JPH05286890A - ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 - Google Patents
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法Info
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- JPH05286890A JPH05286890A JP4085247A JP8524792A JPH05286890A JP H05286890 A JPH05286890 A JP H05286890A JP 4085247 A JP4085247 A JP 4085247A JP 8524792 A JP8524792 A JP 8524792A JP H05286890 A JPH05286890 A JP H05286890A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸または
そのエステルを接触水素添加することを特徴とする２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製
造法、およびアセトフェノンをシュウ酸ジアルキルエス
テルと縮合させた後に接触水素添加することを特徴とす
る２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステ
ルの製造法。 【効果】 不純物含有量の少ない２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸またはそのエステルを効率よく生産でき
る。
そのエステルを接触水素添加することを特徴とする２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製
造法、およびアセトフェノンをシュウ酸ジアルキルエス
テルと縮合させた後に接触水素添加することを特徴とす
る２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステ
ルの製造法。 【効果】 不純物含有量の少ない２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸またはそのエステルを効率よく生産でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧降下剤の中間体と
なる２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびそのエス
テルの製造法に関するものである。
なる２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびそのエス
テルの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸の製造方法としては、たとえばピルビン酸をベンズア
ルデヒドと縮合させて（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３６，２
５２８（１９０３））得られる２−オキソ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸を前駆体とし、これをラネーニッケル
を触媒として水素添加する方法（Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃ
ｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９５６，５６４〜９）などが
知られている。
酸の製造方法としては、たとえばピルビン酸をベンズア
ルデヒドと縮合させて（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３６，２
５２８（１９０３））得られる２−オキソ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸を前駆体とし、これをラネーニッケル
を触媒として水素添加する方法（Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃ
ｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９５６，５６４〜９）などが
知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記従
来法は、下記のような種々の問題点を有する。
来法は、下記のような種々の問題点を有する。
【０００４】(1) １段階目の２−オキソ−４−フェニル
−３−ブテン酸を合成する反応において、縮合反応の収
率が約５０％と低い。 (2) 前駆体となる２−オキソ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸およびそのエステルは、化学的安定性があまり高く
ない。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４
６，７８３（１９２４））。 (3) 本発明者らの追試によれば、２−オキソ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸のカルボニル基の還元と並行して、
芳香族環の還元が起こり、副生成物としての４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸が、製品中に１〜２％も
混入する。
−３−ブテン酸を合成する反応において、縮合反応の収
率が約５０％と低い。 (2) 前駆体となる２−オキソ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸およびそのエステルは、化学的安定性があまり高く
ない。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４
６，７８３（１９２４））。 (3) 本発明者らの追試によれば、２−オキソ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸のカルボニル基の還元と並行して、
芳香族環の還元が起こり、副生成物としての４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸が、製品中に１〜２％も
混入する。
【０００５】このうち特に３番目の問題は、副生成物の
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸が、目的物の
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸と化学的性質がよく
似ているために、後工程において通常の方法で分離する
ことが極めて困難なことから、非常にやっかいな問題で
ある。血圧降下剤のような医薬品の中間体においては、
上記のように性質のよく似た不純物がパーセントのオー
ダーで混入することは、安全性の面で大きな問題とな
る。
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸が、目的物の
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸と化学的性質がよく
似ているために、後工程において通常の方法で分離する
ことが極めて困難なことから、非常にやっかいな問題で
ある。血圧降下剤のような医薬品の中間体においては、
上記のように性質のよく似た不純物がパーセントのオー
ダーで混入することは、安全性の面で大きな問題とな
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記問題点を解決するために各種の検討を行った。その結
