JPH11180959A - キラルコハク酸誘導体の製造方法 - Google Patents
キラルコハク酸誘導体の製造方法Info
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- JPH11180959A JPH11180959A JP10271189A JP27118998A JPH11180959A JP H11180959 A JPH11180959 A JP H11180959A JP 10271189 A JP10271189 A JP 10271189A JP 27118998 A JP27118998 A JP 27118998A JP H11180959 A JPH11180959 A JP H11180959A
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- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
Abstract
(57)【要約】
【課題】 中間体として有用な式（Ｉ）のキラルコハク
酸誘導体を、ａｎｔｉ−異性体を選択して製造する方法
を提供する。 【解決手段】 式（II）の化合物を、ハロメチルヒダン
トインと、エノラート形成性強カリウム塩基の存在下で
反応させることを含む、式（Ｉ）のキラルコハク酸誘導
体の製造方法。 【化３３】
酸誘導体を、ａｎｔｉ−異性体を選択して製造する方法
を提供する。 【解決手段】 式（II）の化合物を、ハロメチルヒダン
トインと、エノラート形成性強カリウム塩基の存在下で
反応させることを含む、式（Ｉ）のキラルコハク酸誘導
体の製造方法。 【化３３】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１９】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
はベンジルを表す〕で示されるキラルコハク酸誘導体の
製造方法であって、式（II）：
はベンジルを表す〕で示されるキラルコハク酸誘導体の
製造方法であって、式（II）：
【０００４】
【化２０】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、上記の定義を有する〕で
示される化合物を、式（III）：
示される化合物を、式（III）：
【０００６】
【化２１】
【０００７】〔式中、Ｒ2は、塩素、臭素又はヨウ素な
どのハロゲンを表す〕で示されるハロメチルヒダントイ
ンと、エノラート形成性強カリウム塩基の存在下で反応
させることを含む方法に関する。
どのハロゲンを表す〕で示されるハロメチルヒダントイ
ンと、エノラート形成性強カリウム塩基の存在下で反応
させることを含む方法に関する。
【０００８】ハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素
が挙げられることが理解される。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のア
ルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はイソプロピル、ある
いはtert−ブチルが挙げられる。Ｒ1は、好ましくは
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
の語については、酸素原子と結合したアルキル部分に
は、上記の定義が適用される。
が挙げられることが理解される。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のア
ルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はイソプロピル、ある
いはtert−ブチルが挙げられる。Ｒ1は、好ましくは
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
の語については、酸素原子と結合したアルキル部分に
は、上記の定義が適用される。
【０００９】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、ヨーロッパ特許出
願公開第０８１６３４１Ａ１号に記載されている。式
（Ｉ）の化合物は、薬理学的に活性な化合物（Ｘ）：
願公開第０８１６３４１Ａ１号に記載されている。式
（Ｉ）の化合物は、薬理学的に活性な化合物（Ｘ）：
【００１０】
【化２２】
【００１１】の合成における有用な中間体である。
【００１２】式（II）の化合物の、ハロメチルヒダント
イン（III）によるアルキル化は、エーテル、好ましく
はＴＨＦなどの溶媒中、強塩基の存在下、−１００〜２
２℃、好ましくは−６０℃で行う。
イン（III）によるアルキル化は、エーテル、好ましく
はＴＨＦなどの溶媒中、強塩基の存在下、−１００〜２
２℃、好ましくは−６０℃で行う。
【００１３】
【発明の実施の形態】新たに生成するキラル中心の立体
選択性は、塩基のカチオンの特性に大きく依存する。例
えばＬＤＡなどのリチウム塩基は、ｓｙｎ選択性を示す
（９０：１０の比率まで）。一方、例えばＮａＮ（ＴＭ
Ｓ)2などのナトリウム塩基は、特異性を示さない（１：
１混合物）。ＬＤＡのｓｙｎ選択性は、既にR. Becket
et al.によりSynlett 137, Feb. 1993に、エステル基と
遊離酸基を有するコハク酸誘導体を用いて報告されてい
る。予想とは反して、酸アミドの場合、エノラート形成
性強カリウム塩基（例えば、ＫＮ（ＴＭＳ)2、又は例え
ばカリウムtert−ブチラートなどのＣ1−Ｃ6−アルコキ
シカリウム塩基など）を用いると、式（Ｉ）の化合物の
製造に要求されるａｎｔｉ選択性が達成されることが今
や認められた。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製造に
は、ＫＮ（ＴＭＳ)2を用いる。これにより、９０：１０
の比率のａｎｔｉ選択性が達成される。ジアステレオマ
ーの混合物は、適当な溶媒（例えば、ヘキサン／酢酸エ
チルなど）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに
より分離することができる。式（II）のtert−ブチルエ
ステルを、エステルとして使用するのが好ましい。
選択性は、塩基のカチオンの特性に大きく依存する。例
えばＬＤＡなどのリチウム塩基は、ｓｙｎ選択性を示す
（９０：１０の比率まで）。一方、例えばＮａＮ（ＴＭ
Ｓ)2などのナトリウム塩基は、特異性を示さない（１：
１混合物）。ＬＤＡのｓｙｎ選択性は、既にR. Becket
et al.によりSynlett 137, Feb. 1993に、エステル基と
遊離酸基を有するコハク酸誘導体を用いて報告されてい
る。予想とは反して、酸アミドの場合、エノラート形成
性強カリウム塩基（例えば、ＫＮ（ＴＭＳ)2、又は例え
ばカリウムtert−ブチラートなどのＣ1−Ｃ6−アルコキ
シカリウム塩基など）を用いると、式（Ｉ）の化合物の
製造に要求されるａｎｔｉ選択性が達成されることが今
や認められた。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製造に
は、ＫＮ（ＴＭＳ)2を用いる。これにより、９０：１０
の比率のａｎｔｉ選択性が達成される。ジアステレオマ
ーの混合物は、適当な溶媒（例えば、ヘキサン／酢酸エ
チルなど）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに
より分離することができる。式（II）のtert−ブチルエ
ステルを、エステルとして使用するのが好ましい。
【００１４】化合物（II）との反応に使用するハロメチ
ルヒダントインは、１，５，５−トリメチルヒダントイ
ンのハロメチル化によって得ることができる。１，５，
５−トリメチル−ヒダントインは、好都合には、酢酸
中、ハロゲン化水素と、２０℃〜１００℃の間の温度、
好ましくは約８０℃で反応させる。トリメチルヒダント
インは、それ自体公知の方法で得ることができる（H. H
eimgartner et al., Helv. Chim. Acta 75, 1251 (199
2)）。この関連においてハロゲンは、塩素、臭素、又は
ヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは臭素であ
る。
ルヒダントインは、１，５，５−トリメチルヒダントイ
ンのハロメチル化によって得ることができる。１，５，
５−トリメチル−ヒダントインは、好都合には、酢酸
中、ハロゲン化水素と、２０℃〜１００℃の間の温度、
好ましくは約８０℃で反応させる。トリメチルヒダント
インは、それ自体公知の方法で得ることができる（H. H
eimgartner et al., Helv. Chim. Acta 75, 1251 (199
2)）。この関連においてハロゲンは、塩素、臭素、又は
ヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは臭素であ
る。
【００１５】式（II）の化合物からの式（Ｉ）の化合物
の製造については、本発明は、 ａ）式（IV）：
