピオフェノン塩酸塩10mgを加え、1mLとし試
験管に入れ、30℃、12時間、150rpmで振とうし反応を行
った。反応終了後、遠心分離して菌体を除き、上清をHP
LCに付してプソイドエフェドリン生成量を測定した。 （HPLC条件：μBondapakphenyl ウォーターズ社製、径
4mm、長さ300mm、溶離液0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液
（７％アセトニトリル含有）、pH6.5、流速0.8mL／分、
検出波長UV220nm）その結果、表２に示すように誘導剤
を添加し培養した場合のプソイドエフェドリン生成量
は、無添加の培養に比較し著しい増大を示した。
−アミノ−２−ヒドロキシプロパンを5g/Lになるように
加え試験管に5mL入れ、シリコン栓をしてオートクレー
ブで121℃、30分間、滅菌した。この培地および誘導剤
無添加の培地に、それぞれRhodococcus erythropolis M
AK-34株を植菌し30℃、48時間、300rpmで振とう培養を
行った。培養液0.5mLを10000Ｇ、20分間遠心分離し、上
清を除くことによって得られた菌体に水を加え懸濁し均
一の懸濁液とした。これに水、緩衝液、dl-2-メチルア
ミノ−プロピオフェノン塩酸塩10mgを加え、1mLとし試
験管に入れ、30℃、12時間、150rpmで振とうし反応を行
った。反応終了後、遠心分離して菌体を除き、上清をHP
LCに付してプソイドエフェドリン生成量を測定した。 （HPLC条件：μBondapakphenyl ウォーターズ社製、径
4mm、長さ300mm、溶離液0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液
（７％アセトニトリル含有）、pH6.5、流速0.8mL／分、
検出波長UV220nm）その結果、表２に示すように誘導剤
を添加し培養した場合のプソイドエフェドリン生成量
は、無添加の培養に比較し著しい増大を示した。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】 実施例２ （誘導剤添加による影響（２））実施例１の微生物に代
えて表２に示す微生物および培地を使用した以外は実施
例１と同様にして培養、反応を行った。菌体の分離は、
遠心分離または培養液からのろ過（No.（3）並びにNo.
（６）から(13)）によって行った。その結果、表２に示
すように、１−アミノ−２−ヒドロキシプロパンを添加
し培養した場合のｄ−プソイドエフェドリン生成量は無
添加の培養に比較し著しい増大を示した。
えて表２に示す微生物および培地を使用した以外は実施
例１と同様にして培養、反応を行った。菌体の分離は、
遠心分離または培養液からのろ過（No.（3）並びにNo.
（６）から(13)）によって行った。その結果、表２に示
すように、１−アミノ−２−ヒドロキシプロパンを添加
し培養した場合のｄ−プソイドエフェドリン生成量は無
添加の培養に比較し著しい増大を示した。
【００７８】実施例３ （誘導剤添加による影響（３））実施例１の１−アミノ
−２−ヒドロキシプロパンを１−アミノ−２−ヒドロキ
シブタンに代えた以外は実施例１と同様にして培養、反
応を行った。菌体の分離は、遠心分離または培養液から
のろ過によって行った。その結果、表３に示すように、
化合物を添加し培養した場合のプソイドエフェドリン生
成量は無添加の培養に比較し著しい増大を示した。
−２−ヒドロキシプロパンを１−アミノ−２−ヒドロキ
シブタンに代えた以外は実施例１と同様にして培養、反
応を行った。菌体の分離は、遠心分離または培養液から
のろ過によって行った。その結果、表３に示すように、
化合物を添加し培養した場合のプソイドエフェドリン生
成量は無添加の培養に比較し著しい増大を示した。
【００７９】
【表３】 実施例４ （誘導剤添加による影響（４））実施例１の１−アミノ
−２−ヒドロキシプロパンを１−アミノ−２−ヒドロキ
シシクロヘキサンに代えた以外は実施例１と同様にして
培養、反応を行った。菌体の分離は、遠心分離または培
養液からのろ過によって行った。その結果、表４に示す
ように、化合物を添加し培養した場合のプソイドエフェ
ドリン生成量は無添加の培養に比較し著しい増大を示し
た。
−２−ヒドロキシプロパンを１−アミノ−２−ヒドロキ
シシクロヘキサンに代えた以外は実施例１と同様にして
培養、反応を行った。菌体の分離は、遠心分離または培
養液からのろ過によって行った。その結果、表４に示す
ように、化合物を添加し培養した場合のプソイドエフェ
ドリン生成量は無添加の培養に比較し著しい増大を示し
た。
【００８０】
【表４】 実施例５ （誘導剤添加による影響（５））サッカロース１．０
％、コーンスティープリカー０．５％、リン酸２水素カ
リウム０．１％、リン酸水素２カリウム０．３％、ｐ−
アミノ安息香酸０．０１％、各種誘導剤０．１％を含む
ｐＨ７．０の培地５ｍｌにロドコッカス エリスロポリ
ス（Rhodococcus erythropolis）MAK-34を植菌し、３０
℃、４８時間振盪培養を行った。培養液を遠心分離して
菌体を得た後、試験管に入れ、これに０．２Ｍリン酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ７．０）１．０ｍｌを加え懸濁し
た。これにｄｌ−２−メチルアミノプロピオフェノン塩
酸塩１０ｍｇ、グルコース２０ｍｇを加え、３０℃で１
６時間振盪し反応を行った。反応終了後、反応液を遠心
分離して菌体を除き、上清をＨＰＬＣに付して、光学活
性なプソイドエフェドリンを得た（μBondaspherepheny
l Ｗａｔｅｒｓ社製、径４ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、溶離
液０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（７％アセトニト
リル含有、ｐＨ６．５）、流速０．８ｍｌ／分、検出波
長２２０ｎｍ）。その生成量は表５に示したように誘導
剤無添加の場合に比較し著しく高い値を示した。
％、コーンスティープリカー０．５％、リン酸２水素カ
リウム０．１％、リン酸水素２カリウム０．３％、ｐ−
アミノ安息香酸０．０１％、各種誘導剤０．１％を含む
ｐＨ７．０の培地５ｍｌにロドコッカス エリスロポリ
ス（Rhodococcus erythropolis）MAK-34を植菌し、３０
℃、４８時間振盪培養を行った。培養液を遠心分離して
菌体を得た後、試験管に入れ、これに０．２Ｍリン酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ７．０）１．０ｍｌを加え懸濁し
た。これにｄｌ−２−メチルアミノプロピオフェノン塩
酸塩１０ｍｇ、グルコース２０ｍｇを加え、３０℃で１
６時間振盪し反応を行った。反応終了後、反応液を遠心
