WO2004000795A1

WO2004000795A1 - ビニルパーフルオロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法

Info

Publication number: WO2004000795A1
Application number: PCT/JP2003/007859
Authority: WO
Inventors: Sachiko Kato; Iwao Chujo; Koji Suzuki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2003-12-31
Also published as: US20050209477A1; JPWO2004000795A1; EP1553082A4; CA2490715A1; AU2003244320A1; EP1553082A1

Description

明細参

ビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法技術分野

本発明は、医薬品、天然物等の合成における有用な中間体であるビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法に関する。

背景技術

ビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体は、医薬品および天然物合成における有用な中間体として幅広く利用されており [例えば、シンセシス

(Synthesis)、735頁（1993年）、テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Lett -)、 23巻、 117頁（1982年）、同 24卷、 979頁（1983年）、ジャーナル ·ォブ 'ォーガニック .ケミストリー（J. Org. Chem.) 、 56卷、 3486頁（1991年）、同 57卷、 976頁（1992年）、同 63卷、 4135頁（1998年）等] 、その安価で簡便な製造法が求められている。

ビニノレパーフルォ口ァノレ力ンスノレホン酸エステノレ誘導体の合成法のひとつとして、塩基の存在下、パーフルォロアルカンスルホン酸無水物をカルボュル化合物に反応させる方法が知られている [シンセシス (Synthesis) 、 735頁 (1993 年） ] 。ケトンまたはアルデヒド等のカルボニル化合物にパーフルォロアルカンスルホン酸無水物を反応させるこの方法では、非常に強い酸であるパーフルォロアルカンスルホン酸が生成し、これによりアルドール縮合体等が副生成物として生成することが大きな問題点である。

これを抑制するためには、塩基の添加が必須であり、ペンテン、クロロホノレム、塩化メチレンまたは四塩化炭素溶媒中に力ルポ-ル化合物を溶解し、ピリジン、トリェチルァミン等を塩基としてトリフルォロメタンスルホン酸無水物に対して過剰に添加した後、トリフルォロメタンスルホン酸無水物を添加する方法が報告されている [オーガニック ·シンセシス（Org. Synth.) 、 54卷、 79頁（1974 年）、シンセシス（Synthesis) 、 85頁（1982年） ] 。し力し、この方法では塩基とトリフルォロメタンスルホン酸無水物との塩が生成する。その結果、ビニルトリフルォロメタンスルホン酸エステル誘導体の生成率が低いことや、タール状物質が生じることにより精製が困難であることが記載されている。

上述した問題点を解決する手段として報告されているのが、 2， 6—ジー tert ーブチルー 4一メチルピリジンを塩基として用い、カルボ-ルイヒ合物にトリフルォロメタンスルホン酸無水物を反応させる方法である [ジャーナル.ォブ ·ァメリカン 'ケミカル' ソサエティ（J. Am. Chem. Soc.) 、 111卷、 8320頁 (1989 年）、シンセシス（Synthesis) 、 283頁（1980年）、同 49頁（1987年）、同 735 頁（1993年） ] 。この 2， 6—ジ一tert—ブチル _ 4 _メチルピリジンは、立体的因子によりトリフルォロメタンスルホン酸無水物との塩は形成せず、トリフルォロメタンスルホン酸とのみ効率よく塩を形成する。その結果、アルドール縮合体等の副生が抑制され、ビエルトリフルォロメタンスルホン酸エステル誘導体の生成率が向上している。

し力し、 2， 6—ジ一tert—プチルー 4一メチルピリジンは、実験室スケールでの合成には有用である力 S、 1. 大量入手が困難であること、 2. 高価であること、 3. 反応系からの除去が困難であることから、製造スケールでの使用には不適切である。

一方、大量入手が容易であり、安価であり、反応系からの除去が容易な炭酸力リゥムを塩基として用い、シクロへキサノンにトリフルォロメタンスルホン酸無水物を反応させるビニルトリフルォロメタンスルホン酸エステル誘導体の製造法 [シンセティック · コ ^ュニケーションズ (Synthetic Communications 、 29卷、 409頁（1999年） ] が報告されているが、ビュルトリフルォ ΰメタンスルホン酸エステル誘導体の生成率は低く、大量合成法として満足のゆく方法ではなレ、。

発明の開示

本発明の目的は、安価で大量入手が容易な試薬を用い、医薬品、天然物等の合成における有用な中間体であるビニルパーフルォロアルカンスルホン酸ェステル誘導体を安価で簡便に大量スケールで製造する方法を提供することにある。本発明は、以下の（1) ~ (17) に関する。 '

(1) 一般式 (I)

