JP3382127B2 - キラルなコハク酸誘導体の製造方法 - Google Patents
キラルなコハク酸誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP3382127B2 JP3382127B2 JP17680797A JP17680797A JP3382127B2 JP 3382127 B2 JP3382127 B2 JP 3382127B2 JP 17680797 A JP17680797 A JP 17680797A JP 17680797 A JP17680797 A JP 17680797A JP 3382127 B2 JP3382127 B2 JP 3382127B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- give
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野および課題を解決するための手
段】本発明は、式（Ｉ）：
段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
【０００３】で示される化合物の製造方法において、下
記段階、すなわち、 ａ）式（II）：
記段階、すなわち、 ａ）式（II）：
【０００４】
【化１４】
【０００５】（式中、Ｒ1 はメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は水素化分解的に脱離しうる基である）で示さ
れる化合物を、塩基の存在下に３−ブロモメチル−１，
５，５−トリメチルヒダントインと反応させて、式（II
I)：
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は水素化分解的に脱離しうる基である）で示さ
れる化合物を、塩基の存在下に３−ブロモメチル−１，
５，５−トリメチルヒダントインと反応させて、式（II
I)：
【０００６】
【化１５】
【０００７】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記に定義した
とおりである）で示される化合物を得、 ｂ）金属触媒の存在下に式（III)の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）：
とおりである）で示される化合物を得、 ｂ）金属触媒の存在下に式（III)の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）：
【０００８】
【化１６】
【０００９】（式中、Ｒ1 は上記に定義したとおりであ
る）で示される化合物を塩として得、 ｃ）式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させ
てピペリジンと反応させ、式（Ｖ）：
る）で示される化合物を塩として得、 ｃ）式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させ
てピペリジンと反応させ、式（Ｖ）：
【００１０】
【化１７】
【００１１】（式中、Ｒ1 は上記に定義したとおりであ
る）で示される化合物を得、 ｄ）Ｒ1 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルである式（Ｖ）の化合物をハロゲン化
アルキルマグネシウムによって活性化されたベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（VII)：
る）で示される化合物を得、 ｄ）Ｒ1 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルである式（Ｖ）の化合物をハロゲン化
アルキルマグネシウムによって活性化されたベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（VII)：
【００１２】
【化１８】
【００１３】で示される化合物を得て、そのベンジル基
を水素化分解的に脱離して式（Ｉ）の化合物を得るか、
あるいは ｅ）Ｒ1 がｔ−ブチルである式（Ｖ）の化合物中のｔ−
ブチル基を、鉱酸とカルボン酸、および／またはカルボ
ン酸エステルの混合物を用いて脱離させるか、またはＲ
1 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもし
くはヘキシルである式（Ｖ）の化合物中のエステル基を
アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化
物を用いて脱離させるかして、式（VI）：
を水素化分解的に脱離して式（Ｉ）の化合物を得るか、
あるいは ｅ）Ｒ1 がｔ−ブチルである式（Ｖ）の化合物中のｔ−
ブチル基を、鉱酸とカルボン酸、および／またはカルボ
ン酸エステルの混合物を用いて脱離させるか、またはＲ
1 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもし
くはヘキシルである式（Ｖ）の化合物中のエステル基を
アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化
物を用いて脱離させるかして、式（VI）：
【００１４】
【化１９】
【００１５】で示される化合物を得、次いで、
−式（VI）の化合物を活性化剤の添加下でベンジルヒド
ロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（VII)の化合物を
得、式（VII)の化合物中のベンジル基を水素化分解的に
脱離させて式（Ｉ）の化合物を得るか、または −式（VI）の化合物をトリメチルシリル−ヒドロキシル
アミンもしくはテトラヒドロピラニル−ヒドロキシルア
ミンと反応させ、それ自体既知の方法によってトリメチ
ルシリルもしくはテトラヒドロピラニル基を脱離させ
て、式（Ｉ）の化合物を得る段階を実施することによ
り、製造する方法に関する。
ロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（VII)の化合物を
得、式（VII)の化合物中のベンジル基を水素化分解的に
脱離させて式（Ｉ）の化合物を得るか、または −式（VI）の化合物をトリメチルシリル−ヒドロキシル
アミンもしくはテトラヒドロピラニル−ヒドロキシルア
ミンと反応させ、それ自体既知の方法によってトリメチ
ルシリルもしくはテトラヒドロピラニル基を脱離させ
て、式（Ｉ）の化合物を得る段階を実施することによ
り、製造する方法に関する。
【００１６】
【従来の技術】化合物（Ｉ）は既知のものであり、例え
ばＥＰ６８４２４０Ａ１に記載されている。その化合物
は薬理学上有用な特性を有し、したがって、疾病の治療
および予防のために用いることができる。
ばＥＰ６８４２４０Ａ１に記載されている。その化合物
は薬理学上有用な特性を有し、したがって、疾病の治療
および予防のために用いることができる。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明によると、式
（Ｉ）の化合物は、とりわけ、塩形成を通じて中間体を
精製し、選択されたエステル基を改良された方法で脱離
することによって、当該技術の公知の方法によるものよ
り、さらに純粋な形態でかつ高い収率で得ることができ
る。
（Ｉ）の化合物は、とりわけ、塩形成を通じて中間体を
精製し、選択されたエステル基を改良された方法で脱離
することによって、当該技術の公知の方法によるものよ
り、さらに純粋な形態でかつ高い収率で得ることができ
る。
【００１８】Ｒ2 によって表わされる用語“水素化分解
的に脱離しうる基”とは、当業者に既知の方法、例え
ば、水素および貴金属触媒を使用する方法を用いて脱離
しうる基を意味する。この方法によって脱離しうるエス
テル基は、例えばフェナシルエステル、ジフェニルメチ
ルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステルまたはベン
ジルエステルである。前記の、または後記の化合物にお
いて、好ましくはＲ2 はベンジルである。
的に脱離しうる基”とは、当業者に既知の方法、例え
ば、水素および貴金属触媒を使用する方法を用いて脱離
しうる基を意味する。この方法によって脱離しうるエス
テル基は、例えばフェナシルエステル、ジフェニルメチ
ルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステルまたはベン
ジルエステルである。前記の、または後記の化合物にお
いて、好ましくはＲ2 はベンジルである。
【００１９】用語“低級”とは、炭素原子を最大７個、
好ましくは最大４個有する残基を示す。用語“アルキ
ル”とは、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素残基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルおよびｔ−ブチルである。
好ましくは最大４個有する残基を示す。用語“アルキ
ル”とは、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素残基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルおよびｔ−ブチルである。
【００２０】温度はすべて℃である。
【００２１】
【発明の実施の態様】３−ブロモメチル−１，５，５−
トリメチルヒダントインを用いるトリエステル（II）の
アルキル化は、まず０℃〜１００℃、好ましくは１０℃
〜３０℃の温度で、エーテル（例えば１，２−ジメトキ
シエタン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシ
ド）、エステル（例えば酢酸エチル）、またはホルムア
ミドのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中
で、トリエステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物またはアルコキシド、あるいは金属水素化
物のような塩基、好ましくは水素化ナトリウムで脱プロ
トン化し、同じ溶媒中でトリエステル（II）とヒダント
インを反応させることによって行う。便利には、マロン
酸金属塩を、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜１０
℃の温度で、３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチ
ルヒダントインに加える。
トリメチルヒダントインを用いるトリエステル（II）の
アルキル化は、まず０℃〜１００℃、好ましくは１０℃
〜３０℃の温度で、エーテル（例えば１，２−ジメトキ
シエタン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシ
ド）、エステル（例えば酢酸エチル）、またはホルムア
ミドのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中
で、トリエステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物またはアルコキシド、あるいは金属水素化
物のような塩基、好ましくは水素化ナトリウムで脱プロ
トン化し、同じ溶媒中でトリエステル（II）とヒダント
インを反応させることによって行う。便利には、マロン
酸金属塩を、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜１０
℃の温度で、３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチ
ルヒダントインに加える。
【００２２】トリエステル（II）との反応のために必要
な３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
インは１，５，５−トリメチルヒダントインをブロモメ
チル化することによって得られる。この目的のため、
１，５，５−トリメチルヒダントインを、２０℃〜１０
０℃、好ましくは約８０℃で酢酸中の臭化水素と反応さ
せる。トリメチルヒダントインはそれ自体既知の方法に
よって得られる（H. Heimgartner et al., Helv. Chim.
