JPS60104083A - ６（Ｒ）‐｛２‐〔８（Ｓ）（２，２‐ジメチルブチリロキシ）‐２（Ｓ），６（Ｓ）‐ジメチル‐１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）‐デカヒドロナフチル‐１（Ｓ）〕エチル｝‐４（Ｒ）‐ヒドロキシ‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐オンの製造方法 - Google Patents
６（Ｒ）‐｛２‐〔８（Ｓ）（２，２‐ジメチルブチリロキシ）‐２（Ｓ），６（Ｓ）‐ジメチル‐１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）‐デカヒドロナフチル‐１（Ｓ）〕エチル｝‐４（Ｒ）‐ヒドロキシ‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐オンの製造方法Info
- Publication number
- JPS60104083A JPS60104083A JP21062184A JP21062184A JPS60104083A JP S60104083 A JPS60104083 A JP S60104083A JP 21062184 A JP21062184 A JP 21062184A JP 21062184 A JP21062184 A JP 21062184A JP S60104083 A JPS60104083 A JP S60104083A
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- temperature
- ethyl acetate
- catalyst
- reduction
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記構造式の化合物を製造するだめの新規方
法に関するもので２、 （１） メビノリンの２つの二重結合の還元；および （２） メビノリンの２−メチルブチリロキシ基のメチ
ル化による２、２−ジメチルブチリロ主シ基の形成の工
程をどちらかの順序で含むものである。
法に関するもので２、 （１） メビノリンの２つの二重結合の還元；および （２） メビノリンの２−メチルブチリロキシ基のメチ
ル化による２、２−ジメチルブチリロ主シ基の形成の工
程をどちらかの順序で含むものである。
化合物Ｉは、動脈硬化症、高脂血症、家族性高コレステ
ロール血症および類似の病気の処置にイｊ用な抗高コレ
ステロール血症剤である。
ロール血症および類似の病気の処置にイｊ用な抗高コレ
ステロール血症剤である。
本発明の新規方法における出発月刊であるメどノリンは
、米国特許第４，２３１．９３ｓ ’＝ンに記載されて
いる発酵産物である。
、米国特許第４，２３１．９３ｓ ’＝ンに記載されて
いる発酵産物である。
テトラヒドロメビノリンを含む水素添加物は、米国特許
第４，３５１，８４４号に記載されている。
第４，３５１，８４４号に記載されている。
化合物Ｉおよびその製造刃、去は、公開されたヨーロッ
パ出願第００３３５３８号に開示されている。しかしな
がら、開示されている方法はメビノリンからの必ずしも
その順序であることを要しない５つの別個の化学的ニな
エイ♀１）還元；２）８−エステル基の脱エステル化；
３）ピラノン基の４−とドロキシの保′、ａ ； ４）
望まれる２、２−ジメチルブチリルによる再エステル化
；５）４−ヒドロキシの脱保護を含む。
パ出願第００３３５３８号に開示されている。しかしな
がら、開示されている方法はメビノリンからの必ずしも
その順序であることを要しない５つの別個の化学的ニな
エイ♀１）還元；２）８−エステル基の脱エステル化；
３）ピラノン基の４−とドロキシの保′、ａ ； ４）
望まれる２、２−ジメチルブチリルによる再エステル化
；５）４−ヒドロキシの脱保護を含む。
今一や、本発明において、先行技術で認められたものよ
りずっと少ない時間、労力、拐料の消費でずつと高い全
収率をもたらす、ただ２つの化学的工程を含む化合物Ｉ
の新規な製造方法が提１共される。
りずっと少ない時間、労力、拐料の消費でずつと高い全
収率をもたらす、ただ２つの化学的工程を含む化合物Ｉ
の新規な製造方法が提１共される。
本発明の新規方法を以下に説明する：
先行技術である米国特許第４，３５１，８４４号（・で
記載されているメビノリンのジエン系の還元−１酢酸エ
チル中室温および大気圧ド約ｊ時間ｐ ｔｏ２触媒を用
いた。
記載されているメビノリンのジエン系の還元−１酢酸エ
チル中室温および大気圧ド約ｊ時間ｐ ｔｏ２触媒を用
いた。
しかしなから、これらの条件を用いると、最ｐで６０：
／１０のトランス：シス テトラヒドロメビノリン混合
物が生産された。さらに、この混合物から、望ましいト