果、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびそのエス
テルの前駆体として、２−オキソ−４−フェニル−３−
ブテン酸の代りに２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸
またはそのエステルを選んだところ、このものは化学的
安定性に問題はなく、また合成時の収率が高いことが明
らかになり、本発明を完成した。
記問題点を解決するために各種の検討を行った。その結
果、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびそのエス
テルの前駆体として、２−オキソ−４−フェニル−３−
ブテン酸の代りに２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸
またはそのエステルを選んだところ、このものは化学的
安定性に問題はなく、また合成時の収率が高いことが明
らかになり、本発明を完成した。
【０００７】さらに驚くべきことに、２，４−ジオキソ
−４−フェニル酪酸またはそのエステルを、本発明法に
より接触水素添加して、２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸またはそのエステルとした場合には、問題となる４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸の生成量が極め
て少なくなることが明らかになった。これは全く予測で
きなかったことであり、これによって前記問題点(3) も
一挙に解決することができた。
−４−フェニル酪酸またはそのエステルを、本発明法に
より接触水素添加して、２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸またはそのエステルとした場合には、問題となる４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸の生成量が極め
て少なくなることが明らかになった。これは全く予測で
きなかったことであり、これによって前記問題点(3) も
一挙に解決することができた。
【０００８】すなわち、本発明の上記目的は、２，４−
ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルを接触
水素添加することを特徴とする２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸またはそのエステルの製造法を採用すること
によって達成される。
ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルを接触
水素添加することを特徴とする２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸またはそのエステルの製造法を採用すること
によって達成される。
【０００９】以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【００１０】本発明において、２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸またはそのエステルの前駆体となる２，４−
ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルは、公
知の方法、たとえばＢｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒ
ａｎｃｅ，１９４７，１０９８〜１１０１あるいはＢｕ
ｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９５８，６
８７〜６９４などにより、アセトフェノンおよびシュウ
酸ジアルキルエステルを、塩基の存在下に縮合させるこ
とによって合成できる。このようにして得られた２，４
−ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルは、
通常は公知の方法で単離した後に、次の接触水素添加反
応に供する。
ェニル酪酸またはそのエステルの前駆体となる２，４−
ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルは、公
知の方法、たとえばＢｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒ
ａｎｃｅ，１９４７，１０９８〜１１０１あるいはＢｕ
ｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９５８，６
８７〜６９４などにより、アセトフェノンおよびシュウ
酸ジアルキルエステルを、塩基の存在下に縮合させるこ
とによって合成できる。このようにして得られた２，４
−ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステルは、
通常は公知の方法で単離した後に、次の接触水素添加反
応に供する。
【００１１】また、２，４−ジオキソ−４−フェニル酪
酸エステルは、先にわれわれが提案した方法により、ナ
トリウムアルコキシドの存在下、アセトフェノンとシュ
ウ酸ジアルキルエステルを、水と分離しうる有機溶媒の
存在下で縮合させることによっても、さらに効率よく合
成することができる。この場合、前記のような単離操作
を行うことも可能だが、本発明法では、縮合反応液を酸
の希釈水溶液で後処理した後に、引続いて接触水素添加
反応に供することもできる。そうすることによって操作
が単純化され、また、単離操作による目的物のロスがな
くなるため、収率が向上し、本発明を有利に実施しう
る。さらに、アセトフェノンとシュウ酸ジアルキルエス
テルを縮合させた後に、適当な後処理を行い、得られた
液をそのまま引続いて接触水素添加反応に供することも
できる。
酸エステルは、先にわれわれが提案した方法により、ナ
トリウムアルコキシドの存在下、アセトフェノンとシュ
ウ酸ジアルキルエステルを、水と分離しうる有機溶媒の
存在下で縮合させることによっても、さらに効率よく合
成することができる。この場合、前記のような単離操作
を行うことも可能だが、本発明法では、縮合反応液を酸
の希釈水溶液で後処理した後に、引続いて接触水素添加
反応に供することもできる。そうすることによって操作
が単純化され、また、単離操作による目的物のロスがな
くなるため、収率が向上し、本発明を有利に実施しう
る。さらに、アセトフェノンとシュウ酸ジアルキルエス
テルを縮合させた後に、適当な後処理を行い、得られた
液をそのまま引続いて接触水素添加反応に供することも
できる。
【００１２】本発明で用いる接触水素添加法は、芳香族
環に直結したカルボニル基をメチレンに変換できるもの
であれば、特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、パラジウム−硫酸バリウムなどのパラジウム
類、またはラネーニッケルなどを触媒とする接触水素添
加が好ましい。これら触媒の使用量には特に制限はな
い。通常２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそ
のエステルに対して金属として０．００１〜１０重量％
である。一般に、触媒の種類によってその最適使用量は
異なるが、いずれの触媒でも、使用量は少なければ少な
いほど経済的には有利であるが、反応所要時間は長くな
る。５％パラジウム炭素を例にとれば、触媒の使用量は
基質となる２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸または
そのエステルに対して０．０５〜２０重量％、好ましく
