JP2009542617A - ガバペンチンの調製プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
段階1:
(i)式2:
(ii)式3で表わされる化合物をオゾン処理して式4:
式5で表わされる化合物を式1で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
段階2に従う、式5で表わされる化合物の式1で表わされるガバペンチンへの変換は次に示す各種手続きで行うことができる。
(iv)上に定義される式5で表わされる化合物を還元して式6:
(iv′)式5で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式8:
これを式1で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
される酸HAの存在下で還元して、上に定義される式7で表わされる化合物を得、式7で表わされる化合物を式1で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式1で表わされるガバペンチンの酸塩を式1で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
される化合物(式中、R1はC1〜C4アルキルである)に変換する。
表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の反応段階2(v′)に用い
られる。然しながら、式8で表わされる化合物を単離してから、段階2(v′)に従う反
応に用いることもできることは言うまでもない。
含むプロセスである。
る。
化合物の提供は、カナダ特許第962,264号に記載の、オゾン分解による環状及び非環状アセタールのエステルへの変換手続きに従って行うことができる。一例として、式5で表わされる化合物の式8で表わされる化合物への酸化は、式5で表わされる化合物の例えば酢酸ブチル、酢酸エチル、メタノール等の溶媒の溶液に−10℃〜30℃、好ましくは0℃〜15℃でオゾン−酸素混合物をバブリングすることにより行うことができる。
メチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである)を対応する式8で表わされる化合物(式中、R1はC1〜C4アルキル)に変換することは、例えばTetrahedron 1993,49,10501に記載の方法等、当業界で知られたエステル交換に従って行うことができる。
酸への加水分解は、当業者によく知られた通常の手続きに従って行うことができる。それに続く1−シアノ−シクロヘキサン酢酸の還元は、例えばChemicke Listy pro Vedu a Prumysl. 1953,47,1241〜3に従う適切な触媒の存在下における接触水添、又は欧州特許第414,262号に記載の手続きに従って行うことができる。
物の還元は、Heterocycles 2005,66,385〜403に記載の手続きに従い、適切な触媒の存在下酸性条件で接触水添することにより行うことができる。これに続く式7で表わされる化合物のガバペンチンの酸塩への加水分解及び後続の式のガバペンチンへの変換は前述の手続きにより行うことができる。
1−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒド(式2化合物)の調製
塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー(Vigreaux)蒸留カラムを用い、シクロヘキサンカルボキサルデヒド(100mL、0.825mol)、アリルアルコール(60mL、純度98%、0.882mol)、ベンゼン(15mL)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.120g、0.63mmol)の混合物を油浴にて130℃〜180℃に加熱した。15時間後、トラップに回収された水15mLに更なる増加が認められなくなった時点で、反応が完結したと判断した。粗反応生成物を蒸留して、98g(収率:78%)の1−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを無色の液体(b.p.69〜71℃/5mmHg)として得た。
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.41(CH2);25.61(CH2);30.73(CH2);40.72(CH2);49.56(CIV);118.21(CH2=);132.64(CH=);206.70(CHO).
IR(film):1730cm-1(C=O);2861cm-1(CHO).
MS(EI 70eV):m/z 152(3%,M+);137(5);134(6);123(18);110(37);108(8);97(29);81(100);55(19);41(28).
1−アリル-シクロヘキサンカルボニトリル(式3化合物)の調製
化合物2(125g、0.824mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(66g、0.948mol)を95〜97%ギ酸(200mL、6.43mol)で希釈した。激しい発熱反応が起こった後、溶液を計0.5時間加熱して還流を維持した。反応液を冷却した後、濃縮、氷水(20mL)による希釈、NaOH5%による中和、CH2Cl2(3x40mL)による抽出を行った。有機抽出物を合一し減圧蒸留した。粗生成物を蒸留(b.p.88℃/5mmHg)により精製し、99.5gの1−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルを無色液体として得た(収率:81%).
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.94(CH2);25.26(CH2);35.31(CH2);38.79(CIV);44.54(CH2);119.50(CH2=);123.19(CN);131.92(CH=).