Acta 75, 1251 (1992))。
な３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
インは１，５，５−トリメチルヒダントインをブロモメ
チル化することによって得られる。この目的のため、
１，５，５−トリメチルヒダントインを、２０℃〜１０
０℃、好ましくは約８０℃で酢酸中の臭化水素と反応さ
せる。トリメチルヒダントインはそれ自体既知の方法に
よって得られる（H. Heimgartner et al., Helv. Chim.
Acta 75, 1251 (1992))。
【００２３】式（II）の化合物は、下記の方法によって
得られる。
得られる。
【００２４】ブロモメチルヒダントインでアルキル化し
て得られたトリエステル（III)のＲ2 基の水素化分解的
脱離、例えば脱ベンジル化および二重結合の水素化は、
便利にはＡｌｏｘ、硫酸バリウムまたは炭素のような担
体上の通常の貴金属触媒、例えばパラジウムまたは白
金、特にパラジウムの存在下、好ましくは炭素上の５％
Ｐｄを用いて、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜
３０℃の温度で、炭化水素（例えばトルエン）、ハロゲ
ン化炭化水素（例えば塩化メチレン）、エステル（例え
ば酢酸エチル）またはエーテル（例えばｔ−ブチルメチ
ルエーテル）、あるいは好ましくはアルコール、特にｉ
−プロパノールのような溶媒の存在下に実施する。
て得られたトリエステル（III)のＲ2 基の水素化分解的
脱離、例えば脱ベンジル化および二重結合の水素化は、
便利にはＡｌｏｘ、硫酸バリウムまたは炭素のような担
体上の通常の貴金属触媒、例えばパラジウムまたは白
金、特にパラジウムの存在下、好ましくは炭素上の５％
Ｐｄを用いて、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜
３０℃の温度で、炭化水素（例えばトルエン）、ハロゲ
ン化炭化水素（例えば塩化メチレン）、エステル（例え
ば酢酸エチル）またはエーテル（例えばｔ−ブチルメチ
ルエーテル）、あるいは好ましくはアルコール、特にｉ
−プロパノールのような溶媒の存在下に実施する。
【００２５】その後の脱カルボキシル化は中間体として
形成された二酸を単離しないで、４０℃〜１４０℃、好
ましくは８０℃〜９０℃の温度で、塩基、例えばアルキ
ルアミン、好ましくはＮ−メチルモルホリンのようなト
リアルキルアミンの存在、ならびに、炭化水素（例えば
トルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホル
ム）、エーテル（例えばジイソプロピルエーテル）、ま
たはエステル（例えば酢酸エチル）、好ましくは酢酸イ
ソプロピルのような非プロトン性溶媒の存在下に行う。
塩基としてのＮ−メチルモルホリンおよび溶媒としての
酢酸イソプロピルの併用は、特に優れた（２Ｒ，３
Ｒ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体比（８５：１５）をもたら
す。
形成された二酸を単離しないで、４０℃〜１４０℃、好
ましくは８０℃〜９０℃の温度で、塩基、例えばアルキ
ルアミン、好ましくはＮ−メチルモルホリンのようなト
リアルキルアミンの存在、ならびに、炭化水素（例えば
トルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホル
ム）、エーテル（例えばジイソプロピルエーテル）、ま
たはエステル（例えば酢酸エチル）、好ましくは酢酸イ
ソプロピルのような非プロトン性溶媒の存在下に行う。
塩基としてのＮ−メチルモルホリンおよび溶媒としての
酢酸イソプロピルの併用は、特に優れた（２Ｒ，３
Ｒ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体比（８５：１５）をもたら
す。
【００２６】酸の精製は脱カルボキシル化に用いた同じ
溶媒中でさらなるアルキルアミン、特に（＋）−プソイ
ドエフェドリンまたはエタノールアミンを加えて塩を形
成することによって行う。この方法によって、化学的お
よび光学的に純粋な式（IV）の原料を塩として得る。
溶媒中でさらなるアルキルアミン、特に（＋）−プソイ
ドエフェドリンまたはエタノールアミンを加えて塩を形
成することによって行う。この方法によって、化学的お
よび光学的に純粋な式（IV）の原料を塩として得る。
【００２７】ピペリジンとの反応のため、その塩を溶
媒、好ましくはその後のカップリングにも適切な溶媒、
例えばエステル、好ましくは酢酸エチルと、鉱酸、例え
ば塩酸の間で分配することによってまず遊離酸に転換す
る。有機相を乾燥してアミド形成のために用いる。
媒、好ましくはその後のカップリングにも適切な溶媒、
例えばエステル、好ましくは酢酸エチルと、鉱酸、例え
ば塩酸の間で分配することによってまず遊離酸に転換す
る。有機相を乾燥してアミド形成のために用いる。
【００２８】式（IV）の酸をそのカルボン酸を活性化さ
せてピペリジンと反応させることによりアミド形成させ
て式（Ｖ）の化合物を得るには、既知のカップリング方
法により、例えば酸塩化物、混合酸無水物、活性エステ
ルにより、または好ましくは混合された無水スルホン酸
により行うことができる。そのために、ハロゲン化スル
ホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルまたはカルボ
ジイミド、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド
のような脱水剤を０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２
５℃の温度で、活性エステルを形成する化学量論的また
は触媒的量のアルコール、例えばＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または
好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンの存在下に、
ケトン（例えばメチルエチルケトン）、エーテル（例え
ばｔ−ブチルメチルエーテル）、炭化水素（例えばトル
エン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）、
またはエステル、好ましくは酢酸エチルのような溶媒中
で用いる。
せてピペリジンと反応させることによりアミド形成させ
て式（Ｖ）の化合物を得るには、既知のカップリング方
法により、例えば酸塩化物、混合酸無水物、活性エステ
ルにより、または好ましくは混合された無水スルホン酸
により行うことができる。そのために、ハロゲン化スル
ホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルまたはカルボ
ジイミド、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド
のような脱水剤を０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２
５℃の温度で、活性エステルを形成する化学量論的また
は触媒的量のアルコール、例えばＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または
好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンの存在下に、
ケトン（例えばメチルエチルケトン）、エーテル（例え
ばｔ−ブチルメチルエーテル）、炭化水素（例えばトル
エン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）、
またはエステル、好ましくは酢酸エチルのような溶媒中
で用いる。
【００２９】Ｒ1 がメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルである
式（Ｖ）のエステルのベンジルヒドロキサメート（VII)
への直接的転換は、−７０℃〜５０℃、好ましくは−２
０℃〜０℃の温度で、エーテル、例えばｔ−ブチルメチ
ルエーテル、好ましくはＴＨＦのような溶媒中のエステ
ル（Ｖ）の存在下にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩
酸塩をハロゲン化アルキルマグネシウム、好ましくは塩
化ｉ−プロピルマグネシウムで活性化させることによっ
て行う。
ル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルである
式（Ｖ）のエステルのベンジルヒドロキサメート（VII)
への直接的転換は、−７０℃〜５０℃、好ましくは−２
０℃〜０℃の温度で、エーテル、例えばｔ−ブチルメチ
ルエーテル、好ましくはＴＨＦのような溶媒中のエステ
ル（Ｖ）の存在下にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩
酸塩をハロゲン化アルキルマグネシウム、好ましくは塩
化ｉ−プロピルマグネシウムで活性化させることによっ
て行う。
【００３０】Ｒ1 がｔ−ブチルである式（Ｖ）の化合物
から化合物（VI）を得るためのｔ−ブチル基の脱離は、
０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜２２℃の温度で、鉱
酸、例えばリン酸または硫酸、好ましくは塩酸または臭
化水素酸の水溶液と、有機カルボン酸、好ましくは酢酸
の存在下で行う。カルボン酸中での実施の代わりに、カ
ルボン酸エステル中またはカルボン酸とカルボン酸エス
テルとの混合物中でもまた、脱離を行うことができる。
適切なカルボン酸エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル
または酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸エチルであ
る。酢酸／酢酸エチルの混合物中でのＨＢｒを好ましい
脱離手段として用いる。さらに、酸を用いる脱離はまた
ほかの適切な有機溶媒中で行うことができる。適切な有
機溶媒は塩化メチレンまたはトルエンである。
から化合物（VI）を得るためのｔ−ブチル基の脱離は、
０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜２２℃の温度で、鉱
酸、例えばリン酸または硫酸、好ましくは塩酸または臭
化水素酸の水溶液と、有機カルボン酸、好ましくは酢酸
の存在下で行う。カルボン酸中での実施の代わりに、カ
ルボン酸エステル中またはカルボン酸とカルボン酸エス
テルとの混合物中でもまた、脱離を行うことができる。
適切なカルボン酸エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル
または酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸エチルであ
る。酢酸／酢酸エチルの混合物中でのＨＢｒを好ましい
脱離手段として用いる。さらに、酸を用いる脱離はまた
ほかの適切な有機溶媒中で行うことができる。適切な有
機溶媒は塩化メチレンまたはトルエンである。
【００３１】化合物（VI）を得るための、Ｒ1 がメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル、好ましくはメチルである式（Ｖ）の化合物のエステ
ル基の加水分解は、０℃〜１００℃、好ましくは３０℃
〜５０℃の温度で、水酸化バリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
好ましくは水酸化カリウムの存在下で、アルコール（例
えばｉ−プロパノール）のような溶媒、または水とエー
テル（例えばｔ−ブチルメチルエーテル、好ましくはＴ
ＨＦ）のような有機溶媒を用いて行う。好ましくは、式
（II〜Ｖ）の化合物は、ｔ−ブチルエステルの形態のも
のを用いる。
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル、好ましくはメチルである式（Ｖ）の化合物のエステ
ル基の加水分解は、０℃〜１００℃、好ましくは３０℃
〜５０℃の温度で、水酸化バリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
好ましくは水酸化カリウムの存在下で、アルコール（例
えばｉ−プロパノール）のような溶媒、または水とエー
テル（例えばｔ−ブチルメチルエーテル、好ましくはＴ
ＨＦ）のような有機溶媒を用いて行う。好ましくは、式
