JPH06233695A - ケトン類の立体選択的還元 - Google Patents
ケトン類の立体選択的還元Info
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- JPH06233695A JPH06233695A JP5293772A JP29377293A JPH06233695A JP H06233695 A JPH06233695 A JP H06233695A JP 5293772 A JP5293772 A JP 5293772A JP 29377293 A JP29377293 A JP 29377293A JP H06233695 A JPH06233695 A JP H06233695A
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- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ケトン基をもつスルホンアミド化合物を生物
学的変換によって立体選択的に還元し、対応した光学活
性な水酸基をもつスルホンアミド化合物を収率よく又光
学純度よく製造することを提供する。 【構成】式 で示されるケトン化合物を微生物又はその抽出物(酵
素)を用いて生物学的還元を行うと式 で示される不整脈などの治療に有効な化合物を高収量、
高光学純度で得られる。
学的変換によって立体選択的に還元し、対応した光学活
性な水酸基をもつスルホンアミド化合物を収率よく又光
学純度よく製造することを提供する。 【構成】式 で示されるケトン化合物を微生物又はその抽出物(酵
素)を用いて生物学的還元を行うと式 で示される不整脈などの治療に有効な化合物を高収量、
高光学純度で得られる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はケトン基をもつスルホン
アミド化合物を、これに対応した水酸基をもつ化合物に
する立体選択的微生物学的還元に関する。
アミド化合物を、これに対応した水酸基をもつ化合物に
する立体選択的微生物学的還元に関する。
【0002】
【従来の技術】ラルセン(Larsen,A.A.)及
びリッシュ(Lish,P.M.)、(Nature,
203,1283−1284(1964))はベンゼン
環上にアルキルスルホンアミド基をもった一連のフェネ
チノールアミン類の生物学的な活性について報告した。
この一連の化合物の中にはα−アドレナリン受容体阻害
又は受容体活性化を含むアドレナリン作用及び抗アドレ
ナリン作用をもつ化合物が存在した。D−(+)ソタロ
ールはβ−ブロッカーである(ウロス(Uloth,
R.H.)、キルク(Kirk,J.R.)、グールド
(Gould,W.A.)、及びラルセン(Larse
n,A.A.)、Sulfonanilides,9,
88−96(1966))。それは他のβ−ブロッカー
とは異なりクラスIIIの抗不整脈作用を示す(リッシ
ュ(Lish,P.A.)、ベイケル(Weikel,
J.H.)、及びダンガン(Dungan,K.
W.)、J.Pharm.and Exper.The
rapeutics,149,161−173(196
5))。
びリッシュ(Lish,P.M.)、(Nature,
203,1283−1284(1964))はベンゼン
環上にアルキルスルホンアミド基をもった一連のフェネ
チノールアミン類の生物学的な活性について報告した。
この一連の化合物の中にはα−アドレナリン受容体阻害
又は受容体活性化を含むアドレナリン作用及び抗アドレ
ナリン作用をもつ化合物が存在した。D−(+)ソタロ
ールはβ−ブロッカーである(ウロス(Uloth,
R.H.)、キルク(Kirk,J.R.)、グールド
(Gould,W.A.)、及びラルセン(Larse
n,A.A.)、Sulfonanilides,9,
88−96(1966))。それは他のβ−ブロッカー
とは異なりクラスIIIの抗不整脈作用を示す(リッシ
ュ(Lish,P.A.)、ベイケル(Weikel,
J.H.)、及びダンガン(Dungan,K.
W.)、J.Pharm.and Exper.The
rapeutics,149,161−173(196
5))。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】プロパノロールやソタ
ロールのようなβ−アドレナリン阻害剤は化学的に右旋
性及び左旋性の光学異性体に分割されており、D(+)
異性体はL(−)異性体の50倍も活性が強いことが示
されている(ソマニ(Somani,P.)、及びバチ
ャント(Bachand,T.)、Eur.J.Pha
rma,7,239−247(1969))。このよう
に、上に述べたスルホンアミド化合物の光学的に純粋な
異性体を得るための容易な立体選択的製造法が切望され
ている。
ロールのようなβ−アドレナリン阻害剤は化学的に右旋
性及び左旋性の光学異性体に分割されており、D(+)
異性体はL(−)異性体の50倍も活性が強いことが示
されている(ソマニ(Somani,P.)、及びバチ
ャント(Bachand,T.)、Eur.J.Pha
rma,7,239−247(1969))。このよう
に、上に述べたスルホンアミド化合物の光学的に純粋な
異性体を得るための容易な立体選択的製造法が切望され
ている。
【0004】酵素や微生物を使用して光学活性化合物を
製造することはこの分野では周知のことである。(例え
ば米国特許第5,106,736号;及び第4,85
7,468号;アキタ(Akita,H)ら、Che
m.Pharm.Bull.,32(4),1342〜
1348(1984);ハンメル(Hummel,
W.)、Biotechnology Letter
s,12(60),403−408(1990);及び
シュナイダー(Schneider,M.P.)ら、B
ioflavour’87,pp483−529,シュ
ライヤー(Schreier,P.)編集,De Gr
ugter出版,Berlin(1988)を参照)。
しかしながら今までにここに開示したケトン基をもつ化
合物の立体選択的微生物/酵素還元は知られていない。
製造することはこの分野では周知のことである。(例え
ば米国特許第5,106,736号;及び第4,85
7,468号;アキタ(Akita,H)ら、Che
m.Pharm.Bull.,32(4),1342〜
1348(1984);ハンメル(Hummel,
W.)、Biotechnology Letter
s,12(60),403−408(1990);及び
シュナイダー(Schneider,M.P.)ら、B
ioflavour’87,pp483−529,シュ
ライヤー(Schreier,P.)編集,De Gr
ugter出版,Berlin(1988)を参照)。
しかしながら今までにここに開示したケトン基をもつ化
合物の立体選択的微生物/酵素還元は知られていない。
【0005】本発明者らは、N−(4−(2−クロロア
セチル)フェニル)メタンスルホン酸アミドのようなケ
トン化合物をこれに対応した(+)−アルカノール化合
物にする立体選択的な微生物による還元法を発見した。
このアルカノールはそれ自身生物学的に活性であるか、
又はD−(+)ソタロールのような心臓血管剤の合成の
重要な光学活性中間体である。
セチル)フェニル)メタンスルホン酸アミドのようなケ
トン化合物をこれに対応した(+)−アルカノール化合
物にする立体選択的な微生物による還元法を発見した。
このアルカノールはそれ自身生物学的に活性であるか、
又はD−(+)ソタロールのような心臓血管剤の合成の
重要な光学活性中間体である。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明はケトン基を有す
る化合物を、これに対応した水酸基をもつ化合物に立体
選択的に酵素還元する方法を提供する。特に本発明は光