分離して菌体を除き、上清をＨＰＬＣに付して、光学活
性なプソイドエフェドリンを得た（μBondaspherepheny
l Ｗａｔｅｒｓ社製、径４ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、溶離
液０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（７％アセトニト
リル含有、ｐＨ６．５）、流速０．８ｍｌ／分、検出波
長２２０ｎｍ）。その生成量は表５に示したように誘導
剤無添加の場合に比較し著しく高い値を示した。
【００８１】
【表５】
【００８２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の活性誘導
剤およびβ−アミノアルコールの製造方法によれば、α
−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混
合物から、所望の光学活性を有するβ−アミノアルコー
ルを高収率且つ高選択的に製造することが可能となる。
剤およびβ−アミノアルコールの製造方法によれば、α
−アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混
合物から、所望の光学活性を有するβ−アミノアルコー
ルを高収率且つ高選択的に製造することが可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:32） Ｃ１２Ｒ 1:32） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:34） Ｃ１２Ｒ 1:34） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:22） Ｃ１２Ｒ 1:22） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:65） Ｃ１２Ｒ 1:65） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:665） Ｃ１２Ｒ 1:665） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:66） Ｃ１２Ｒ 1:66） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:80） Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 津崎 和也 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 森川 忠則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 清水 昌 京都府京都市右京区常盤山下町６−９ (72)発明者 片岡 道彦 京都府京都市左京区上高野畑ヶ田町26− 203 Ｆターム(参考） 4B050 HH01 KK11 LL05 4B064 AE01 CA02 CA05 CC15 CD12 DA16
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、 【化２】 （Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、 【化３】 （Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、若し
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物からなるα−アミノケトン不斉還元酵素
の活性誘導剤。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化４】 (式中、Ｘは同一または異なっていてもよく、ハロゲン
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホニル基からなる
群より選ばれる少なくとも一種を示し、ｎは０〜３の整
数を示し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2，Ｒ3は同一または異なっていてもよく、水素原
子および低級アルキル基からなる群より選ばれる少なく
とも一種を示し、＊は不斉炭素を示す)で表されるα−
アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合
物に対して、一般式（１） 【化５】 （上記式中Ａは、構造式（Ｙ）または（Ｚ）を表し、 【化６】 （Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１
０の炭化水素環またはＲ8と結合してなる１〜３個のヘ
テロ原子を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表
す。）、 【化７】 （Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、若し
くはＲ6またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ6は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアル
キル基、Ｒ8と結合してなる炭素数５〜１０の炭化水素
環、Ｒ5またはＲ9と結合してなる１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜８員環のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ7は、水
素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基を表し、Ｒ8は水素原子、カルボキシル基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ4
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格、Ｒ6と結合してなる炭素数５〜１０
の炭化水素環を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ5またはＲ6
と結合してなる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員環
のヘテロ環状骨格を表し、Ｒ10は水素原子または置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で
表される化合物存在下で微生物を培養させて、一般式
（３） 【化８】 (式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は前記と同じ)
