JP4012299B2 - ハロゲン置換を含む光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医農薬合成の中間体として重要なハロゲン置換を有する光学活性アルコール、特に、カルニチンなどの合成中間体として有用な光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどのハロゲン置換を有する光学活性アルコールを製造する方法として、パン酵母など微生物の不斉還元反応を利用した方法(特開昭61−146191号公報、特開平6−38776号公報他に開示)、不斉合成による方法(特開平1−211551号公報に開示)、3α−ヒドロキシステロイド脱水素酵素(特開平1−277494号公報に開示)、グリセロール脱水素酵素(Tetrahedron Lett. 29, 2453-2454 (1988)に開示)、サーモアナエロビウム・ブロッキー(Thermoanaerobium brockii, )や馬肝臓(J. Am. Chem. Soc. 107, 4028-4031 (1985)に開示)、スルフォロバス・ソルファタリカス(Sulfolobus solfataricus MT-4, Biotechnol. Lett. 13, 31-34 (1991)に開示)、シュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp. PED, J. Org. Chem. 57, 1526-1532 (1992) に開示)由来のアルコール脱水素酵素を用いた不斉還元による方法、パン酵母由来の還元酵素(Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 524-528 (1994))やスポロボロマイセス・サルモニカラー(Sporobolomyces salmonicolor )由来のアルデヒド還元酵素(特許公報2566960)などの還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドリン酸(以下、「NADPH」と略す)依存性の還元酵素を利用した方法などが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法は、生成する光学活性アルコールの光学純度が低く、蓄積濃度も低いなどの問題があった。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、2級アルコール脱水素酵素が持つ4−ハロアセト酢酸エステルなどハロゲン置換を有するケトンの不斉還元反応と、不斉還元反応に付随して還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(以下、「NADH」と略す)から生成する酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(以下、「NAD+ 」と略す)を2級アルコール脱水素酵素自身を保持するアルコール酸化に伴うNAD+ からNADHへの再生反応を利用し、光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどハロゲン置換を有する光学活性アルコール合成の反応条件を検討した結果、反応を低温下で行うことにより、基質4−ハロアセト酢酸エステルなどハロゲン置換を有するケトン、並びに光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどハロゲン置換を有する光学活性アルコールの酵素に対する毒性、変性作用を軽減させ、また基質の分解を抑制することにより、光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどハロゲン置換を有する光学活性アルコールの蓄積量が顕著に増加することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0005】
なお、本明細書でいう2級アルコール脱水素酵素とは、NAD+ もしくはNADP+ に依存したアルコールの酸化、及びNADHもしくはNADPHに依存したケトンの還元反応を触媒するアルコール脱水素酵素であって、n−プロパノールよりもイソプロパノールに好ましく作用する2級アルコール脱水素酵素を指す。
【0006】
すなわち、本発明は、立体選択的2級アルコール脱水素酵素として、
(a)作用:
酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成し、また、還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する、
(b)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とし、1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高く、2−ブタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする、
(c)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約4万である、
上記(a)から(c)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、または、立体選択的2級アルコール脱水素酵素として、
(A)作用:
酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成し、また、還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する、
(B)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とし、1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高く、1−フェニルエタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする、
(C)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約51,000、ゲル濾過で測定した場合、約107,000である、
上記(A)から(C)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、さらに補酵素を再生させるアルコールを添加し、アルコールを還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド再生用基質(以下、「NADH再生用基質」と略す)とし、4−ハロアセト酢酸エステルなどハロゲン置換を有するケトンの不斉還元により光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどのハロゲン置換を有する光学活性アルコールを製造する際に、30℃以下の低温下、好ましくは25℃以下の低温下、より好ましくは20℃以下の低温下で行うことを特徴とする光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどのハロゲン置換を有する光学活性アルコールの製造を提供するものである。
【0007】
【発明の実施の形態】
更に、本発明について詳説する。
【0008】