学的に活性なアルカノール化合物である式:
る化合物を、これに対応した水酸基をもつ化合物に立体
選択的に酵素還元する方法を提供する。特に本発明は光
学的に活性なアルカノール化合物である式:
【0007】
【化4】
【0008】(式中、R1は、低級アルキル、アリー
ル、又は置換アリール;R2は1個又は2個の炭素原子
を介して−X及び
ル、又は置換アリール;R2は1個又は2個の炭素原子
を介して−X及び
【0009】
【化5】
【0010】と結合した1〜4個の炭素原子よりなるア
ルキレン基;Yは、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ
基、低級アルキルオキシ基、ペンジルオキシ基、置換ベ
ンジルオキシ基、低級アルキル基又はR3SO2NH−
(式中R3は独立してR1と同義);Xは、塩素、臭
素、ヨウ素、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、又はアミノ基、モノアルキルアミノ基、
又はジアルキルアミノ基の塩酸塩である)の製造法を提
供するものであり、その製造法は式:
ルキレン基;Yは、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ
基、低級アルキルオキシ基、ペンジルオキシ基、置換ベ
ンジルオキシ基、低級アルキル基又はR3SO2NH−
(式中R3は独立してR1と同義);Xは、塩素、臭
素、ヨウ素、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、又はアミノ基、モノアルキルアミノ基、
又はジアルキルアミノ基の塩酸塩である)の製造法を提
供するものであり、その製造法は式:
【0011】
【化6】
【0012】(式中、R1、X及びYは前記と同義であ
り、 1〜4個のアルキレン基である)であるケトン基をもつ
化合物を、式IIの化合物を式Iの化合物に立体選択的
に還元することを触媒出来る酵素又は微生物と接触させ
ることを特徴とする。構造式Iで示される化合物はβ−
アドレナリン遮断剤として狭心症、不整脈、高血圧の治
療に有用であるか、又はそれらの薬剤の製造のための中
間体として有用である。(例えば米国特許第3,35
1,584号参照)。
り、 1〜4個のアルキレン基である)であるケトン基をもつ
化合物を、式IIの化合物を式Iの化合物に立体選択的
に還元することを触媒出来る酵素又は微生物と接触させ
ることを特徴とする。構造式Iで示される化合物はβ−
アドレナリン遮断剤として狭心症、不整脈、高血圧の治
療に有用であるか、又はそれらの薬剤の製造のための中
間体として有用である。(例えば米国特許第3,35
1,584号参照)。
【0013】本明細書で単独に又は他の基の一部として
用いられている“アルキル”なる語は、任意に置換され
ていてもよい、しかし好適には置換されていない直鎖又
は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原
子1〜10個の直鎖を意味する。そのような基の非置換
の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチ
ル基、4,4−ジメチルペンチル基、オクチル基、2,
2,4−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基な
どを包含する。それらのアルキル基は、本発明にとって
有用な化合物を提供する適宜な置換基で置換されていて
もよい。アルキル基の置換基の例としては1個以上の、
好ましくは3個以下の塩素基、臭素基又はヨウ素基であ
る
用いられている“アルキル”なる語は、任意に置換され
ていてもよい、しかし好適には置換されていない直鎖又
は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原
子1〜10個の直鎖を意味する。そのような基の非置換
の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチ
ル基、4,4−ジメチルペンチル基、オクチル基、2,
2,4−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基な
どを包含する。それらのアルキル基は、本発明にとって
有用な化合物を提供する適宜な置換基で置換されていて
もよい。アルキル基の置換基の例としては1個以上の、
好ましくは3個以下の塩素基、臭素基又はヨウ素基であ
る
【0014】本明細書で用いられている“低級アルキ
ル”なる語は、上記のアルキルの項で記述したと同様1
〜4個の炭素原子をもつ直鎖であり任意に置換されてい
る、しかし好ましくは置換されていないものを意味す
る。“低級アルキルオキシ”なる語は上記で述べた低級
アルキル基が酸素(−O−)を介して結合しているもの
を表わしている。“モノアルキルアミノ”又は“ジアル
キルアミノ”なる語は、1つ又は2つの上で述べたアル
キル基でそれぞれ置換されているアミノ基を意味する。
ル”なる語は、上記のアルキルの項で記述したと同様1
〜4個の炭素原子をもつ直鎖であり任意に置換されてい
る、しかし好ましくは置換されていないものを意味す
る。“低級アルキルオキシ”なる語は上記で述べた低級
アルキル基が酸素(−O−)を介して結合しているもの
を表わしている。“モノアルキルアミノ”又は“ジアル
キルアミノ”なる語は、1つ又は2つの上で述べたアル
キル基でそれぞれ置換されているアミノ基を意味する。
【0015】本明細書で使用されている“アリール”な
る語はホモ芳香環基を表わし、好適には1又は2環であ
り又6〜12員環である。芳香環基の例としてはフェニ
ル基、ビフェニル基、及びナフチル基である。“置換ア
リール”及び“置換ベンジルオキシ”は芳香環が置換さ
れている基を意味する。置換基の例としては、1個又は
それ以上、好ましくは3個又はそれ以下のニトロ基、上
で述べたアルキル基、又は上で述べたアルキル基の置換
基である。
る語はホモ芳香環基を表わし、好適には1又は2環であ
り又6〜12員環である。芳香環基の例としてはフェニ
ル基、ビフェニル基、及びナフチル基である。“置換ア
リール”及び“置換ベンジルオキシ”は芳香環が置換さ
れている基を意味する。置換基の例としては、1個又は
それ以上、好ましくは3個又はそれ以下のニトロ基、上
で述べたアルキル基、又は上で述べたアルキル基の置換
基である。
【0016】本発明による製造法は鏡像特異性をもつ化
合物を製造することが出来る利点をもっている。この製
造法はまず第1に好ましい鏡像異性体及び好ましくない
鏡像異性体の混合物であるラセミ体ではなくD(+)鏡
像異性体を生成する。更なる利点は、例えば多段階工程
の化学合成に対応して単段階による鏡像特異的還元であ
る。特に室温で又常圧で還元が触媒された場合、ケトン
化合物は対応したアルコール化合物の所望の鏡像異性体
に高収率で変換し、その光学純度も高いアルコール化合
物が得られる。
合物を製造することが出来る利点をもっている。この製
造法はまず第1に好ましい鏡像異性体及び好ましくない
鏡像異性体の混合物であるラセミ体ではなくD(+)鏡
像異性体を生成する。更なる利点は、例えば多段階工程
の化学合成に対応して単段階による鏡像特異的還元であ
る。特に室温で又常圧で還元が触媒された場合、ケトン
化合物は対応したアルコール化合物の所望の鏡像異性体
に高収率で変換し、その光学純度も高いアルコール化合
物が得られる。
【0017】酵素及び微生物 本発明に使用できる酵素及び微生物は、本明細書に記載
した立体選択的酵素還元を触媒することが出来る酵素又
は微生物であればよい。酵素材料又は微生物材料はその
ままの状態か又は物理的な吸収又は吸着による支持体へ
の固定化によって使用することが出来る。
した立体選択的酵素還元を触媒することが出来る酵素又
は微生物であればよい。酵素材料又は微生物材料はその