ランス化合物は、大規模なシリカ−ゲル カラム りロ
マトクラフィーによる精製の後にはじめて単離されるこ
とかできた。この側合を改善する試みが、神々の触媒お
よび溶媒を用いて研究され、本発明の１ｍ規な方法に導
いた。
／１０のトランス：シス テトラヒドロメビノリン混合
物が生産された。さらに、この混合物から、望ましいト
ランス化合物は、大規模なシリカ−ゲル カラム りロ
マトクラフィーによる精製の後にはじめて単離されるこ
とかできた。この側合を改善する試みが、神々の触媒お
よび溶媒を用いて研究され、本発明の１ｍ規な方法に導
いた。
■程１Ａおよび２Ｂとして述べられる還元は、出発拐什
Ｆの有機溶媒中、アルミナ上白金（ＰＬ／＃ｚＯ３）の
存在下で攪拌を能なう水素による処理を含む。
Ｆの有機溶媒中、アルミナ上白金（ＰＬ／＃ｚＯ３）の
存在下で攪拌を能なう水素による処理を含む。
好１１￥１な触媒ｔま５％Ｐ ｔ／′Ａｌ ２０３ テ
あルカ、２から１０％Ｐ Ｌ／Ａｌ ２０３のような他
の触媒も廟用である。
あルカ、２から１０％Ｐ Ｌ／Ａｌ ２０３のような他
の触媒も廟用である。
好適な溶媒は酢酸エチルであるが、用い得る他の溶媒は
、酢酸イソプロピル、ヘキサン、および塩化メチレン、
まだはこれらの混合物を含む。
、酢酸イソプロピル、ヘキサン、および塩化メチレン、
まだはこれらの混合物を含む。
出発材料対触媒の重肝比は約３／１から６／］で、約４
／１から５／１が好ましい。
／１から５／１が好ましい。
出発材料の濃度は、約１ ｊｉ／３０−から約１ｇ／７
０ｍで約１ ｇ／ ５ ｏ ｍｅ溶媒が好ましい。
０ｍで約１ ｇ／ ５ ｏ ｍｅ溶媒が好ましい。
反応は、水素圧が大気圧またはそれ以上、好ましくは約
２．１乃至約３．５館／ｆｆ１（約３０乃至５０ ｐｓ
ｉ ）そして最も好ましくは約２，８ｋＶ ／ ｃｉｔ
（約４０ ｐｓｉ ）で約１５乃至４０℃、好ましく
は約２０−２５℃で約４乃至８時間で進行する。
２．１乃至約３．５館／ｆｆ１（約３０乃至５０ ｐｓ
ｉ ）そして最も好ましくは約２，８ｋＶ ／ ｃｉｔ
（約４０ ｐｓｉ ）で約１５乃至４０℃、好ましく
は約２０−２５℃で約４乃至８時間で進行する。
上記のような条件を用いると、反応産物は約６５から７
０弼が所望のトランス異性体であり、これは直接結晶化
により単離され、９５％以上の純度、全収率約６０％で
どの副産物からも分離されることができる。
０弼が所望のトランス異性体であり、これは直接結晶化
により単離され、９５％以上の純度、全収率約６０％で
どの副産物からも分離されることができる。
２ Ａ−ｉたは１Ｂとして述べられている方法の工程は
、メビノリンまたはそのテトラヒドロ類縁物のポリヒド
ロ犬フタレン部分の８−位にある２−メチルブチリロキ
シ基の２−位のＣ−メチル化を含む。そのラクトン［ヒ
合物は先ずジヒドロカルボキシレートのアルカリ金属塩
、好１しくはカリウム塩（（まず転換、される。乾燥塩
を製造する考え得る方法ばどれも／１１１！１足である
が、少量のＣ，−３フルカノール、好ましくはインプロ
パツール、エタノール、またけメタノールを介むベンぜ
ン、トルエン、丑だはシクロヘキサンのような炭化水素
溶媒中のラクトン出光桐材溶液に化学Ｍ論量の水性水酸
化カリウムを添加し、数分間乃至約１１稍間攪拌し、最
終的に真空下で乾燥する寸で濃縮するのが便利である。
、メビノリンまたはそのテトラヒドロ類縁物のポリヒド
ロ犬フタレン部分の８−位にある２−メチルブチリロキ
シ基の２−位のＣ−メチル化を含む。そのラクトン［ヒ
合物は先ずジヒドロカルボキシレートのアルカリ金属塩
、好１しくはカリウム塩（（まず転換、される。乾燥塩
を製造する考え得る方法ばどれも／１１１！１足である
が、少量のＣ，−３フルカノール、好ましくはインプロ
パツール、エタノール、またけメタノールを介むベンぜ
ン、トルエン、丑だはシクロヘキサンのような炭化水素
溶媒中のラクトン出光桐材溶液に化学Ｍ論量の水性水酸
化カリウムを添加し、数分間乃至約１１稍間攪拌し、最
終的に真空下で乾燥する寸で濃縮するのが便利である。
その残留′吻は、シクロヘキサンまたはトルエンとの共
弊蒸溜によるような厳密な乾燥にかけられる。それは引
７１５．き行なわれる実際のメチル化処置が、厳密に無
水の条件Ｆでのみ適切Ｏて進行するからである。
弊蒸溜によるような厳密な乾燥にかけられる。それは引
７１５．き行なわれる実際のメチル化処置が、厳密に無
水の条件Ｆでのみ適切Ｏて進行するからである。
その乾燥アルカリ金属塩はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのようなエ
ーテル系溶媒中に溶解され、約−６０乃至約−２５℃、
好１しくけ一３５°乃至−３０℃に冷却され、アルカリ
金属がリチウム、ナトリウム、まだけカリウム、好まし