（II〜Ｖ）の化合物は、ｔ−ブチルエステルの形態のも
のを用いる。
【００３２】化合物（VI）のベンジルヒドロキサメート
（VII)への転換は、ピペリジンを用いて酸からアミドを
形成した上述の方法と類似した方法でベンジルヒドロキ
シルアミン塩酸塩および活性化剤を使用して行う。特
に、好ましい活性化剤としては、カルボジイミド（例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド）またはイソシアニ
ド（例えばｔ−ブチルイソシアニド）、好ましくは２−
モルホリノ−エチルイソシアニドが、活性エステルを形
成する化学量論的または触媒的量のアルコール、例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリド
ンの存在下に用いられる。このようなイソシアニドの用
途および製造はＥＰ２９９０９Ｂ１に記載されている。
（VII)への転換は、ピペリジンを用いて酸からアミドを
形成した上述の方法と類似した方法でベンジルヒドロキ
シルアミン塩酸塩および活性化剤を使用して行う。特
に、好ましい活性化剤としては、カルボジイミド（例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド）またはイソシアニ
ド（例えばｔ−ブチルイソシアニド）、好ましくは２−
モルホリノ−エチルイソシアニドが、活性エステルを形
成する化学量論的または触媒的量のアルコール、例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリド
ンの存在下に用いられる。このようなイソシアニドの用
途および製造はＥＰ２９９０９Ｂ１に記載されている。
【００３３】化合物（Ｉ）を得るための化合物（VII)の
脱ベンジル化は金属触媒の存在下で有機溶媒中で水素を
用いて行う。適切な溶媒は炭素原子が１〜６個であるア
ルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールであ
る。白金またはパラジウムは、便利には、酸化アルミニ
ウム、硫酸バリウムまたは炭素のような担体原料上で金
属触媒として使用することができる。炭素または硫酸バ
リウム上のパラジウムが好ましい触媒である。温度およ
び圧力は重要ではなく、広い範囲内で選択することがで
きる。好ましくは、水素化は室温で、１〜１０bar で行
う。
脱ベンジル化は金属触媒の存在下で有機溶媒中で水素を
用いて行う。適切な溶媒は炭素原子が１〜６個であるア
ルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールであ
る。白金またはパラジウムは、便利には、酸化アルミニ
ウム、硫酸バリウムまたは炭素のような担体原料上で金
属触媒として使用することができる。炭素または硫酸バ
リウム上のパラジウムが好ましい触媒である。温度およ
び圧力は重要ではなく、広い範囲内で選択することがで
きる。好ましくは、水素化は室温で、１〜１０bar で行
う。
【００３４】Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン
のようなヒドロキシルアミン基の導入は０℃〜８０℃、
好ましくは１０℃〜２５℃の温度で、エーテル（例えば
ｔ−ブチルメチルエーテル）、炭化水素（例えばトルエ
ン）、ハロゲン化炭化水素またはエステル、好ましくは
塩化メチレンまたは酢酸エチルのような溶媒中で、活性
エステルを形成する化学量論的または触媒的量のアルコ
ール、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、好ましくはＮ−ヒドロキシ
−２−ピリドンの存在下で、カルボジイミド（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）またはイソシアニド
（例えばｔ−ブチルイソシアニド）、好ましくは２−モ
ルホリノ−エチルイソシアニドのような既知の活性化剤
を用いて行う。水性処理の場合にＴＭＳ保護基が容易に
脱離し、ＴＭＳ−保護された中間体を分離せずに高い収
率および純度で目的生成物（Ｉ）が得られることを見い
出した。
のようなヒドロキシルアミン基の導入は０℃〜８０℃、
好ましくは１０℃〜２５℃の温度で、エーテル（例えば
ｔ−ブチルメチルエーテル）、炭化水素（例えばトルエ
ン）、ハロゲン化炭化水素またはエステル、好ましくは
塩化メチレンまたは酢酸エチルのような溶媒中で、活性
エステルを形成する化学量論的または触媒的量のアルコ
ール、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、好ましくはＮ−ヒドロキシ
−２−ピリドンの存在下で、カルボジイミド（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）またはイソシアニド
（例えばｔ−ブチルイソシアニド）、好ましくは２−モ
ルホリノ−エチルイソシアニドのような既知の活性化剤
を用いて行う。水性処理の場合にＴＭＳ保護基が容易に
脱離し、ＴＭＳ−保護された中間体を分離せずに高い収
率および純度で目的生成物（Ｉ）が得られることを見い
出した。
【００３５】好ましい実施態様においては、化合物Ｉ
は、化合物（Ｖ）から化合物（VI）を経て製造される。
すなわち、段階ｄ）を経てではなく、Ｒ1 がｔ−ブチル
である場合に代案的な段階ｅ）を経てから化合物（VI）
をトリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させて製
造する。
は、化合物（Ｖ）から化合物（VI）を経て製造される。
すなわち、段階ｄ）を経てではなく、Ｒ1 がｔ−ブチル
である場合に代案的な段階ｅ）を経てから化合物（VI）
をトリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させて製
造する。
【００３６】本発明はまた、化合物（Ｉ）の合成のため
の抽出物として用いうる式（II）の化合物の製造方法に
も関する。好ましい実施態様においては、化合物（Ｉ）
および（II）の二つの化合物の製造方法を組み合わせ
る。
の抽出物として用いうる式（II）の化合物の製造方法に
も関する。好ましい実施態様においては、化合物（Ｉ）
および（II）の二つの化合物の製造方法を組み合わせ
る。
【００３７】式（II）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】（式中、Ｒ1 はメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は水素化分解的に脱離しうる基である）で示さ
れる化合物の製造方法は、下記段階、すなわち、 ａ）式（VIII）：
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は水素化分解的に脱離しうる基である）で示さ
れる化合物の製造方法は、下記段階、すなわち、 ａ）式（VIII）：
【００４０】
【化２１】
【００４１】で示されるグリオキサル酸誘導体を触媒量
の（Ｒ）−ビナフチルオキシチタニウム触媒の存在下に
メチレンシクロペンタンと反応させて、式（IX）：
の（Ｒ）−ビナフチルオキシチタニウム触媒の存在下に
メチレンシクロペンタンと反応させて、式（IX）：
【００４２】
【化２２】
【００４３】（式中、Ｒ2 は水素化分解的に脱離しうる
基である）で示される化合物を得、 ｂ）式（IX）の化合物をハロゲン化スルホニル Ｒ3 −ＳＯ2 −Ｘ （式中、Ｒ3 はトリフルオロメチル、または、場合によ
りニトロもしくはハロゲンで置換されたフェニルであ
り、Ｘはハロゲンである）で活性化させて、式（Ｘ）：
基である）で示される化合物を得、 ｂ）式（IX）の化合物をハロゲン化スルホニル Ｒ3 −ＳＯ2 −Ｘ （式中、Ｒ3 はトリフルオロメチル、または、場合によ
りニトロもしくはハロゲンで置換されたフェニルであ
り、Ｘはハロゲンである）で活性化させて、式（Ｘ）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は上記に定義したと
おりである）で示される化合物を得、 ｃ）式（Ｘ）の化合物を塩基の存在下に、式（XI）：
おりである）で示される化合物を得、 ｃ）式（Ｘ）の化合物を塩基の存在下に、式（XI）：
【００４６】
【化２４】
【００４７】（式中、Ｒ1 はメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は上記に定義したとおりである）で示されるマ
ロン酸誘導体と反応させて、式（II）の化合物を得る段
階を含む。
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはｔ−ブチルであ
り、Ｒ2 は上記に定義したとおりである）で示されるマ
ロン酸誘導体と反応させて、式（II）の化合物を得る段
階を含む。
【００４８】用語“ビナフチルオキシチタニウム触媒”
とは、ビナフチルオキシチタニウムの核のチタニウムに
結合するさらなるリガンドがハロゲン化物群、好ましく
は塩素化物またはブロム化物である触媒、あるいはさら
なるリガンドが他のビナフチルオキシチタニウム単位で
ある触媒をいう。このような触媒は、各々ＥＰ３５３０
５３Ａ２およびＥＰ６７６４０４Ａ２中に式（IV）およ
び式（Ｉ）として記載されている。
とは、ビナフチルオキシチタニウムの核のチタニウムに
結合するさらなるリガンドがハロゲン化物群、好ましく
は塩素化物またはブロム化物である触媒、あるいはさら
なるリガンドが他のビナフチルオキシチタニウム単位で
ある触媒をいう。このような触媒は、各々ＥＰ３５３０
５３Ａ２およびＥＰ６７６４０４Ａ２中に式（IV）およ
び式（Ｉ）として記載されている。
【００４９】好ましくは、ヒドロキシエステル（IX）を
得るための式（VIII）の化合物とメチレンシクロペンタ
ンとのグリオキシレート−エン反応は、−７０℃〜３５
℃、好ましくは１０℃〜２５℃の温度で、ケトン（例え
ばメチルエチルケトン）、エーテル（例えばｔ−ブチル
メチルエーテル）、炭化水素（例えばトルエン）または
ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチルのような溶
媒中で、既知の方法〔Mikami et al., J. Am. Chem. So
c. 112, 1990, 3949-3954 〕によりその場で製造された
（Ｒ）−ビナフチルオキシチタニウムジブロミドまたは
ジクロリドを用いて行う。好ましくは、Ｒ2 がベンジル
である式（VIII）のグリオキシル酸誘導体を用いる。メ
チレンシクロペンタンは商業的に入手できるか、または
既知の方法〔J. M. Conia, J. C. Limasset, Bul. Soc.
Chim. Fr. 1939, (1967) 〕によっても得ることができ
る。グリオキシル酸ベンジルは、既知の方法〔J. E. Bi
shop, JF. O'Connell, H. Rapoport, J. Org. Chem. 5
6, 5079 (1991) 〕によっても得ることができる。本方
法に用いることができる他のグリオキシル酸誘導体を、
文献〔Synthesis p.544 (1972)〕に記載された方法によ
って製造することができる。
得るための式（VIII）の化合物とメチレンシクロペンタ
ンとのグリオキシレート−エン反応は、−７０℃〜３５
℃、好ましくは１０℃〜２５℃の温度で、ケトン（例え
ばメチルエチルケトン）、エーテル（例えばｔ−ブチル
メチルエーテル）、炭化水素（例えばトルエン）または
ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチルのような溶
媒中で、既知の方法〔Mikami et al., J. Am. Chem. So
c. 112, 1990, 3949-3954 〕によりその場で製造された
（Ｒ）−ビナフチルオキシチタニウムジブロミドまたは
ジクロリドを用いて行う。好ましくは、Ｒ2 がベンジル
である式（VIII）のグリオキシル酸誘導体を用いる。メ
チレンシクロペンタンは商業的に入手できるか、または
既知の方法〔J. M. Conia, J. C. Limasset, Bul. Soc.
Chim. Fr. 1939, (1967) 〕によっても得ることができ
る。グリオキシル酸ベンジルは、既知の方法〔J. E. Bi
shop, JF. O'Connell, H. Rapoport, J. Org. Chem. 5
6, 5079 (1991) 〕によっても得ることができる。本方
