CN104974037B - 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用，该含羧基多羰基姜黄素衍生物结构如式(I)所示，该含羧基单羰基姜黄素衍生物稳定性高，溶解度高，具有抑制β‑分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化，保护神经细胞的作用，可用于制备治疗老年痴呆症药物。

Description

一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化学合成的新化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来随着社会老龄化，老年性痴呆性疾病已经成为社会和医学的重大问题，因而治疗老年痴呆性疾病的药物急待开发。

血管性痴呆（VD）、阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，简称AD）是老年痴呆症的症状，是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病。老年痴呆病至今没有明确的病理，各种病理假说层出不穷，例如：Aβ（Btea-Amyloid，β-淀粉样蛋白）级联假说、胆碱能假说、蛋白质代谢失常、自由基理论、兴奋毒性、钙离子(Ca²⁺)自体平衡失调、二次突变假说等。

姜黄中主要有效成分为姜黄素，对于阿尔茨海默症有很好的治疗和防护作用。此外，姜黄素对动脉硬化、癌症、糖尿病、胃病、肝病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等都有防护作用。同时有抗病毒抗炎，抗氧化，对神经系统有保护作用。

但是，由于姜黄素稳定性差、溶解度小、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜黄素的推广使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含羧基多羰基姜黄素衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述含羧基多羰基姜黄素衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供上述含羧基多羰基姜黄素衍生物的在制备抑制β-分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化，保护神经细胞的药物中的应用。该含羧基多羰基姜黄素衍生物可应用于制备治疗老年痴呆症药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种含羧基多羰基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式(I)所示：

结构如式(I)所示的化合物命名为：4-[(1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,5-二羰基-1,6-庚二烯基]苯甲酸。

上述式(I)化合物的制备方法，是通过如下反应路线制备：

其中，反应条件a为氧化硼、乙酸乙酯、硼酸三丁酯和正丁胺的存在下进行反应，反应条件b为在氢氧化钾、水和甲醇的存在下进行反应。

上述方法具体包括如下步骤：

（1）以乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯为原料，在氧化硼、乙酸乙酯、硼酸三丁酯和正丁胺的存在下，35～45℃条件下搅拌反应得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得中间体（II）；

（2）中间体（II）与氢氧化钾在水和甲醇的存在下，室温搅拌反应得到反应混合物，将所述的反应混合物分离制得化合物（I）；

其中，步骤（1）所述分离的过程为：将得到的混合物用盐酸水溶液水解，得到的水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析。优选盐酸水溶液的浓度为0.3～0.5N，最优选0.4N；水解温度为50～70℃，最优选60℃。水解时间可为1～2h；乙酸乙酯萃取可为2～3次，硅胶柱层析采用的流动相可为石油醚和丙酮的混合液，最优选石油醚和丙酮的体积比为2:1。

步骤（2）所述分离的过程为：将得到的反应混合物经乙酸乙酯萃取，合并水相，加入盐酸水溶液调节pH5-6，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。优选乙酸乙酯萃取3次，采用的盐酸水溶液的浓度为0.3～0.5N，最优选0.4N。

上述化合物的具体制备方法为：

（1）将乙酰丙酮和氧化硼溶解在乙酸乙酯里，在35～45℃下搅拌30～40min，然后加入香草醛，对甲酰基苯甲酸甲酯和硼酸三丁酯，继续搅拌30～40min；正丁胺溶于乙酸乙酯里缓慢滴加30～40min，滴加完毕后在35～45℃继续搅拌4h，然后放置过夜使得反应完全。混合物用盐酸水溶液在50～70℃水解1～2h，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析（石油醚：丙酮=2:1），得到橙黄色固体产物，即为中间体（Ⅱ）。

（2）将中间体（Ⅱ）和氢氧化钾溶于甲醇-水（甲醇:水=3:1）体系中，室温搅拌4h，停止反应，乙酸乙酯萃取，合并水相，加入盐酸水溶液调节pH5-6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到深黄色固体，即得化合物（I）含羧基多羰基姜黄素衍生物。

所述的乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯的摩尔比为1～10：1～10：1～10，优选摩尔比为1：1：1。氧化硼与硼酸三丁酯的摩尔比为1：1～10，最优选为7：20。所述的中间体（II）与氢氧化钾摩尔比为1～10：1～10，优选摩尔比为1：1～6，最优选摩尔比为0.23：1.37。