くはリチウムであり、且つアミドがジエチルアミド、ピ
ロリシト、ジメチルアミド、まだはジイソプロピルアミ
ドであるアルカリ金属アミドのような強塩基の過剰ｉ１
′ＬＱでより、乾燥した不活性環境にあるエーテル系溶
媒中で処理される。約−５０乃至−２５℃、好ましくけ
一３５°乃至−３０℃で約２乃全８時間好ましくは約２
時間後に、低温に保持したままでその混合物に臭化メチ
ル、塩化メチル、まだはヨウ化メチル、好１しくに臭化
メチル、またはヨウ化メチルのようなハロゲン化メチル
が加えられる。認められる量の出発材料が残留している
際は、上記した強塩基およびハロゲン［ヒメチルによる
処理を繰返すことができる。ハロゲン化メチルの最終添
加にＭｅいて約０５乃至約：３時間後に反応混合物を過
剰の水中に添加することにより反応混合物を制止（ｑｕ
ｅｎｃｈ）する。その産物を単離するために水層を塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸などのような強い鉱酸Ｑてよ
りｐ１１３−６に調整する。その水層をシクロへ午サン
またはトルエンで抽出し１、乾燥し、ｌＩ過し、、３−
２０時間還流し、そして最終的（で濃縮、１過する。
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのようなエ
ーテル系溶媒中に溶解され、約−６０乃至約−２５℃、
好１しくけ一３５°乃至−３０℃に冷却され、アルカリ
金属がリチウム、ナトリウム、まだけカリウム、好まし
くはリチウムであり、且つアミドがジエチルアミド、ピ
ロリシト、ジメチルアミド、まだはジイソプロピルアミ
ドであるアルカリ金属アミドのような強塩基の過剰ｉ１
′ＬＱでより、乾燥した不活性環境にあるエーテル系溶
媒中で処理される。約−５０乃至−２５℃、好ましくけ
一３５°乃至−３０℃で約２乃全８時間好ましくは約２
時間後に、低温に保持したままでその混合物に臭化メチ
ル、塩化メチル、まだはヨウ化メチル、好１しくに臭化
メチル、またはヨウ化メチルのようなハロゲン化メチル
が加えられる。認められる量の出発材料が残留している
際は、上記した強塩基およびハロゲン［ヒメチルによる
処理を繰返すことができる。ハロゲン化メチルの最終添
加にＭｅいて約０５乃至約：３時間後に反応混合物を過
剰の水中に添加することにより反応混合物を制止（ｑｕ
ｅｎｃｈ）する。その産物を単離するために水層を塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸などのような強い鉱酸Ｑてよ
りｐ１１３−６に調整する。その水層をシクロへ午サン
またはトルエンで抽出し１、乾燥し、ｌＩ過し、、３−
２０時間還流し、そして最終的（で濃縮、１過する。
出納晶化により、純度９０％以上の物質がＣ−メチル化
工程について約６０−７０％の収率て与えられる。
工程について約６０−７０％の収率て与えられる。
実施例１
６（Ｒ）−［２−Ｃ８（ｓ） （２，２−ジメチルブチ
リロキシ） −２（Ｓ）、 ６（Ｓ）−ジメチル−１゜
３．４． ／Ｉａ（Ｓ）、５，６，７，８．８ａ（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２１４
−ピラン−２−オン 工程Ａニドランスーテトラヒドロメビノリンの製造 ７５０ ｍ（ｉの５％Ｐ Ｌ／Ａｌ ２０３触媒を、３
００ ｍ／！加圧がま中の７５ｍ１酢酸エチルに懸濁し
、約２８板ぜ（４０ｐｓｉ）水素圧１：、２２−２５℃
１５００ ｒｐｍで１時間１ｉ拌した。
リロキシ） −２（Ｓ）、 ６（Ｓ）−ジメチル−１゜
３．４． ／Ｉａ（Ｓ）、５，６，７，８．８ａ（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２１４
−ピラン−２−オン 工程Ａニドランスーテトラヒドロメビノリンの製造 ７５０ ｍ（ｉの５％Ｐ Ｌ／Ａｌ ２０３触媒を、３
００ ｍ／！加圧がま中の７５ｍ１酢酸エチルに懸濁し
、約２８板ぜ（４０ｐｓｉ）水素圧１：、２２−２５℃
１５００ ｒｐｍで１時間１ｉ拌した。
次に、１５０ｍ１の酢酸エチル中の３ ｇのメビノリン
浴液を、０．５ｒｎｅ１分の速度で添加し、拌した。次
に、反応混合物を１５ｍ／！の粗焼砧フィルター中の約
５乃至７．５ 、Ｚ７７１ （２−：３インチ）のＪ１
１過助剤プラクによりδ１過しだ。フィルター・ケーキ
を約２５ｍ１の酢酸エチルで洗浄し、合せたｐ液を約６
ｒｎｌに濃縮した。ヘキサン（５４ｒｎｌ、）を加え、
還流（６５−６８°）するまで加熱した。次に、その溶
液を２時間かけて１０°で冷却し、ｌＯｏで２時間熟成
し／こ。
浴液を、０．５ｒｎｅ１分の速度で添加し、拌した。次
に、反応混合物を１５ｍ／！の粗焼砧フィルター中の約
５乃至７．５ 、Ｚ７７１ （２−：３インチ）のＪ１