ままの状態か又は物理的な吸収又は吸着による支持体へ
の固定化によって使用することが出来る。
【0018】適宜な酵素は、その起源又は純度にかかわ
りなく酸化−還元酵素、或いは脱水素酵素に関連した酵
素を包含する。使用される酵素は、例えば細胞懸濁液を
均一化し、続いて砕解、遠心分離、DEAE−セルロー
ズクロマトグラフ、硫酸アンモニウム分配、セフアクリ
ル(アリルデキストランとN,N′−メチレンビスアク
リルアミドの架橋したコポリマー)のようなゲル濾過媒
質を用いたクロマトグラフ法、及びMono−Q(4級
アミン基を介して陰性にチャージした2分子に結合した
アニオン交換樹脂)を用いたイオン交換クロマトグラフ
法によって微生物から単離した酵素であってもよい。そ
のような酵素の例としては、L−2−ヒドロキシイソカ
プロン酸脱水素酵素、酪酸脱水素酵素、濃縮イースト酵
素(Sigma社製)、及びβ−ヒドロキシブチル酸脱
水素酵素、又は以下に記載する微生物より誘導される酵
素であってもよい。
りなく酸化−還元酵素、或いは脱水素酵素に関連した酵
素を包含する。使用される酵素は、例えば細胞懸濁液を
均一化し、続いて砕解、遠心分離、DEAE−セルロー
ズクロマトグラフ、硫酸アンモニウム分配、セフアクリ
ル(アリルデキストランとN,N′−メチレンビスアク
リルアミドの架橋したコポリマー)のようなゲル濾過媒
質を用いたクロマトグラフ法、及びMono−Q(4級
アミン基を介して陰性にチャージした2分子に結合した
アニオン交換樹脂)を用いたイオン交換クロマトグラフ
法によって微生物から単離した酵素であってもよい。そ
のような酵素の例としては、L−2−ヒドロキシイソカ
プロン酸脱水素酵素、酪酸脱水素酵素、濃縮イースト酵
素(Sigma社製)、及びβ−ヒドロキシブチル酸脱
水素酵素、又は以下に記載する微生物より誘導される酵
素であってもよい。
【0019】微生物の使用に関しては、本発明の方法は
本明細書に記載した立体選択的酵素還元を触媒すること
が出来る適宜な微生物材料を用いて行うことが出来る。
例えばそのままのウェット細胞又は凍結乾燥、スプレイ
乾燥又は加熱乾燥した細胞のような乾燥細胞を用いても
よい。適宜な微生物はアクロモバクター、アシネトバク
ター、アクチノミセス、アルカリゲネス、アースロバク
ター、アゾトバクター、バチルス、ブレビバクテリウ
ム、コリネバクテリウム、フラボバクテリウム、メチロ
モナス、ミコバクテリウム、ノカルジア、シュウドモナ
ス、ロドコッカス、ストレフトミセス、キサントモナ
ス、アスペルギルス、カンジダ、フサリウム、ゲオトリ
カム、ハンセヌラ、クロエケエラ、ペニシラム、ピキ
ア、リゾプス、ロドトルラ、サッカロミセス、トリコデ
ルマ、モルチェラ、カニングハメラ、トルロプシス及び
ロドシュウドモナスのようなバクテリア、酵母、及びカ
ビの属であることを特徴とする。
本明細書に記載した立体選択的酵素還元を触媒すること
が出来る適宜な微生物材料を用いて行うことが出来る。
例えばそのままのウェット細胞又は凍結乾燥、スプレイ
乾燥又は加熱乾燥した細胞のような乾燥細胞を用いても
よい。適宜な微生物はアクロモバクター、アシネトバク
ター、アクチノミセス、アルカリゲネス、アースロバク
ター、アゾトバクター、バチルス、ブレビバクテリウ
ム、コリネバクテリウム、フラボバクテリウム、メチロ
モナス、ミコバクテリウム、ノカルジア、シュウドモナ
ス、ロドコッカス、ストレフトミセス、キサントモナ
ス、アスペルギルス、カンジダ、フサリウム、ゲオトリ
カム、ハンセヌラ、クロエケエラ、ペニシラム、ピキ
ア、リゾプス、ロドトルラ、サッカロミセス、トリコデ
ルマ、モルチェラ、カニングハメラ、トルロプシス及び
ロドシュウドモナスのようなバクテリア、酵母、及びカ
ビの属であることを特徴とする。
【0020】好ましい微生物としては、アースロバクタ
ー シンプレックス、ノカルジアレストリカ、ノカルジ
ア サルモニカラー、ロドコッカス ファシアンス、ロ
ドコッカス ロドクラス、ミコバクテリウム バッカ、
ノカルジア メジテラネイ、ノカルジア オートトロフ
イカ、ロドコッカス エクイ、カンジダ アルビカン
ス、ゲオトリカム カンシダム、モルチエラ アルピ
ナ、ピキア パストリス、ピキア メタノリカ、カニン
グハメラ エキナラテ、トルロプシス ポリスポリウ
ム、トルロプシス グラブラタ及びアシネトバクター
カルコアセチカスを包含し、特にロドコッカス グロベ
ルラス(ATCC 21505)、カンジダギリエルモ
ンジ(ATCC 20318)、ロドコッカス エリス
ロポリス(ATCC 4277)、サッカロミセス セ
レビシエ(ATCC 24702)、シユウドモナス
プチダ(ATCC 11172)、モルチエラ ラムマ
ニアンナ(ATCC 38191)、ハンセヌラ ファ
ビアンナ(ATCC 58045)、ハンセヌラ ポリ
モルファ(ATCC 26012)、トリコデルマポリ
スポリウム(ATCC 28014)、ロドコッカス
sp.(ATCC21243,ATCC 12975、
及びATCC 29675)、ロドコッカス ファシア
ンス(ATCC 21950)、ロドコッカス エクイ
(ATCC14887)、オウレオバシジュウム プル
ランス(ATCC 16623)、ムコール ヒイマリ
ス(ATCC 8977b)、及びモルチエラ アルピ
ナ(ATCC 36965)であることを特徴とする。
ー シンプレックス、ノカルジアレストリカ、ノカルジ
ア サルモニカラー、ロドコッカス ファシアンス、ロ
ドコッカス ロドクラス、ミコバクテリウム バッカ、
ノカルジア メジテラネイ、ノカルジア オートトロフ
イカ、ロドコッカス エクイ、カンジダ アルビカン
ス、ゲオトリカム カンシダム、モルチエラ アルピ
ナ、ピキア パストリス、ピキア メタノリカ、カニン
グハメラ エキナラテ、トルロプシス ポリスポリウ
ム、トルロプシス グラブラタ及びアシネトバクター
カルコアセチカスを包含し、特にロドコッカス グロベ
ルラス(ATCC 21505)、カンジダギリエルモ
ンジ(ATCC 20318)、ロドコッカス エリス
ロポリス(ATCC 4277)、サッカロミセス セ
レビシエ(ATCC 24702)、シユウドモナス
プチダ(ATCC 11172)、モルチエラ ラムマ
ニアンナ(ATCC 38191)、ハンセヌラ ファ
ビアンナ(ATCC 58045)、ハンセヌラ ポリ
モルファ(ATCC 26012)、トリコデルマポリ
スポリウム(ATCC 28014)、ロドコッカス
sp.(ATCC21243,ATCC 12975、
及びATCC 29675)、ロドコッカス ファシア
ンス(ATCC 21950)、ロドコッカス エクイ
(ATCC14887)、オウレオバシジュウム プル
ランス(ATCC 16623)、ムコール ヒイマリ
ス(ATCC 8977b)、及びモルチエラ アルピ
ナ(ATCC 36965)であることを特徴とする。
【0021】遺伝子工学による細菌の使用も考慮され
る。ホスト細胞は、本明細書に記載されているように触
媒することの出来る1つ又はそれ以上の酵素を発現する
遺伝子を含むように修飾された大腸菌(Escheri
chia coli)のような細胞であってもよい。特
に好ましくはハンセヌラ属の微生物、特にハンセヌラ
ポリモルファ種、特にハンセヌラ ポリモルファ AT
CC 26012株、ハンセヌラ ファビアンナ種、特
にハンセヌラ ファビアンナ ATCC 58045
株、ロドコッカス属、特にロドコッカスsp.ATCC
21243株及びロドコッカス ファシアンス AT
CC 21950株及びノカルジア属の微生物である。
本明細書中に使用されている“ATCC”はアメリカン
タイプ カルチャー コレクション(America
n Type culture Collectio
n,12301 Parklawn Drive,Ro
ckville,Maryland 20852)に寄