で表される光学活性β−アミノアルコール化合物であっ
て、所望の光学活性を有する該化合物を生成せしめるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノアルコールの製造方
法。 - 【請求項３】 前記微生物が、モルガネラ(Morganella)
属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、スヒンゴ
バクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディオイデ
ス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシジア(Ab
sidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペニシリ
ウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)属、ユー
ロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderma)属、ハ
イポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Helicostylu
m)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサリウム(F
usarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)属、モルチ
エレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Armillariell
a)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)属、クレブ
シエラ（Klebsiella）属、アウレオバクテリウム（Aure
obacterium）属、キサントモナス（Xanthomonas）属、
シュ−ドモナス（Pseudomonas）属、マイコバクテリウ
ム（Mycobacterium）属、スポロボロマイセス（Sporobo
lomyces）属、スポリディオボルス（Sporidiobolus）
属、アミコラトプシス(Amycolatopsis)属、コプリヌス
(Coprinus)属、セラチア（Serratia）属、ロドコッカス
（Rhodococcus）属、ロドトルラ(Rhodotorula)属に属す
る微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物である
ことを特徴とする請求項２に記載の光学活性β−アミノ
アルコールの製造方法。 - 【請求項４】 前記微生物が、モルガネラ(Morganella)
属、ミクロバクテリウム(Microbacterium)属、スヒンゴ
バクテリウム(Sphingobacterium)属、ノカルディオイデ
ス(Nocardioides)属、ムコー(Mucor)属、アブシジア(Ab
sidia)属、アスペルジラス(Aspergillus)属、ペニシリ
ウム(Penicillium)属、グリフォーラ(Grifola)属、ユー
ロチウム(Eurotium)属、ガノデルマ(Ganoderma)属、ハ
イポクレア(Hypocrea)属、ヘリコスチルム(Helicostylu
m)属、バーチシリウム(Verticillium)属、フサリウム(F
usarium)属、トリチラチウム(Tritirachium)属、モルチ
エレラ(Mortierella)属、アルミラリエラ(Armillariell
a)属、シリンドロカルポン(Cylindrocarpon)属、クレブ
シエラ(Klebsiella)属、アウレオバクテリウム(Aureoba
cterium)属、キサントモナス(Xanthomonas)属、シュ−
ドモナス(Pseudomonas)属、マイコバクテリウム(Mycoba
cterium)属、スポロボロマイセス(Sporobolomyces)属、
スポリディオボルス(Sporidiobolus)属、ロドコッカス
(Rhodococcus)属に属する微生物群から選ばれる少なく
とも一つの微生物であり、前記一般式(３)で表される光
学活性β−アミノアルコールが(１Ｓ，２Ｓ)−アミノア
ルコールであることを特徴とする請求項２に記載の光学
活性β−アミノアルコールの製造方法。 - 【請求項５】 前記微生物が、アミコラトプシス(Amyco
latopsis)属、コプリヌス(Coprinus)属、セラチア(Serr
atia)属、ロドコッカス(Rhodococcus)属、ロドトルラ(R
hodotorula)属に属する微生物群から選ばれる少なくと
も一つの微生物であり、前記一般式(３)で表される光学
活性β−アミノアルコールが(１Ｒ，２Ｒ)−アミノアル
コールであることを特徴とする、請求項２に記載の光学
活性β−アミノアルコールの製造方法。 - 【請求項６】 前記一般式（１）で表される化合物を添
加した微生物培養用培地中で前記一般式（２）で表され
るα−アミノケトン化合物に前記微生物を作用させるこ
とを特徴とする請求項２〜５のいずれか一項に記載の光
学活性β−アミノアルコールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058701A JP2002253224A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 酵素活性誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058701A JP2002253224A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 酵素活性誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002253224A true JP2002253224A (ja) | 2002-09-10 |
Family
ID=18918383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001058701A Pending JP2002253224A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 酵素活性誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002253224A (ja) |
-
2001
- 2001-03-02 JP JP2001058701A patent/JP2002253224A/ja active Pending
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