IR(film):2231cm-1(CN).
m/z(EI):m/z 149(100%,M+);134(25);121(34);108(58);94(7);92(11);81(93);67(33);53(16);41(43).
1−(2,2−ジメトキシエチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(式5化合物、RはそれぞれCH3)の調製
化合物3(45g、0.302mol)をメタノール(60mL)に溶解し、円筒フラスコ中マグネティックスターラーによる攪拌下−10℃に維持した。出発物質が全て転化するまで(9.5h、GCモニタリング)この溶液にオゾン発生機から放出されるO3/O2流(O3:40mmol/h)をバブリングした。次にジメチルスルフィド(22.5mL)を、温度が25℃を超えないように注意深く添加した。1時間後オルトギ酸メチル(50mL)とメタンスルホン酸数滴を反応液に加え、攪拌下室温にて一晩放置した。その後、LiHで中和した。溶媒を留去し、濃縮物を蒸留することにより50gの1−(2,2−ジメトキシエチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(収率:84%)を無色液体として得た(b.p.115℃/1.4mmHg)。
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):196(1%,M+-1),166(43),108(13),81(13),75(100).
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサンカルボニトリル(式5化合物、Rは一緒にエチレン架橋を形成)の調製
化合物3(206g、1,383mol)をエチレングリコール/t−ブタノール(400mL/150mL)中に分散した。得られたエマルジョンを20℃に維持した。その後、出発物質が全て転化するまで(GCモニタリング)、オゾン発生機から放出されるO3/O2流(O3:30mmol/h)をこのエマルジョンに機械攪拌下バブルした。次にジメチルスルフィド(120mL)を、温度が25℃を超えないように注意深く添加した。1時間後溶液を減圧濃縮し、穏やかに加熱してt−ブタノールを全て除去した。更にエチレングリコール(100mL)、シクロヘキサン(100mL)及びメタンスルホン酸(1mL)を残渣に加えた。この混合物を、塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー(Vigreaux)蒸留カラムを用いて、水が留出分離されなくなるまで油浴にて加熱した。続いて反応液を水(1.5L)で希釈し、CH2Cl2(6x100mL)で抽出した。有機相を合一し溶媒を蒸発させた。得られた濃縮物を蒸留することにより202gの1−(1,3−ジオキソラン−2−イル−メチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(収率:75%)を無色液体として得た(b.p.128℃/1.1mmHg)。
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):194(1%,M+-1),73(100).
1−アミノメチル−1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロヘキサン(式6化合物、RはそれぞれCH3)の調製
冷却管、CaCl2管及び滴下ロートを備えた500mL丸底フラスコにLiAlH4(9.5g、250mmol)と無水エチルエーテル(180mL)を添加した。激しい攪拌下、1−(2,2−ジメトキシエチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(19.7g、100mmol)の無水エチルエーテル(40mL)溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、穏やかに加熱して更に2時間還流を続けた。イソプロパノール(0.8mol、60mL)及び塩水(50mL)を用いて未反応のLiAlH4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、19.1gの1−アミノエチル−1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロヘキサンを無色油状物として得た(収率95%)。
IR(film):3401(NH2)cm-1.
m/z(EI):186(12%,M+-15),140(6),138(45),136(100),122(28),111(56),108(98),75(62).
1−アミノエチル−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサン(式6化合物、Rは一緒にエチレン架橋を形成)の調製
冷却管、CaCl2管及び滴下ロートを備えた250mL丸底フラスコにLiAlH4(4.75g、125mmol)と無水エチルエーテル(90mL)を添加した。激しい攪拌下、1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.75g、50mmol)の無水エチルエーテル(20mL)溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、室温にて更に2時間攪拌を続けた。イソプロパノール(0.45mol、35mL)及び塩水(20mL)を用いて未反応のLiAlH4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、8.5gの1−アミノエチル−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサンを無色油状物として得た(収率85%)。
IR(film):3394(NH2)cm-1.
m/z(EI):200(<1%,M++1),170(3),136(10),127(7),122(56),108(22),75(100).
1−アミノメチル−1−(2,2−ジエトキシエチル)シクロヘキサン(式6化合物、Rはそれぞれエチル)(米国特許第4,515,960号)の調製
不活性ガス中、無水ジエチルアミン51.7mL(0.5mol)を312.5mL(0.5mol)の15%n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液に−10℃で滴下した。このバッチを10分間攪拌し、−70℃に冷却した。54.6gのシクロヘキサンカルボニトリルを30分かけて滴下し、更に30分後に98.5gのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを1時間かけて添加した。このバッチを24時間低温に維持した後、室温に戻し、100gの氷に乗せた。酢酸エチル(500mLx2)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留した。収率:90g(理論収率:80%)b.p.78〜79℃(8mmHg)。
ヒドロキシエチル(1−シアノ−シクロヘキシル)アセテート(式8化合物、R1はヒドロキシエチル)の調製
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサンカルボニトリル(45g、0.231mol)を酢酸ブチル(60mL)に溶解させた。この溶液を25℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるO3/O2流(O3:15mmol/h)のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された(GCモニタリング)時点で、O2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するO3を追い出した。次にジメチルスルフィド(20mL)を、温度が35℃を超えないように注意深く添加した。2時間後溶液を減圧濃縮し、62.32gの粗ヒドロキシエチル(1−シアノ−シクロヘキシル)アセテート(含有量約70%(GC分析値))を得た。特性化の目的で、少量のサンプルを蒸留して主にジメチルスホキシドを含む揮発性成分を除去することにより更に精製した。
IR(film):3458(OH)cm-1;2235(CN)cm-1;1740(CO)cm-1.
m/z(EI):212(<1%,M+-1),184(6),181(18),150(73),139(20),122(37),108(83),104(58),95(58),94(63),86(38),81(100).
メチル(1−シアノ−シクロヘキシル)アセテート(式8化合物、R1はメチル)の調製
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサンカルボニトリル(45g、0.231mol)を実施例8の手続きに従って得た粗ヒドロキシエチル(1−シアノ−シクロヘキシル)アセテートをCH3OH(250mL)で希釈し、K2CO3(13g)を添加した。この混合物を1時間攪拌し、濾過し、回収した濾液を37%HClで中和した。続いて、中和物を水(500mL)で希釈し、CH2Cl2(6x100mL)で抽出した。有機相を合一し蒸発させた。得られた濃縮物を最終的に蒸留することにより31gのメチル(1−シアノ−シクロヘキシル)アセテートを無色液体として得た(収率:57%)(b.p.115℃/1.2mmHg)。
IR(film):2235(CN)cm-1;1742(CO)cm-1.
m/z(EI):182(<1%,M++1),154(6),150(18),108(98),74(58).
1−シアノ−シクロヘキサン酢酸の調製
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサンカルボニトリル(10g、0.051mol)を酢酸ブチル(30mL)に溶解した。この溶液を25℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるO3/O2流(O3:15mmol/h)のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された(GCモニタリング)時点で、O2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するO3を追い出した。次にジメチルスルフィド(5mL)を、温度が35℃を超えないように注意深く添加した。2時間後溶液を減圧濃縮した。残渣をMTBE(40mL)及びH2O(100mL)で希釈した。0℃に維持した後、強い攪拌下で濁りが消失するまでNaOHaq(10g、0.250mol)/H2O(15mL)をゆっくり加えた。水相を分離した後は常に0℃に維持し、注意深く18%HClaqで酸性化した。分離された有機酸を、そのサスペンジョンをCH2Cl2(3x30mL)で洗浄することにより回収した。有機相を合一し、減圧下室温で蒸発させることにより7.05g(収率:82%)の1−シアノ−シクロヘキサン酢酸(純度:>90%、GC)を白色固体として得た(m.p.99−104℃)。
IR(film):3457(OH)cm-1;2234(CN)cm-1,1702(CO)cm-1.
m/z(EI):167(<1%,M+),140(6),122(11),108(100),81(25),80(26).