託した微生物の登録番号である。細胞抽出物又はこれら
の細菌から単離した酵素の使用も又好適である。勿論2
つまたはそれ以上の酵素及び/又は微生物の組み合わせ
も本発明の範囲に入るものである。
る。ホスト細胞は、本明細書に記載されているように触
媒することの出来る1つ又はそれ以上の酵素を発現する
遺伝子を含むように修飾された大腸菌(Escheri
chia coli)のような細胞であってもよい。特
に好ましくはハンセヌラ属の微生物、特にハンセヌラ
ポリモルファ種、特にハンセヌラ ポリモルファ AT
CC 26012株、ハンセヌラ ファビアンナ種、特
にハンセヌラ ファビアンナ ATCC 58045
株、ロドコッカス属、特にロドコッカスsp.ATCC
21243株及びロドコッカス ファシアンス AT
CC 21950株及びノカルジア属の微生物である。
本明細書中に使用されている“ATCC”はアメリカン
タイプ カルチャー コレクション(America
n Type culture Collectio
n,12301 Parklawn Drive,Ro
ckville,Maryland 20852)に寄
託した微生物の登録番号である。細胞抽出物又はこれら
の細菌から単離した酵素の使用も又好適である。勿論2
つまたはそれ以上の酵素及び/又は微生物の組み合わせ
も本発明の範囲に入るものである。
【0022】本発明による立体選択的酵素還元法は、採
用した微生物の培養につづいて実施される(2工程培養
及び還元)、か又は培養と還元を同時に行う(1工程培
養及び還元)。1工程法に於いては微生物を適宜な培地
中で十分に増殖させる。式IIの化合物をその培地中に
加えそして立体選択的酵素還元を完全に転換するまで培
養を続ける。2工程法に於いては、まず第1に、微生物
を所望の酵素活性(即ち酸化−還元酵素活性)を発現す
るまで適宜な培地中で培養して増殖させる。続いて遠心
分離して細胞を収得し、その細胞を適宜な緩衝液に加え
て細胞懸濁液を調製する。
用した微生物の培養につづいて実施される(2工程培養
及び還元)、か又は培養と還元を同時に行う(1工程培
養及び還元)。1工程法に於いては微生物を適宜な培地
中で十分に増殖させる。式IIの化合物をその培地中に
加えそして立体選択的酵素還元を完全に転換するまで培
養を続ける。2工程法に於いては、まず第1に、微生物
を所望の酵素活性(即ち酸化−還元酵素活性)を発現す
るまで適宜な培地中で培養して増殖させる。続いて遠心
分離して細胞を収得し、その細胞を適宜な緩衝液に加え
て細胞懸濁液を調製する。
【0023】トリス−塩酸、リン酸塩、酢酸ナトリウム
などを緩衝液として使用してもよい。微生物細胞の懸濁
液の調製に水を使用してもよい。第2の工程では、式I
Iの化合物を微生物細胞懸濁液と混合し、微生物細胞懸
濁液によって立体選択的酵素還元を触媒する。還元は、
好ましくは、すべての、或いは殆んどすべての式IIの
化合物が立体選択的に還元されるまで行う。
などを緩衝液として使用してもよい。微生物細胞の懸濁
液の調製に水を使用してもよい。第2の工程では、式I
Iの化合物を微生物細胞懸濁液と混合し、微生物細胞懸
濁液によって立体選択的酵素還元を触媒する。還元は、
好ましくは、すべての、或いは殆んどすべての式IIの
化合物が立体選択的に還元されるまで行う。
【0024】微生物の増殖は、好適な培地を使用し、当
業者に周知な方法によって達成してもよい。微生物の増
殖用の好適な培地としては、微生物細胞が増殖するのに
必要な栄養を提供するものを包括する。増殖のための典
型的な培地は、必要な炭素源、窒素源及び微量の成分を
包括する。誘発物質を加えてもよい。本明細書で用いて
いる“誘発物質”なる語は、ケトン基を有する化合物の
ような、微生物細胞中で所望の酵素活性(即ち酸化−還
元酵素活性)を増加させる化合物を包括する。式Iの化
合物を微生物の増殖期間中誘発物質として加えてもよ
い。
業者に周知な方法によって達成してもよい。微生物の増
殖用の好適な培地としては、微生物細胞が増殖するのに
必要な栄養を提供するものを包括する。増殖のための典
型的な培地は、必要な炭素源、窒素源及び微量の成分を
包括する。誘発物質を加えてもよい。本明細書で用いて
いる“誘発物質”なる語は、ケトン基を有する化合物の
ような、微生物細胞中で所望の酵素活性(即ち酸化−還
元酵素活性)を増加させる化合物を包括する。式Iの化
合物を微生物の増殖期間中誘発物質として加えてもよ
い。
【0025】炭素源としては、マルトーズ、ラクトー
ズ、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビ
トール、シュークローズ、でんぷん、マンニトール、プ
ロピレングリコールなどの糖類;酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウムなどの有機酸;グルタミン酸ナトリウム
などのアミノ酸;及びエタノール、プロパノールのよう
なアルコール類を包括することが出来る。
ズ、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビ
トール、シュークローズ、でんぷん、マンニトール、プ
ロピレングリコールなどの糖類;酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウムなどの有機酸;グルタミン酸ナトリウム
などのアミノ酸;及びエタノール、プロパノールのよう
なアルコール類を包括することが出来る。
【0026】窒素源としてはN−ZアミンA、コーンス
ティープリカー、ソイビーンミール、肉汁、酵母エキ
ス、糖蜜、ベイカー酵母、トリプトン、ニウトリソイ、
ペプトン、イーストアミン、硝酸ナトリウム、硫酸アン
モニウムなどを包括することができる。微量成分として
は、リン酸塩、マグネシウム、マンガン、カルシウム、
コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウム又はカリウム塩を
包括することが出来る。使用する培地は2種以上の炭素
源又は窒素源又は他の栄養源を含有していてもよい。
ティープリカー、ソイビーンミール、肉汁、酵母エキ
ス、糖蜜、ベイカー酵母、トリプトン、ニウトリソイ、
ペプトン、イーストアミン、硝酸ナトリウム、硫酸アン
モニウムなどを包括することができる。微量成分として
は、リン酸塩、マグネシウム、マンガン、カルシウム、
コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウム又はカリウム塩を
包括することが出来る。使用する培地は2種以上の炭素
源又は窒素源又は他の栄養源を含有していてもよい。
【0027】好ましい培地は以下のような組成を含む水
性培地を包括する(重量%で示す)培地1 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% ペプトン 1% グリコース 2% pH 7.0培地2 ペプトン 0.3% グリセロール 4% 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% pH 7.0培地3 コハク酸ナトリウム 2% 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% ペプトン 0.3% pH 7.0
性培地を包括する(重量%で示す)培地1 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% ペプトン 1% グリコース 2% pH 7.0培地2 ペプトン 0.3% グリセロール 4% 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% pH 7.0培地3 コハク酸ナトリウム 2% 麦芽エキス 1% 酵母エキス 1% ペプトン 0.3% pH 7.0
【0028】培地のpHは好ましくは6〜8に調節す