所述的药学上可接受的盐为含羧基多羰基姜黄素衍生物盐酸盐，含羧基多羰基姜黄素衍生物硫酸盐，或含羧基多羰基姜黄素衍生物对甲苯磺酸盐。

上述含羧基多羰基姜黄素衍生物可在制备抑制β-分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化，保护神经细胞的药物中应用。特别是上述含羧基多羰基姜黄素衍生物可在制备治疗老年痴呆症药物中应用。

一种药物组合物，含有治疗有效量的上述含羧基多羰基姜黄素衍生物和药学上可接受的载体。

发明人通过理化性质和现代波谱学手段（UV、IR、MS、¹H-NMR、¹³C-NMR和2D-NMR）对分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式I所示的含羧基多羰基姜黄素衍生物。

本发明所述的室温为本领域技术人员公知的25±5℃。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明含羧基多羰基姜黄素衍生物为新化合物，其稳定性高，溶解度高，具有抑制β-分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化的作用，可保护神经细胞，可用于制备治疗老年痴呆症药物。

附图说明

图1为本发明制备的含羧基多羰基姜黄素衍生物的¹H-NMR(DMSO-d6)谱图。

谱图中氢谱中δ13.06(s,1H)说明羧基的存在；δ9.65(s,1H)，说明羟基的存在；δ7.15(d,J=16,1H);7.46(d,J=16,1H);7.71(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);说明1,6-二烯的存在；δ6.82-7.96，说明苯环的存在；δ4.61(s,2H)说明亚甲基的存在；结合反应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。

图2为图1中¹H-NMR(DMSO-d6)谱图的局部放大图。

图3为热对姜黄素、含羧基多羰基姜黄素衍生物两种物质稳定性影响图。

图4为姜黄素、含羧基多羰基姜黄素衍生物两种物质对光的稳定性影响图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

（1）将乙酰丙酮（1g，10mmol）和氧化硼（0.49g，7mmol）溶解在10mL的乙酸乙酯里，在40℃下搅拌30min，然后加入香草醛（1.522g，10mmol），对甲酰基苯甲酸甲酯（1.642g，10mmol）和硼酸三丁酯（4.6g，20mmol），继续搅拌30min。正丁胺（1mL）溶于10mL乙酸乙酯里缓慢滴加30min，滴加完毕后在40℃继续搅拌4h，然后放置过夜使得反应完全。混合物用盐酸水溶液（0.4N,15mL）在60℃水解1h，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析（石油醚：丙酮=2:1），得到橙黄色固体产物，532mg，产率14%。即为中间体（Ⅱ）。

（2）将中间体（Ⅱ）（87mg，0.23mmol）和氢氧化钾（57mg，1.37mmol）溶于甲醇-水（甲醇:水=3:1）体系中，室温搅拌4h，TLC监控（二氯甲烷：甲醇=10:1），停止反应，乙酸乙酯萃取3次，合并水相，加入盐酸水溶液（0.4N）调节pH5-6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到深黄色固体72mg。即含羧基多羰基姜黄素衍生物（以下简称：Jhs-A-5）。

实施例1所制备的目标产物（Jhs-A-5）的结构鉴定：

¹HNMR（δ,DMSO-d6）：δ3.86(s,3H);δ4.61(s,2H);δ6.82(d,J=8.2,1H);δ7.15(d,J=16,1H);δ7.22(d,J=8.2,1H);7.36(s,1H);7.46(d,J=16,1H);7.71(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);7.85(d,J=8.2,2H);7.96(d,J=8.2,2H);9.65(s,1H);13.06(s,1H);

HRMS(ESI^-):m/z(M-H)^-,calculated for C21H17O6,365.1025,found365.1020;

谱图解析：氢谱中δ13.06(s,1H)说明羧基的存在；δ9.65(s,1H)，说明羟基的存在；δ7.15(d,J=16,1H);7.46(d,J=16,1H);7.71(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);说明1,6-二烯的存在；δ6.82-7.96，说明苯环的存在；δ4.61(s,2H)说明亚甲基的存在；结合反应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。