の製造については、本発明は、 ａ）式（IV）：
【００１６】
【化２３】
【００１７】で示される化合物を、（Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（ベンジル）−２−オキサゾリジノン（Ｖ）を得、 ｂ）得られた化合物（Ｖ）を式（VI）：
ル−２−オキサゾリジノンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（ベンジル）−２−オキサゾリジノン（Ｖ）を得、 ｂ）得られた化合物（Ｖ）を式（VI）：
【００１８】
【化２４】
【００１９】〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
はベンジルを表し、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素な
どのハロゲンを表す〕で示される化合物と反応させて、
式（VII）：
はベンジルを表し、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素な
どのハロゲンを表す〕で示される化合物と反応させて、
式（VII）：
【００２０】
【化２５】
【００２１】〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有し、Ｐｈ
は、フェニルを表す〕で示される化合物を得、 ｃ）式（VII）の化合物から、（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノンを開裂除去することによって、式
（VIII）：
は、フェニルを表す〕で示される化合物を得、 ｃ）式（VII）の化合物から、（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノンを開裂除去することによって、式
（VIII）：
【００２２】
【化２６】
【００２３】〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有する〕で
示される化合物を得、 ｄ）式（VIII）の化合物をピペリジンと反応させること
によって、式（II）：
示される化合物を得、 ｄ）式（VIII）の化合物をピペリジンと反応させること
によって、式（II）：
【００２４】
【化２７】
【００２５】〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有する〕で
示される化合物を得、そして ｅ）このようにして得た式（II）の化合物を式（II
I）：
示される化合物を得、そして ｅ）このようにして得た式（II）の化合物を式（II
I）：
【００２６】
【化２８】
【００２７】〔式中、Ｒ2は、塩素、臭素又はヨウ素な
どのハロゲンを表す〕で示されるハロメチルヒダントイ
ンと反応させることを含む、式（Ｉ）のコハク酸誘導体
の製造方法にも関する。
どのハロゲンを表す〕で示されるハロメチルヒダントイ
ンと反応させることを含む、式（Ｉ）のコハク酸誘導体
の製造方法にも関する。
【００２８】工程ｅ）を行うには、式（II）の化合物の
式（III）の化合物との反応に関する上記の記載を参考
にすることができる。
式（III）の化合物との反応に関する上記の記載を参考
にすることができる。
【００２９】（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノン（市販されているため入手可能であり、またM. Sud
harshan, P.G. Hultin, Synlett, 171 (1997)により合
成可能）のシクロペンチル−プロピオニルクロリド（I
V）（Barret et al., J. Chemical Society 1065 (193
5)）による、工程ａ）におけるアシル化は、それ自体公
知の方法により、塩基、例えばＮａＨ、ＬＤＡ、ＬｉＮ
（ＴＭＳ)2、又はアルキルリチウム化合物、好ましくは
ＢｕＬｉにより、エーテル、好ましくはＴＨＦなどの溶
媒中、−８０〜２２℃、好ましくは−４５℃の温度で行
う。アルキル化化合物（VII）の生成のためには、残留
している（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキ
ソプロピル）−４−（ベンジル）−２−オキサゾリジノ
ンを、単離した形、又は好都合には溶液の形で使用する
ことができる。アルキル化は、ハロ酢酸エステル、好ま
しくはブロモ酢酸tert−ブチルエステルにより、塩基、
例えばＬｉＮ（ＴＭＳ)2、又は好ましくはＬＤＡの存在
下、上述の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、−８０〜２２
℃、好ましくは−４５℃で行う。生成する化合物（VI
I）は、反応媒質から、結晶化、そしてアルカン、好ま
しくはヘキサンの添加により、又はクロマトグラフィー
により、高い光学的純度（ほぼ＞９９．９％）で得るこ
とができる。
ノン（市販されているため入手可能であり、またM. Sud
harshan, P.G. Hultin, Synlett, 171 (1997)により合
成可能）のシクロペンチル−プロピオニルクロリド（I
V）（Barret et al., J. Chemical Society 1065 (193
5)）による、工程ａ）におけるアシル化は、それ自体公
知の方法により、塩基、例えばＮａＨ、ＬＤＡ、ＬｉＮ
（ＴＭＳ)2、又はアルキルリチウム化合物、好ましくは
ＢｕＬｉにより、エーテル、好ましくはＴＨＦなどの溶
媒中、−８０〜２２℃、好ましくは−４５℃の温度で行
う。アルキル化化合物（VII）の生成のためには、残留
している（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキ
ソプロピル）−４−（ベンジル）−２−オキサゾリジノ
ンを、単離した形、又は好都合には溶液の形で使用する
ことができる。アルキル化は、ハロ酢酸エステル、好ま
しくはブロモ酢酸tert−ブチルエステルにより、塩基、
例えばＬｉＮ（ＴＭＳ)2、又は好ましくはＬＤＡの存在
下、上述の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、−８０〜２２
℃、好ましくは−４５℃で行う。生成する化合物（VI
I）は、反応媒質から、結晶化、そしてアルカン、好ま
しくはヘキサンの添加により、又はクロマトグラフィー
により、高い光学的純度（ほぼ＞９９．９％）で得るこ
とができる。
【００３０】ハロ酢酸エステルは、市販されており入手
可能であり、またハロ酢酸誘導体のエステル化により、
それ自体公知の方法で合成可能である。
可能であり、またハロ酢酸誘導体のエステル化により、
それ自体公知の方法で合成可能である。
【００３１】工程ｃ）による、式（VII）の化合物から
キラル補助試薬を開裂除去して、酸（VIII）と（Ｓ）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る反応は、過
酸化水素及びＬｉＯＨにより、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン中で、それ自体公知の方法により行うこと
ができる。それによって生じるＴＨＦ過酸化物には、安
全面での危険性がある。驚くべきことに、より安価な水
酸化ナトリウムを、水とアルコール、好ましくはイソプ
ロパノールとの混合物中、−１０〜２２℃の温度、好ま
しくは０℃で用いた場合に、反応は定量的に進行するこ
とが認められた。これによって得られる（Ｓ）−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノンは、水相からほぼ定量的
に結晶化する。
キラル補助試薬を開裂除去して、酸（VIII）と（Ｓ）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る反応は、過
酸化水素及びＬｉＯＨにより、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン中で、それ自体公知の方法により行うこと
ができる。それによって生じるＴＨＦ過酸化物には、安
全面での危険性がある。驚くべきことに、より安価な水
酸化ナトリウムを、水とアルコール、好ましくはイソプ
ロパノールとの混合物中、−１０〜２２℃の温度、好ま
しくは０℃で用いた場合に、反応は定量的に進行するこ
とが認められた。これによって得られる（Ｓ）−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノンは、水相からほぼ定量的
に結晶化する。
【００３２】工程ｄ）による酸（VIII）のピペリジンと
のアミド形成は、それ自体公知のカップリング法、例え
ば酸塩化物、無水物混合物、スルホン酸無水物混合物、
又は好ましくは活性エステルを経る方法により行うこと
ができる。これを行うに際しては、カルボジイミド、好
ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの水吸引
性の試薬を、化学量論的又は触媒量の活性エステル形成
アルコール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は好ましくはＮ