る、最も好ましくは6.5に調節する。培地は121℃
で30分滅菌し、滅菌後培地はpH6.5〜7.5、好
ましくは7.0に調節する。本発明による製造法は、式
Iの所望の化合物を形成するに好適な条件のもとで行わ
れる。培地のpHは、微生物の増殖の間、及び、酵素又
は微生物のいずれを使用する場合でも、立体選択的還元
の工程中4.0〜9.0を維持するのが好ましく、最も
好ましくは6.0〜8.0を維持することである。
る、最も好ましくは6.5に調節する。培地は121℃
で30分滅菌し、滅菌後培地はpH6.5〜7.5、好
ましくは7.0に調節する。本発明による製造法は、式
Iの所望の化合物を形成するに好適な条件のもとで行わ
れる。培地のpHは、微生物の増殖の間、及び、酵素又
は微生物のいずれを使用する場合でも、立体選択的還元
の工程中4.0〜9.0を維持するのが好ましく、最も
好ましくは6.0〜8.0を維持することである。
【0029】温度は立体選択的還元工程で必要な熱エネ
ルギーの尺度でありそしてこの工程に必要なエネルギー
を十分供与できるよう維持しなければならない。本発明
による製造工程に対する好適な温度範囲は15℃〜60
℃である。好ましい温度範囲は25℃〜40℃である。
圧力は、本発明を実施するに当って臨界的であるかどう
かは不明であるが、典型的には大気圧で行なう。
ルギーの尺度でありそしてこの工程に必要なエネルギー
を十分供与できるよう維持しなければならない。本発明
による製造工程に対する好適な温度範囲は15℃〜60
℃である。好ましい温度範囲は25℃〜40℃である。
圧力は、本発明を実施するに当って臨界的であるかどう
かは不明であるが、典型的には大気圧で行なう。
【0030】本発明による製造法は、好ましくは好気的
条件下で行われる。反応混合物の振盪、及び通気は1段
階工程又は2段階工程に於いて、例えば振盪フラスコ培
養又はタンク培養で細胞を増殖させて立体選択的還元を
行う間に利用する酸素の量にかかわっている。振盪の範
囲は50〜1000RPMが好ましく、50〜500R
PMが最も好ましい。通気は1分間につき培地の容量の
0.1〜10倍の量(即ち0.1〜10v/vt)が好
ましく、最も好ましくは、1分につき培地の容量の5倍
の通気(即ち5v/vt)が最も好ましい。
条件下で行われる。反応混合物の振盪、及び通気は1段
階工程又は2段階工程に於いて、例えば振盪フラスコ培
養又はタンク培養で細胞を増殖させて立体選択的還元を
行う間に利用する酸素の量にかかわっている。振盪の範
囲は50〜1000RPMが好ましく、50〜500R
PMが最も好ましい。通気は1分間につき培地の容量の
0.1〜10倍の量(即ち0.1〜10v/vt)が好
ましく、最も好ましくは、1分につき培地の容量の5倍
の通気(即ち5v/vt)が最も好ましい。
【0031】式IIの化合物の完全な転換は、例えば、
本明細書に記述したように式IIの化合物を微生物又は
酵素で処理してから測定して4〜48時間であり、好ま
しくは12〜24時間である。本発明による立体選択的
酵素還元は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
(NADH)のような補助因子、特に単離した酵素を使
用する場合そのような補助因子を使用して行ってもよ
い。例えばNADHはその後は再生され、再使用され
る。反応溶液中でNADHを再生する更なる酵素、例え
ばギ酸脱水素酵素を使用することが出来る。適宜な水素
供与体は分子中の水素、ギ酸塩(即ちアルカリメタル塩
又はアンモニウム塩)、ハイポホスファイト又はビオロ
ゲン、例えばメチルビオロゲンの存在下の電気化学還元
である。更に酵素を使用することなく、例えばエタノー
ル又はギ酸塩を使用してNADHを再生することも可能
である。
本明細書に記述したように式IIの化合物を微生物又は
酵素で処理してから測定して4〜48時間であり、好ま
しくは12〜24時間である。本発明による立体選択的
酵素還元は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
(NADH)のような補助因子、特に単離した酵素を使
用する場合そのような補助因子を使用して行ってもよ
い。例えばNADHはその後は再生され、再使用され
る。反応溶液中でNADHを再生する更なる酵素、例え
ばギ酸脱水素酵素を使用することが出来る。適宜な水素
供与体は分子中の水素、ギ酸塩(即ちアルカリメタル塩
又はアンモニウム塩)、ハイポホスファイト又はビオロ
ゲン、例えばメチルビオロゲンの存在下の電気化学還元
である。更に酵素を使用することなく、例えばエタノー
ル又はギ酸塩を使用してNADHを再生することも可能
である。
【0032】有機溶媒又は水溶性の、又は水不溶性の
(二相性)有機溶媒/水の混合物を使用することも出来
るが、水溶液を反応溶媒として用いるのが好適である。
化合物と反応溶媒の合計の重量を基準として、出発物質
である式IIの化合物0.1〜25重量%を使用するこ
とが好ましい。酵素又は微生物の出発物質に対する量
は、本発明による立体選択的酵素還元を接媒する能力に
よって定められる。反応生成物が80%以上である条
件、好ましくは90%以上与える条件を使用することが
好ましく、又、D(+)鏡像異性体の光学純度が約60
%又はそれ以上、より好ましくは90%以上、最も好ま
しくは99%以上となる条件を使用することが好適であ
る。式IIの化合物上の水酸基のような基は、本発明に
よる立体選択的酵素還元法に用いる場合任意に保護して
もよい;そのような基はその後任意に脱保護することが
できるものである。
(二相性)有機溶媒/水の混合物を使用することも出来
るが、水溶液を反応溶媒として用いるのが好適である。
化合物と反応溶媒の合計の重量を基準として、出発物質
である式IIの化合物0.1〜25重量%を使用するこ
とが好ましい。酵素又は微生物の出発物質に対する量
は、本発明による立体選択的酵素還元を接媒する能力に
よって定められる。反応生成物が80%以上である条
件、好ましくは90%以上与える条件を使用することが
好ましく、又、D(+)鏡像異性体の光学純度が約60
%又はそれ以上、より好ましくは90%以上、最も好ま
しくは99%以上となる条件を使用することが好適であ
る。式IIの化合物上の水酸基のような基は、本発明に
よる立体選択的酵素還元法に用いる場合任意に保護して
もよい;そのような基はその後任意に脱保護することが
できるものである。
【0033】分離 本発明による立体選択的還元の生成物は、単離してもよ
いし又抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフ法な
どの周知の方法に従って精製することも出来る。所望の
式Iの化合物を反応溶液の残留化合物より分別する好ま
しい方法は抽出法である。抽出技術の例としては、例え
ば生成物が全細胞懸濁液で調製された場合、その懸濁液
を酢酸エチルで抽出し、その有機層はブラインで洗滌
し、溶媒は減圧下留去して油状物質を得、この油状物質
をC18(25μ)ナショナルカラム(2×10イン
チ)を用いてHPLC分取を行うと所望の化合物(式I
の化合物)が得られる。以下に示す実施例は本発明を説
明するためのものであってその範囲を限定するためのも
のではない。
いし又抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフ法な
どの周知の方法に従って精製することも出来る。所望の
式Iの化合物を反応溶液の残留化合物より分別する好ま
しい方法は抽出法である。抽出技術の例としては、例え
ば生成物が全細胞懸濁液で調製された場合、その懸濁液
を酢酸エチルで抽出し、その有機層はブラインで洗滌
し、溶媒は減圧下留去して油状物質を得、この油状物質
をC18(25μ)ナショナルカラム(2×10イン
チ)を用いてHPLC分取を行うと所望の化合物(式I
の化合物)が得られる。以下に示す実施例は本発明を説