法に用いることができる他のグリオキシル酸誘導体を、
文献〔Synthesis p.544 (1972)〕に記載された方法によ
って製造することができる。
【００５０】Ｒ2 位置に立体的に嵩高い置換基を使用す
るにもかかわらず、化合物（IX）の高いエナンチオマー
過剰率が得られる。当該技術水準として記述されている
結果は、例えば、むしろメチルのような小さい残基の使
用を示唆している。さらに、本反応の場合、エナンチオ
マー過剰率（ee）はその反応を室温で行うとき、特に高
かった（約９８％）ことが見い出された。当該技術にお
いては、同様な反応のためには、０℃以下の温度が指示
されており、−３０℃の温度が使用されている。
るにもかかわらず、化合物（IX）の高いエナンチオマー
過剰率が得られる。当該技術水準として記述されている
結果は、例えば、むしろメチルのような小さい残基の使
用を示唆している。さらに、本反応の場合、エナンチオ
マー過剰率（ee）はその反応を室温で行うとき、特に高
かった（約９８％）ことが見い出された。当該技術にお
いては、同様な反応のためには、０℃以下の温度が指示
されており、−３０℃の温度が使用されている。
【００５１】スルホン酸エステル（Ｘ）の形成のため、
ヒドロキシエステルを単離して用いるか、または便利に
は、溶液中に残存するヒドロキシエステルを直接用いる
ことができる。ヒドロキシエステルとハロゲン化スルホ
ニル（Ｒ3 −ＳＯ2 −Ｘ）との反応は−７０℃〜７０
℃、好ましくは−２０℃〜−１０℃で、上述の溶媒、好
ましくは塩化メチレン中、低級アルキルアミン、好まし
くはトリエチルアミンのような塩基の存在下に行う。特
に好ましいハロゲン化スルホニルは塩化Ｏ−ニトロベン
ゼンスルホニルであり、そのエステルは特にその反応に
ヒドロキシベンジルエステルを用いるとき、高い光学的
な純度（＞９９．９％）で結晶化することができる。
ヒドロキシエステルを単離して用いるか、または便利に
は、溶液中に残存するヒドロキシエステルを直接用いる
ことができる。ヒドロキシエステルとハロゲン化スルホ
ニル（Ｒ3 −ＳＯ2 −Ｘ）との反応は−７０℃〜７０
℃、好ましくは−２０℃〜−１０℃で、上述の溶媒、好
ましくは塩化メチレン中、低級アルキルアミン、好まし
くはトリエチルアミンのような塩基の存在下に行う。特
に好ましいハロゲン化スルホニルは塩化Ｏ−ニトロベン
ゼンスルホニルであり、そのエステルは特にその反応に
ヒドロキシベンジルエステルを用いるとき、高い光学的
な純度（＞９９．９％）で結晶化することができる。
【００５２】スルホン酸エステル（Ｘ）のマロン酸エス
テル（XI）（Ｒ1 Ｏ2 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2)によるア
ルキル化は、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜２５
℃の温度でエーテル（例えば１，２−ジメトキシエタ
ン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、
エステル（例えば酢酸エチル）、またはホルムアミド、
好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、そ
のマロン酸エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物またはアルコキシド、あるいは金属水素
化物、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基でまず
脱プロトン化し、次いで０℃〜１００℃、好ましくは１
０℃〜２０℃の温度で、同じ溶媒中でマロン酸金属塩と
スルホン酸エステルとを反応させることによって行う。
マロン酸誘導体それ自体はマロン酸の段階的誘導化によ
る既知の方法で得ることができる。式（XI）のマロン酸
エステルにおいて、Ｒ1 は好ましくはｔ−ブチルであ
る。
テル（XI）（Ｒ1 Ｏ2 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2)によるア
ルキル化は、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜２５
℃の温度でエーテル（例えば１，２−ジメトキシエタ
ン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、
エステル（例えば酢酸エチル）、またはホルムアミド、
好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、そ
のマロン酸エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物またはアルコキシド、あるいは金属水素
化物、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基でまず
脱プロトン化し、次いで０℃〜１００℃、好ましくは１
０℃〜２０℃の温度で、同じ溶媒中でマロン酸金属塩と
スルホン酸エステルとを反応させることによって行う。
マロン酸誘導体それ自体はマロン酸の段階的誘導化によ
る既知の方法で得ることができる。式（XI）のマロン酸
エステルにおいて、Ｒ1 は好ましくはｔ−ブチルであ
る。
【００５３】新規な中間体もまた本発明の目的であり、
これらは特に以下のとおりである：
これらは特に以下のとおりである：
【００５４】式（II）の化合物、特に（２Ｒ，３Ｒ）−
および／または（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−コハク
酸ジベンジル、および（２Ｒ，３Ｒ）−および／または
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル−３−シクロ
ペンタ−１−エニルメチル−コハク酸ジベンジル；
および／または（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−コハク
酸ジベンジル、および（２Ｒ，３Ｒ）−および／または
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル−３−シクロ
ペンタ−１−エニルメチル−コハク酸ジベンジル；
【００５５】式（III)の化合物、特に（２Ｒ，３Ｒ）−
および／または（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジベンジル、
ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−および／または（２Ｓ，３
Ｒ）−２−メトキシカルボニル−３−シクロペンタ−１
−エニルメチル−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル−メチル）−
コハク酸ジベンジル；
および／または（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジベンジル、
ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−および／または（２Ｓ，３
Ｒ）−２−メトキシカルボニル−３−シクロペンタ−１
−エニルメチル−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル−メチル）−
コハク酸ジベンジル；
【００５６】式（IV）の化合物、特に２（Ｒ）−（シク
ロペンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−トリ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メ
チル〕コハク酸４−ｔ−ブチル、および２（Ｒ）−（シ
クロペンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
メチル〕コハク酸４−メチル、および（＋）プソイドエ
フェドリンまたはエタノールアミンとのそれらの塩；
ロペンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−トリ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メ
チル〕コハク酸４−ｔ−ブチル、および２（Ｒ）−（シ
クロペンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
メチル〕コハク酸４−メチル、および（＋）プソイドエ
フェドリンまたはエタノールアミンとのそれらの塩；
【００５７】式（Ｖ）の化合物、特に１−〔２（Ｒ）−
〔１（Ｒ）−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピ
ペリジン、および１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン；
〔１（Ｒ）−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピ
ペリジン、および１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン；
【００５８】１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン；
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン；
【００５９】１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジル
オキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン；
オキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン；
【００６０】式（IX）の化合物、特に（Ｒ）−３−シク
ロペンタ−１−エニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
ベンジル；および
ロペンタ−１−エニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
ベンジル；および
【００６１】式（Ｘ）の化合物、特に（Ｒ）−３−シク
ロペンタ−１−エニル−２−（２−ニトロ−フェニルス
ルホニルオキシ）−プロピオン酸ベンジル。
ロペンタ−１−エニル−２−（２−ニトロ−フェニルス
ルホニルオキシ）−プロピオン酸ベンジル。
【００６２】本発明の中間体は、式（Ｉ）または式（I
I）の化合物の製造のために用いることができる。式（I
I）、（Ｖ）および（IX）の化合物が特に適切である。
I）の化合物の製造のために用いることができる。式（I
I）、（Ｖ）および（IX）の化合物が特に適切である。
【００６３】以下の例は本発明を説明するものである
が、本発明を限定するものではない。
が、本発明を限定するものではない。
【００６４】
例１
メチレン−シクロペンタン６．６０ｇを、文献〔K. Mak
ami et al., Org. Synth. 71, 14 (1993) 〕に従って製
造された、（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビナフトール１
３５mg、ジイソプロポキシチタニウム（IV）ジブロミド
１５３mg、トルエン０．９ml、塩化メチレン８mlおよび
分子ふるい（４Å、粉末、Aldrich)２．８ｇからなる触
媒懸濁液１１mlに２２℃で加え、次に、８０分間グリオ
キシル酸ベンジル１８．５５ｇおよびトルエン４８mlか
らなる熱処理された溶液（初めに１６時間還流下に加熱
し、２２℃に冷却した）で処理した。橙色の懸濁液を３
時間撹拌し、上記の触媒懸濁液１１mlでもう一度処理し
て４℃で一晩保管した。懸濁液を濾過し、得られた
（Ｒ）−３−シクロペンタ−１−エニル−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸ベンジルを含む濾液をＯ−ニトロベン
ゼンスルホニルクロリド２３．０ｇで処理し、その溶液
を−１５℃に冷却し、４５分間トリエチルアミン２３．
９ｇで処理した。−１５℃で５時間後、その混合物を１
N 硫酸１５０mlで処理して酸性とし、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留物を酢酸エチル１７０mlから再結晶化し、結晶
体を乾燥して純粋な（Ｒ）−３−シクロペンタ−１−エ