−ヒドロキシ−２−ピリドンなどの存在下、ケトン（例
えばメチルエチルケトン）、又はエーテル（例えばtert
−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水素（例えば、ト
ルエン）、又はハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチ
レン）、又はエステル（好ましくは酢酸イソプロピル）
などの溶媒中、０〜８０℃の温度、好ましくは２２℃で
用いる。
のアミド形成は、それ自体公知のカップリング法、例え
ば酸塩化物、無水物混合物、スルホン酸無水物混合物、
又は好ましくは活性エステルを経る方法により行うこと
ができる。これを行うに際しては、カルボジイミド、好
ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの水吸引
性の試薬を、化学量論的又は触媒量の活性エステル形成
アルコール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は好ましくはＮ
−ヒドロキシ−２−ピリドンなどの存在下、ケトン（例
えばメチルエチルケトン）、又はエーテル（例えばtert
−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水素（例えば、ト
ルエン）、又はハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチ
レン）、又はエステル（好ましくは酢酸イソプロピル）
などの溶媒中、０〜８０℃の温度、好ましくは２２℃で
用いる。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
【００３４】
【化２９】
【００３５】で示される化合物を製造する方法において
使用することができる。この方法においては、 ａ）上記に記載したようにして式（Ｉ）：
使用することができる。この方法においては、 ａ）上記に記載したようにして式（Ｉ）：
【００３６】
【化３０】
【００３７】〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
はベンジルを表す〕で示される化合物を得、 ｂ）基Ｒ1を開裂除去することによって、式（IX）：
はベンジルを表す〕で示される化合物を得、 ｂ）基Ｒ1を開裂除去することによって、式（IX）：
【００３８】
【化３１】
【００３９】で示される化合物を得、そして ｃ）式（IX）の化合物にヒドロキシルアミン基を導入す
ることによって、式（Ｘ）:
ることによって、式（Ｘ）:
【００４０】
【化３２】
【００４１】で示される化合物を得るか；あるいは ｄ）Ｒ1が、直鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す式
（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムを
用いて活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、次にベンジル基を水素化分解的に開裂除去
して、式（Ｘ）の化合物を得る。
（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムを
用いて活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、次にベンジル基を水素化分解的に開裂除去
して、式（Ｘ）の化合物を得る。
【００４２】化合物（Ｘ）は公知であり、例えばヨーロ
ッパ特許公開第６８４２４０号に記載されている。本化
合物は、有用な薬理学的特性を有するため、例えば変性
的関節疾患などの疾患の治療及び予防に使用することが
できる。
ッパ特許公開第６８４２４０号に記載されている。本化
合物は、有用な薬理学的特性を有するため、例えば変性
的関節疾患などの疾患の治療及び予防に使用することが
できる。
【００４３】Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様の立
体障害を有するアルキル基を除く直鎖又は分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）の化合物のエス
テル基を、工程ｂ）により加水分解して式（IX）の化合
物とする反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化
物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリ
ウム、又は水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化カリ
ウム）の存在下、アルコール（例えばｉ−プロパノー
ル）又は水などの溶媒とエーテル（例えば、tert−ブチ
ルメチルエーテル、又は好ましくはＴＨＦ）などの有機
溶媒中、０〜１００℃、好ましくは３０〜５０℃の温度
で行う。
体障害を有するアルキル基を除く直鎖又は分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）の化合物のエス
テル基を、工程ｂ）により加水分解して式（IX）の化合
物とする反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化
物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリ
ウム、又は水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化カリ
ウム）の存在下、アルコール（例えばｉ−プロパノー
ル）又は水などの溶媒とエーテル（例えば、tert−ブチ
ルメチルエーテル、又は好ましくはＴＨＦ）などの有機
溶媒中、０〜１００℃、好ましくは３０〜５０℃の温度
で行う。
【００４４】式（Ｉ）の化合物のtert−ブチル又はそれ
と同様の立体障害を有するアルキル基を、工程ｂ）によ
り開裂除去して、式（IX）の化合物を得る反応は、鉱酸
（例えば、水性リン酸又は硫酸、好ましくは塩酸又は臭
化水素酸など）、及び有機カルボン酸、好ましくは酢酸
の存在下、０〜１００℃、好ましくは０〜２２℃の温度
で行う。開裂除去は、カルボン酸の替わりに、カルボン
酸エステル、又はカルボン酸とカルボン酸エステルの混
合物中で行うこともできる。適当なカルボン酸エステル
は、酢酸メチル、エチル、又はイソプロピル、好ましく
は酢酸エチルである。カルボン酸中の鉱酸、特に酢酸中
のＨＢｒが、開裂除去において好ましく使用される。更
に、酸による開裂除去は、その他の適当な有機溶媒中で
も行うことができる。塩化メチレン又はトルエンが、適
当な有機溶媒である。
と同様の立体障害を有するアルキル基を、工程ｂ）によ
り開裂除去して、式（IX）の化合物を得る反応は、鉱酸
（例えば、水性リン酸又は硫酸、好ましくは塩酸又は臭
化水素酸など）、及び有機カルボン酸、好ましくは酢酸
の存在下、０〜１００℃、好ましくは０〜２２℃の温度
で行う。開裂除去は、カルボン酸の替わりに、カルボン
酸エステル、又はカルボン酸とカルボン酸エステルの混
合物中で行うこともできる。適当なカルボン酸エステル
は、酢酸メチル、エチル、又はイソプロピル、好ましく
は酢酸エチルである。カルボン酸中の鉱酸、特に酢酸中
のＨＢｒが、開裂除去において好ましく使用される。更
に、酸による開裂除去は、その他の適当な有機溶媒中で
も行うことができる。塩化メチレン又はトルエンが、適
当な有機溶媒である。
【００４５】Ｒ1が、ベンジル（Ｂｚ）である式（Ｉ）
の化合物を工程ｂ）により脱ベンジル化して化合物（I
X）とする反応は、有機溶媒中、水素を用い、金属触媒
の存在下で行う。適当な溶媒は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコー
ル類、好ましくはメタノール又はエタノールである。金
属触媒としては、プラチナ又はパラジウムを用いること
ができ、これらは通常酸化アルミニウム、硫酸バリウ
ム、又は木炭などの担体物質に担持されている。木炭又
は硫酸バリウム担持パラジウムが、好ましい触媒であ
る。温度及び圧力は、臨界的なものではなく、広範囲に
変化させることができる。水素化は、好ましくは室温、
１〜１０barで行う。
の化合物を工程ｂ）により脱ベンジル化して化合物（I
X）とする反応は、有機溶媒中、水素を用い、金属触媒
の存在下で行う。適当な溶媒は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコー
ル類、好ましくはメタノール又はエタノールである。金
属触媒としては、プラチナ又はパラジウムを用いること
ができ、これらは通常酸化アルミニウム、硫酸バリウ
ム、又は木炭などの担体物質に担持されている。木炭又
は硫酸バリウム担持パラジウムが、好ましい触媒であ
る。温度及び圧力は、臨界的なものではなく、広範囲に
変化させることができる。水素化は、好ましくは室温、
１〜１０barで行う。
【００４６】工程ｃ）による化合物（IX）へのヒドロキ
シルアミン基の導入は、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキ
シルアミンを用い、それ自体公知の活性化剤（カルボジ
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は
イソシアニド、例えばtert−ブチルイソシアニド、又は
好ましくは２−モルホリノ−エチルイソシアニドなど）
により、化学量論的又は触媒量の活性エステル形成アル
コール類（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は好ましくはＮ−ヒ
ドロキシ−２−ピリドンなど）の存在下、エーテル（例
えば、tert−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水素
（例えば、トルエン）、又はハロゲン化炭化水素（好ま
しくは塩化メチレン）、又はエステル（好ましくは、酢
酸エチル）などの溶媒中、０〜８０℃、好ましくは１０
〜２５℃の温度で行うことができる。水性の処理工程に
よりＴＭＳ保護基が容易に開裂除去され、所望の生成物
（Ｘ）が、ＴＭＳ保護中間体を単離することなく、高収
率、高純度で得られることが予想外に発見された。
シルアミン基の導入は、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキ
シルアミンを用い、それ自体公知の活性化剤（カルボジ
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は
イソシアニド、例えばtert−ブチルイソシアニド、又は
好ましくは２−モルホリノ−エチルイソシアニドなど）
により、化学量論的又は触媒量の活性エステル形成アル
コール類（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は好ましくはＮ−ヒ
ドロキシ−２−ピリドンなど）の存在下、エーテル（例
えば、tert−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水素
（例えば、トルエン）、又はハロゲン化炭化水素（好ま
しくは塩化メチレン）、又はエステル（好ましくは、酢
酸エチル）などの溶媒中、０〜８０℃、好ましくは１０
〜２５℃の温度で行うことができる。水性の処理工程に
よりＴＭＳ保護基が容易に開裂除去され、所望の生成物
（Ｘ）が、ＴＭＳ保護中間体を単離することなく、高収
率、高純度で得られることが予想外に発見された。
【００４７】ヒドロキシルアミン基は、テトラヒドロピ
ラニル−ヒドロキシルアミンを同様に用いて導入するこ
とができる。テトラヒドロピラニル基の開裂除去は、通
常、メタノール又はエタノールなどのアルコール中、強
酸（鉱酸、好ましくはＨＣｌ、又はスルホン酸、好まし
くはメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
など）の存在下、室温で行う。
ラニル−ヒドロキシルアミンを同様に用いて導入するこ
とができる。テトラヒドロピラニル基の開裂除去は、通
常、メタノール又はエタノールなどのアルコール中、強
酸（鉱酸、好ましくはＨＣｌ、又はスルホン酸、好まし
くはメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
など）の存在下、室温で行う。
【００４８】替わりにヒドロキシルアミン基を、工程
ｃ）において、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び
活性化剤を、酸及びピペリジンからのアミド形成につい
て前述したような方法で用いて導入することができる。
特に好ましい活性化剤は、化学量論的量又は触媒量の活
性エステル形成性アルコール類（例えば、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、又は好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンな
ど）の存在下における、カルボジイミド（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、又はイソシアニド（例
えば、tert−ブチルイソシアニド、もしくは好ましくは
２−モルホリノ−エチルイソシアニド）である。このよ
うなイソシアニドの用途及び合成は、ヨーロッパ特許第
２９９０９号に記載されている。
ｃ）において、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び
活性化剤を、酸及びピペリジンからのアミド形成につい
て前述したような方法で用いて導入することができる。
特に好ましい活性化剤は、化学量論的量又は触媒量の活
性エステル形成性アルコール類（例えば、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、又は好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンな
ど）の存在下における、カルボジイミド（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、又はイソシアニド（例
えば、tert−ブチルイソシアニド、もしくは好ましくは
２−モルホリノ−エチルイソシアニド）である。このよ
うなイソシアニドの用途及び合成は、ヨーロッパ特許第
２９９０９号に記載されている。
【００４９】次にベンジル基の開裂除去は、Ｒ1がベン
ジルである式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル化について前
述したように、水素及び触媒を用いて行う。
ジルである式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル化について前
述したように、水素及び触媒を用いて行う。
【００５０】更に、Ｒ1が、直鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、好ましくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物における
エステルの工程ｄ）によるベンジルヒドロキサマートへ
の直接変換は、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
のハロゲン化アルキルマグネシウム（好ましくは、ｉ−
プロピルマグネシウムクロリド）による活性化により、
エステル（Ｉ）の存在下、エーテル（例えば、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、又は好ましくはＴＨＦ）などの溶媒
中、−７０〜５０℃、好ましくは−２０〜０℃の温度で
行うことができる。
ル、好ましくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物における
エステルの工程ｄ）によるベンジルヒドロキサマートへ
の直接変換は、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
のハロゲン化アルキルマグネシウム（好ましくは、ｉ−
プロピルマグネシウムクロリド）による活性化により、
エステル（Ｉ）の存在下、エーテル（例えば、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、又は好ましくはＴＨＦ）などの溶媒
中、−７０〜５０℃、好ましくは−２０〜０℃の温度で
行うことができる。
【００５１】ベンジル基を水素化分解により開裂除去し
て化合物（Ｘ）を得る反応は、Ｒ1が、ベンジルである
式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル化について前述したのと
同様の方法で行うことができる。
て化合物（Ｘ）を得る反応は、Ｒ1が、ベンジルである
式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル化について前述したのと
同様の方法で行うことができる。
【００５２】好ましい実施態様においては、Ｒ1が、ter
t−ブチル又はそれと同様の立体障害を有するアルキル
基である場合における式（Ｉ）の化合物からの化合物
（Ｘ）の合成は、工程ｄ）ではなく、工程ｂ）で行い、
続いて化合物（IX）のトリメチルシリルヒドロキシルア
ミンとの反応を行う。
t−ブチル又はそれと同様の立体障害を有するアルキル
基である場合における式（Ｉ）の化合物からの化合物
（Ｘ）の合成は、工程ｄ）ではなく、工程ｂ）で行い、
続いて化合物（IX）のトリメチルシリルヒドロキシルア
ミンとの反応を行う。
【００５３】前述の工程により、式（Ｘ）の化合物が、
従来の技術に記載の方法によるよりも高い収率で得るこ
とができる。
従来の技術に記載の方法によるよりも高い収率で得るこ
とができる。
【００５４】式（VII）、（VIII）、及び（II）の新規
中間体もまた、本発明の目的である。これらは特に、以
下のとおりである： tert−ブチル （Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−ブタノアート；（Ｒ）−
２−シクロペンチルメチル−コハク酸４−tert−ブチル