明するためのものであってその範囲を限定するためのも
のではない。
【0034】
〔実施例1〕 立体選択的酵素還元微生物の全細胞を使用する製造法 以下の酵素還元法に使用される基質はN−(4−(1−
オキソ−2−クロロエチル)フェニル)メタンスルホン
アミド(化合物A)であり次のような化学構造をもって
いるものであった。
オキソ−2−クロロエチル)フェニル)メタンスルホン
アミド(化合物A)であり次のような化学構造をもって
いるものであった。
【0035】
【化7】
【0036】所望の生成物(化合物B)は構造式:
【0037】
【化8】
【0038】をもつものであり、化学名は(+)N−
(4−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)フェニ
ル)メタンスルホンアミドであった。還元に使用した微
生物は表1にまとめられている。
(4−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)フェニ
ル)メタンスルホンアミドであった。還元に使用した微
生物は表1にまとめられている。
【0039】採用した微生物を液体窒素中のバイアル中
に維持した。常法で菌の増殖を行うために1バイアルの
菌と500mlフラスコ中の100mlの培地1(前記
の組成参照)に接種し、28℃でシェカー上280RP
Mで48時間培養した。菌の増殖の後10mlの培地を
100mlの培地1の入った500mlフラスコ中に接
種し、シェーカー上28℃、250RPMで培養した。
に維持した。常法で菌の増殖を行うために1バイアルの
菌と500mlフラスコ中の100mlの培地1(前記
の組成参照)に接種し、28℃でシェカー上280RP
Mで48時間培養した。菌の増殖の後10mlの培地を
100mlの培地1の入った500mlフラスコ中に接
種し、シェーカー上28℃、250RPMで培養した。
【0040】細胞を収得し、100mMリン酸カリ緩衝
液pH6.0中に懸濁した。20%w/v細胞懸濁液1
0mlを調製した。細胞懸濁液に25mgの基質(化合
物A)と750mgのグルコースを加え還元(“生物学
的変換”(biotransformation))を
28℃、150RPM、22−40時間行った。1容量
のサンプルをとり2容量の酢酸エチルで抽出し、分離し
た有機相を0.2μmLID/Xフィルターで瀘過し集
めた。
液pH6.0中に懸濁した。20%w/v細胞懸濁液1
0mlを調製した。細胞懸濁液に25mgの基質(化合
物A)と750mgのグルコースを加え還元(“生物学
的変換”(biotransformation))を
28℃、150RPM、22−40時間行った。1容量
のサンプルをとり2容量の酢酸エチルで抽出し、分離し
た有機相を0.2μmLID/Xフィルターで瀘過し集
めた。
【0041】サンプルはヒュウレットパッカード社のガ
スクロマトグラムを使用し、水素炎イオン化検出器(F
ID)を用いて基質と生成物を分析した。ヒュウレット
パッカード社(パロアルト、カリフォルニア)製熔融シ
リカキャピラリカラム(架橋したメチルシリコン、長さ
15m、フィルムの厚さ0.33μm、直径0.32m
m)を用い、検出器の温度250℃、注入温度190℃
で測定した。オブンの最初の温度は195℃であり最終
の温度は205℃であった。温度は0.5℃/分で上昇
させた。キャリヤーガスとしてヘリウムを50ml/分
で使用した。基質(化合物A)の保持時間は1.02分
でありこれに対応した還元生成物(化合物B)は9.6
分であった。生成物(化合物B)の光学純度はキラール
HPLCで測定した。ベーカーボンドキラルセルOBカ
ラムを室温で使用した。注入量は20μl、移動相は3
5%n−ブタノールを含む65%ヘキサン、流速0.5
ml/分、検出波長230nmを用いて測定した。保持
時間はR−(+)鏡像異性体が16.32分、s−
(−)鏡像異性体が13.63分であった。いろいろな
微生物を用い培地1で生育し上記の製造法に従って行っ
た結果が表1に示されている。
スクロマトグラムを使用し、水素炎イオン化検出器(F
ID)を用いて基質と生成物を分析した。ヒュウレット
パッカード社(パロアルト、カリフォルニア)製熔融シ
リカキャピラリカラム(架橋したメチルシリコン、長さ
15m、フィルムの厚さ0.33μm、直径0.32m
m)を用い、検出器の温度250℃、注入温度190℃
で測定した。オブンの最初の温度は195℃であり最終
の温度は205℃であった。温度は0.5℃/分で上昇
させた。キャリヤーガスとしてヘリウムを50ml/分
で使用した。基質(化合物A)の保持時間は1.02分
でありこれに対応した還元生成物(化合物B)は9.6
分であった。生成物(化合物B)の光学純度はキラール
HPLCで測定した。ベーカーボンドキラルセルOBカ
ラムを室温で使用した。注入量は20μl、移動相は3
5%n−ブタノールを含む65%ヘキサン、流速0.5
ml/分、検出波長230nmを用いて測定した。保持
時間はR−(+)鏡像異性体が16.32分、s−
(−)鏡像異性体が13.63分であった。いろいろな
微生物を用い培地1で生育し上記の製造法に従って行っ
た結果が表1に示されている。
【0042】
【表1】
【0043】〔実施例2〕実施例1と同様本製造法に使
用した基質は化合物Aであり所望の生成物は化合物Bで
あった。ハンセヌラ ポリモルファ(Hansenul
a polymorpha)ATCC 26012の細
胞を培地1 100mlの入った500mlフラスコ中
で生育させた。生育は25℃、48時間、280RPM
で行った。100mlの培地を15リットルの培地2
(組成は前記参照)に接種した。培養器中での生育は2
5℃、15リットル/分の通気、500RPMの振盪6
0時間で行った。細胞は培養器より収穫し、化合物Aよ
り化合物Bに還元(“生物学的変換”)するために使用
した。
用した基質は化合物Aであり所望の生成物は化合物Bで
あった。ハンセヌラ ポリモルファ(Hansenul
a polymorpha)ATCC 26012の細
胞を培地1 100mlの入った500mlフラスコ中
で生育させた。生育は25℃、48時間、280RPM
で行った。100mlの培地を15リットルの培地2
(組成は前記参照)に接種した。培養器中での生育は2
5℃、15リットル/分の通気、500RPMの振盪6
0時間で行った。細胞は培養器より収穫し、化合物Aよ
り化合物Bに還元(“生物学的変換”)するために使用
した。
【0044】細胞(200g)を100mMリン酸カリ
ウム緩衝液(pH6.0)3リットル中に懸濁し、均一
の細胞懸濁液を調製した。12gの化合物Aと120g
のグルコースを細胞懸濁液に加え、化合物Aから化合物
Bへの生物学的変換を22℃、160RPM、24時間
で行った。24時間後更に35gのグルコースを加え、
生物学的変換を72時間、22℃、160RPMで続け
た。サンプルを調製し、実施例1に記載と同様の方法で
生成物の収量及び光学純度を測定した。得られた結果は
以下の表2にまとめられている。
ウム緩衝液(pH6.0)3リットル中に懸濁し、均一
の細胞懸濁液を調製した。12gの化合物Aと120g
のグルコースを細胞懸濁液に加え、化合物Aから化合物
Bへの生物学的変換を22℃、160RPM、24時間
で行った。24時間後更に35gのグルコースを加え、
生物学的変換を72時間、22℃、160RPMで続け
た。サンプルを調製し、実施例1に記載と同様の方法で
生成物の収量及び光学純度を測定した。得られた結果は
以下の表2にまとめられている。
【0045】
【表2】
【0046】〔実施例3〕細胞抽出物及び補助因子の使用 本製造法に於ける基質(化合物A)及び所望の生成物
(化合物B)は実施例1記載のものと同じであった。ハ
ンセヌラ ポリモルファ(Hansenula pol
ymorpha)ATCC 26012を実施例2に記