本発明で用いられる立体選択的2級アルコール脱水素酵素は、4−ハロアセト酢酸エステルなどのハロゲン置換を有するケトンを不斉還元する能力を有し、30℃以下、好ましくは25℃以下の低温下での反応によって4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどのハロゲン置換を有する光学活性アルコールの蓄積量が増加する立体選択的2級アルコール脱水素酵素であれば、酵素の起源を問わず利用可能であるが、以下の性質を有する2級アルコール脱水素酵素(特開平7−231789号公報に開示)が特に有用である。
【0009】
(a)作用:
NAD+ (酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド)を補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成する。また、NADH(還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド)を補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する。
【0010】
(b)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とする。1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高い。2−ブタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする。
【0011】
(c)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約4万である。
【0012】
ここで、SDS−PAGEは、SDS−ポリアクリルアミド電気泳動の略であり、またSDSとは、ドデシル硫酸ナトリウムのことである。
【0013】
このような性質を有する2級アルコール脱水素酵素としてキャンディダ属、特にキャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)由来の2級アルコール脱水素酵素があげられる。
【0014】
また、以下の性質を有する2級アルコール脱水素酵素(特願平8−279092号に開示)も特に有用である。
【0015】
(a)作用:
NAD+ (酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド)を補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成する。また、NADH(還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド)を補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する。
【0016】
(b)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とする。1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高い。1−フェニルエタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする。
【0017】
(c)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約51,000、ゲル濾過で測定した場合、約107,000である。
【0018】
このような性質を有する2級アルコール脱水素酵素として、ゲオトリカム属、特にゲオトリカム・キャンディダム(Geotrichum candidum )由来の2級アルコール脱水素酵素があげられる。
【0019】
これらの2級アルコール脱水素酵素は、それらの酵素を元来保有する微生物、その抽出物、部分精製酵素、精製酵素など様々な形態で利用可能である。
【0020】
また、2級アルコール脱水素酵素をコードする遺伝子をクローニングし、大腸菌、枯草菌、コリネ型細菌、乳酸菌、パン酵母、ピキア属、ハンゼヌラ属などの酵母、アスペルギルス属などのカビなどにより発現させた酵素を用いることも可能である。例えば、キャンディダ・パラプシロシス由来の2級アルコール脱水素酵素(以下、「CpADH2」と略す)遺伝子を大腸菌にクローニングし、tacプロモータ下流にCpADH2の後続遺伝子を連結した発現プラスミドpKK−CPA1を含む大腸菌(特開平7−231785号公報に開示)を培養して得られた組換え大腸菌は特に好ましく利用することができる。
【0021】
ハロゲン置換を有するケトンのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。また、4−ハロアセト酢酸エステルのエステルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、オクチル、ベンジルなどの直鎖、分岐鎖、芳香族置換を含むアルコールのエステルが含まれる。
【0022】
NADH再生用の基質として利用されるアルコールとしては、特異性、安定性、平衡などを考慮して最も適したアルコールを利用することが好ましいが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、2−ブタノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、1−フェニルエタノールなどが利用可能である。
【0023】
反応を行う温度は、利用する2級アルコール脱水素酵素の特性を考慮して決定されるが、30℃以下、25℃以下が好ましく、20℃以下がより好ましい。
【0024】
また、反応は、水に溶解しにくい有機溶媒と水系との2相系、固定化酵素、膜型リアクターなどを用いてもよい。
【0025】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0026】
実施例1:
2級アルコール脱水素酵素を含む大腸菌の調製
キャンディダ・パラプシロシス由来の2級アルコール脱水素酵素(CpADH2)の発現ベクターであるpKK−CPA1で形質転換された大腸菌JM109株をLB培地(1.0%ポリペプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム、pH7.2)中、30℃で培養後、イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を終濃度1mM添加し、更に、5時間培養を継続して2級アルコール脱水素酵素を含む菌体を得た。
【0027】
実施例2:
4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステル合成に及ぼす反応温度の影響
培養液25gより調製した2級アルコール脱水素酵素を含む大腸菌、3% 4−クロロアセト酢酸エチル、3.3% イソプロパノール、200mM リン酸緩衝液(pH6.5)を含む25gの反応液を調製し、30℃、25℃、20℃、15℃で17時間反応を行い、反応液の4−クロロアセト酢酸エチル、生成物の4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチル濃度、4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチルの光学純度をそれぞれ測定した。