エステル；及び tert−ブチル （Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−４
−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブタノアート。
中間体もまた、本発明の目的である。これらは特に、以
下のとおりである： tert−ブチル （Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−ブタノアート；（Ｒ）−
２−シクロペンチルメチル−コハク酸４−tert−ブチル
エステル；及び tert−ブチル （Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−４
−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブタノアート。
【００５５】
【実施例】実施例１ テトラヒドロフラン４２０mlに（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノン５３．１ｇを含む溶液を、−４５
℃で、１．６Mブチルリチウムのヘキサン溶液１９７ml
で処理し、テトラヒドロフラン１０５mlにシクロペンチ
ルプロピオニルクロリド４９．１８ｇを含む溶液を次に
加え、溶液を−４５℃で１時間撹拌した。中間体として
生じた（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキソ
プロピル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリ
ジノンを、１．１Mリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液２８６mlで−４５℃で処理し、
１．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン６０ml中の
tert−ブチルブロモアセタート６４．３８ｇを加えた。
−４５℃で４時間後、半飽和塩化アンモニウム溶液６０
０mlを加え、ＴＨＦ相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化させて、純粋な
（ジアステレオマー過剰率＞９９．９％）ｔｅｒｔ−ブ
チル （Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチル
メチル−４−オキソ−ブタノアート（融点：１１３〜１
１９℃）９４．５ｇ（７６％）を得た。ＩＲ （ＫＢ
ｒ）： １７６８ｓ， １７３０ｓ， 及び1695s (C=
O)
２−オキサゾリジノン５３．１ｇを含む溶液を、−４５
℃で、１．６Mブチルリチウムのヘキサン溶液１９７ml
で処理し、テトラヒドロフラン１０５mlにシクロペンチ
ルプロピオニルクロリド４９．１８ｇを含む溶液を次に
加え、溶液を−４５℃で１時間撹拌した。中間体として
生じた（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキソ
プロピル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリ
ジノンを、１．１Mリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液２８６mlで−４５℃で処理し、
１．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン６０ml中の
tert−ブチルブロモアセタート６４．３８ｇを加えた。
−４５℃で４時間後、半飽和塩化アンモニウム溶液６０
０mlを加え、ＴＨＦ相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化させて、純粋な
（ジアステレオマー過剰率＞９９．９％）ｔｅｒｔ−ブ
チル （Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチル
メチル−４−オキソ−ブタノアート（融点：１１３〜１
１９℃）９４．５ｇ（７６％）を得た。ＩＲ （ＫＢ
ｒ）： １７６８ｓ， １７３０ｓ， 及び1695s (C=
O)
【００５６】実施例２ 水７８mlに３５％過酸化水素３６．７ｇ及び水酸化ナト
リウム８．３１ｇを含む溶液を、イソプロパノール５５
０mlに実施例１のオキサゾリジノン７８．５ｇを含む懸
濁液に０℃で加え、混合物を２２℃で１時間撹拌した。
溶液を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、沈
殿した（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを
濾取した。まだ存在する（Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジノンを塩化メチレンで抽出し、純粋な（Ｓ）
−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（融点８６．５
〜８８℃）合計３２．６８ｇ（９８％）を回収した。水
相を、塩酸でpH３に調節し、酢酸イソプロピルで抽出し
た。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
エナンチオマーとして純粋な（エナンチオマー過剰率＞
９９％）（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−コハク酸
４−tert−ブチルエステル４７．７９ｇ（９９％）を油
状物として得た。IR (フィルム): 2700m, br. (COOH),
1733s及び1710s (C=O).
リウム８．３１ｇを含む溶液を、イソプロパノール５５
０mlに実施例１のオキサゾリジノン７８．５ｇを含む懸
濁液に０℃で加え、混合物を２２℃で１時間撹拌した。
溶液を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、沈
殿した（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを
濾取した。まだ存在する（Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジノンを塩化メチレンで抽出し、純粋な（Ｓ）
−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（融点８６．５
〜８８℃）合計３２．６８ｇ（９８％）を回収した。水
相を、塩酸でpH３に調節し、酢酸イソプロピルで抽出し
た。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
エナンチオマーとして純粋な（エナンチオマー過剰率＞
９９％）（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−コハク酸
４−tert−ブチルエステル４７．７９ｇ（９９％）を油
状物として得た。IR (フィルム): 2700m, br. (COOH),
1733s及び1710s (C=O).
【００５７】実施例３ 酢酸イソプロピル１７０mlに実施例２で得た酸３４．４
８ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン５．９８ｇを含
む懸濁液を、ピペリジン１２．０３ｇで０℃で処理し、
次に酢酸イソプロピル９２mlにジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３０．５３ｇを含む溶液で処理し、２２℃で１
６時間撹拌した。懸濁液を１０％酢酸水溶液８２ｇで処
理し、混合物を４時間撹拌し、濾過した。有機相を炭酸
ナトリウム及び水で洗浄し、濾過し、濃縮し、その後、
油状物から結晶化して、純粋なtert−ブチル （Ｒ）−
３−シクロペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジ
ン−１−イル−ブタノアート４３．８９ｇ（１００％）
（エナンチオマー過剰率＞９９％）（融点３８〜４０
℃）を得た。IR (フィルム): 1729s及び1641s (C=O).
８ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン５．９８ｇを含
む懸濁液を、ピペリジン１２．０３ｇで０℃で処理し、
次に酢酸イソプロピル９２mlにジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３０．５３ｇを含む溶液で処理し、２２℃で１
６時間撹拌した。懸濁液を１０％酢酸水溶液８２ｇで処
理し、混合物を４時間撹拌し、濾過した。有機相を炭酸
ナトリウム及び水で洗浄し、濾過し、濃縮し、その後、
油状物から結晶化して、純粋なtert−ブチル （Ｒ）−
３−シクロペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジ
ン−１−イル−ブタノアート４３．８９ｇ（１００％）
（エナンチオマー過剰率＞９９％）（融点３８〜４０
℃）を得た。IR (フィルム): 1729s及び1641s (C=O).