１過助剤プラクによりδ１過しだ。フィルター・ケーキ
を約２５ｍ１の酢酸エチルで洗浄し、合せたｐ液を約６
ｒｎｌに濃縮した。ヘキサン（５４ｒｎｌ、）を加え、
還流（６５−６８°）するまで加熱した。次に、その溶
液を２時間かけて１０°で冷却し、ｌＯｏで２時間熟成
し／こ。
固型物ｔｐ過により集め、９９＋％の相対純度を有する
トランスーテトラヒド口メビノリン（６６％収率）２．
０ｇを得だ。
トランスーテトラヒド口メビノリン（６６％収率）２．
０ｇを得だ。
工程Ｂ ：６（Ｒ） ［２８（Ｓ）（２，２〜ジメチル
ブチリロ主シー２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１，２
，３，４，４ａ（Ｓ）、５，６゜７．８，８ａ（Ｓ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−
ヒドロ主シー３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ランー２−オンの製造 シクロへ牛サン（１００ｒｎｌ）およびインプロパツー
ル（１２ｍ６）中のトランス−テトラヒドロメビノリン
（５ｇ、］、 ２．２５ ｎｌｍｏｌ ）溶液を窒素下
で調製した。水酸化カリウム水溶液（４，９１Ｍ、２．
５ ｍ、１２．２７ ｒ）（ｍｏｌ ）を少しずつ加え
、２層の混合物を常温で０．５時間攪拌し／ζ３．その
混合物を、蒸留（浴温度１００℃）により濃縮した。容
器には１５０ｍ１のシクロヘキサンを再充填し、体Ｋｐ
１５ ｍｌ！に再濃縮した。そのカルホン酸カリウム
塩溶液をテトラヒドロフラン（３５ｒｎｌ！ ）で稀釈
し、−３５℃に冷却した。
ブチリロ主シー２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１，２
，３，４，４ａ（Ｓ）、５，６゜７．８，８ａ（Ｓ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−
ヒドロ主シー３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ランー２−オンの製造 シクロへ牛サン（１００ｒｎｌ）およびインプロパツー
ル（１２ｍ６）中のトランス−テトラヒドロメビノリン
（５ｇ、］、 ２．２５ ｎｌｍｏｌ ）溶液を窒素下
で調製した。水酸化カリウム水溶液（４，９１Ｍ、２．
５ ｍ、１２．２７ ｒ）（ｍｏｌ ）を少しずつ加え
、２層の混合物を常温で０．５時間攪拌し／ζ３．その
混合物を、蒸留（浴温度１００℃）により濃縮した。容
器には１５０ｍ１のシクロヘキサンを再充填し、体Ｋｐ
１５ ｍｌ！に再濃縮した。そのカルホン酸カリウム
塩溶液をテトラヒドロフラン（３５ｒｎｌ！ ）で稀釈
し、−３５℃に冷却した。
ピロリジン（３，６ｍｌ！、４３．１．７７１ｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（ニー３０ ｍ ）中の溶液を
一５℃に冷却し、添加の間内部温度を０℃以下に保ちつ
つ、ｎ−ブチルリチウム溶液（２７，！５ｍ／！。
）のテトラヒドロフラン（ニー３０ ｍ ）中の溶液を
一５℃に冷却し、添加の間内部温度を０℃以下に保ちつ
つ、ｎ−ブチルリチウム溶液（２７，！５ｍ／！。
４２、６ ｍｍｏｌ 、ヘキサン中１．５５Ｍ）を徐々
に添加した。
に添加した。
このようにして調製したピロリジンリチウムを、添加の
間を通して〜３０°以下に内部温度を保ちつつ、管を通
してカルボン酸カリウムの冷却溶液中に添加した。透明
な黄色、ケミｔ夜を、−３５から一３０℃の間で２時間
熟成した。内部温度を一２０℃に保ちつつ臭化メチル（
２３６，２４，８ｍｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン溶
液を添加した。白色スラリをこのθ１．冒片で１時間熟
成した。ピロリジン（］、 ６ ｍｌ、１９、１６７層
ｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン（Ｊ５ｍｌ ）中の溶
液を一５℃に冷却し、温度を０℃以下に保ちつつｎ−ブ
チルリチウム（］ ２ ｍｌ！、１８、６７７１ｍｏ３
へキサン中１．５５ Ｍ ）を添ノＪ１１シた。この溶
液を、内部温度を〜３０’Ｃ以１・−に保ちつつその反
応混合物に徐々に添；ｒｕ Ｌ、た。
間を通して〜３０°以下に内部温度を保ちつつ、管を通
してカルボン酸カリウムの冷却溶液中に添加した。透明
な黄色、ケミｔ夜を、−３５から一３０℃の間で２時間
熟成した。内部温度を一２０℃に保ちつつ臭化メチル（
２３６，２４，８ｍｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン溶
液を添加した。白色スラリをこのθ１．冒片で１時間熟
