JP2002533431A - １−（アミノメチル）シクロヘキシル酢酸の合成方法 - Google Patents
１−（アミノメチル）シクロヘキシル酢酸の合成方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（II）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸誘導体である新規な中間体を介する、式（Ｉ）の 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸の合成のための新規な方法に関し、下式中、Ｒは、水素、ベンジル基、ジフェニルメチル基、またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳香環で置換されたそれらの誘導体を表す。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、一般式（II）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸誘導体であ
る新規な中間体を介する、下式（Ｉ）の 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸
の合成のための新規な方法に関し、下式中、Ｒは、水素、ベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳
香環で置換されたそれらの誘導体を表す。
る新規な中間体を介する、下式（Ｉ）の 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸
の合成のための新規な方法に関し、下式中、Ｒは、水素、ベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳
香環で置換されたそれらの誘導体を表す。
【０００２】
【化３】
【０００３】 式（Ｉ）の 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸（ギャバペンチン(gabapen
tin)としても知られる）は、ＧＡＢＡ拮抗薬の有効成分である。この化合物の合
成については、多くの方法が文献から知られている。
tin)としても知られる）は、ＧＡＢＡ拮抗薬の有効成分である。この化合物の合
成については、多くの方法が文献から知られている。
【０００４】 上記既知の方法においては、中間体が酸によって加水分解され、そのようにし
て形成されたギャバペンチン塩酸塩から、イオン交換樹脂を使用することによっ
て、ギャバペンチンが得られる。この方法は、ドイツ国特許第 2 460 891号に記
載されており、この特許においては、1,1-シクロヘキシル二酢酸無水物がヒドロ
キサム酸に転化され、後者が、ロッセン分解を経て、生成物の塩酸塩に転化され
る。米国特許第 4 024 175号には、同じ1,1-シクロヘキシル二酢酸無水物が出発
原料として使用される方法が記載されている。先ず、上記無水物がモノメチルエ
ステル一塩に転化され、次に、それから一塩基酸モノアジドが得られる。後者か
ら、クルチウス分解を経て、ギャバペンチン塩酸塩が調製される。
て形成されたギャバペンチン塩酸塩から、イオン交換樹脂を使用することによっ
て、ギャバペンチンが得られる。この方法は、ドイツ国特許第 2 460 891号に記
載されており、この特許においては、1,1-シクロヘキシル二酢酸無水物がヒドロ
キサム酸に転化され、後者が、ロッセン分解を経て、生成物の塩酸塩に転化され
る。米国特許第 4 024 175号には、同じ1,1-シクロヘキシル二酢酸無水物が出発
原料として使用される方法が記載されている。先ず、上記無水物がモノメチルエ
ステル一塩に転化され、次に、それから一塩基酸モノアジドが得られる。後者か
ら、クルチウス分解を経て、ギャバペンチン塩酸塩が調製される。
【０００５】 同様に、ギャバペンチン塩酸塩は、欧州特許第 414 274号に記載されている手
順によっても形成される。この発明によれば、 1-(ニトロメチル) 酢酸のアルキ
ルエステルが、接触水素化によって、2-アザ−スピロ [4,5]デカン -3-オン誘導
体に転化される。後者のラクタム誘導体を塩酸と共に還流させることによって、
後者からギャバペンチン塩酸塩が得られ、イオン交換樹脂を使用することによっ
て、ギャバペンチンが単離される。
順によっても形成される。この発明によれば、 1-(ニトロメチル) 酢酸のアルキ
ルエステルが、接触水素化によって、2-アザ−スピロ [4,5]デカン -3-オン誘導
体に転化される。後者のラクタム誘導体を塩酸と共に還流させることによって、
後者からギャバペンチン塩酸塩が得られ、イオン交換樹脂を使用することによっ
て、ギャバペンチンが単離される。
【０００６】 上述の手順の短所は以下の通りである。ギャバペンチンは、その塩酸塩として
得られ、ギャバペンチン自体は、大変な労力を要し、かつ高価なイオン交換法に
よってのみ単離することができる。好ましくないラクタム形成副反応を回避する
のにも、、大変な労力を要し、かつ高価な技法が必要とされる。これらの手順の
さらなる短所は、有害な試薬（例えばシアン化カリウム、アジ化ナトリウム）の
使用および高価な耐圧装置である。
得られ、ギャバペンチン自体は、大変な労力を要し、かつ高価なイオン交換法に
よってのみ単離することができる。好ましくないラクタム形成副反応を回避する
のにも、、大変な労力を要し、かつ高価な技法が必要とされる。これらの手順の
さらなる短所は、有害な試薬（例えばシアン化カリウム、アジ化ナトリウム）の
使用および高価な耐圧装置である。
【０００７】 欧州特許第 414 275号に記載されている手順は、ラクタム化合物およびギャバ
ペンチン塩酸塩の形成を回避し、これにより、高価なイオン交換法の使用を回避
している。この手順によれば、シアノシクロヘキサンマレイン酸誘導体が塩基に