【００５８】実施例４ テトラヒドロフラン５０mlに実施例３で得たエステル１
０．７ｇを含む溶液を、テトラヒドロフラン８０mlにカ
リウム ビス−トリメチルシリルアミド８．７６ｇを含
む溶液に、−６０℃で滴下により加え、混合物を−６０
℃で３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン４０ml
に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
イン７．７６ｇを含む溶液を−６０℃で加え、混合物を
−６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化
ナトリウム溶液、及び希塩酸で洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮して、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン及び１
−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペン
チルプロピオニル〕ピペリジンの９：１混合物１５．１
１ｇ（純粋なａｎｔｉ−化合物の収率７８％）を得、こ
れを更に精製せずに次に工程で使用した。混合物は、ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）によるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより分離することができる。
０．７ｇを含む溶液を、テトラヒドロフラン８０mlにカ
リウム ビス−トリメチルシリルアミド８．７６ｇを含
む溶液に、−６０℃で滴下により加え、混合物を−６０
℃で３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン４０ml
に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
イン７．７６ｇを含む溶液を−６０℃で加え、混合物を
−６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化
ナトリウム溶液、及び希塩酸で洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮して、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン及び１
−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペン
チルプロピオニル〕ピペリジンの９：１混合物１５．１
１ｇ（純粋なａｎｔｉ−化合物の収率７８％）を得、こ
れを更に精製せずに次に工程で使用した。混合物は、ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）によるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより分離することができる。
【００５９】実施例５ 酢酸１５mlに実施例４で得た９：１混合物１５．１１ｇ
を含む溶液を、３３％臭化水素の酢酸溶液１５mlにより
０℃で処理し、０℃で４時間撹拌した。溶液を塩化メチ
レンで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。残渣を、tert−ブチルメチルエーテ
ル２６ml及びヘキサン２６mlから結晶化し、その後ジア
ステレオマーとして純粋な（ジアステレオマー過剰率＞
９８％）１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロ
ピオニル〕ピペリジン（IX）６．９０ｇ（７０％）（融
点１１１〜１１４℃）を得た。IR (KBr): 1770m及び１
７１５ｓ （Ｃ＝Ｏ）．
を含む溶液を、３３％臭化水素の酢酸溶液１５mlにより
０℃で処理し、０℃で４時間撹拌した。溶液を塩化メチ
レンで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。残渣を、tert−ブチルメチルエーテ
ル２６ml及びヘキサン２６mlから結晶化し、その後ジア
ステレオマーとして純粋な（ジアステレオマー過剰率＞
９８％）１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロ
ピオニル〕ピペリジン（IX）６．９０ｇ（７０％）（融
点１１１〜１１４℃）を得た。IR (KBr): 1770m及び１
７１５ｓ （Ｃ＝Ｏ）．
【００６０】実施例６ ＴＨＦ３ｍｌに１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（メトキ
シカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−
シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン（ヨーロッパ
特許出願第９７１１０９４２．６号（１９９７年７月２
日）を参照）１．７８ｇを含む溶液を、水６．１mlにＫ
ＯＨ０．６９ｇを含む溶液で処理し、０℃で５時間、そ
して４０℃で１０時間激しく撹拌した。混合物を希塩酸
でpH２に調節し、ＴＨＦ８ml及び飽和塩化ナトリウム溶
液６mlで処理した。ＴＨＦ相を半飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣は、最高
で約９５％まで純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カ
ルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロ
ペンチルプロピオニル〕ピペリジン（IX）１．８６ｇを
含んでいた。IR (KBr): 1769m及び1714ｓ (C=O).
シカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−
シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン（ヨーロッパ
特許出願第９７１１０９４２．６号（１９９７年７月２
日）を参照）１．７８ｇを含む溶液を、水６．１mlにＫ
ＯＨ０．６９ｇを含む溶液で処理し、０℃で５時間、そ
して４０℃で１０時間激しく撹拌した。混合物を希塩酸
でpH２に調節し、ＴＨＦ８ml及び飽和塩化ナトリウム溶
液６mlで処理した。ＴＨＦ相を半飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣は、最高
で約９５％まで純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カ
ルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロ
ペンチルプロピオニル〕ピペリジン（IX）１．８６ｇを
含んでいた。IR (KBr): 1769m及び1714ｓ (C=O).
【００６１】実施例７ 塩化メチレン２１mlに、実施例５又は６で得た１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン（IX）２．１１ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリ
ドン０．６１ｇを含む懸濁液に、２−モルホリノエチル
イソシアニド０．７８ｇを２２℃で加え、混合物を３時
間撹拌した。溶液をＯ−トリメチルシリルヒドロキシル
アミン０．５８ｇで処理し、２時間撹拌した。反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、そして水で洗浄し、溶媒を
蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル２０ml
及び水０．２３mlに溶解し、２２℃で１．５時間撹拌
し、懸濁液をヘキサン１０mlで希釈し、濾過し、残渣を
２２℃、１１mbarで乾燥して、純粋な１−〔３−シクロ
ペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニ
ル〕ピペリジン（Ｘ）１．８２ｇ（８３％）を得た。Ｍ
Ｓ （ＥＩ）： ４３６ （４０％）．
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン（IX）２．１１ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリ
ドン０．６１ｇを含む懸濁液に、２−モルホリノエチル
イソシアニド０．７８ｇを２２℃で加え、混合物を３時
間撹拌した。溶液をＯ−トリメチルシリルヒドロキシル
アミン０．５８ｇで処理し、２時間撹拌した。反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、そして水で洗浄し、溶媒を
蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル２０ml
及び水０．２３mlに溶解し、２２℃で１．５時間撹拌
し、懸濁液をヘキサン１０mlで希釈し、濾過し、残渣を
２２℃、１１mbarで乾燥して、純粋な１−〔３−シクロ
ペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニ
ル〕ピペリジン（Ｘ）１．８２ｇ（８３％）を得た。Ｍ
Ｓ （ＥＩ）： ４３６ （４０％）．
【００６２】実施例８ 塩化メチレン１３ｍｌに、実施例５又は６で得た１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピ
ペリジン（IX）１．３８ｇを含む溶液に、Ｎ−エチルモ
ルホリン０．７４ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物０．６０ｇ及びＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミド０．７５ｇを０
℃で連続して加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。
反応混合物をＮ−エチルモルホリン０．４５ｇ及びＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３ｇで処理
し、次に０℃で３０分間、そして２２℃で１７時間撹拌
した。溶液を塩化メチレン１３mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液及び希塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、結晶を乾燥し
て、純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオ
キシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−
３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン１．２６
ｇ（７３％）（融点１３８〜１４０℃）を得た。
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピ
ペリジン（IX）１．３８ｇを含む溶液に、Ｎ−エチルモ
ルホリン０．７４ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物０．６０ｇ及びＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミド０．７５ｇを０
℃で連続して加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。
反応混合物をＮ−エチルモルホリン０．４５ｇ及びＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３ｇで処理
し、次に０℃で３０分間、そして２２℃で１７時間撹拌
した。溶液を塩化メチレン１３mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液及び希塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、結晶を乾燥し
て、純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオ
キシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−
３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン１．２６
ｇ（７３％）（融点１３８〜１４０℃）を得た。
【００６３】替わりに塩化メチレン１１０mlに、実施例
５で得た化合物（IX）１０．５４ｇ及びＮ−ヒドロキシ
−２−ピリドン３．０６ｇを含む懸濁液に、２−モルホ
リノ−エチルイソシアニド３．８６ｇを２２℃で加え、
混合物を２時間撹拌した。溶液をＯ−ベンジルヒドロキ
シルアミン３．３９ｇで処理し、５時間撹拌した。反応
混合物を希塩酸、ＮａＨＣＯ3溶液、そして水で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。塩化メチレン／ヘキサンから再
結晶化した後、残渣から、純粋なベンジルヒドロキサマ
ート１１．１９ｇ（８５％）（融点１４０〜１４２℃）
が得られた。
５で得た化合物（IX）１０．５４ｇ及びＮ−ヒドロキシ
−２−ピリドン３．０６ｇを含む懸濁液に、２−モルホ
リノ−エチルイソシアニド３．８６ｇを２２℃で加え、
混合物を２時間撹拌した。溶液をＯ−ベンジルヒドロキ
シルアミン３．３９ｇで処理し、５時間撹拌した。反応
混合物を希塩酸、ＮａＨＣＯ3溶液、そして水で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。塩化メチレン／ヘキサンから再
結晶化した後、残渣から、純粋なベンジルヒドロキサマ
ート１１．１９ｇ（８５％）（融点１４０〜１４２℃）
が得られた。
【００６４】実施例９ ＴＨＦ７mlに、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（メトキ
シカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−
シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン１．１０ｇ及
びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩５６８mgを含
む溶液を、２M ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液３．５ml
で−２０℃で処理し、−２０℃で１時間後、再びグリニ
ャール試薬１．７mlで処理した。更に−２０℃で２．５
時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液で処理し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣
をtert−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化
し、結晶を乾燥して、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン（融点１３５〜１３７℃）を得た。
シカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−
シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン１．１０ｇ及
びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩５６８mgを含
む溶液を、２M ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液３．５ml
で−２０℃で処理し、−２０℃で１時間後、再びグリニ
ャール試薬１．７mlで処理した。更に−２０℃で２．５
時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液で処理し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣
をtert−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化
し、結晶を乾燥して、１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン（融点１３５〜１３７℃）を得た。
【００６５】実施例１０ 脱ベンジル化のためには、エタノール４０mlに、実施例
８又は９で得た１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン
５．５ｇ及びＰｄ／Ｃ（５％）１．７ｇを含む懸濁液
を、２２℃、１barで４時間水素化した。懸濁液を濾過
し、濾液を完全に濃縮し、残渣を水から結晶化して、純
粋な１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
エチル〕プロピオニル〕ピペリジン（Ｘ）３．９ｇ（８
５％）を得た。MS (EI): 436 (40%).