は０．１〜５重量％である。これらの触媒は、その調製
方法によって水分含量を異にするものがあるが、本発明
法においては、触媒の水分含量は反応に全く影響しない
ため、いくらであってもよい。また本発明法による接触
水素添加においては、触媒の失活は見られないので、繰
返して反応に用いることができ、経済的に有利である。
環に直結したカルボニル基をメチレンに変換できるもの
であれば、特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、パラジウム−硫酸バリウムなどのパラジウム
類、またはラネーニッケルなどを触媒とする接触水素添
加が好ましい。これら触媒の使用量には特に制限はな
い。通常２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸またはそ
のエステルに対して金属として０．００１〜１０重量％
である。一般に、触媒の種類によってその最適使用量は
異なるが、いずれの触媒でも、使用量は少なければ少な
いほど経済的には有利であるが、反応所要時間は長くな
る。５％パラジウム炭素を例にとれば、触媒の使用量は
基質となる２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸または
そのエステルに対して０．０５〜２０重量％、好ましく
は０．１〜５重量％である。これらの触媒は、その調製
方法によって水分含量を異にするものがあるが、本発明
法においては、触媒の水分含量は反応に全く影響しない
ため、いくらであってもよい。また本発明法による接触
水素添加においては、触媒の失活は見られないので、繰
返して反応に用いることができ、経済的に有利である。
【００１３】接触水素添加は、適当な溶媒中で行うのが
一般的である。本発明法において使用できる溶媒は基質
となるベンゾイルピルビン酸またはそのエステルが少量
でも溶けるものなら、特に制限はないが、たとえばエタ
ノール、メタノール、酢酸、酢酸エチル、トルエン、ベ
ンゼン、シクロヘキサン、水およびこれらの混合溶媒が
好ましい。
一般的である。本発明法において使用できる溶媒は基質
となるベンゾイルピルビン酸またはそのエステルが少量
でも溶けるものなら、特に制限はないが、たとえばエタ
ノール、メタノール、酢酸、酢酸エチル、トルエン、ベ
ンゼン、シクロヘキサン、水およびこれらの混合溶媒が
好ましい。
【００１４】接触水素添加法においてパラジウム系の触
媒を用いる場合、少量の酸を添加することが、一般に好
んで行われている。本発明法においては、酸を添加しな
くても十分満足できる結果が得られるが、酸を添加する
ことによって、接触水素添加速度が向上する。添加でき
る酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸の他、酢酸などの有機酸が挙げられる。また酸の添
加量としては、基質となる２，４−ジオキソ−４−フェ
ニル酪酸またはそのエステルに対して０〜２０重量％が
好ましい。
媒を用いる場合、少量の酸を添加することが、一般に好
んで行われている。本発明法においては、酸を添加しな
くても十分満足できる結果が得られるが、酸を添加する
ことによって、接触水素添加速度が向上する。添加でき
る酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸の他、酢酸などの有機酸が挙げられる。また酸の添
加量としては、基質となる２，４−ジオキソ−４−フェ
ニル酪酸またはそのエステルに対して０〜２０重量％が
好ましい。
【００１５】本発明法による接触水素添加は、水素雰囲
気中、常圧または加圧のどちらで行ってもよい。加圧下
に行えば、反応は速やかに進行する。好ましい圧力は１
〜５０Kg／cm2 、さらに好ましくは１〜１０Kg／cm2 で
ある。また本発明法による接触水素添加は通常室温以
上、１５０℃までの温度で行うが、３０℃以上９０℃以
下の温度で行うのが好ましい。
気中、常圧または加圧のどちらで行ってもよい。加圧下
に行えば、反応は速やかに進行する。好ましい圧力は１
〜５０Kg／cm2 、さらに好ましくは１〜１０Kg／cm2 で
ある。また本発明法による接触水素添加は通常室温以
上、１５０℃までの温度で行うが、３０℃以上９０℃以
下の温度で行うのが好ましい。
【００１６】このようにして２，４−ジオキソ−４−フ
ェニル酪酸またはそのエステルを接触水素添加すること
によって２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはその
エステルが得られる。なお、本発明を完成する過程で、
２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エステルの接触水
素添加によって２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルが生成する際に、エステル結合の一部が分解して２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が生成することがわか
った。生成する２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルおよび２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の比率
は、接触水素添加の条件によって変動する。したがっ
て、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを実用
的に効率よく得るには、２，４−ジオキソ−４−フェニ
ル酪酸またはそのエステルを接触水素添加した後、引続
いてエステル化を行えばよい。また、接触水素添加反応
系中にアルコールおよび酸触媒を共存させておき、接触
水素添加操作中に同時にエステル化を行い、一挙に２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを得ることもで
きる。一方、同様に２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を実用的に効率よく得るには、２，４−ジオキソ−４−
フェニル酪酸またはそのエステルを接触水素添加した
後、引続いて加水分解を行えばよい。
ェニル酪酸またはそのエステルを接触水素添加すること
によって２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはその
エステルが得られる。なお、本発明を完成する過程で、
２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エステルの接触水
素添加によって２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルが生成する際に、エステル結合の一部が分解して２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が生成することがわか
った。生成する２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルおよび２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の比率
は、接触水素添加の条件によって変動する。したがっ
て、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを実用
的に効率よく得るには、２，４−ジオキソ−４−フェニ
ル酪酸またはそのエステルを接触水素添加した後、引続
いてエステル化を行えばよい。また、接触水素添加反応
系中にアルコールおよび酸触媒を共存させておき、接触
水素添加操作中に同時にエステル化を行い、一挙に２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを得ることもで