{式中、 II¹、 R²、 R R⁴および R⁵は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィルォキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のシク口アル力ジェニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、置換もしくは非置換のァラノレキルォキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環基、ニトロ、ュトロソ、ハロゲン、カルボキシ、一 S(0)_nR⁶ (式中、 nは 0または 1を表し、 R⁶ は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表す）、 _P(0)_mR^6aIl^6¾ (式中、 mは 0または 1 を表し、 R^6aおよび R^6bは同一または異なって、それぞれ前記 R⁶と同義である）または一 NR⁷R⁸ [式中、 R⁷および; R⁸は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置换のァリール、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二ノレ、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィルォキシ、一

CONR6¾6d (式中、 RScおよび RMは同一または異なって、それぞれ前記 R⁶と同義である）または一 S0₂R^6e (式中、 R^Seは前記 R⁶と同義である）を表す] を表すか、と R²が隣接する炭素原子と一緒になつて: R⁹ (式中、 R⁹は、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のシク口ァルケエル、置換もしくは非置換のシクロアルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルカジエニルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を形成するか、

R⁴と R⁵が隣接する炭素原子と一緒になつて R¹⁰ (式中、: R¹⁰は前記 R⁹と同義である）を形成するか、

Riと R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になって: R¹¹ (式中、 R¹¹は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を形成するか、 Riと R⁴がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子おょぴそれらの間の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の脂環式複素環を形成するか、または

-RK R²、 -RK R⁴およひ Έ⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環または置換もしくは非置換の縮合環を形成する } で表されるカルボニル化合物を、一般式（Π) o o

₁₇ I I II ₁₇

R¹⁷— S-O-S-R¹⁷

I I I I

O O

(»)

(式中、 R¹⁷はフッ素またはパーフルォロアルキルを表す) で表されるパーフルォロアル力ンスルホン酸無水物と、パーフルォロアルカンスルホン酸無水物に対して 0·1〜1·0当量の一般式（III)

(式中、 R¹⁸、 R¹⁹、 E²⁰, R²¹および R²²は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すが、ただし R¹⁸および R²²が tert—プチルであるとき、 Ri⁹および R²が水素原子であり、かつ R²⁰がメチルであることはない) で表されるピリ体の存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV)

(式中、 Ri、 R R³、 R⁴、 R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

(2) 一般式（I)

(式中、 Ri、 RK H³、 R⁴および R⁵はそれぞれ前記と同義である）で表される力ルポニル化合物を、一般式 (II)

0 0

₁₇ I I I I ₁₇

I I I I

0 0

(II)

(式中、 R¹⁷は前記と同義である）で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物とパーフルォロアルカンスルホン酸無水物に対して 0.1〜： 1.0当量の一般式 (III)

(式中、 Ri⁸、 R²⁰、 H²iおよび R²²はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリジン誘導体を含有する懸濁液または溶液に添加し、上記懸濁液または溶液中、一般式 (III) で表されるピリジン誘導体が一般式 (II) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物に対して 1.0当量含有されている場合は、さらに上記一般式（II) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物、水、酸または酸無水物を添加して反応させることを特徴とする一般式（IV)

(式中、 R\ R R R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

(3) 一般式（I)

(式中、 II¹、 R R³、 R⁴および H⁵はそれぞれ前記と同義である）で表される力ルポニル化合物を、一般式 (V)

(式中、 R^I9、 R2Qおよび: ²¹はそれぞれ前記と同義であり、 n^i8aおよび n²²は同一または異なって水素原子、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、メトキシ、ェトキシ、 _n—プロピルォキシまたはィソプロピルォキシを表す) で表される 1― (パーフルォロアルカンスルホニル) ピリジニゥムパーフルォロアルカ

'酸塩と反応させることを特徴とする一般式（IV)

(IV)

(式中、 II¹、 R R R⁴、 R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビニルパーフルォロアル力ンスルホン酸エステル誘導体の製造法。 '

(4) 一般式 (II)

0 0

₁₇ I I I I ₁₇

I I I I

0 O

(")

(式中、 R¹⁷は前記と同である）で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物と一般式（Ilia)

(Ilia)

(式中、 R^18a、 R¹⁹、 R²⁰、 R²¹および R^22aはそれぞれ前記と同義である）で表されるピリジン誘導体から一般式（V)

(式中、 R^18a、 R¹⁹、 R²⁰、 R²¹および; R^22aはそれぞれ前記と同義である）で表される 1一（パーフノレオロアルカンスルホニル）ピリジェゥムパーフルォロアルカンスルホン酸塩を調製し、これを一般式（I)

(式中、 II¹、 R²、 R³、 R⁴および R⁵はそれぞれ前記と同義である）で表される力ルポニル化合物と反応させることを特徴とする一般式 (IV)

(式中、 R R\ R³、 R⁴、 R⁵および; ¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビュルパーフルォロアル力ンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

(5) Ri⁸および R²²が同一または異なって水素原子、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、 11—プロピルォキシまたはィソプロピルォキシである上記 (1) または（2) 記載の製造法。