成した。ピロリジン（］、 ６ ｍｌ、１９、１６７層
ｍｏｌ ）のテトラヒドロフラン（Ｊ５ｍｌ ）中の溶
液を一５℃に冷却し、温度を０℃以下に保ちつつｎ−ブ
チルリチウム（］ ２ ｍｌ！、１８、６７７１ｍｏ３
へキサン中１．５５ Ｍ ）を添ノＪ１１シた。この溶
液を、内部温度を〜３０’Ｃ以１・−に保ちつつその反
応混合物に徐々に添；ｒｕ Ｌ、た。
その混合物を一：３ｏから一３５℃で２時ｎ４Ｅ熟成し
／こ。内部６１，１度を一２０℃に保ちつつ臭化メチル
（：３，０１９． ３１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶・夜を添加した。その混合物を、ソノ；Ｍ１目
反で＋ １１、）間熟成した。
／こ。内部６１，１度を一２０℃に保ちつつ臭化メチル
（：３，０１９． ３１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶・夜を添加した。その混合物を、ソノ；Ｍ１目
反で＋ １１、）間熟成した。
その混合物ζ−・、水（１００ｍＡ）を含む容器中にあ
けて反り已、を１］二め、層を分力「シ、下（水９層を
・２０％水仁’ＪＤ＋亥によりＪ）１１４．５に調゛済
した。
けて反り已、を１］二め、層を分力「シ、下（水９層を
・２０％水仁’ＪＤ＋亥によりＪ）１１４．５に調゛済
した。
この酸１１にした水層ｋ １００ ｍｌのシクロヘキサ
ンて；３回抽出した。０（：合したシクロヘキサン１１
１１出物分５０ ｍ１４の水で２（ロ）洗浄し、次いで
ｆ可εｆ”１架すトリウム（２５，９ＬＪ二でｉｉ＋ｇ
燥した。この１琵合物をｊ１過し、５時間かけて蒸留し
て、緩く°かに体漬４０ｍｅＫ’！で濃縮した。常温に
１で冷却した後、その混合物に１過し、はぼ！ｌ Ｏ−
９２％純度の粗生成物（４，］ ５ｉ、２５ｇ）を得た
。この生成物をメタノール（２２ｒｎｌ ／ ｊ９基゛
ｄ）および水（６，２ｒｎｌ／ 、！ｌｏｌ ）中で６
５℃で攪拌１〜つつ溶解し、その間にさら（（水（６，
２ｍｌ！ ／ ９ ）を添加した。この混合物を常温で
一晩熟成し、ｐ過、真空ＩＪ、５０℃で乾燥し、純粋な
生成物（８５−９２％回収率）を得だ。トランス−テト
ラヒドロ・メビノリンからの縮収率ば６７−７５％であ
る。
ンて；３回抽出した。０（：合したシクロヘキサン１１
１１出物分５０ ｍ１４の水で２（ロ）洗浄し、次いで
ｆ可εｆ”１架すトリウム（２５，９ＬＪ二でｉｉ＋ｇ
燥した。この１琵合物をｊ１過し、５時間かけて蒸留し
て、緩く°かに体漬４０ｍｅＫ’！で濃縮した。常温に
１で冷却した後、その混合物に１過し、はぼ！ｌ Ｏ−
９２％純度の粗生成物（４，］ ５ｉ、２５ｇ）を得た
。この生成物をメタノール（２２ｒｎｌ ／ ｊ９基゛
ｄ）および水（６，２ｒｎｌ／ 、！ｌｏｌ ）中で６
５℃で攪拌１〜つつ溶解し、その間にさら（（水（６，
２ｍｌ！ ／ ９ ）を添加した。この混合物を常温で
一晩熟成し、ｐ過、真空ＩＪ、５０℃で乾燥し、純粋な
生成物（８５−９２％回収率）を得だ。トランス−テト
ラヒドロ・メビノリンからの縮収率ば６７−７５％であ
る。
代りの工程Ｂ：
上述のようにトランス−テトラヒドロメビノリン（２０
ｇ、４９ ｍｍｏＩｅ ）のカリウム福【をシクロヘキ
サン（４００ｌｎｌ ） 、インプロパツール（４８ｍ
ｌ ） 、および水性水酸化カリウム（］ Ｏｎｔ、４
．９１ Ｍｏ１ａｒ ）中で調製する。この混合物を大
気圧中で蒸留によ＃）濃！（１１する。
ｇ、４９ ｍｍｏＩｅ ）のカリウム福【をシクロヘキ
サン（４００ｌｎｌ ） 、インプロパツール（４８ｍ
ｌ ） 、および水性水酸化カリウム（］ Ｏｎｔ、４
．９１ Ｍｏ１ａｒ ）中で調製する。この混合物を大
気圧中で蒸留によ＃）濃！（１１する。
追加のシクロヘキサン（４，５０ｍ ）を添加する。全
部で６００ゴの蒸留□吻が集する。７０μ９ＨｚＯ７−
未満のに、 Ｆ、が観察される筈である。
部で６００ゴの蒸留□吻が集する。７０μ９ＨｚＯ７−
未満のに、 Ｆ、が観察される筈である。
この混合物を総量５２ｍＡＫ＠縮する。
テトラヒドロフラン（２８０ｍ／りおよびピロリジン（
１６ｒｎＩＶ）を容器中に入れ、この溶液を一５５℃未
満１（冷却する。添加の間ずつ掲′、拌した混合物中に
ブチル・リチウム（＋１０ｒｒｒｅ、１５５ Ｍ ）を
ゆつぐり添加する。この混合物を−３０乃至−３５℃で
２．５時間熟成する。内部謔度を−２０乃至−２５℃に
保ちつつ、メチルフ゛ロマイド（１００ｇ）をこの？容
液中Ｖこ吹き込む。１５分熟成した後、９３％以上の変
換を確認するために＋ｉｐｒ、ｃ分析を？テなう。もし
９：３％未満の変換が観察される場合（１臭比メチル（
通常０．２５−０．７５ｇ）の二度目の投入を行なう。
１６ｒｎＩＶ）を容器中に入れ、この溶液を一５５℃未
満１（冷却する。添加の間ずつ掲′、拌した混合物中に