きる。一方、同様に２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を実用的に効率よく得るには、２，４−ジオキソ−４−
フェニル酪酸またはそのエステルを接触水素添加した
後、引続いて加水分解を行えばよい。
【００１７】このようにして得られた２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸エステルは、たとえば、抽出、蒸留、
カラムクロマトグラフィーなどの公知方法によって単離
することができる。また、得られた２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸は、たとえば、抽出、酸析、再結晶など
の公知方法によって単離することができる。
４−フェニル酪酸エステルは、たとえば、抽出、蒸留、
カラムクロマトグラフィーなどの公知方法によって単離
することができる。また、得られた２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸は、たとえば、抽出、酸析、再結晶など
の公知方法によって単離することができる。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例により、さらに詳細に
説明する。
説明する。
【００１９】実施例１ トルエン１０mlに２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸
２．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒（５０％含水）
４０mgおよび８５％リン酸０．０４ｇを加え、３Kg／cm
2 の水素加圧下、６０℃で３．５時間撹拌した。放圧
後、触媒を濾別し、減圧下に溶媒を留去したところ、残
渣は結晶化した。これを希アルカリ水溶液とした後、高
速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収量は１．８６ｇ、収
率は９９．２％であった。
２．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒（５０％含水）
４０mgおよび８５％リン酸０．０４ｇを加え、３Kg／cm
2 の水素加圧下、６０℃で３．５時間撹拌した。放圧
後、触媒を濾別し、減圧下に溶媒を留去したところ、残
渣は結晶化した。これを希アルカリ水溶液とした後、高
速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収量は１．８６ｇ、収
率は９９．２％であった。
【００２０】実施例２ トルエン２０mlに２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸
エチル５．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒２５０mg
を加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、５０℃で１１時間撹
拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体クロマ
トグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定量分析
したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収率
は８３．６％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチ
ルの収率は２．８％であった。減圧下に溶媒を留去した
後、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５mlを加
え、５０℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加水分
解した。この溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量
分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の
収量は３．２９ｇ、収率は８０．４％であった。
エチル５．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒２５０mg
を加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、５０℃で１１時間撹
拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体クロマ
トグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定量分析
したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収率
は８３．６％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチ
ルの収率は２．８％であった。減圧下に溶媒を留去した
後、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５mlを加
え、５０℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加水分
解した。この溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量
分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の
収量は３．２９ｇ、収率は８０．４％であった。
【００２１】実施例３ トルエン２０mlに２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸
エチル４．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒（５０％
含水）８０mgおよび８５％リン酸０．０８ｇを加え、３
Kg／cm2 の水素加圧下、６０℃で２．５時間撹拌した。
放圧後、触媒を濾別し、減圧下に溶媒を留去した後、残
渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２２mlを加え、５０
℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加水分解した。
この溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析した
ところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収量は
３．０９ｇ、収率は９４．４％であった。
エチル４．００ｇ、５％パラジウム活性炭触媒（５０％
含水）８０mgおよび８５％リン酸０．０８ｇを加え、３
Kg／cm2 の水素加圧下、６０℃で２．５時間撹拌した。
放圧後、触媒を濾別し、減圧下に溶媒を留去した後、残
渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２２mlを加え、５０
℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加水分解した。
この溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析した
ところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収量は
３．０９ｇ、収率は９４．４％であった。
【００２２】実施例４ トルエン１６０mlおよびエタノール２０mlの混合溶媒中