(6) R¹⁸および R²²が同一または異なって水素原子、ハロゲンまたはメチルである上記（1) または（2) 記載の製造法。 (7) R¹⁹および R²¹が水素原子である上記 (1) 〜（6) のいずれかに記載の製造法。

(8) R²⁰が水素原子またはメチルである上記（7) 記載の製造法。

(9) R¹⁸、 R¹⁹、 R²⁰、 R²¹および R²²が水素原子である上記 (1) または（2) 記載の製造法。

(10) R^18a、 R¹⁹, R²⁰、 R²¹および R^22aが水素原子である上記（3) または（4) 記載の製造法。

(11) 一般式 (II)

(")

(式中、 Ri⁷は前記と同義である）で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物、水、酸または酸無水物を、一般式（II) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物との反応途中でさらに添加することを特徴とする上記 (1) 〜（10) のいずれかに記載の製造法。

(12) R¹⁷がフッ素、トリフルォロメチルまたはノナフルオロー n—プチルである上記 (1) ~ (11) のいずれかに記載の製造法。

(13) R¹⁷がフッ素またはトリフルォロメチルである上記（1) 〜（11) のいずれかに記載の製造法。

(14) 溶媒として塩化メチレン、トルエン、クロ口ベンゼン、トリフルォロトルェンおよびジクロロべンゼンからなる群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒を使用する上記 (1) 〜（13) のいずれかに記載のビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

(15) と R⁴がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の脂環式複素環を形成するか、または II¹、 R²、 R³、 R⁴および H⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環または置換もしくは非置換の縮合環を形成する上記（1) 〜（14) のいずれかに記載のビニルパーフルォロアル力ンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

(16) RK R²、 R³、 R⁴および R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子おょぴそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環を形成する上記（1) 〜（14) のいずれかに記載のビニルパーフルォロアルカンスルホン酸ェステル誘導体の製造法。

(17) R¹, R²、 3R³、 R⁴および R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の縮合環を形成する上記（1) 〜（14) のいずれかに記載のビニルパーフルォロアルカンスルホン酸ェステル誘導体の製造法。

以下、一般式（I) 、 (II) 、 (III) 、 (Ilia) 、 (IV) および（V) で表される化合物を、それぞれ化合物（I) 、 (II) 、 (III) 、 (Ilia) 、 (IV) および (V) という。他の式番号で表される化合物についても同様である。

一般式（I) 、 (II) 、 (III) 、 (Ilia) 、 (IV) および（V) の各基の定義において、

(a)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィル、低級アルカノィルォキシおよびパーフルォロアルキルのアルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 1〜9のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチノレ、イソォクチル、ノエル、デシル等があげられる。

(b) 低級アルケニルとしては、例えば直鎮または分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二ル、具体的にはビュル、ァリル、 1一プロぺニル、メタクリル、クロチル、 1一ブテニレ、 3—ブテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレ、 5一へキセニノレ等があげられる。

(c) 低級アルキュルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜6のアルキニル、具体的にはェチュル、プロピ-ル、プチニル、ペンチ-ル、へキシェル等があげられる。

(d) 低級アルカジエ-ルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のアルカジエュル、具体的には 1， 3—プタジェニノレ、 1， 3—ペンタジェニル、 2， 4一ペンタジェ二ノレ、 1 , 5—ジメチル一 1， 4—へキサジェニル等があげられる。

(e) シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピノレ、シクロプチノレ、シク口ペンチノレ、シクロへキシノレ、シク口ヘプチル、シクロォクチル等があげられる。

f) 、ンクロアルケニルとしては、例えば炭素数 4〜8の、ンクロアルケニル、具体的にはシクロブテュル、シク口ペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シク口ヘプテュル、シクロオタテニル等があげられる。

(g) シクロアルキニルとしては、例えば炭素数 4〜8のシクロアルキニル、具体的にはシクロブチュル、シク口ペンチ二ノレ、シク口へキシニノレ、シク口へプチ二ノレ、シクロォクチニル等があげられる。

(h) シクロアルカジエエルとしては、例えば炭素数 4〜8のシクロアルカジエニル、具体的にはシクロブタジェ二ノレ、シク口ペンタジェ二ノレ、シク口へキサジェニノレ、シク口ヘプタジェニル、シクロオタタジェニル等があげられる。

(i) ァラルキル、ァラルキルォキシおよびァラルキルォキシカルボエルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を 1つ除いたものと同義である。， j) ァリール、ァリールォキシ、ァリールォキシ力ルポニル、ァラルキル、ァラルキルォキシおよぴァラルキルォキシカルボ二ルのァリール部分としては、例えば炭素数 6〜： 14のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、アントリル等があげられる。