ブチル・リチウム（＋１０ｒｒｒｅ、１５５ Ｍ ）を
ゆつぐり添加する。この混合物を−３０乃至−３５℃で
２．５時間熟成する。内部謔度を−２０乃至−２５℃に
保ちつつ、メチルフ゛ロマイド（１００ｇ）をこの？容
液中Ｖこ吹き込む。１５分熟成した後、９３％以上の変
換を確認するために＋ｉｐｒ、ｃ分析を？テなう。もし
９：３％未満の変換が観察される場合（１臭比メチル（
通常０．２５−０．７５ｇ）の二度目の投入を行なう。
この混合物を、−２０乃至−２５℃で全部で１時間熟成
する。この反応混合物中にテトラヒドロフラン（６０ｔ
ｄ ）およびピロリジン（６，４ｍ）を入れ、−５５℃
未満（Ｃ冷＆ｌする。添加の間内部温度を一５５℃以下
に保ちつつ、前記と同じ（ｎ−ＢｕＬｉ （４８ｍｅ、
１．５５ Ｍ ）をゆっくり添加する。この混合物計−
３０乃至−３５℃で２時間熟成する。
する。この反応混合物中にテトラヒドロフラン（６０ｔ
ｄ ）およびピロリジン（６，４ｍ）を入れ、−５５℃
未満（Ｃ冷＆ｌする。添加の間内部温度を一５５℃以下
に保ちつつ、前記と同じ（ｎ−ＢｕＬｉ （４８ｍｅ、
１．５５ Ｍ ）をゆっくり添加する。この混合物計−
３０乃至−３５℃で２時間熟成する。
上述のように臭化メチル（１２，！９）を加え、この混
合物を−２０から一２５℃で１時間熟成する。この反応
混合物を４００ｍ／のＨ２Ｏ中に入れて゛ｄｊｌＪ止１
〜、前述のように処−叩し２、出ラクトン化する。シク
ロヘキサン・スラリのＪ１過と乾燥（真空中４０℃）後
の徂収率（−ｉ、１、７．８９．９．８６９％純度。全
体の収率（・」７５２％である。
合物を−２０から一２５℃で１時間熟成する。この反応
混合物を４００ｍ／のＨ２Ｏ中に入れて゛ｄｊｌＪ止１
〜、前述のように処−叩し２、出ラクトン化する。シク
ロヘキサン・スラリのＪ１過と乾燥（真空中４０℃）後
の徂収率（−ｉ、１、７．８９．９．８６９％純度。全
体の収率（・」７５２％である。
実）＠ １シリ２
６（Ｒ）−［２−４８（Ｓ）（２，２−ジメチルブチリ
ロキシ、）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１，２，
３，４，、４ａ（Ｓ）、 ５．６．７．８．８ａ（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−］（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン 工程Ａ ： ６（Ｒ）−［２−４（Ｓ）（２，２−ジメ
チルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−
１，２，６，７，８，８（ａ）（Ｓ）−へキザヒドロナ
フチル−１，（Ｓ）’：］エチル）−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２ Ｈ−ビラン
−２−オンの製造 実質的に実施例１、工程Ｂまたはその仕法に記載した方
法を用いて、ただし、そこで１更用されたテトラヒドロ
−メビノリンを、等量のメビノリンにおきかえて、標題
の化合物（５０−６４％収率）を製造した。
ロキシ、）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１，２，
３，４，、４ａ（Ｓ）、 ５．６．７．８．８ａ（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−］（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン 工程Ａ ： ６（Ｒ）−［２−４（Ｓ）（２，２−ジメ
チルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−
１，２，６，７，８，８（ａ）（Ｓ）−へキザヒドロナ
フチル−１，（Ｓ）’：］エチル）−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２ Ｈ−ビラン
−２−オンの製造 実質的に実施例１、工程Ｂまたはその仕法に記載した方
法を用いて、ただし、そこで１更用されたテトラヒドロ
−メビノリンを、等量のメビノリンにおきかえて、標題
の化合物（５０−６４％収率）を製造した。
工程Ｂ ： ６（１−［２−［８（ｓ）（２，２−ジメ
チルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ（Ｓ）、 ！５．６．７．８．’
６）（Ｓ）−デカヒドロカフチル−１（Ｓ））エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オンの製造 実質的に実施例Ｊ１工程Ａに記載した方法を用いて、た
だしそこで使用されたメビノリンを、等量のこの実施例