よって加水分解され、脱カルボキシル化され、そして最後に、ニトリル基が接触
水素化される。一方、この特許には、多工程で、時間のかかる、シアノシクロヘ
キサンマレイン酸誘導体の合成については記載されていない。上記マレイン酸エ
ステルの合成はシクロヘキサノンから始まる４工程であるので、ギャバペンチン
の合成は総計で７工程となることに注目することは重要である。この特許には、
ギャバペンチンの合成を記載している他の特許（例えば欧州特許第 414 274号）
とは対照的に、得られたギャバペンチンの純度についても述べられていない。
ペンチン塩酸塩の形成を回避し、これにより、高価なイオン交換法の使用を回避
している。この手順によれば、シアノシクロヘキサンマレイン酸誘導体が塩基に
よって加水分解され、脱カルボキシル化され、そして最後に、ニトリル基が接触
水素化される。一方、この特許には、多工程で、時間のかかる、シアノシクロヘ
キサンマレイン酸誘導体の合成については記載されていない。上記マレイン酸エ
ステルの合成はシクロヘキサノンから始まる４工程であるので、ギャバペンチン
の合成は総計で７工程となることに注目することは重要である。この特許には、
ギャバペンチンの合成を記載している他の特許（例えば欧州特許第 414 274号）
とは対照的に、得られたギャバペンチンの純度についても述べられていない。
【０００８】 本発明の目的は、上述の手順の短所を排除し、より少ない工程で、かつ良好な
収率で、非常に純粋な、式（Ｉ）の最終生成物の単純な合成を可能とする、経済
的で、産業上利用することができる、ギャバペンチンの合成方法を作り上げるこ
とである。
収率で、非常に純粋な、式（Ｉ）の最終生成物の単純な合成を可能とする、経済
的で、産業上利用することができる、ギャバペンチンの合成方法を作り上げるこ
とである。
【０００９】 本発明の方法によるギャバペンチンの合成は、以下の通りである。
【００１０】 ａ）一般式（VI）（式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表す）のシクロヘキ
シリデン酢酸のアルキルエステルを、塩基の存在下で、ニトロメタンによって、
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ2 の意味は上記に規定した通りである）の 1-(ニトロメ
チル) シクロヘキシル酢酸のアルキルエステルに転化し、後者を水酸化カリウム
の水性メタノール溶液によって加水分解し、そして、得られた式（IIa ）の 1-(
ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸を触媒の存在下で水素化して、式（Ｉ）の所
望の生成物を得ること、あるいは
シリデン酢酸のアルキルエステルを、塩基の存在下で、ニトロメタンによって、
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ2 の意味は上記に規定した通りである）の 1-(ニトロメ
チル) シクロヘキシル酢酸のアルキルエステルに転化し、後者を水酸化カリウム
の水性メタノール溶液によって加水分解し、そして、得られた式（IIa ）の 1-(
ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸を触媒の存在下で水素化して、式（Ｉ）の所
望の生成物を得ること、あるいは
【００１１】
【化４】
【００１２】 ｂ）一般式（VI）（式中、Ｒ2 の意味は上記に規定した通りである）のシクロ
ヘキシリデン酢酸のアルキルエステルを、水酸化カリウムの水性メタノール溶液
によって加水分解し、得られた式（IV）のシクロヘキシリデン酢酸を、式Ｒ1 −
Ｘ（式中、Ｒ1 は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、または、場合によっては
、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳香環で置換された
それらの誘導体を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）の試薬と反応させて、一般式
（III ）（式中、Ｒ1 の意味は上記に規定した通りである）の適切なシクロヘキ
シリデン酸誘導体を生じさせ、この中間体を、一般式（IIb ）（式中、Ｒ1 の意
味は上記に規定した通りである）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸誘導
体に転化し、そして、後者を、触媒の存在下、溶媒中で水素化すること。
ヘキシリデン酢酸のアルキルエステルを、水酸化カリウムの水性メタノール溶液
によって加水分解し、得られた式（IV）のシクロヘキシリデン酢酸を、式Ｒ1 −
Ｘ（式中、Ｒ1 は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、または、場合によっては
、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳香環で置換された
それらの誘導体を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）の試薬と反応させて、一般式
（III ）（式中、Ｒ1 の意味は上記に規定した通りである）の適切なシクロヘキ
シリデン酸誘導体を生じさせ、この中間体を、一般式（IIb ）（式中、Ｒ1 の意
味は上記に規定した通りである）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸誘導
体に転化し、そして、後者を、触媒の存在下、溶媒中で水素化すること。
【００１３】
【化５】
【００１４】 本発明の方法は、スキーム１に図解されている。
【００１５】 本発明は、一般式（II）の新規な化合物を大気圧において還元すると純粋な所