ニル−２−（２−ニトロ−フェニルスルホニルオキシ）
−プロピオン酸ベンジル１９．２ｇ（５５％）を得た。
（融点：１２２．５〜１２４．５℃）、IR（KBr)：1736
s (C=O), 1543sおよび1370s(NO2), 1380sおよび1191s
(SO3)
ami et al., Org. Synth. 71, 14 (1993) 〕に従って製
造された、（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビナフトール１
３５mg、ジイソプロポキシチタニウム（IV）ジブロミド
１５３mg、トルエン０．９ml、塩化メチレン８mlおよび
分子ふるい（４Å、粉末、Aldrich)２．８ｇからなる触
媒懸濁液１１mlに２２℃で加え、次に、８０分間グリオ
キシル酸ベンジル１８．５５ｇおよびトルエン４８mlか
らなる熱処理された溶液（初めに１６時間還流下に加熱
し、２２℃に冷却した）で処理した。橙色の懸濁液を３
時間撹拌し、上記の触媒懸濁液１１mlでもう一度処理し
て４℃で一晩保管した。懸濁液を濾過し、得られた
（Ｒ）−３−シクロペンタ−１−エニル−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸ベンジルを含む濾液をＯ−ニトロベン
ゼンスルホニルクロリド２３．０ｇで処理し、その溶液
を−１５℃に冷却し、４５分間トリエチルアミン２３．
９ｇで処理した。−１５℃で５時間後、その混合物を１
N 硫酸１５０mlで処理して酸性とし、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留物を酢酸エチル１７０mlから再結晶化し、結晶
体を乾燥して純粋な（Ｒ）−３−シクロペンタ−１−エ
ニル−２−（２−ニトロ−フェニルスルホニルオキシ）
−プロピオン酸ベンジル１９．２ｇ（５５％）を得た。
（融点：１２２．５〜１２４．５℃）、IR（KBr)：1736
s (C=O), 1543sおよび1370s(NO2), 1380sおよび1191s
(SO3)
【００６５】例２
酢酸（３３％）中の１，５，５−トリメチルヒダントイ
ン２１．３ｇ、パラホルムアルデヒド５．８６ｇおよび
臭化水素３４mlの懸濁液を８０℃で２時間加熱し、酢酸
中の臭化水素７．９mlでもう一度処理し、さらに２．５
時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン１０
０mlで稀釈してから０℃で氷冷水１００mlで処理した。
塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留
物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化
し、結晶体を乾燥して純粋な３−ブロモメチル−１，
５，５−トリメチルヒダントイン３０．９ｇ（８８％）
を得た。（融点：８６〜８８℃）、IR（KBr)：1780s お
よび1732s (C=O)
ン２１．３ｇ、パラホルムアルデヒド５．８６ｇおよび
臭化水素３４mlの懸濁液を８０℃で２時間加熱し、酢酸
中の臭化水素７．９mlでもう一度処理し、さらに２．５
時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン１０
０mlで稀釈してから０℃で氷冷水１００mlで処理した。
塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留
物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化
し、結晶体を乾燥して純粋な３−ブロモメチル−１，
５，５−トリメチルヒダントイン３０．９ｇ（８８％）
を得た。（融点：８６〜８８℃）、IR（KBr)：1780s お
よび1732s (C=O)
【００６６】例３
ＤＭＦ３０ml中のＮａＨ３．１７ｇの懸濁液（油中５５
〜６５％、まずヘキサンで洗浄した）をＤＭＦ３０ml中
のマロン酸ベンジル−ｔ−ブチル１８．０２ｇの溶液で
処理し、２２℃で３０分間撹拌した。その溶液に例１か
ら得たｏ−ニシラート（ｏ−nisylate）３１．０６ｇを
少しずつ加え、２２℃で６時間撹拌し、さらにｏ−ニシ
ラート６．２１ｇを加え、混合物を２２℃で２２時間撹
拌した。赤色の溶液を１０℃でヘキサン１００mlおよび
水２００mlで稀釈し、１０℃で１時間撹拌し、過剰のｏ
−ニシラートを濾過して除去した。濾液の有機相を水で
洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物はトリエステルであ
る、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニ
ルメチル−コハク酸ジベンジルの混合物（１：１）３５
ｇを含有していた。それをさらに精製せず次の段階に用
いた。
〜６５％、まずヘキサンで洗浄した）をＤＭＦ３０ml中
のマロン酸ベンジル−ｔ−ブチル１８．０２ｇの溶液で
処理し、２２℃で３０分間撹拌した。その溶液に例１か
ら得たｏ−ニシラート（ｏ−nisylate）３１．０６ｇを
少しずつ加え、２２℃で６時間撹拌し、さらにｏ−ニシ
ラート６．２１ｇを加え、混合物を２２℃で２２時間撹
拌した。赤色の溶液を１０℃でヘキサン１００mlおよび
水２００mlで稀釈し、１０℃で１時間撹拌し、過剰のｏ
−ニシラートを濾過して除去した。濾液の有機相を水で
洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物はトリエステルであ
る、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニ
ルメチル−コハク酸ジベンジルの混合物（１：１）３５
ｇを含有していた。それをさらに精製せず次の段階に用
いた。
【００６７】例４
例３と同様にして、マロン酸ベンジルメチルとの反応に
よって例１のスルホン酸エステルより、トリエステルで
ある、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−メ
トキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチ
ル−コハク酸ジベンジルの混合物（１：１）を得た。
よって例１のスルホン酸エステルより、トリエステルで
ある、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−メ
トキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチ
ル−コハク酸ジベンジルの混合物（１：１）を得た。
【００６８】例５
ＤＭＦ３０ml中のＮａＨ（油中５５〜６５％、まずヘキ
サンで洗浄した）３．１５ｇの懸濁液をＤＭＦ６０ml中
の例３のトリエステル混合物３４．９５ｇの溶液で処理
し、２２℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を例２で
得た２−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダン
トイン２０．２ｇおよびＤＭＦ３０mlからなる溶液に０
℃で滴下し、０℃で４時間撹拌した。懸濁液を０℃でシ
クロヘキサン３００mlおよび水３００mlで稀釈し、有機
相を０．１N 塩酸、０．１N 水酸化ナトリウム溶液およ
び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物は（２Ｒ，３
Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジベンジルの混
合物４７．３ｇを含有していた。それをさらに精製せず
次の段階に用いた。
サンで洗浄した）３．１５ｇの懸濁液をＤＭＦ６０ml中
の例３のトリエステル混合物３４．９５ｇの溶液で処理
し、２２℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を例２で
得た２−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダン
トイン２０．２ｇおよびＤＭＦ３０mlからなる溶液に０
℃で滴下し、０℃で４時間撹拌した。懸濁液を０℃でシ
クロヘキサン３００mlおよび水３００mlで稀釈し、有機
相を０．１N 塩酸、０．１N 水酸化ナトリウム溶液およ
び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物は（２Ｒ，３
Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−シクロペンタ−１−エニルメチル−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジベンジルの混
合物４７．３ｇを含有していた。それをさらに精製せず
次の段階に用いた。
【００６９】例６
例５と同様にして、２−ブロモメチル−１，５，５−ト
リメチルヒダントインとの反応によって例４の生成物よ
り対応する（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メトキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニル
メチル−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジ
ベンジルの混合物（１：１）を得た。
リメチルヒダントインとの反応によって例４の生成物よ
り対応する（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メトキシカルボニル−３−シクロペンタ−１−エニル
メチル−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル−メチル）−コハク酸ジ
ベンジルの混合物（１：１）を得た。
【００７０】例７
ｉ−ＰｒＯＨ４７０ml中の、例５で得たヒダントイルト
リエステル４６．９ｇおよびＰｄ／Ｃ（５％）９．３８
ｇを含む懸濁液を２２〜３３℃／１bar で２４時間水素
化した。その懸濁液を濾過し、濾液を完全に濃縮し、残
留物を酢酸ｉ−プロピル４００mlに溶解した。溶液をＮ
−メチルモルホリン７．２ｇで処理し、還流下に４時間
加熱し、（＋）−プソイドエフェドリン１１．７ｇで処
理し、２２℃に冷却した。４時間後、２２℃で混合物を
濾過し、結晶体を乾燥して純粋な２（Ｒ）−（シクロペ
ンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチ
ル〕−コハク酸４−ｔ−ブチルエステルのエフェドリン
塩２４．５ｇ（６０％）を得た。（融点：１６９〜１７
０℃）、IR（KBr)：3234m, br. (NH, OH), 1771mおよび
1720s, br. (C=O)
リエステル４６．９ｇおよびＰｄ／Ｃ（５％）９．３８
ｇを含む懸濁液を２２〜３３℃／１bar で２４時間水素
化した。その懸濁液を濾過し、濾液を完全に濃縮し、残
留物を酢酸ｉ−プロピル４００mlに溶解した。溶液をＮ
−メチルモルホリン７．２ｇで処理し、還流下に４時間
加熱し、（＋）−プソイドエフェドリン１１．７ｇで処
理し、２２℃に冷却した。４時間後、２２℃で混合物を
濾過し、結晶体を乾燥して純粋な２（Ｒ）−（シクロペ
ンチルメチル）−３（Ｒ）−〔（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチ
ル〕−コハク酸４−ｔ−ブチルエステルのエフェドリン
塩２４．５ｇ（６０％）を得た。（融点：１６９〜１７
０℃）、IR（KBr)：3234m, br. (NH, OH), 1771mおよび
1720s, br. (C=O)
【００７１】例８
例７と同様にして、例６で得たメチル誘導体を反応させ
ることによって２（Ｒ）−（シクロペンチルメチル）−
〔３（Ｒ）−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕−コハク酸４−
メチルエステルのエフェドリン塩を生成物として得た。
（融点：１４１〜１４３℃、収率：４４〜５０％）。IR
（KBr)：3433m, br. (NH, OH), 1770mおよび1735s およ
び1714s(C=O)
ることによって２（Ｒ）−（シクロペンチルメチル）−
〔３（Ｒ）−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕−コハク酸４−
メチルエステルのエフェドリン塩を生成物として得た。
（融点：１４１〜１４３℃、収率：４４〜５０％）。IR