２の工程Ａからの生産物におきかえて、標題の化合物を
製造した。
チルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ（Ｓ）、 ！５．６．７．８．’
６）（Ｓ）−デカヒドロカフチル−１（Ｓ））エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オンの製造 実質的に実施例Ｊ１工程Ａに記載した方法を用いて、た
だしそこで使用されたメビノリンを、等量のこの実施例
２の工程Ａからの生産物におきかえて、標題の化合物を
製造した。
第１頁の続き
０発 明 者 トーマス アール、ヴ アアーホウヴエ
ン − ０発 明 者 ラルフ ピー、ヴオラ アンチ ウ メリカ合衆国、 ０７０１６ ニュージャーシイ、クラ
ンフォト、オーク レーン １０６ メリカ合衆国、 ０８５２０ ニュージャーシイ、イー
ストインザー、ホーソーン レーン ２２
ン − ０発 明 者 ラルフ ピー、ヴオラ アンチ ウ メリカ合衆国、 ０７０１６ ニュージャーシイ、クラ
ンフォト、オーク レーン １０６ メリカ合衆国、 ０８５２０ ニュージャーシイ、イー
ストインザー、ホーソーン レーン ２２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １（■）イ１（幾溶媒中でアルミナ上白金触媒と共に攪
拌することによるメビノリン分子の２つの二組結合の接
触還元；及び （２） メビノリンのアルカリ金属塩の２−メチルブチ
リロキシ側鎖のメチル化剤と強塩基とによるＣ−メチル
化の工程を、どちらかの順序で含む下記構造式の化合物
を製造する方法。 ２、前記の２つの工程の順序が、還元に続くＣ−アルキ
ル化である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、 （１，） 還元工程が２−１０％ｐ ｔ／Ａ１２
０ａ触媒を用い；溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル
、ヘキサン、および塩化メチレンから選択され；水素圧
が大気圧もしくはそれ以上であり；且つ温度が１５、−
４０℃であり： （２） アルカリ金属がナトリウム、カリウム、または
リチウムであり、且つアミドがジエチルアミド、ジメチ
ルアミド、ピロリシト、またはジイソプロピルアミドで
あるアルカリ金属アミドの存在下で、エーテル系溶媒中
、−５０乃至−２５℃で、ヨウ化メチルまたは臭化メチ
ルによりＣ−メチル化工程が行なわれる二特許請求の範
囲第１項ｔｈｅ載の方法。 ４、前記の２つの工程の順序が、還元に続くアルキル化
である特許請求の範囲第３項記載の方丈。 ５、（１） 還元工程か５％Ｐｔ／ＡｌｚＯ３、酢酸エ
チル水素圧約２８＃／ｃｔｉ （４０ｐａｉ ）、２゜
−２５℃を用い：そして、 （２）Ｃ−メチル化工程、かヨウ化メチルまたは臭化メ
チルを用い、テトラヒドロフラン中リチウムジエチルア
ミド１だはリチウム・ピロリシトの存在下で一３５°乃
至−３０℃である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６、前記の２つの工程の順序が、還元に続くアルキル化
である特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７６ 下記構造式の化合物 （式中、Ｒは２（Ｓ）−メチルブタノイルまたは２，２
−ジメチル−ブタノイルである）の撹拌を伴なう有機溶
媒中、アルミナ上白金触媒による接触還元によって、式 （式中、Ｒは前記と同じ）の化合物を製、ａする方法。 ８、触媒が２−１０％Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３：溶媒が酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、塩化メチレン、お
よびこれらの混合物から選はれ、水素圧が大気圧または
それ以」二であり、そして温度が１５−４０℃である特
許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、触媒が５チｐ Ｌ／Ａｌ２Ｏ３、溶媒が酢酸エチル
、水素圧が約２８ｋＶ／ｃ１１ｔ（４０ｐｓｉ）、且つ
温度か２０−２５℃である特許請求の範囲第８項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54095883A | 1983-10-11 | 1983-10-11 | |
| US540958 | 1990-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60104083A true JPS60104083A (ja) | 1985-06-08 |