８又は９で得た１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン
５．５ｇ及びＰｄ／Ｃ（５％）１．７ｇを含む懸濁液
を、２２℃、１barで４時間水素化した。懸濁液を濾過
し、濾液を完全に濃縮し、残渣を水から結晶化して、純
粋な１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
エチル〕プロピオニル〕ピペリジン（Ｘ）３．９ｇ（８
５％）を得た。MS (EI): 436 (40%).
【００６６】本発明の実施態様は、以下のとおりであ
る。 １．式（Ｉ）で示されるキラルコハク酸誘導体の製造方
法であって、式（II）で示される化合物を、式（III）
で示されるハロメチルヒダントインと、エノラート形成
性強カリウム塩基の存在下で反応させることを含む方
法。 ２．カリウム塩基としてＫＮ（ＴＭＳ)2を使用する、上
記１の方法。 ３．Ｒ1が、tert−ブチルである、上記１又は２の方
法。 ４．Ｒ2が、臭素である、上記１〜３のいずれか１の方
法。 ５．上記１〜４のいずれか１のコハク酸誘導体の製造方
法であって、 ａ）式（IV）で示される化合物を、（Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（ベンジル）−２−オキサゾリジノン（Ｖ）を得、 ｂ）得られた化合物（Ｖ）を式（VI）で示される化合物
と反応させて、式（VII）で示される化合物を得、 ｃ）式（VII）の化合物から、（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノンを開裂除去することによって、式
（VIII）で示される化合物を得、 ｄ）式（VIII）の化合物をピペリジンと反応させること
によって、式（II）で示される化合物を得、そして ｅ）このようにして得た式（II）の化合物を式（III）
で示されるハロメチルヒダントインと反応させることを
含む方法。 ６．工程ｂ）における式（VI）の化合物のＲ1が、tert
−ブチルである、上記５の方法。 ７．Ｒ2が、臭素である、上記５又は６の方法。 ８．工程ｃ）における（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノンの開裂除去を、水及びアルコールの混合物
中、Ｈ2Ｏ2及びＮａＯＨを用いて行う、上記５〜７のい
ずれか１の方法。 ９．式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法であっ
て、 ａ）上記１〜８のいずれか１の方法で式（Ｉ）で示され
る化合物を得、 ｂ）基Ｒ1を開裂除去することによって、式（IX）で示
される化合物を得、そして ｃ）式（IX）の化合物にヒドロキシルアミン基を導入す
ることによって、式（Ｘ）で示される化合物を得るか；
あるいは ｄ）Ｒ1が、直鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す式
（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムを
用いて活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、次にベンジル基を水素化分解的に開裂除去
して、式（Ｘ）の化合物を得ることを含む方法。 １０．Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様の立体障害
を有するアルキル基である場合、工程ｂ）における開裂
除去を、カルボン酸中の鉱酸により、好ましくはＨＢｒ
／酢酸により行う、上記９の方法。 １１．Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様の立体障害
を有するアルキル基を除く（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であ
る場合、工程ｂ）における開裂除去を、アルカリ又はア
ルカリ土類金属水酸化物により行う、上記９の方法。 １２．Ｒ1が、ベンジルである場合、工程ｂ）における
開裂除去を水素化分解的に行う、上記９の方法。 １３．上記９〜１２のいずれか１の方法であって、工程
ｃ）における化合物（IX）へのヒドロキシルアミン基の
導入を、 ａ）Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン又はテ
トラヒドロピラニルヒドロキシルアミンを用い、それぞ
れトリメチルシリル又はテトラヒドロピラニル基を除去
することによって行うか、あるいは ｂ）ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、ベンジ
ル基を水素化分解的に開裂除去することによって行う方
法。 １４．式（VII）で示される化合物、特にtert−ブチル
（Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチルメチ
ル−４−オキソ−ブタノアートである化合物。 １５．式（VIII）で示される化合物、特に（Ｒ）−２−
シクロペンチルメチル−コハク酸４−tert−ブチルエス
テルである化合物。 １６．式（II）で示される化合物、特にtert−ブチル
（Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−４−オキソ−４−
ピペリジン−１−イル−ブタノアートである化合物。 １７．式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、上
記１〜８のいずれか１の方法の使用。 １８．式（Ｘ）で示される化合物を製造するための、上
記１〜１３のいずれか１の方法の使用。 １９．上記１〜１３のいずれか１の方法により製造され
た化合物。
る。 １．式（Ｉ）で示されるキラルコハク酸誘導体の製造方
法であって、式（II）で示される化合物を、式（III）
で示されるハロメチルヒダントインと、エノラート形成
性強カリウム塩基の存在下で反応させることを含む方
法。 ２．カリウム塩基としてＫＮ（ＴＭＳ)2を使用する、上
記１の方法。 ３．Ｒ1が、tert−ブチルである、上記１又は２の方
法。 ４．Ｒ2が、臭素である、上記１〜３のいずれか１の方
法。 ５．上記１〜４のいずれか１のコハク酸誘導体の製造方
法であって、 ａ）式（IV）で示される化合物を、（Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（ベンジル）−２−オキサゾリジノン（Ｖ）を得、 ｂ）得られた化合物（Ｖ）を式（VI）で示される化合物
と反応させて、式（VII）で示される化合物を得、 ｃ）式（VII）の化合物から、（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノンを開裂除去することによって、式
（VIII）で示される化合物を得、 ｄ）式（VIII）の化合物をピペリジンと反応させること
によって、式（II）で示される化合物を得、そして ｅ）このようにして得た式（II）の化合物を式（III）
で示されるハロメチルヒダントインと反応させることを
含む方法。 ６．工程ｂ）における式（VI）の化合物のＲ1が、tert
−ブチルである、上記５の方法。 ７．Ｒ2が、臭素である、上記５又は６の方法。 ８．工程ｃ）における（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノンの開裂除去を、水及びアルコールの混合物
中、Ｈ2Ｏ2及びＮａＯＨを用いて行う、上記５〜７のい
ずれか１の方法。 ９．式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法であっ
て、 ａ）上記１〜８のいずれか１の方法で式（Ｉ）で示され
る化合物を得、 ｂ）基Ｒ1を開裂除去することによって、式（IX）で示
される化合物を得、そして ｃ）式（IX）の化合物にヒドロキシルアミン基を導入す
ることによって、式（Ｘ）で示される化合物を得るか；
あるいは ｄ）Ｒ1が、直鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す式
（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムを
用いて活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、次にベンジル基を水素化分解的に開裂除去
して、式（Ｘ）の化合物を得ることを含む方法。 １０．Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様の立体障害
を有するアルキル基である場合、工程ｂ）における開裂
除去を、カルボン酸中の鉱酸により、好ましくはＨＢｒ
／酢酸により行う、上記９の方法。 １１．Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様の立体障害
を有するアルキル基を除く（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であ
る場合、工程ｂ）における開裂除去を、アルカリ又はア
ルカリ土類金属水酸化物により行う、上記９の方法。 １２．Ｒ1が、ベンジルである場合、工程ｂ）における
開裂除去を水素化分解的に行う、上記９の方法。 １３．上記９〜１２のいずれか１の方法であって、工程
ｃ）における化合物（IX）へのヒドロキシルアミン基の