（KBr)：3433m, br. (NH, OH), 1770mおよび1735s およ
び1714s(C=O)
【００７２】例９
酢酸エチル５０ml中の、例７から得たエフェドリン塩
８．６４ｇの溶液を２N塩酸５０mlと共に撹拌し、有機
相を水で洗浄し、水相を酢酸エチル２５mlで逆抽出し
た。合わせた酢酸エチル相を乾燥し、２２℃で、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−ピリドン０．３２ｇ、ピペリジン１．２
２ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド３．２４ｇ
と酢酸エチル１７．５mlを含む溶液で続いて処理し、１
６時間撹拌した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過
し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。残留物は１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
メチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジ
ン７．８ｇを含んでいた。それをさらに精製せず次の段
階に用いた。
８．６４ｇの溶液を２N塩酸５０mlと共に撹拌し、有機
相を水で洗浄し、水相を酢酸エチル２５mlで逆抽出し
た。合わせた酢酸エチル相を乾燥し、２２℃で、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−ピリドン０．３２ｇ、ピペリジン１．２
２ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド３．２４ｇ
と酢酸エチル１７．５mlを含む溶液で続いて処理し、１
６時間撹拌した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過
し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。残留物は１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
メチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジ
ン７．８ｇを含んでいた。それをさらに精製せず次の段
階に用いた。
【００７３】例１０
例９と同様にして、例８から得たエフェドリン塩を反応
させることによって１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（メ
トキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕−
３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジンを得、さ
らに精製せず次の段階に用いた。
させることによって１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（メ
トキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕−
３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジンを得、さ
らに精製せず次の段階に用いた。
【００７４】例１１
３７％塩酸０．８４mlを、酢酸１．３ml中の、例９で得
たｔ−ブチルエステル４７５mgの溶液に加え、混合物を
２２℃で１時間撹拌した。溶液を水３mlで稀釈し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残留物は純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
カルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シク
ロペンチルプロピオニル〕ピペリジン３９３mgを含んで
いた。IR（KBr)：1769m および1714s (C=O)
たｔ−ブチルエステル４７５mgの溶液に加え、混合物を
２２℃で１時間撹拌した。溶液を水３mlで稀釈し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残留物は純粋な１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
カルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シク
ロペンチルプロピオニル〕ピペリジン３９３mgを含んで
いた。IR（KBr)：1769m および1714s (C=O)
【００７５】別法として、酢酸中の３３％臭化水素酸１
２．２mlを０℃で、酢酸エチル５０ml中の、例９で得た
ｔ−ブチルエステル８．３０ｇの溶液に加え、混合物を
０℃で３．５時間撹拌した。有機相を水で洗浄して中性
とし、乾燥し、濃縮した。残留物は純粋な１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン７．３ｇを含有していた。
２．２mlを０℃で、酢酸エチル５０ml中の、例９で得た
ｔ−ブチルエステル８．３０ｇの溶液に加え、混合物を
０℃で３．５時間撹拌した。有機相を水で洗浄して中性
とし、乾燥し、濃縮した。残留物は純粋な１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン７．３ｇを含有していた。
【００７６】例１２
ＴＨＦ３ml中の、例１０で得たメチルエステル１．７８
ｇの溶液を水６．１ml中のＫＯＨ０．６９ｇの溶液で処
理し、０℃で５時間および４０℃で１０時間激しく撹拌
した。混合物を稀塩酸でpH２に調整し、ＴＨＦ８mlおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液６mlで処理した。ＴＨＦ相を
半分の濃度の（semi-concentrated)塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物は約９５％純度の
１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VI）１．６８ｇを含有していた。IR
（KBr)：1769m および1714s (C=O)
ｇの溶液を水６．１ml中のＫＯＨ０．６９ｇの溶液で処
理し、０℃で５時間および４０℃で１０時間激しく撹拌
した。混合物を稀塩酸でpH２に調整し、ＴＨＦ８mlおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液６mlで処理した。ＴＨＦ相を
半分の濃度の（semi-concentrated)塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物は約９５％純度の
１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VI）１．６８ｇを含有していた。IR
（KBr)：1769m および1714s (C=O)
【００７７】例１３
Ｎ−エチルモルホリン０．７４ｇ、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物０．６０ｇおよびＮ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド０．７５ｇを、０℃で、順次塩化メチレン１３ml中の
１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VI）１．３８ｇの溶液に加え、その混
合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＮ−エチ
ルモルホリン０．４５ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩０．６３ｇで処理し、０℃で３０分間お
よび２２℃で１７時間撹拌した。溶液を塩化メチレン１
３mlで稀釈し、重炭酸ナトリウム溶液および稀塩酸で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンより結晶化し、結晶体を乾燥して純粋な１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン（VII)１．２６ｇ（７３％）
を得た。（融点：１３８〜１４０℃）
ゾトリアゾール水和物０．６０ｇおよびＮ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド０．７５ｇを、０℃で、順次塩化メチレン１３ml中の
１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VI）１．３８ｇの溶液に加え、その混
合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＮ−エチ
ルモルホリン０．４５ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩０．６３ｇで処理し、０℃で３０分間お
よび２２℃で１７時間撹拌した。溶液を塩化メチレン１
３mlで稀釈し、重炭酸ナトリウム溶液および稀塩酸で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンより結晶化し、結晶体を乾燥して純粋な１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン（VII)１．２６ｇ（７３％）
を得た。（融点：１３８〜１４０℃）
【００７８】別法として、２−モルホリノ−エチルイソ
シアニド３．８６ｇを２２℃で塩化メチレン１１０ml中
の、例１１の酸１０．５４ｇおよびＮ−ヒドロキシ−２
−ピリドン３．０６ｇの懸濁液に加え、混合物を２時間
撹拌した。その溶液をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン
３．３９ｇで処理し、５時間撹拌した。反応混合物を稀
塩酸、ＮａＨＣＯ3 溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。塩化メチレンから再結晶化後、残留物は純粋な
ベンジルヒドロキサメート（VII)１１．１９ｇ（８５
％）を含有していた。（融点：１４０〜１４２℃）
シアニド３．８６ｇを２２℃で塩化メチレン１１０ml中
の、例１１の酸１０．５４ｇおよびＮ−ヒドロキシ−２
−ピリドン３．０６ｇの懸濁液に加え、混合物を２時間
撹拌した。その溶液をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン
３．３９ｇで処理し、５時間撹拌した。反応混合物を稀
塩酸、ＮａＨＣＯ3 溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。塩化メチレンから再結晶化後、残留物は純粋な
ベンジルヒドロキサメート（VII)１１．１９ｇ（８５
％）を含有していた。（融点：１４０〜１４２℃）
【００７９】例１４
ＴＨＦ７ml中の、例１０で得たメチルエステル１．１０
ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩５６８
mgの溶液を−２０℃でＴＨＦ中の２M ｉ−ＰｒＭｇＣｌ
溶液３．５mlで処理し、−２０℃で１時間後さらにグリ
ニャール試薬１．７mlで処理した。さらに、−２０℃で
２．５時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液で処理
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し
た。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンより
結晶化し、結晶体を乾燥して１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VII)を得た。（融点：１３５〜１３７
℃）
ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩５６８
mgの溶液を−２０℃でＴＨＦ中の２M ｉ−ＰｒＭｇＣｌ
溶液３．５mlで処理し、−２０℃で１時間後さらにグリ
ニャール試薬１．７mlで処理した。さらに、−２０℃で