に２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチル２０．０
ｇ、５％パラジウム活性炭触媒０．２０ｇおよび濃硫酸
０．１mlを加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、５５℃で４
時間撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体
クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定
量分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の収率は２０．０％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸エチルの収率は７３．９％であった。この濾液を５時
間加熱還流してエステル化を行い、減圧下に溶媒を留去
した後、さらに減圧蒸留（１１８〜１２４℃／１mmHg）
して、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル１６．
９ｇを得た。収率は８９．４％。なお、生成物中の４−
シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸エチルの含有量は
０．１３％であった。
に２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチル２０．０
ｇ、５％パラジウム活性炭触媒０．２０ｇおよび濃硫酸
０．１mlを加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、５５℃で４
時間撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体
クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定
量分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の収率は２０．０％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸エチルの収率は７３．９％であった。この濾液を５時
間加熱還流してエステル化を行い、減圧下に溶媒を留去
した後、さらに減圧蒸留（１１８〜１２４℃／１mmHg）
して、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル１６．
９ｇを得た。収率は８９．４％。なお、生成物中の４−
シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸エチルの含有量は
０．１３％であった。
【００２３】実施例５ 乾燥窒素雰囲気下、トルエン１４５mlに懸濁させたナト
リウムエトキシド１８．７ｇ中へ、１５℃以上２５℃以
下の温度を保ちながらシュウ酸ジエチル３８．３ｇを３
０分かけて滴下し、さらに３０分撹拌した。同じ温度で
アセトフェノン３０．０ｇを３０分かけて滴下し、さら
に１時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸２０mlおよび水
７５mlの混合物を加え、有機層を分取した。高速液体ク
ロマトグラフィーで定量分析したところ、この有機層中
の２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチルの収量は
５５．０ｇ、収率は定量的であった。
リウムエトキシド１８．７ｇ中へ、１５℃以上２５℃以
下の温度を保ちながらシュウ酸ジエチル３８．３ｇを３
０分かけて滴下し、さらに３０分撹拌した。同じ温度で
アセトフェノン３０．０ｇを３０分かけて滴下し、さら
に１時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸２０mlおよび水
７５mlの混合物を加え、有機層を分取した。高速液体ク
ロマトグラフィーで定量分析したところ、この有機層中
の２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチルの収量は
５５．０ｇ、収率は定量的であった。
【００２４】この有機層に５％パラジウム活性炭触媒
（５０％含水）１．１０ｇおよび８５％リン酸１．１０
ｇを加え、３Kg／cm2 の水素加圧下、５０℃で１１時間
撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体クロ
マトグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定量分
析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収
率は７３．４％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チルの収量は２１．７％であった。減圧下に溶媒を留去
した後、残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ml
を加え、５０℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加
水分解した。この溶液を高速液体クロマトグラフィーで
定量分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸の収量は４２．１ｇ、収率は９３．５％であった。ま
た生成物の一部をエチルエステルに誘導した後、ガスク
ロマトグラフィーで分析したところ、４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸エチルの含有量は０．１１％で
あった。
（５０％含水）１．１０ｇおよび８５％リン酸１．１０
ｇを加え、３Kg／cm2 の水素加圧下、５０℃で１１時間
撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高速液体クロ
マトグラフィーおよびガスクロマトグラフィーで定量分
析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収
率は７３．４％、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チルの収量は２１．７％であった。減圧下に溶媒を留去
した後、残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ml
を加え、５０℃で２時間撹拌して、エチルエステルを加
水分解した。この溶液を高速液体クロマトグラフィーで
定量分析したところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸の収量は４２．１ｇ、収率は９３．５％であった。ま
た生成物の一部をエチルエステルに誘導した後、ガスク
ロマトグラフィーで分析したところ、４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸エチルの含有量は０．１１％で
あった。
【００２５】実施例６ 実施例５と全く同一の反応を、接触水素添加温度を７０
℃で行ったところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の収量は４３．７％、収率は９７．１％であった。
℃で行ったところ、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の収量は４３．７％、収率は９７．１％であった。
【００２６】実施例７ 乾燥窒素雰囲気下、トルエン３００mlに懸濁させたナト