【0028】
4−クロロアセト酢酸エチル、4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチルのそれぞれの濃度の定量は、以下の条件でガスクロマトグラフィーを用いて行った。サーモン3000クロモソルブW(信和化工株式会社製)、2m、カラム温度:150℃、検出温度:250℃の条件で、水素炎イオン化検出器(FID)により行った。
【0029】
光学純度の測定は、反応液から4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エチルを酢酸エチルで抽出し、脱溶媒した後、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(カラム、ダイセル化学工業(株)製「キラルパックAS」、移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール/エタノール/シクロヘキサノール(92/2.5/1.2/0.25)、UV:220nm検出、流速:1mL/分)により測定した。測定結果を表1に示した。
【0030】
【表1】
なお、ゲオトリカム属由来の2級アルコール脱水素酵素を用いた場合も、上記同様に、低温下で、生成物の蓄積物濃度をあげることができた。
【0031】
【発明の効果】
立体選択的2級アルコール脱水素酵素を利用した光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルなどのハロゲン置換を有する光学活性アルコールの合成方法を低温下で行うことにより、生成物の蓄積濃度をあげる方法を提供することができる。
Claims (8)
- 立体選択的2級アルコール脱水素酵素として、
(a)作用:
酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成し、また、還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する、
(b)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とし、1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高く、2−ブタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする、
(c)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約4万である、
上記(a)から(c)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、さらに補酵素を再生させるアルコールを添加し、4−ハロアセト酢酸エステルの不斉還元により(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを製造にする際に、30℃以下の低温下で行うことを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。 - 請求項1に記載の(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法において、得られた(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度は99%ee以上であることを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
- 請求項1または請求項2に記載の立体選択的2級アルコール脱水素酵素が、キャンディダ属由来の2級アルコール脱水素酵素であることを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
- 立体選択的2級アルコール脱水素酵素として、
(A)作用:
酸化型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素として、アルコールを酸化し、ケトンまたはアルデヒドを生成し、また、還元型ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドを補酵素としてケトンまたはアルデヒドを還元し、アルコールを生成する、
(B)基質特異性:
芳香族置換を含む脂肪族アルコールを酸化反応の基質とし、1級アルコールに比較して2級アルコールに対して活性が高く、1−フェニルエタノールのS体を優先的に酸化し、アルデヒドまたは芳香族置換を含む脂肪族ケトンを還元反応の基質とする、
(C)分子量:
SDS−PAGEで測定した場合、約51,000、ゲル濾過で測定した場合、約107,000である、
上記(A)から(C)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、さらに補酵素を再生させるアルコールを添加し、4−ハロアセト酢酸エステルの不斉還元により(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを製造にする際に、30℃以下の低温下で行うことを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。 - 請求項4に記載の(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法において、得られた(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度は99%ee以上であることを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
- 請求項4または請求項5に記載の立体選択的2級アルコール脱水素酵素が、ゲオトリカム属由来の2級アルコール脱水素酵素であることを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
- 請求項1に記載の(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法において、上記(a)から(c)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、4−ハロアセト酢酸エステルの不斉還元により(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを製造にする際に、20℃以下の低温下で行うことを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
- 請求項4に記載の(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法において、上記(A)から(C)に示す理化学的性質を有する酵素を用い、4−ハロアセト酢酸エステルの不斉還元により(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを製造にする際に、20℃以下の低温下で行うことを特徴とする(R)−4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法。
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