实施例2

（1）将乙酰丙酮（1g，10mmol）和氧化硼（1g，）溶解在10mL的乙酸乙酯里，在40℃下搅拌30min，然后加入香草醛（1.522g，10mmol），对甲酰基苯甲酸甲酯（1.642g，10mmol）和硼酸三丁酯（4.6g，20mmol），继续搅拌30min。正丁胺（1mL）溶于10mL乙酸乙酯里缓慢滴加30min，滴加完毕后在40℃继续搅拌4h，然后放置过夜使得反应完全。混合物用盐酸水溶液（0.4N,15mL）在60℃水解1h，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析（石油醚：丙酮=2:1），得到橙黄色固体产物，即为中间体（Ⅱ）。

（2）将中间体（Ⅱ）（174mg，0.46mmol）和氢氧化钾（57mg，1.37mmol）溶于甲醇-水（甲醇:水=3:1）体系中，室温搅拌4h，TLC监控（二氯甲烷：甲醇=10:1），停止反应，乙酸乙酯萃取3次，合并水相，加入盐酸水溶液（0.4N）调节pH5-6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到深黄色固体。即目标产物含羧基多羰基姜黄素衍生物。

实施例3本发明含羧基多羰基姜黄素衍生物的药效试验

实验一：乙酰胆碱酯酶抑制剂活性筛选

一、实验目的：准确筛选具有乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的样品。

二、实验材料

2.1药品及实验试剂耗材

样品：含羧基多羰基姜黄素衍生物（简称：Jhs-A-5），按照实施例1方法制备得到。

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

乙酰胆碱酯酶（电鳗），sigma公司

碘化硫代乙酰胆碱，sigma公司

5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，sigma公司

盐酸他克林(Tacrine hydrochloride)，sigma公司

磷酸氢二钠，汕头市西陇化工厂有限公司

磷酸二氢钠，南京化学试剂有限公司

十二烷基磺酸钠(SDS)，上海生工生物工程技术服务有限公司

二甲基亚砜(DMSO)，江苏强盛化工有限公司

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml，PH计测定PH值。

底物和显色剂：碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。

乙酰胆碱酯酶溶液：一瓶500U左右，用3ml磷酸钠缓冲液配成母液；用时取60μl母液加至940μl磷酸钠缓冲液，即浓度10U/ml，用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。1%SDS溶液：用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

盐酸他克林溶液：用蒸馏水溶解，配制成5×10-4M的溶液。（直接加入体系，无需再稀释）

三、实验方法

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml。碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。取96孔板一块，每孔依次加入40μl磷酸缓冲液、20μl2mM DNTB,10μl样品溶液（终浓度为100μg/ml）、10μl乙酰胆碱酯酶溶液（约0.1U），于37℃孵育10分钟。以1%DMSO为溶剂对照，盐酸他克林为阳性对照。加入20μl2mM底物碘化硫代乙酰胆碱，37℃继续孵育10分钟。加入30μl1%SDS终止酶反应，置酶标仪上，405nm测定光吸收值。

姜黄素对照品的处理方式与含羧基多羰基姜黄素衍生物（Jhs-A-5）相同，姜黄素对照品的终浓度为100μM。

样品对乙酰胆碱酯酶的抑制率=（溶剂对照OD₄₀₅值—样品OD₄₀₅值）/溶剂对照OD₄₀₅值×100%；

阳性药对乙酰胆碱酯酶的抑制率=（空白对照OD₄₀₅值—阳性药OD₄₀₅值）/空白对照OD₄₀₅值×100%。

四、实验结果

含羧基多羰基姜黄素衍生物对乙酰胆碱酯酶活性抑制的影响

结果显示，含羧基多羰基姜黄素衍生物与溶剂对照相比，有显著统计学差异（P<0.05）；特别是含羧基多羰基姜黄素衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制率在85%以上，说明有强的抑制活性。

表1Jhs-A-5对乙酰胆碱酯酶活性抑制的影响

注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验二：丁酰胆碱酯酶抑制剂活性筛选

一、实验目的：准确筛选具有丁酰胆碱酯酶抑制剂活性的样品。

二、实验材料

2.1药品及实验试剂耗材

样品：含羧基多羰基姜黄素衍生物（简称：Jhs-A-5），按照实施例1方法制备得到。

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

马源丁酰胆碱酯酶，sigma公司

碘化硫代丁酰胆碱，sigma公司

5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，sigma公司

盐酸他克林(Tacrine hydrochloride)，sigma公司

磷酸氢二钠，汕头市西陇化工厂有限公司

磷酸二氢钠，南京化学试剂有限公司

十二烷基磺酸钠(SDS)，上海生工生物工程技术服务有限公司

二甲基亚砜(DMSO)，江苏强盛化工有限公司

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices，

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司，

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO4，22.6ml的1mol/LNaH₂PO4,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml，PH计测定PH值。

底物和显色剂：碘化硫代丁酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。

马源丁酰胆碱酯酶溶液：称取24.5mg的马源丁酰胆碱酯酶冻干粉，用3ml磷酸钠缓冲液配成60U/ml的母液；用时取10μl母液加至110μl磷酸钠缓冲液，即浓度5U/ml，用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

1%SDS溶液：用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

盐酸他克林溶液：用蒸馏水溶解，配制成5×10-4M的溶液。（直接加入体系，无需再稀释）

三、实验方法

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml。碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。取96孔板一块，每孔依次加入40μl磷酸缓冲液、20μl2mM DNTB,10μl样品溶液（终浓度为100μg/ml）、10μl丁酰胆碱酯酶溶液（约0.05U），于37℃孵育10分钟。以1%DMSO为溶剂对照，他克林为阳性对照。加入20μl2mM底物碘化硫代丁酰胆碱，37℃继续孵育10分钟。加入30μl1%SDS终止酶反应，置酶标仪上，405nm测定光吸收值。

姜黄素对照品的处理方式与含羧基多羰基姜黄素衍生物（Jhs-A-5）相同，姜黄素对照品的终浓度为100μM。

样品对丁酰胆碱酯酶的抑制率=（溶剂对照OD₄₀₅值—样品OD₄₀₅值）/溶剂对照OD₄₀₅值×100%；

阳性药对丁酰胆碱酯酶的抑制率=（空白对照OD₄₀₅值—阳性药OD₄₀₅值）/空白对照OD₄₀₅值×100%。

四、实验结果

姜黄素和含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5对丁酰胆碱酯酶活性抑制的影响

结果显示，含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5与溶剂对照相比，有显著统计学差异（P<0.05）；特别是含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5对丁酰胆碱酯酶的抑制率在85%以上，说明有很强的抑制活性。

表2姜黄素和Jhs-A-5对丁酰胆碱酯酶活性抑制的影响

注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验三：DPPH自由基清除能力活性筛选

1实验目的：迅速准确筛选具有清除DPPH自由基的抗氧化活性的样品。

2实验材料

2.1实验试剂及耗材

样品：含羧基多羰基姜黄素衍生物（简称：Jhs-A-5），按照实施例1方法制备得到

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

DPPH，sigma公司，批号：STBB0555

无水乙醇，南京化学试剂有限公司

DMSO，江苏强盛化工有限公司

槲皮素，中国药品生物制品检定所

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices公司

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

所筛选样品粉末用DMSO溶解为10mM的溶液，然后按样品与乙醇1:9的体积配成不同浓度的溶液（DMSO的含量为10%）。

DPPH溶液：称取0.158gDPPH粉末溶于40ml的无水乙醇制成浓度为1mM的母液，4℃避光保存备用。

槲皮素溶液：称取5mg槲皮素溶于1ml的DMSO中，使用时用DMSO稀释为0.5mg/ml，再按样品与乙醇1:9的体积用无水乙醇配制（DMSO的含量为10%），终浓度为25μg/ml。

3实验方法

取DPPH溶液(0.2mM)50μl与50μl样品液在96孔板中混匀，于25℃水浴中孵育30min，然后测定其517nm处的吸光度值A0，同时取50μl无水乙醇+50μl样品液作为样品的颜色对照组测其吸光度值A1，以及DPPH溶液50μl+50μl含10%DMSO的无水乙醇作为溶剂对照组测其吸光度值A2。按下式计算其对DPPH自由基清除率。同时以槲皮素作为阳性对照。