載したと同様に培地1及び培地2を用いて生育させた。
細胞(150g)を0.2Mリン酸カリウム緩衝液、p
H6.0、1.5リットルに懸濁した。均一化した細胞
懸濁液を13,000psi加圧下、ミクロフリウダイ
ザー(Microfluidizer)で4℃にて砕解
した。砕解した細胞懸濁液は12,000RPMで30
分遠心分離した。澄明な上澄み液(“細胞抽出物”)
は、化合物Aから化合物Bへの生物学的変換に使用し
た。
(化合物B)は実施例1記載のものと同じであった。ハ
ンセヌラ ポリモルファ(Hansenula pol
ymorpha)ATCC 26012を実施例2に記
載したと同様に培地1及び培地2を用いて生育させた。
細胞(150g)を0.2Mリン酸カリウム緩衝液、p
H6.0、1.5リットルに懸濁した。均一化した細胞
懸濁液を13,000psi加圧下、ミクロフリウダイ
ザー(Microfluidizer)で4℃にて砕解
した。砕解した細胞懸濁液は12,000RPMで30
分遠心分離した。澄明な上澄み液(“細胞抽出物”)
は、化合物Aから化合物Bへの生物学的変換に使用し
た。
【0047】細胞抽出液1リットルに2.5gの基質
(化合物A)、ギ酸脱水素酵素(500単位)、0.7
mMニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド(NA
D)、及びギ酸ナトリウム25gを加えた。反応はpH
6.0、150RPM振盪、22℃で行った。定期的に
サンプリングを行ない、実施例1記載と同様化合物Bの
収量及び光学純度を分析した。得られた結果は以下の表
3に示されている。
(化合物A)、ギ酸脱水素酵素(500単位)、0.7
mMニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド(NA
D)、及びギ酸ナトリウム25gを加えた。反応はpH
6.0、150RPM振盪、22℃で行った。定期的に
サンプリングを行ない、実施例1記載と同様化合物Bの
収量及び光学純度を分析した。得られた結果は以下の表
3に示されている。
【0048】
【表3】
【0049】上記の製造過程に於いて、化合物Aより化
合物Bに生物学的変換するために使用されるNADH補
助因子は、生物学的変換と同時に下に図示したようにギ
酸脱水素酵素、NAD+、及びギ酸の存在下再生され
る。
合物Bに生物学的変換するために使用されるNADH補
助因子は、生物学的変換と同時に下に図示したようにギ
酸脱水素酵素、NAD+、及びギ酸の存在下再生され
る。
【0050】
【化9】
【0051】化合物Aより化合物Bへの変換が完了した
のち、反応混合物はpH7に調節し、同量の酢酸エチル
で3回抽出した。有機相を分離し、0.7M重炭酸ナト
リウム溶液で2回洗滌した。分離した有機層は無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを除去した。得
られた油状物質は減圧下室温で乾燥すると淡白色の固体
が85%の収量(単離)で得られ、光学純度は99%で
あった。
のち、反応混合物はpH7に調節し、同量の酢酸エチル
で3回抽出した。有機相を分離し、0.7M重炭酸ナト
リウム溶液で2回洗滌した。分離した有機層は無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを除去した。得
られた油状物質は減圧下室温で乾燥すると淡白色の固体
が85%の収量(単離)で得られ、光学純度は99%で
あった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:645) (72)発明者 アミト バネルジー アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19067 ヤードレイ クオリー ロード 1600 (72)発明者 クライド ジー マクナミー アメリカ合衆国ニュージャージー州 08648 ローレンスビル テイラー コー ト 11112 (72)発明者 ラズロ ジェー スザルカ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08816 イースト ブランスウィック ウ エリントン ロード 5
Claims (21)
- 【請求項1】 式(II) 【化1】 〔式中、 R1は、低級アルキル基、アリール基、又は置換アリー
ル基;Xは、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、モノアル
キルアミノ基又はジアルキルアミノ基、又はアミノ、モ
ノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノの塩酸塩;Y
は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、低級アルキル
オキシ基、ベンジルオキシ基、置換ベンジルオキシ基、
低級アルキル又はR3SO2NH−(式中R3は独立し
てR1と同じ); 4個よりなるアルキレン基を表わす〕の化合物と、式I
Iの化合物の還元を触媒することが出来る酵素又は微生
物と接触させ、式IIの化合物を立体選択的に還元する
ことにより式(I) 【化2】 (式中、 R1、X及びYは上記に同じ;R2は炭素原子1個又は
2個を介して−X及び 【化3】 と結合する炭素原子1〜4個のアルキレン基を表わす)
の化合物を得る製造法。 - 【請求項2】 L−2−ヒドロキシイソカプロン酸脱水
素酵素、乳酸脱水素酵素、イースト酵素、及びβ−ヒド
ロキシ酪酸脱水素酵素からなる群より選ばれる酵素によ
って触媒される請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 アクロモバクター属(Achromob
acter)、アシネトバクター属(Acinetob
acter)、アクチノミセス属(Actinomyc
es)、アルカリゲネス属(Alkaligene
s)、アースロバクター属(Arthrobacte
r)、アゾトバクター属(Azotobacter)、
バチルス属(Bacillus)、ブレビバクテリウム
属(Brevibacterium)、コリネバクテリ
ウム属(Corynebacterium)、フラボバ
クテリウム属(Flavobacterium)、メチ
ロモナス属(Methylomonas)、ミコバクテ
リウム属(Mycobacterium)、ノカルジア
属(Nocardia)、シュウドモナス属(Psue
domonas)、ロドコッカス属(Rhodococ
cus)、ストレプトミセス属(Streptomyc
es)、キサントモナス属(Xanthomona
s)、アスペルギルス属(Aspergillus)、
カンジダ属(Candida)、フサリウム属(Fus
arium)、ゲオトリクム属(Geotrichu
m)、ハンセヌラ属(Hansenula)、クレッケ
ラ属(Kloeckera)、ペニシリウム属(Pen
icillum)、ピキア属(Pichia)、リゾプ
ス属(Rhizopus)、ロドトルラ属(Rhodo
torula)、サッカロミセス属(Saccharo
myces)、トリコデルマ属(Trichoderm
a)、モルチェラ属(Mortierella)、カニ
ングハメラ属(Cunninghamella)、トル
ロプシス属(Torulopsis)及びロドシュウド
モナス属(Rhodopseudomonas)からな
る群より選ばれる属の微生物によって触媒される請求項
1記載の製造法。 - 【請求項4】 アースロバクター シンプレックス(A
rthrobacter simplex)、ノカルジ
ア レストリクタ(Nocardia restric
ta)、ノカルジア サルモニカラー(Nocardi
a salmonicolor)、ロドコッカス ファ
シアンス(Rhodococcusfascian