望の最終生成物が直接得られるという観察結果に基づいたものである。
望の最終生成物が直接得られるという観察結果に基づいたものである。
【００１６】 驚くべきことに、上記還元工程において一般式（II）の化合物を出発原料とし
て使用すると、ラクタム化合物は形成されないけれども、非常に純粋なギャバペ
ンチンが直接得られることが見出された。このことは、このタイプの化合物がラ
クタムを形成する可能性については文献（例えば欧州特許第 414 274号）から知
られているので、先述の手順の知識において予期されるものではない。
て使用すると、ラクタム化合物は形成されないけれども、非常に純粋なギャバペ
ンチンが直接得られることが見出された。このことは、このタイプの化合物がラ
クタムを形成する可能性については文献（例えば欧州特許第 414 274号）から知
られているので、先述の手順の知識において予期されるものではない。
【００１７】 出発原料として使用される一般式（VI）のシクロヘキシリデン酢酸のアルキル
エステルは、文献によれば、シクロヘキサノンとジエチルホスホノ酢酸の適切な
エステルとの反応を経て調製することができる。
エステルは、文献によれば、シクロヘキサノンとジエチルホスホノ酢酸の適切な
エステルとの反応を経て調製することができる。
【００１８】 最後の水素化工程においては、水素化反応において一般に適用可能ないずれの
触媒をも使用することができ、これらは、場合によっては、担体（例えば炭素）
上に担持された希金属触媒（例えばロジウム触媒もしくはパラジウム触媒、ラネ
ーニッケル触媒またはコバルト触媒）、好ましくは活性炭上のパラジウムであり
、より好ましくは還元されるべき化合物の10％である。
触媒をも使用することができ、これらは、場合によっては、担体（例えば炭素）
上に担持された希金属触媒（例えばロジウム触媒もしくはパラジウム触媒、ラネ
ーニッケル触媒またはコバルト触媒）、好ましくは活性炭上のパラジウムであり
、より好ましくは還元されるべき化合物の10％である。
【００１９】 水素化は、不活性有機溶媒中、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルコール中、より好ま
しくはメタノール中で、１〜20 kPaの圧力下、10〜50℃において、好ましくは大
気圧下、室温において行われる。
しくはメタノール中で、１〜20 kPaの圧力下、10〜50℃において、好ましくは大
気圧下、室温において行われる。
【００２０】 シクロヘキシリデン酢酸のニトロメタンによるマイケル付加は、塩基、好まし
くは水酸化カリウムの存在下で行われる。
くは水酸化カリウムの存在下で行われる。
【００２１】 アルキルエステル基の加水分解は、塩基、好ましくは水酸化カリウムの水性メ
タノール溶液によって、室温において行われ、次に、この酸は、10％リン酸二水
素カリウム水溶液によって遊離される。
タノール溶液によって、室温において行われ、次に、この酸は、10％リン酸二水
素カリウム水溶液によって遊離される。
【００２２】 触媒の濾過後、濾液の濃縮によって、生成物が単離される。濃縮によって得ら
れる生成物は、純度が98〜99％であり、収率は50〜70％である。
れる生成物は、純度が98〜99％であり、収率は50〜70％である。
【００２３】 この手順の長所は以下の通りである。 −得られる生成物が非常に純粋である。 −反応工程の数が、既知の手順よりも少ない。 −除去が非常に困難なラクタム化合物が形成されない。 −特殊な耐圧装置も高価な触媒も必要としない。 −困難で複雑なイオン交換技術を適用しなくても最終生成物を得ることができ
る。 −有毒物質または危険物質をまったく必要としない。
る。 −有毒物質または危険物質をまったく必要としない。
【００２４】実施例 例１ ａ） 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸の合成 50mLのメタノールと20mLの10％水酸化カリウム水溶液との混合物中の 4.3ｇ（
0.02モル）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸メチルの溶液を室温におい
て24時間撹拌し、次に、メタノールを減圧中で留去した。得られた水溶液のｐＨ
を10％リン酸二水素カリウム水溶液によって７に調整した。この溶液を、30mLの
酢酸エチルによって３回抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮して、 3.2ｇ（80％）の表題の化合物を油として得た。
0.02モル）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸メチルの溶液を室温におい
て24時間撹拌し、次に、メタノールを減圧中で留去した。得られた水溶液のｐＨ
を10％リン酸二水素カリウム水溶液によって７に調整した。この溶液を、30mLの
酢酸エチルによって３回抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮して、 3.2ｇ（80％）の表題の化合物を油として得た。
【００２５】 ｂ） 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸の合成 50mLのメタノール中の2.01ｇ（0.01モル）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシ
ル酢酸の溶液を、 0.2ｇの活性炭上のパラジウムの存在下、大気圧において水素
化した。触媒を濾取し、濾液を10mLに濃縮した。20mLのテトラヒドロフランを残
渣に添加し、析出した結晶を濾取し、乾燥して、 1.3ｇ（80％）の表題の化合物
を得た。融点は 164〜 169℃であった。
ル酢酸の溶液を、 0.2ｇの活性炭上のパラジウムの存在下、大気圧において水素