Family
ID=24157610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21062184A Pending JPS60104083A (ja) | 1983-10-11 | 1984-10-09 | ６（Ｒ）‐｛２‐〔８（Ｓ）（２，２‐ジメチルブチリロキシ）‐２（Ｓ），６（Ｓ）‐ジメチル‐１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）‐デカヒドロナフチル‐１（Ｓ）〕エチル｝‐４（Ｒ）‐ヒドロキシ‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐オンの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137444B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60104083A (ja) |
| DE (1) | DE3481190D1 (ja) |
| IE (1) | IE57687B1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| EP0306210B1 (en) * | 1987-09-03 | 1993-09-29 | Merck & Co. Inc. | A novel hydrogenation process for the formation of di or tetrahydro hmg-coa reductase inhibitors |
| US5177104A (en) * | 1990-04-03 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids |
| US5089523A (en) * | 1990-05-11 | 1992-02-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fluorinated derivatives of mevinic acids |
| US5264455A (en) * | 1990-07-06 | 1993-11-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
| US5286746A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
| US5369123A (en) * | 1992-10-09 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB885044A (en) * | 1958-05-19 | 1961-12-20 | Fmc Corp | A process for the production of carvomenthene oxide |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| EP0094443A1 (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | Merck & Co. Inc. | 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
-
1984
- 1984-10-02 DE DE8484111759T patent/DE3481190D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-02 EP EP84111759A patent/EP0137444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-09 JP JP21062184A patent/JPS60104083A/ja active Pending
- 1984-10-10 IE IE259384A patent/IE57687B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57687B1 (en) | 1993-02-24 |
| EP0137444A2 (en) | 1985-04-17 |
| DE3481190D1 (de) | 1990-03-08 |
| EP0137444B1 (en) | 1990-01-31 |
| IE842593L (en) | 1985-04-11 |
| EP0137444A3 (en) | 1988-03-02 |
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