リウムエトキシド３０．０ｇ中へ、２５℃以上３０℃以
下の温度を保ちながらシュウ酸ジエチル６４．３ｇを３
０分かけて滴下し、さらに３０分撹拌した。同じ温度で
アセトフェノン４８．０ｇを３０分かけて滴下し、さら
に３０分撹拌した。反応混合物に濃硫酸３０mlおよび水
１００mlの混合物を加え、有機層を分取し、水層はトル
エン１００mlで抽出して先の有機層と合せた。高速液体
クロマトグラフィーで定量分析したところ、この有機層
中の２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチルの収量
は７９．３ｇ、収率は９０．１％であった。
リウムエトキシド３０．０ｇ中へ、２５℃以上３０℃以
下の温度を保ちながらシュウ酸ジエチル６４．３ｇを３
０分かけて滴下し、さらに３０分撹拌した。同じ温度で
アセトフェノン４８．０ｇを３０分かけて滴下し、さら
に３０分撹拌した。反応混合物に濃硫酸３０mlおよび水
１００mlの混合物を加え、有機層を分取し、水層はトル
エン１００mlで抽出して先の有機層と合せた。高速液体
クロマトグラフィーで定量分析したところ、この有機層
中の２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸エチルの収量
は７９．３ｇ、収率は９０．１％であった。
【００２７】この有機層に５％パラジウム活性炭触媒
（５０％含水）１．６０ｇ、エタノール４０mlおよび濃
硫酸０．４mlを加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、６０℃
で１９時間撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高
速液体クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィ
ーで定量分析したところ、２−ヒドロオキシ−４−フェ
ニル酪酸の収量は３７．３％、２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチルの収量は５１．８％であった。この濾
液を５時間加熱還流してエステル化を行い、減圧下に溶
媒を留去した後、さらに減圧蒸留（１１９〜１２５℃／
１mmHg）して２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル
６９．１ｇを得た。接触水素添加の収率は９２．２％、
アセトフェノンからの収率は８３．１％であった。な
お、製品中の４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
エチルの含有量は０．３５％であった。
（５０％含水）１．６０ｇ、エタノール４０mlおよび濃
硫酸０．４mlを加え、５Kg／cm2 の水素加圧下、６０℃
で１９時間撹拌した。放圧後、触媒を濾別し、濾液を高
速液体クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィ
ーで定量分析したところ、２−ヒドロオキシ−４−フェ
ニル酪酸の収量は３７．３％、２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチルの収量は５１．８％であった。この濾
液を５時間加熱還流してエステル化を行い、減圧下に溶
媒を留去した後、さらに減圧蒸留（１１９〜１２５℃／
１mmHg）して２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル
６９．１ｇを得た。接触水素添加の収率は９２．２％、
アセトフェノンからの収率は８３．１％であった。な
お、製品中の４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
エチルの含有量は０．３５％であった。
【００２８】
【発明の効果】本発明は次のような効果を奏する。
【００２９】(1) 本発明法による接触水素添加によれ
ば、分離困難な４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ乳
酸エステルの含有量を公知方法のおよそ１０分の１に減
少させることができる。 (2) 本発明法による接触水素添加は収率が高い。また反
応濃度が高いため、生産効率がよい。さらに特殊な操作
や装置を必要としないなど、大量生産に適している。 (3) さらに、接触水素添加をその前工程となる縮合反応
と連結して行うことにより、操作性がよくなり、また収
率が一層向上する。
ば、分離困難な４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ乳
酸エステルの含有量を公知方法のおよそ１０分の１に減
少させることができる。 (2) 本発明法による接触水素添加は収率が高い。また反
応濃度が高いため、生産効率がよい。さらに特殊な操作
や装置を必要としないなど、大量生産に適している。 (3) さらに、接触水素添加をその前工程となる縮合反応
と連結して行うことにより、操作性がよくなり、また収
率が一層向上する。
Claims (3)
- 【請求項１】 ２，４−ジオキソ−４−フェニル酪酸ま
たはそのエステルを接触水素添加することを特徴とする
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステル
の製造法。 - 【請求項２】 アセトフェノンをシュウ酸ジアルキルエ
ステルと縮合させた後に接触水素添加することを特徴と
する２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエス
テルの製造法。 - 【請求項３】 接触水素添加において、パラジウムを含
有する触媒を用いる請求項１または請求項２記載の２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4085247A JPH05286890A (ja) | 1992-04-07 | 1992-04-07 | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4085247A JPH05286890A (ja) | 1992-04-07 | 1992-04-07 | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05286890A true JPH05286890A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=13853245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4085247A Pending JPH05286890A (ja) | 1992-04-07 | 1992-04-07 | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05286890A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0759424A1 (en) * | 1995-08-22 | 1997-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor |
-
1992
- 1992-04-07 JP JP4085247A patent/JPH05286890A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0759424A1 (en) * | 1995-08-22 | 1997-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor |
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