導入を、 ａ）Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン又はテ
トラヒドロピラニルヒドロキシルアミンを用い、それぞ
れトリメチルシリル又はテトラヒドロピラニル基を除去
することによって行うか、あるいは ｂ）ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、ベンジ
ル基を水素化分解的に開裂除去することによって行う方
法。 １４．式（VII）で示される化合物、特にtert−ブチル
（Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチルメチ
ル−４−オキソ−ブタノアートである化合物。 １５．式（VIII）で示される化合物、特に（Ｒ）−２−
シクロペンチルメチル−コハク酸４−tert−ブチルエス
テルである化合物。 １６．式（II）で示される化合物、特にtert−ブチル
（Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−４−オキソ−４−
ピペリジン−１−イル−ブタノアートである化合物。 １７．式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、上
記１〜８のいずれか１の方法の使用。 １８．式（Ｘ）で示される化合物を製造するための、上
記１〜１３のいずれか１の方法の使用。 １９．上記１〜１３のいずれか１の方法により製造され
た化合物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (19)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表す〕で示されるキラルコハク酸誘導体の製造方法であ
って、 式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1は、上記の定義を有する〕で示される化合
物を、式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ2は、ハロゲンを表す〕で示されるハロメチ
ルヒダントインと、エノラート形成性強カリウム塩基の
存在下で反応させることを含む方法。 - 【請求項２】 カリウム塩基としてＫＮ（ＴＭＳ)2を使
用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ1が、tert−ブチルである、請求項１
又は２記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ2が、臭素である、請求項１〜３のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項記載のコハ
ク酸誘導体の製造方法であって、 ａ）式（IV）： 【化４】 で示される化合物を、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノンと反応させて、（Ｓ）−３−（３−シクロ
ペンチル−１−オキソプロピル）−４−（ベンジル）−
２−オキサゾリジノン（Ｖ）を得、 ｂ）得られた化合物（Ｖ）を式（VI）： 【化５】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表し、Ｈａｌは、ハロゲンを表す〕で示される化合物と
反応させて、式（VII）： 【化６】 〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有し、Ｐｈは、フェニル
を表す〕で示される化合物を得、 ｃ）式（VII）の化合物から、（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノンを開裂除去することによって、式
（VIII）： 【化７】 〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有する〕で示される化合
物を得、 ｄ）式（VIII）の化合物をピペリジンと反応させること
によって、式（II）： 【化８】 〔式中、Ｒ1は、上述の定義を有する〕で示される化合
物を得、そして ｅ）このようにして得た式（II）の化合物を式（II
I）： 【化９】 〔式中、Ｒ2は、ハロゲンを表す〕で示されるハロメチ
ルヒダントインと反応させることを含む方法。 - 【請求項６】 工程ｂ）における式（VI）の化合物のＲ
1が、tert−ブチルである、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ2が、臭素である、請求項５又は６記
載の方法。 - 【請求項８】 工程ｃ）における（Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキサゾリジノンの開裂除去を、水及びアルコー
ルの混合物中、Ｈ2Ｏ2及びＮａＯＨを用いて行う、請求
項５〜７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 式（Ｘ）： 【化１０】 で示される化合物を製造する方法であって、 ａ）請求項１〜８のいずれか１項記載の方法で式
（Ｉ）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表す〕で示される化合物を得、 ｂ）基Ｒ1を開裂除去することによって、式（IX）： 【化１２】 で示される化合物を得、そして ｃ）式（IX）の化合物にヒドロキシルアミン基を導入す
ることによって、式（Ｘ）： 【化１３】 で示される化合物を得るか；あるいは ｄ）Ｒ１が、直鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す式
（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムを
用いて活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、次にベンジル基を水素化分解的に開裂除去
して、式（Ｘ）の化合物を得ることを含む方法。 - 【請求項１０】 Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様
の立体障害を有するアルキル基である場合、工程ｂ）に
おける開裂除去を、カルボン酸中の鉱酸により、好まし
くはＨＢｒ／酢酸により行う、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 Ｒ1が、tert−ブチル又はそれと同様
の立体障害を有するアルキル基を除く（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基である場合、工程ｂ）における開裂除去を、アル
カリ又はアルカリ土類金属水酸化物により行う、請求項
９記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｒ1が、ベンジルである場合、工程
ｂ）における開裂除去を水素化分解的に行う、請求項９
記載の方法。 - 【請求項１３】 請求項９〜１２のいずれか１項記載の
方法であって、工程ｃ）における化合物（IX）へのヒド
ロキシルアミン基の導入を、 ａ）Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン又はテ
トラヒドロピラニルヒドロキシルアミンを用い、それぞ
れトリメチルシリル又はテトラヒドロピラニル基を除去
することによって行うか、あるいは ｂ）ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、ベンジ
ル基を水素化分解的に開裂除去することによって行う方
法。 - 【請求項１４】 式（VII）： 【化１４】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表し、Ｐｈは、フェニルを表す〕で示される化合物、特
にtert−ブチル （Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シク
ロペンチルメチル−４−オキソ−ブタノアートである化
合物。 - 【請求項１５】 式（VIII）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表す〕で示される化合物、特に（Ｒ）−２−シクロペン
チルメチル−コハク酸４−tert−ブチルエステルである
化合物。 - 【請求項１６】 式（II）： 【化１６】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表す〕で示される化合物、特にtert−ブチル （Ｒ）−
３−シクロペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジ
ン−１−イル−ブタノアートである化合物。 - 【請求項１７】 式（Ｉ）： 【化１７】 〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルを
表す〕で示される化合物を製造するための、請求項１〜
８のいずれか１項記載の方法の使用。 - 【請求項１８】 式（Ｘ）： 【化１８】 で示される化合物を製造するための、請求項１〜１３の
いずれか１項記載の方法の使用。 - 【請求項１９】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
方法により製造された化合物。
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