２．５時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液で処理
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し
た。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンより
結晶化し、結晶体を乾燥して１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン（VII)を得た。（融点：１３５〜１３７
℃）
【００８０】例１５
脱ベンジル化のため、エタノール４０ml中の１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン（VII)５．５ｇおよびＰｄ／
Ｃ（５％）１．７ｇの懸濁液を２２℃／１bar で４時間
水素添加した。懸濁液を濾過し、濾液を完全に濃縮し、
残留物を水から結晶化して純粋な１−〔３−シクロペン
チル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピ
ペリジン（Ｉ）３．９ｇ（８５％）を得た。MS (EI):４
３６（４０％)
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン（VII)５．５ｇおよびＰｄ／
Ｃ（５％）１．７ｇの懸濁液を２２℃／１bar で４時間
水素添加した。懸濁液を濾過し、濾液を完全に濃縮し、
残留物を水から結晶化して純粋な１−〔３−シクロペン
チル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピ
ペリジン（Ｉ）３．９ｇ（８５％）を得た。MS (EI):４
３６（４０％)
【００８１】例１６
２−モルホリノ−エチルイソシアニド０．７８ｇを２２
℃で塩化メチレン２１ml中の、例１１で得た１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン２．１１ｇおよびＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン
０．６１ｇの懸濁液に加え、混合物を３時間撹拌した。
溶液をＯ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン０．
５８９ｇで処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液および水で洗浄し、溶媒留去した。残
留物をｔ−ブチルメチルエーテル２０mlおよび水０．２
３mlに溶解し、２２℃で１時間半撹拌し、懸濁液をヘキ
サン１０mlで稀釈し、濾過し、残留物を２２℃／１１mb
arで乾燥して、純粋な１−〔３−シクロペンチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン
（Ｉ）１．８２ｇ（８３％）を得た。MS (EI):４３６
（４０％）
℃で塩化メチレン２１ml中の、例１１で得た１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペ
リジン２．１１ｇおよびＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン
０．６１ｇの懸濁液に加え、混合物を３時間撹拌した。
溶液をＯ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン０．
５８９ｇで処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液および水で洗浄し、溶媒留去した。残
留物をｔ−ブチルメチルエーテル２０mlおよび水０．２
３mlに溶解し、２２℃で１時間半撹拌し、懸濁液をヘキ
サン１０mlで稀釈し、濾過し、残留物を２２℃／１１mb
arで乾燥して、純粋な１−〔３−シクロペンチル−２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル〕プロピオニル〕ピペリジン
（Ｉ）１．８２ｇ（８３％）を得た。MS (EI):４３６
（４０％）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ハンス・ヒルペルト
スイス国、ツェーハー−4153 ライナッ
ハ、ファザネンシュトラーセ 12
(56)参考文献 特開 平７−291938（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 233/72
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物の製造方法において、下記段階、すな
わち、 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルまたはヘキシルであり、Ｒ2は水素化分解的に脱
離しうる基である）で示される化合物を、塩基の存在下
に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
インと反応させて、式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
で示される化合物を得、 金属触媒の存在下に式（III）の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を塩として得、 式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させてピ
ペリジンと反応させ、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 式（Ｖ）の化合物をハロゲン化アルキルマグネシウムに
よって活性化されたベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させて、式（VII）： 【化６】 で示される化合物を得て、そのベンジル基を水素化分解
的に脱離して式（Ｉ）の化合物を得る方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２６】 で示される化合物の製造方法において、下記段階、すな
わち、 式（II）： 【化２７】 （式中、Ｒ1はｔ−ブチルであり、Ｒ2は水素化分解的に
脱離しうる基である）で示される化合物を、塩基の存在
下に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダン
トインと反応させて、式（III）： 【化２８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
で示される化合物を得、 金属触媒の存在下に式（III）の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）： 【化２９】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を塩として得、 式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させてピ
ペリジンと反応させ、式（Ｖ）： 【化３０】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 式（Ｖ）の化合物中のｔ−ブチル基を、鉱酸とカルボン
酸、および／またはカルボン酸エステルの混合物を用い
て脱離させ、 式（VI）： 【化７】 で示される化合物を得、次いで、 −式（VI）の化合物を活性化剤の添加下でベンジルヒド
ロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（VII）： 【化３１】 の化合物を得て、そのベンジル基を水素化分解的に脱離
して式（Ｉ）の化合物を得る方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化３２】 で示される化合物の製造方法において、下記段階、すな
わち、 式（II）： 【化３３】 （式中、Ｒ1は、ｔ−ブチルであり、Ｒ2は水素化分解的
に脱離しうる基である）で示される化合物を、塩基の存
在下に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダ
ントインと反応させて、式（III）： 【化３４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
で示される化合物を得、 金属触媒の存在下に式（III）の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）： 【化３５】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を塩として得、 式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させてピ
ペリジンと反応させ、式（Ｖ）： 【化３６】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 式（Ｖ）の化合物中のｔ−ブチル基を、鉱酸とカルボン
酸、および／またはカルボン酸エステルの混合物を用い
て脱離させ、 式（VI）： 【化３７】 で示される化合物を得、次いで、 式（VI）の化合物をトリメチルシリル−ヒドロキシルア
ミンもしくはテトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミ
ンと反応させ、トリメチルシリルもしくはテトラヒドロ
ピラニル基を脱離させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化３８】 で示される化合物の製造方法において、下記段階、すな
わち、 式（II）： 【化３９】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルまたはヘキシルであり、Ｒ2は水素化分解的に脱
離しうる基である）で示される化合物を、塩基の存在下
に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
インと反応させて、式（III）： 【化４０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
で示される化合物を得、 金属触媒の存在下に式（III）の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）： 【化４１】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を塩として得、 式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させてピ
ペリジンと反応させ、式（Ｖ）： 【化４２】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 式（Ｖ）の化合物中のエステル基をアルカリ金属水酸化
物もしくはアルカリ土類金属水酸化物を用いて脱離させ
るかして、式（VI）： 【化４３】 で示される化合物を得、次いで、 式（VI）の化合物を活性化剤の添加下でベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩と反応させて式（VII）の化合物を
得、式（VII）の化合物中のベンジル基を水素化分解的
に脱離させて式（Ｉ）の化合物を得る方法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化４４】 で示される化合物の製造方法において、下記段階、すな
わち、 式（II）： 【化４５】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルまたはヘキシルであり、Ｒ2は水素化分解的に脱
離しうる基である）で示される化合物を、塩基の存在下
に３−ブロモメチル−１，５，５−トリメチルヒダント
インと反応させて、式（III）： 【化４６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
で示される化合物を得、 金属触媒の存在下に式（III）の化合物を水素化分解
し、次に塩基の存在下で脱カルボキシル化し、このよう
にして得られた生成物を、塩の形成に適切なさらなる塩
基を加えることによって精製して、式（IV）： 【化４７】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を塩として得、 式（IV）の化合物を、そのカルボン酸を活性化させてピ