清除率P(%)=［1－(A0－A1)/A2］×100%；

其中:A0=50μl DPPH溶液+50μl样品液的吸光度值；A1=50μl无水乙醇+50μl样品液的吸光度值；A2=50μl DPPH溶液+50μl10%DMSO的无水乙醇的吸光度值。根据结果计算EC50值，即50%的DPPH·被清除时的各化合物浓度。

4实验结果

姜黄素和含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5对DPPH清除能力的影响

结果显示，姜黄素及含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5与溶剂对照相比，均有显著统计学差异（P<0.01）；姜黄素与阳性药槲皮素的DPPH清除能力相当，DPPH清除率均在90%以上，有较强的清除活性，Jhs-A-5的DPPH清除率为95.24%，活性显著高于姜黄素，有高强度的清除活性。

表3姜黄素和Jhs-A-5对DPPH清除能力的影响

注：与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验四：稳定性实验

1材料与方法

1.1材料

姜黄素、含羧基多羰基姜黄素衍生物Jhs-A-5

1.2仪器设备

721分光光度计、恒温水箱。

1.3实验内容和方法

1.3.1两种色素的吸收光谱

将两种物质配成0.01%的溶液，用721分光光度计分别测定吸收光谱。

1.3.2热对两种色素稳定性的影响

将两种物质的溶液分取四等份，分别置于40℃、60℃、80℃、100℃不同温度下加热30min后，观察颜色变化,并测定吸光值。

1.3.3两种色素对光的稳定性

将两种色素溶液在同一pH值下，放在日光下照射，分别在1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h不同时间点测定吸光值。

2.实验结果与结论

2.1两种物质的吸收光谱分析

姜黄素在430nm处有一强吸收峰。Jhs-A-5在306nm处有一强吸收峰。

2.2热对两种物质稳定性的影响

将两种色素溶液分别在40℃、60℃、80℃及100℃四个不同的温度下热处理后，在各自的最高吸收波长下测定其吸光度，结果见图3，Jhs-A-5对热的稳定性较稳定，姜黄素对热的稳定性相对较弱。

2.3两种物质对光的稳定性分析

将两种物质溶液处理后，在在各自最高吸光波长下测定其吸光度，结果见图4，Jhs-A-5的耐光性要强于姜黄素，姜黄素在光照下，稳定性差。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种通式(I)所述含羧基多羰基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐：

2.一种权利要求1所述含羧基多羰基姜黄素衍生物的制备方法，其特征在于该方法通过如下反应路线实现：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的反应条件a为氧化硼、乙酸乙酯、硼酸三丁酯和正丁胺的存在下进行反应；反应条件b为在氢氧化钾、水和甲醇的存在下进行反应。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于该方法具体包括如下步骤：

(1)以乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯为原料，在氧化硼、乙酸乙酯、硼酸三丁酯和正丁胺的存在下，在35～45℃条件下搅拌反应得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得中间体(II)；

(2)中间体(II)与氢氧化钾在水和甲醇的存在下，室温搅拌反应得到反应混合物，将所述的反应混合物分离制得化合物(I)。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的乙酰丙酮、香草醛和对甲酰基苯甲酸甲酯的摩尔比为1～10:1～10:1～10；中间体(II)与氢氧化钾摩尔比为1～10:1～10。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述分离的过程为：将得到的混合物用盐酸水溶液水解，得到的水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，快速硅胶柱层析；步骤(2)所述分离的过程为：将得到的反应混合物经乙酸乙酯萃取，合并水相，加入盐酸水溶液调节pH5-6，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的盐酸水溶液的浓度为0.3～0.5N；水解温度为50～70℃；硅胶柱层析采用的流动相为石油醚和丙酮的混合液。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于石油醚和丙酮的混合液中石油醚和丙酮的体积比为2:1。

9.根据权利要求1所述的含羧基多羰基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于药学上可接受的盐为含羧基多羰基姜黄素衍生物盐酸盐，含羧基多羰基姜黄素衍生物硫酸盐，或含羧基多羰基姜黄素衍生物对甲苯磺酸盐。

10.权利要求1所述的含羧基多羰基姜黄素衍生物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。

11.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1所述的含羧基多羰基姜黄素衍生物和药学上可接受的载体。