化した。触媒を濾取し、濾液を10mLに濃縮した。20mLのテトラヒドロフランを残
渣に添加し、析出した結晶を濾取し、乾燥して、 1.3ｇ（80％）の表題の化合物
を得た。融点は 164〜 169℃であった。
【００２６】 例２ 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸の合成 50mLのメタノール中の５ｇ（ 0.017モル）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシ
ル酢酸ベンジルの溶液を、50mLのメタノール中の 0.5ｇの10％の活性炭上のあら
かじめ水素化しておいたパラジウムの混合物に添加した。この混合物を、計算量
の水素が消費されるまで、大気圧下、室温において水素化し、次に、触媒を濾取
し、濾液を約15mLに濃縮し、30mLのテトラヒドロフランを添加して、表題の化合
物を析出させた。収量は 1.5ｇ（51％）、融点は 168℃であった。
ル酢酸ベンジルの溶液を、50mLのメタノール中の 0.5ｇの10％の活性炭上のあら
かじめ水素化しておいたパラジウムの混合物に添加した。この混合物を、計算量
の水素が消費されるまで、大気圧下、室温において水素化し、次に、触媒を濾取
し、濾液を約15mLに濃縮し、30mLのテトラヒドロフランを添加して、表題の化合
物を析出させた。収量は 1.5ｇ（51％）、融点は 168℃であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サライ，クリツティナ ハンガリー国，ハー−1039 ブダペスト， サルカディ ウート ２ ベーイ．エム． 20 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC51 AC52 BA25 BA55 BB14 BC10 BC11 BE10 BJ20 BS10 BU32 4H039 CA71 CB30
Claims (9)
- 【請求項１】 1-(アミノメチル) シクロヘキシル酢酸および薬剤として許
容可能なその塩の合成のための方法であって、 ａ）Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表す式（VI）のシクロヘキシリデン酢酸の
アルキルエステルを、塩基の存在下で、ニトロメタンによって、Ｒ2 の意味が上
記に規定した通りである式（Ｖ）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸のア
ルキルエステルに転化し、水酸化カリウムの水性メタノール溶液によって加水分
解し、そして、得られた式（IIa ）の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸を
触媒の存在下で水素化し、そして、場合によっては、得られた化合物を、薬剤と
して許容可能な塩に転化すること、あるいは 【化１】 ｂ）Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表す式（VI）のシクロヘキシリデン酢酸の
アルキルエステルを、水酸化カリウムの水性メタノール溶液によって加水分解し
て、式（IV）のシクロヘキシリデン酢酸とし、得られた式（IV）の酸を、Ｒ1 が
、ベンジル基、ジフェニルメチル基、または、場合によっては、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳香環で置換されたそれらの誘導体を
表し、Ｘがハロゲン原子を表す式Ｒ1 −Ｘの試薬と反応させて、Ｒ1 の意味が上
記に規定した通りである式（III ）のシクロヘキシリデン酸誘導体である中間体
を生じさせ、この中間体を、Ｒ1 の意味が上記に規定した通りである式（IIb ）
の 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸誘導体に転化し、そして、後者を、触
媒の存在下、溶媒中で水素化し、そして、場合によっては、得られた化合物を薬
剤として許容可能な塩に転化すること、 【化２】 を特徴とする方法。 - 【請求項２】 式Ｒ1 −Ｘの試薬としてハロゲン化ベンジルを使用すること
を特徴とする、請求項１に記載の方法ｂ）。 - 【請求項３】 式Ｒ1 −Ｘの試薬としてハロゲン化ジフェニルメチルを使用
することを特徴とする、請求項１に記載の方法ｂ）。 - 【請求項４】 不活性有機溶媒中で上記水素化を行うことを特徴とする、請
求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 活性炭上のパラジウムを触媒として使用することを特徴とす
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒが、水素、ベンジル基、ジフェニルメチル基、または、場
合によっては、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル芳香環もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ芳香環
で置換されたそれらの誘導体を表す、式（II）の新規な化合物。 - 【請求項７】 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸。
- 【請求項８】 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸ベンジル。
- 【請求項９】 1-(ニトロメチル) シクロヘキシル酢酸ジフェニルメチル。
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| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
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