s)、ロドコッカス ロドクラス(Rhodococc
us rhodochrous)、ミコバクテリウム
バッカ(Mycobacterium vacca)、
ノカルジア メジテラネイ(Nocardia med
itteranei)、ノカルジア オートトロフイカ
(Nocardia autotrophica)、ロ
ドコッカス エクイ(Rhodococcus equ
i)、カンジダ アルビカンス(Candida al
bicans)、ゲオトリクム カンジダム(Geot
richum candidum)、モルチェラ アル
ピナ(Mortierella alpina)、ピキ
ア パストリス(Pichia pastoris)、
ピキア メタノリカ(Pichiamethanoli
ca)、カニングハメラ エキナラテ(Cunning
hamella echinalate)、トルロプシ
ス ポリスポリウム(Torulopsis poly
sporium)、トルロプシス グラブラタ(Tor
ulopsis glabrata)、アシネトバクタ
ー カルコアセチカス(Acinetobacter
calcoaceticus)、ノカルジアグロベルラ
(Nocardia globerula)、カンジダ
ギリエルモンジ(Candida guillier
mondii)、ロドコッカス エリトロポリス(Rh
odococcus erythropolis)、サ
ッカロミセス セレビシエ(Saccharomyce
s cerevisiae)、シュウドモナス プチダ
(Pseudomonas putida)、モルチエ
ラ ラムマニアンナ(Mortierella ram
manianna)、ハンセヌラ ファビアナ(Han
senula fabiana)、ハンセヌラポリモル
ファ(Hansenula polymorpha)、
トリコデルマポリスポリウム(Trichoderma
polysporium)、ロドコッカス ファシア
ンス(Rhodococcus fascians)、
及びノカルジア レストリクタ(Nocardia r
estricta)からなる群より選ばれる微生物によ
って触媒される請求項1記載の製造法。 - 【請求項5】 ロドコッカス グロベルラス(Rhod
ococcus globerulus)ATCC 2
1505、カンジダ ギリエルモンジ(Candida
guilliermondii)ATCC 2031
8、ロドコッカス エリスロポリス(Rhodococ
cus erythropolis)ATCC 427
7、サッカロミセス セレビシエ(Saccharom
yces cerevisiae)ATCC 2470
2、シュウドモナス プチダ(Pseudomonas
putida)ATCC 11172、モルチェララ
ムマニアンナ(Mortierella ramman
ianna)ATCC38191、ハンセヌラ ファビ
アンナ(Hansenula fabiana)ATC
C 58045、ハンセヌラ ポリモルファ(Hans
enulapolymorpha)ATCC 2601
2、トリコデルマ ポリスポリウム(Trichode
rma polysporium)ATCC 2801
4、ロドコッカスsp.(Rhodococcus s
p.)ATCC 21243、ロドコッカス ファシア
ンス(Rhodococcus fascians)A
TCC 21950、ロドコッカス エクイ(Rhod
ococcus equi)ATCC 14887、オ
ウレオバシジュウム プルランス(Aureobasi
dium pullulans)ATCC 1662
3、ムコール ハイマリス(Mucor heimal
is)ATCC 8977b、モルチェラアルピナ(M
ortierella alpina)ATCC 36
965、ロドコッカス種(Rhodococcus s
p.)ATCC 12975、及びロドコッカス種(R
hodococcus sp.)ATCC 2965か
らなる群より選ばれる微生物によって触媒される請求項
1記載の製造法。 - 【請求項6】 ハンセヌラ属、ロドコッカス属、及びノ
カルジア属からなる群より選ばれる属の微生物によって
触媒される請求項1記載の製造法。 - 【請求項7】 ハンセヌラ ポリモルファ ATCC
26012、ハンセヌラ フラビアンナATCC 58
045、ロドコッカスsp. ATCC 21243、
及びロドコッカス ファシアンス ATCC 2195
0からなる群より選ばれる微生物によって触媒される請
求項1記載の製造法。 - 【請求項8】 R1が低級アルキル基又はフェニル基、
R2がエチレン基又はメチレン基、Yが水素又は低級ア
ルキル基、そしてXが塩素又はイソプロピルアミノ塩酸
塩である請求項1記載の製造法。 - 【請求項9】 R1がメチル基、R2がメチレン基、Y
が水素、及びXが塩素である請求項1記載の製造法。 - 【請求項10】 微生物によって触媒され、1段階醗酵
法によって行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項11】 微生物によって触媒され、2段階醗酵
法によって行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項12】 微生物によって触媒され、誘発物質の
存在下行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項13】 酵素によって触媒され、補助因子の存
在下行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項14】 微生物によって触媒され、マルトー
ス、ラクトース、グルコース、フルクトース、グリセロ
ール、ソルビトール、シュウクロース、でんぷん、マン
ニトール、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、エタノー
ル、プロパノールからなる群より選ばれる1つ又はそれ
以上の炭素源を含み;N−ZアミンA、コーンスティー
プリカー、糖蜜、ベイカーイースト、トリプトン、ニュ
ートリソイ、ペプトン、イーストアミン、硝酸ナトリウ
ム、硫酸アンモンからなる群より選ばれる1つまたはそ
れ以上の窒素源を含み;又リン酸塩、マンガン、カルシ
ウム、コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウム塩、カリウ
ム塩からなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の微量の
成分を含む培地中で行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項15】 pHが4〜9及び温度が15℃〜60
℃で行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項16】 pHが6〜8、温度が25℃〜40℃
及び時間が4〜48時間で行われる請求項1記載の製造
法。 - 【請求項17】 微生物によって触媒され、振盪撹拌す
ることによって行われる請求項1記載の製造法。 - 【請求項18】 所望の生成物を分離する工程をひきつ
づき加えることによる請求項1記載の製造法。 - 【請求項19】 分離の工程が抽出、蒸留、結晶化又は
カラムクロマトグラフ法である請求項18記載の製造
法。 - 【請求項20】 所望の生成物の収量が80%以上であ
り、所望の生成物の光学純度が80%以上である請求項
1記載の製造法。 - 【請求項21】 所望の生成物の収量が90%以上であ
り、所望の生成物の光学純度が90%以上である請求項
1記載の製造法。
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---|---|---|---|
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