ペリジンと反応させ、式（Ｖ）： 【化４８】 （式中、Ｒ1は上記に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 式（Ｖ）の化合物中のエステル基をアルカリ金属水酸化
物もしくはアルカリ土類金属水酸化物を用いて脱離させ
るかして、式（VI）： 【化４９】 で示される化合物を得、次いで、 式（VI）の化合物をトリメチルシリル−ヒドロキシルア
ミンもしくはテトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミ
ンと反応させ、トリメチルシリルもしくはテトラヒドロ
ピラニル基を脱離させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｖ）の化合物。
- 【請求項７】 １−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（メトキ
シカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−
シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン、または１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル
プロピオニル〕ピペリジン。 - 【請求項８】 １−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチ
ル〕−３−シクロペンチルプロピオニル〕ピペリジン。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96110814.9 | 1996-07-04 | ||
| EP96110814 | 1996-07-04 | ||
| EP97100301.7 | 1997-01-10 | ||
| EP97100301 | 1997-01-10 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11232182A Division JP2000063358A (ja) | 1996-07-04 | 1999-08-19 | キラルなコハク酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087633A JPH1087633A (ja) | 1998-04-07 |
| JP3382127B2 true JP3382127B2 (ja) | 2003-03-04 |
Family
ID=26142056
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17680797A Expired - Fee Related JP3382127B2 (ja) | 1996-07-04 | 1997-07-02 | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 |
| JP11232182A Pending JP2000063358A (ja) | 1996-07-04 | 1999-08-19 | キラルなコハク酸誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11232182A Pending JP2000063358A (ja) | 1996-07-04 | 1999-08-19 | キラルなコハク酸誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6031103A (ja) |
| EP (1) | EP0816341A1 (ja) |
| JP (2) | JP3382127B2 (ja) |
| KR (1) | KR100237525B1 (ja) |
| CN (2) | CN1068876C (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2247580A1 (en) | 1997-10-03 | 1999-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing chiral succinic acid derivatives |
| EP0911324A1 (de) * | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| JO2258B1 (en) | 1999-05-11 | 2004-10-07 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Method for preparing hydroxamic acids |
| AU4753700A (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for obtaining a hydroxamic acid |
| TWI294778B (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-21 | Smithkline Beecham Corp | Peptide deformylase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0714898B2 (ja) * | 1988-07-28 | 1995-02-22 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法 |
| JP3337311B2 (ja) * | 1994-03-11 | 2002-10-21 | 高砂香料工業株式会社 | 新規オキソ−チタン錯体、その製造方法およびその錯体を用いたβ−ヒドロキシケトンまたはα−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法 |
| GB9501737D0 (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-22 | Hoffmann La Roche | Hydroxamic acid derivatives |
| GB9411088D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Hoffmann La Roche | Hydroxylamine derivatives |
| GB9715030D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
-
1997
- 1997-07-02 JP JP17680797A patent/JP3382127B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 EP EP97110942A patent/EP0816341A1/de not_active Withdrawn
- 1997-07-03 CN CN97114094A patent/CN1068876C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-03 KR KR1019970030859A patent/KR100237525B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-22 US US09/296,749 patent/US6031103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-19 JP JP11232182A patent/JP2000063358A/ja active Pending
- 1999-12-13 US US09/460,495 patent/US6172238B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-15 CN CN00122681A patent/CN1308066A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0816341A1 (de) | 1998-01-07 |
| CN1177595A (zh) | 1998-04-01 |
| CN1308066A (zh) | 2001-08-15 |
| US6172238B1 (en) | 2001-01-09 |
| US6031103A (en) | 2000-02-29 |
| JPH1087633A (ja) | 1998-04-07 |
| KR980009258A (ko) | 1998-04-30 |
| JP2000063358A (ja) | 2000-02-29 |
| KR100237525B1 (ko) | 2000-02-01 |
| CN1068876C (zh) | 2001-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3382127B2 (ja) | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 | |
| EP2326616B1 (en) | Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates useful therefore | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| CN114901644B (zh) | 制备右美托咪定的方法 | |
| BG65657B1 (bg) | Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат | |
| JP2019108351A (ja) | モリンドン及びその塩の製造方法 | |
| JP3887756B2 (ja) | 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法 | |
| JP2005501028A (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| US5892055A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| JP2986464B2 (ja) | キラルコハク酸誘導体の製造方法 | |
| US6031114A (en) | Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds | |
| EP2344455A1 (en) | Method for the synthesis of a ramipril intermediate | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| JP3504026B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002533431A (ja) | １−（アミノメチル）シクロヘキシル酢酸の合成方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3518627B2 (ja) | 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法 | |
| EP0990637A1 (en) | Process for producing ketoprofen and 5-benzoyl-3-methyl-2-indolinone | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| US6316633B1 (en) | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives | |
| CN117858866A (zh) | 用于制备色胺衍生物的方法 | |
| JP4997463B2 (ja) | ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 | |
| JP2740959B2 (ja) | スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |