ITMI20010556A1

ITMI20010556A1 - Aldeido acidi o loro derivati impiegabili per la preparazione di amminoacidi ciclici

Info

Publication number: ITMI20010556A1
Authority: IT
Inventors: Paolo Rossi
Original assignee: C D Farmasint S R L
Priority date: 2001-03-16
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2002-09-16

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"ALDEIDO ACIDI O LORO DERIVATI IMPIEGABILI PER LA PREPARAZIONE DI AMMINOACIDI CICLICI"

Campo dell’invenzione

L’invenzione si riferisce a prodotti di formula I

in cui:

R1 e R2, uguali o diversi, rappresentano idrogeno o un gruppo alchile o arile;

R3 è un gruppo OH, NH2 o alcossile;

A è un atomo di ossigeno, un gruppo NOH o NCH2-Ar dove Ar è un gruppo arile oppure A rappresenta un gruppo -(OR4)2 dove R4 è un gruppo alchile oppure i due gruppi R4, considerati assieme, formano un anello carbociclico;

n è un intero da 3 fino a l l.

I composti di formula I sono intermedi utili per la preparazione di amminoacidi di formula

in cui R1, R2, R3 e n sono come sopra definiti.

I composti di formula II trovano impiego terapeutico come agenti neurologici. In particolare la gabapentina (formula II: R1 e R2 =idrogeno, R3=OH e n=5) è un farmaco di largo impiego clinico.

I composti di formula I possono essere trasformati nei composti di formula II per conversione nelle corrispondenti ossime di formula III

o nei corrispondenti nitrili di formula IV

in cui R1, R2, R3 e n sono come sopra definiti, mediante metodi noti (ad esempio facendo reagire le aldeidi di formula I con idrossilammina) e sottoponendo quindi detti prodotti a riduzione con idrogeno e catalizzatori.

L’invenzione fornisce pertanto un processo per la preparazione dei composti di formula II che comprende la riduzione di composti di formula I in cui A è NOH o NCH2-Ar oppure la reazione di composti di formula I in cui A è ossigeno con ammoniaca o con un’ammina e la successiva riduzione dell’ immina ottenuta.

L’invenzione riguarda inoltre i processi per la preparazione dei composti di formula I a partire da aldeidi di formula V

in cui R|, R2 e n sono come sopra definiti, per reazione con una dialchilammina, la successiva reazione deH’enammina ottenuta con un α-aloestere e l’eventuale trasformazione dell’aldeide estere così ottenuta in ossima, acetale o benzilimmina.

Tecnica nota

Alcune vie note per ottenere amminoacidi ciclici sono riassunte neH’USP 6.103.932 del 15/08/2000. Tutte queste vie partono dal cicloesanone e comportano l’impiego di cianuro sodico o derivati della trifenilfosfina e quindi idrolisi e decarbossilazione di nitrili. Gli steps sono numerosi e le rese non elevate con necessità di purificazioni difficili e costose. I metodi maggiormente usati per ottenere la gabapentina sono riassunti di seguito. Sintesi 1 ( US Patent 4 024 175 del 1 977)

La gabapentina viene poi trasformata (sia per reazione con acidi che con basi) in un sale farmacologicamente compatibile. L’anidride ciclica da cui si parte per questa sintesi può essere ottenuta secondo i seguenti schemi (JCS 115, 686, 1919):

Questa sintesi è costosa sul piano industriale perché richiede misure di sicurezza speciali per le azidi e gli isocianati. Per questo motivo è stata trovata una seconda via di sintesi.

Anche questo metodo risente tuttavia del problema che la reazione di Knoevenagel richiede due equivalenti di TiCl4 e quattro equivalenti di piridina, mentre la reazione di Michael avviene con rese accettabili solo con 1,5 equivalenti di KCN. Il processo risulta quindi costoso per- gli accorgimenti di sicurezza da adottare e poco efficiente perché richiede molto solvente. Questi problemi sono stati superati con una nuova sintesi:

Durante la reazione di idrolisi del gruppo ciano il substrato non viene isolato perché si decompone:

Con questo metodo di sintesi la gabapentina viene ottenuta sotto forma di cloridrato e va trattata con una resina a scambio ionico. Per evitare questa operazione si può procedere nel seguente modo:

L’ultimo passaggio ha però una resa di reazione di solo il 27% e l’alcol benzilico, reattivo piuttosto costoso, va usato in eccesso.

Descrizione dell’invenzione

I composti di formula I sono preparati a partire da aldeidi di formula V

in cui R1, R2 e n sono come sopra definiti,

che vengono trasformate nelle corrispondenti enammine di formula VI

in cui R1, R2 e n sono come sopra definiti, che sono quindi fatte reagire con derivati dell’acido α-cloro o a-bromo-acetico in modo da ottenere, dopo idrolisi dell’ animino gruppo, i composti di formula I (A= ossigeno) che possono essere eventualmente trasformati negli altri composti in cui A è diverso da ossigeno, ad esempio per reazione con idrossilammina, ammine, etc.

Ad esempio, per trattamento dei composti I con idrossilammina si ottengono i composti III e da questi per riduzione i composti II. Il passaggio attraverso i composti di formula IV (nitrili) non è il preferito in quanto comporta un passaggio in più.

I composti di formula I permettono un’agevole preparazione dei composti II, evitando gli inconvenienti dei procedimenti noti.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Nei composti di formula I, alchile è preferibilmente un alchile C1- C4; arile è preferibilmente fenile eventualmente sostituito da uno a tre atomi di alogeno, gruppi alchile C1- C3, nitro, ciano, alcossi C1- C3, ammino; alcossi è preferibilmente alcossi C1- C4 mentre n è preferibilmente un intero compreso tra 4 e 7. I gruppi R1 e R2 possono essere diversi da un’unità n all’altra. Composti preferiti di formula I sono quelli in cui tutti i gruppi R1 e R2 sono idrogeno.

Ulteriori aspetti preferiti dell’invenzione sono definiti nelle rivendicazioni dipendenti.

Il materiale di partenza per la preparazione di gabapentina e derivati è la esaidrobenzaldeide, che ha la formula seguente:

L’aldeide viene sciolta in un solvente aromatico quale benzene o preferibilmente toluene e addizionata con un’ammina secondaria del tipo

preferibilmente diisobutilammina (X=Y), e scaldata a riflusso

allontanando l’acqua che si forma dalla reazione ottenendo l’enammina corrispondente. A fine reazione, cioè quando non si forma più acqua, nello stesso ambiente di reazione si aggiungono α-bromo etile acetato o a-cloro metile acetato o α-bromo proponile acetato e un solvente polare aprotico quale propionitrile, di preferenza acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide e si continua a riscaldare per altre 40 ore. Dopo questo tempo si idrolizza l’enammina aggiungendo alla soluzione calda un acido debole, ad esempio acido acetico acquoso o acido propionico acquoso, di preferenza acido acetico acquoso. Si raffredda e si diluisce con acqua. La fase organica è lavata con acido cloridrico diluito o con acido solforico diluito, poi con carbonato sodico. Si evapora il solvente e si fraziona il residuo sotto vuoto. L’aldeide estere è ottenuto come distillato incolore praticamente puro (Formula I - A = Ossigeno)

L’ossima corrispondente è preparata aggiungendo l’aldeide estere a una sospensione acquosa formata da idrossilammina cloridrato e carbonato sodico o potassico in quantità stechiometricamente equivalenti o preferibilmente con un eccesso circa 0,1 molare equivalente di carbonato sodico o potassico in modo che il rapporto tra F idrossilammina formatasi dal cloridrato per azione del carbonato sia di 1,5 : 1, preferibilmente 1,1 : 1 rispetto all’aldeide estere.

Si agita a 30-50°C, preferibilmente a 40°C, fino a che l’analisi gascromatografica indica la scomparsa dell’aldeide estere e la formazione della corrispondente ossima. A reazione completa si estrae con acetato di etile. L’estratto è lavato con acqua e si evapora il solvente fino ad un residuo oleoso: Formula I (A: = NOH).

Il composto così ottenuto può quindi essere trasformato nell 'amminoacido corrispondente per riduzione, ad esempio per idrogenazione catalitica. Allo scopo, l’ossima viene sciolta in un sovente alcolico anidro, di preferenza un alcol terziario e più preferibilmente alcol butilico terziario. La concentrazione dell’ ossima rispetto al solvente alcolico può variare dal 5 al 50%, preferibilmente dal 10 al 30%. La soluzione alcolica viene saturata a freddo con ammoniaca gassosa, addizionata di un catalizzatore di idrogenazione tipo nichel Raney, palladio al 5 o 10% su carbone o rodio su allumina al 5 o 10%. Preferibilmente viene usato rodio su allumina. La quantità di catalizzatore rispetto alla soluzione alcolica dell’ossima può variare dallo 0,2 al 20%, preferibilmente dallo 0,5 al 10%. L’idrogenazione è condotta sotto pressione di idrogeno da 3 a 50 atmosfere preferibilmente da 5 a 30 atmosfere. La temperatura può variare da 30 a 150°C preferibilmente da 40 a 130°C.

Quando cessa l’assorbimento di idrogeno si raffredda l’autoclave, si filtra il catalizzatore e si aggiunge idrossido di sodio o di potassio al 15 - 30 % in modo tale da avere un rapporto da 0.9 a 2 moli di NaOH o KOH per mole di estere, preferibilmente da 1,0 a 1,3 moli per mole e si scalda all’ebollizione in modo da saponificare l’estere dell’ amminoacido formato. Si aggiunge HC1 conc. o H2S04 conc., preferibilmente HC1 conc., in quantità equimolare rispetto all’NaOH o KOH aggiunti. Si filtra a caldo il cloruro di sodio che si forma. Si distilla l’acqua a pressione ridotta fino ad incipiente cristallizzazione, si filtrano a caldo i primi cristalli, che si scartano e si raffredda il filtrato. Alternativamente, dopo la neutralizzazione con acido, si evapora a piccolo volume, si tratta con un alcol bassobollente (metilico o etilico), si filtrano i cristalli del sale inorganico, si riconduce a piccolo volume e si riprende con alcol e carbone attivo. Si filtrano i cristalli inorganici, si concentra e si lascia cristallizzare.

Cristallizza la gabapentina grezza che può essere purificata con metodi noti.

Con i metodi sopra descritti per la preparazione di gabapentina possono essere ottenuti anche gli altri composti di formula I e II, partendo dagli opportuni intermedi.

Ad esempio, nel caso di composti di formula I in cui n= 7 e R1= R2=H, l’aldeide di partenza è la cicloottancarbossialdeide, ottenibile ad esempio da cicloottano per idroformilazione. Tale composto, per reazione con un α-aloacido, preferibilmente α-bromo acetato di metile, fornisce il composto di formula:

Altre aldeidi utilizzabili come materiali di partenza per preparazione di composti di formula I comprendono ad esempio 4-metilcarbossialdeide o 3-metilcarbossialdeide ottenute dagli acidi m-toluico o p-toluico via idrogenazione dell’ anello aromatico, seguita da clorurazione del carbossile a cloruro acido e riduzione secondo Rosenmund. Anche in questo caso si opera come sopra descritto. L’a-aloacido preferito in questo caso è l' α-bromo acetato di etile. Si ottengono in tal caso composti di formula I in cui n è 5 e uno dei gruppi RI o R2, nelle posizioni specificate, è metile mentre gli altri sono idrogeno.

L’invenzione è descritta in maggior dettaglio nei seguenti esempi.

Esempio n°l

1-carbossicicloesil acetato di etile, di formula:

Si scaldano all’ebollizione 92,4 g di esaidrobenzaldeide (0,825 moli), 106,5 g di diisobutilammina (0.825 moli) e 250 mi di toluene, separando continuamente l’acqua di reazione per distillazione azeotropica. A fine reazione (circa 12 ore) si raffredda a 80 - 90°C e si aggiungono prima 207,1 g di etile bromoacetato e successivamente 200 ml di acetonitrile. Si mantiene a riflusso per 40 h. Dopo questo tempo, a caldo, si aggiungono 198 mi di acido acetico acquoso al 33% di acido acetico. Dopo 3 h di idrolisi a caldo si raffredda e si separano le fasi. La fase organica viene addizionata di una soluzione di 250 g di HC1 acquoso formata da 50 g di HC1 conc. e 200 g di acqua. Si separa la fase acquosa cloridrica e si lava la fase organica con acqua fino a neutralità. Si evapora la fase organica sotto vuoto ed il residuo viene frazionato sotto vuoto. Si ottengono, come frazione principale 113,8 g di un olio che bolle a 120°C a 1,5 mm Hg e che è costituito da 1-carbossicicloesil acetato di etile.

H-NMR: δ: 1.2 (3H tripletto) δ: 1.3-1.55 (8H multipletto) δ: 1.8 (2H multipletto) δ:2.5 (2H singoletto) δ: 9.7 (IH singoletto)

Esempio n°2

1-ossimminocicloesil acetato di etile, di formula:

In una beuta provvista di agitazione magnetica si pesano 40 g (0,22 moli) di carbossialdeide ottenuta nell’esempio 1, 16,8 g (0,242 moli) di idrossilammina cloridrato e 12,8 g di carbonato sodico sciolti in 100 ml di acqua. Si mantiene in agitazione per due ore a temperatura ambiente e quindi si estrae con due porzioni di 100 ml ciascuna di acetato di etile. La fase organica viene lavata con acqua ed evaporata a secco. Si ottengono 42 g di un olio bianco che il GLC indica con una purezza del 95%.

Esempio n°3

Acido 1-amminometilcicloesilacetico, di formula:

40 g di ossima (0,2 moli) ottenuta secondo l’esempio 2 vengono sciolti in 200 ml di alcol etilico. A freddo si addiziona la soluzione con 17 g. di ammoniaca gassosa e di 10 g di rodio al 5% su allumina. Si carica la miscela in un’autoclave di vetro e si idrogena a 60°C con una pressione di 9 atmosfere di idrogeno.

Quando cessa l’assorbimento si raffredda l’autoclave, si lava con azoto e si filtra il catalizzatore. Si addiziona la soluzione alcolica con una soluzione di 0,2 moli di NaOH in 18 ml di acqua e si bolle a ricadere per 4 ore. Al termine si raffredda, si aggiungono 0,2 moli di HC1 in 18 ml di acqua, metanolo e si filtra il cloruro sodico. Il filtrato viene evaporato a piccolo volume, ripreso nuovamente con etanolo, trattato con carbone attivo e filtrato. Si satura con HC1 gassoso. Per concentrazione e raffreddamento cristallizzano 30,5 g di cloridrato dell’acido 1-amminometilcicloesilacetico, P.f. 120-124°C H-NMR: δ: 1.3-1. 5 (10H multipletto) δ: 2,4 (2H singoletto) δ: 2.9 (2H quartetto) δ: 8 (2H singoletto)

C-NMR 21,3 - 25.4 - 33.7 (CH2 cicloesanici); 35,1 (C quaternario); 39,6 (C secondario); 47,0 (C secondario); 176,4 (C carbonilico)

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I

m cui: R1 e R2, uguali o diversi, rappresentano idrogeno o un gruppo alchile o arile; R3 è un gruppo OH, NH2 o alcossile; A è un atomo di ossigeno, un gruppo NOH o NCH2-Ar dove Ar è un gruppo arile oppure A rappresenta un gruppo -(OR4)2 dove R4 è un gruppo alchile oppure i due gruppi R4, considerati assieme, formano un anello carbociclico; n è un intero da 3 fino a l l.
2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 e R2 sono entrambi idrogeno e n è compreso tra 4 e 7.
3. Composti secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R3 è OH.
4. Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui R3 è alcossi.
5. Composti secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui A è un gruppo NOH.
6. Un composto secondo la rivendicazione 1 scelto fra: acido l-formil-3-metil cicloesil acetico e suoi esteri metilico ed etilico, acido 1-formil ciclottil acetico e suoi esteri metilico ed etilico e loro corrispondenti derivati ossimici.
7. Composti secondo le rivendicazioni 1-6, come intermedi utili per la preparazione dei composti di formula II

in cui Rl, R2,R3 e n sono come sopra definiti.
8. Processo per la preparazione dei composti di formula II

in cui Rl, R2, R3 e n sono come sopra definiti, che comprende la riduzione di composti di formula I in cui A è NOH o NCH2-Ar oppure la reazione di composti di formula I in cui X è ossigeno con ammoniaca o con un’ammina e la successiva riduzione dell’ immina ottenuta.
9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui la riduzione viene effettuata con idrogeno e catalizzatori.
10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui i catalizzatori sono scelti fra Rh, Ru, Pd, Pt o Ni.
11. Processo secondo una delle rivendicazioni da 8 a 10, per la preparazione di gabapentina.
12. Processo per la preparazione dei composti della rivendicazione 1 che comprende la reazione di un’aldeide ciclica di formula V

in cui R1 R2 e n sono come sopra definiti, con una dialchilammina, la successiva reazione dell’enammina ottenuta con un α-aloestere e l’eventuale trasformazione dell’aldeide in ossima, acetale o benzilimmina.