ガバペンチン・HClの調製
1−アミノメチル−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)シクロヘキサン(1g、5mmol)を酢酸エチル(4mL)に溶解させた。この溶液を−5℃に維持し、トリフルオロ酢酸(0.420mL、5.5mmol)で酸性化した。その後オゾン発生機から放出されるO3/O2流(O3:10mmol/h)のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された(約1時間、GCモニタリング)時点で、O2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するO3を追い出した。この溶液を減圧濃縮した。粗生成物のH−NMRスペクトルはヒドロキシエチル[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸・HCl(式7化合物、R1はヒドロキシエチル)と一致した[(1H NMR(CDCl3, 200 MHz): ( 1.20-1.70 (10H, m, C6H10), 2.60 (2H, s, CCH2CO), 3.07 (2H, s, CH2NH3 +), 3.83 [2H, m, (CO)OCH2CH2O], 4.26 [2H, m, (CO)OCH2CH2O]]。
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.20(10H,m,C6H10),2.61(2H,s,CCH2CO),3.86[2H,m,(CO)OCH2CH2O],4.28[2H,m,(CO)OCH2CH2O].
IR(film):3387(-NH3 +)cm-1:1713(C=O)cm-1.
1−シアノシクロヘキサン酢酸からのガバペンチン調製(米国特許第5,362,883号)
500mLパールボンベに23.5g(0.1mol)の1−シアノシクロヘキサン酢酸(含水量28%)、16gのラネーニッケル#30(含水量50%)、冷(20℃)メチルアルコール(160mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8g、0.11mol)を添加した。この反応液を22℃〜25℃で21時間、180ポンド/平方インチのゲージ圧(psig)の水素下で攪拌した。21時間後、水素を通気し、還元混合物を窒素で流出させた。
Claims (15)
- 式1:
段階1:
(i)式2:
(ii)式3で表わされる化合物をオゾン処理して式4:
(iii)式4で表わされる化合物を、C1〜C4アルカノール及びC2〜C4アルカンジオールからなる群から選択される適切なアセタール化剤でアセタール化して式5:
段階2
式5で表わされる化合物を式1で表わされるガバペンチンに変換することを含むプロセス。 - 式4で表わされる化合物は、段階1(ii)に従って式3で表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の段階1(iii)に用いられる、請求項1に記載のプロセス。
- 反応段階2の式5で表わされる化合物の式1で表わされるガバペンチンへの変換は、(iv)上に定義される式5で表わされる化合物を還元して式6:
(v)式6で表わされる化合物を、塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択される酸HAの存在下で酸化剤としてのオゾンと接触させて式7:
(vi)式7で表わされる化合物を式1で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解することと、望まれる場合には、
(vii)式1で表わされるガバペンチンの酸塩を式1で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項1に記載のプロセス。 - 反応段階2の式5で表わされる化合物の式1で表わされるガバペンチンへの変換は、
(iv′)式5で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式8:
(v′)式8で表わされる化合物を加水分解して1−シアノ−シクロヘキサン酢酸を得、
これを式1で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
(vi′)式8で表わされる化合物を塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択
される酸HAの存在下で還元して、請求項3に定義される式7で表わされる化合物を得、式7で表わされる化合物を式1で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式1で表わされるガバペンチンの酸塩を式1で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項1に記載のプロセス。 - 式8で表わされる化合物(式中、R1は1個又は2個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである)を、次の反応段階2(v′)に付す前に式8で表わされる化合物(式中、R1はC
1〜C4アルキルである)に変換する、請求項4に記載のプロセス。 - 式8で表わされる化合物は、反応段階2(iv′)に従って式5で表わされる化合物か
らその場調製され、単離することなく次の反応段階2(v′)に用いられる、請求項4又
は5に記載のプロセス。 - 請求項1に定義される式5で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項1に定義される反応段階1(i)から反応段階(iii)までを含むプロセス。
- 請求項3に定義される式6で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項3に定義される反応段階1(i)から反応段階2(iv)までを含むプロセス。
- 請求項4に定義される式8で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項4に定義される反応段階1(i)から反応段階2(iv′)までを含むプロセス。
- 請求項10に定義される式5で表わされる化合物において、基Rの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
- 請求項12に定義される式6で表わされる化合物において、基Rの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
- 請求項1に定義される式1で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項3に定義される反応段階2(iv)から反応段階2(vii)までを含むプロセス。
- 請求項1に定義される式1で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項4に定義される反応段階2(iv′)から反応段階2(vi′)までを含むプロセス。
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