(k)複素環基としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、ベンゾィミダゾリル、 2 _ォキソベンゾイミダゾリノレ、ベンゾトリアゾリノレ、ベンゾフリノレ、ベンゾチェニノレ、プリ二ノレ、ベンゾォキサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾジォキソリル、ィンダゾリノレ、インドリル、ィソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニノレ、キノキサリニノレ、ピロリル、ビラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリァゾリル、テトラゾリノレ、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チェニル、フリル等があげられる。

脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、 2 , 5—ジォキソピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピぺラジュル、ホモピぺリジル、ホモピぺリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チォモルホリノ、ビラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ォクタヒドロキノリル、インドリニノレ等があげられる。）ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。

(m) それぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される縮合環としては、例えば炭素数 6〜60の、好ましくは炭素数 6〜30 の、 3〜8員の環が縮合した二環〜九環系の宿合環等があげられ、各環は飽和でも不飽和でもよく、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の原子を含んでいてもよい。具体的にはピレン、シクロペンタノフエナンスレン、ジベンゾペンタフェン、ビォラントレン等、ステロイド系骨格を有する例えばゴナン、プレダナン、ェストラン、コレスタン、アンドロスタン、エストラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) —トリェン等のエストラトリェン、アンドロスター 4—ェン等のアンドロスタエン、プレダナー 4一ェン、エストラペンタエン、コレスター 4—ェン、コレスター 5—ェン、コレスター 7—ェン等のコレスタエン、コレスター 3， 5—ジェン等のコレスタジェン等があげられる。

(n) それぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される炭素環としては、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シク口アルキン、シクロアルカジエン等があげられる。

シクロアルカンとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルカン、具体的にはシクロプロハ。ン、シクロブタン、シクロペンタン、シク口へキサン、シクロへプタン、シロオクタン等があげられ、シクロアルケンとしては、例えば炭素数 4〜8 のシクロアルケン、具体的にはシクロブテン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン等があげられ、シクロアルキンとしては、例えば炭素数 4〜8のシクロアルキン、具体的にはシクロブチン、シクロペンチン、シク口へキシン、シク口ヘプチン、シクロォクチン等があげられ、シクロアルカジェンとしては、例えば炭素数 4〜8のシクロアルカジエン、具体的にはシクロブタジェン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等があげられる。

(0) それぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジン、ィソチアゾリジン、ィソォキサゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ホモピぺラジン、ホモピぺリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ォクタヒドロキノリン、インドリン等があげられる。

(p) 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アル力ノィルぉよび置換低級アル力ノィォキシにおける置換基としては、同一または異なって置換数 1〜置換可能な数（該置換可能な数とは、化合物の構造上置換可能である数のことを示す）の、好ましくは置換数 1〜3の、例えば置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級ァノレカノイノレオキシ、シクロアノレキノレ、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カノレポキシ、ヒドロキシ、ォキソ、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、隣接する 2つの炭素原子上もしくは 1つの炭素原子上の 2つの置換基が、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になつて、例えば置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換の芳香族炭素環等の環を形成してもよい。置換位置は特に限定されない。

ここで示した低級アルコキシ、低級アルコキシカルボエル、低級アルカノィルおよび低級アル力ノィルォキシの低級アルキル部分、シク口アルキル、ハ口ゲンならびに複素環基は、それぞれ前記低級アルキル (a)、シクロアルキル (e)、ハロゲン (1)および複素環基 (k)と同義である。

また、ここで示した 2つの置換基が、それぞれが隣接する 2つの炭素原子もしくは同一炭素原子と一緒になつて形成される炭素環は前記それぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される炭素環 (n)と同義であり、芳香族炭素環としては、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インダン等があげられる。

また、ここで示した置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノィル、置換低級アルカノィルォキシ、置换複素環基、置換炭素環および置換芳香族炭素環における置換基としては、同一または異なって例えば置換数:!〜 3の、ハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン α)と同義である）、低級アルコキシ（該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級ァルキノレ (a)と同義である）、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル (a)と同義である）等があげられる。

(q) 置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカジエニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、置換シクロアルカジエニル、置換ァリール、置換ァリールォキシ、置換ァリールォキシカルボニル、置換ァラルキル、置換ァラルキルォキシ、置換ァラルキルォキシ力ルポ二ル、置換複素環基、それぞれが隣接する 2つの炭素原子おょぴそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される置換炭素環、それぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環およびそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて形成される置換縮合環における置換基としては、同一または異なって置換数 1

〜置換可能な数（該置換可能な数とは、例えば化合物の構造上置換可能である数のことを示す）の、例えば前記置換低級アルキルにおける置換基 (p)であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。置換位置は特に限定されない。ここで示した低級アルキル、ァリールぉよび複素環基は、それぞれ前記低級ァルキル (a)、ァリール (j)および複素環基 (k)と同義である。

また、ここで示した置換低級アルキル、置換ァリールぉよび置換複素環基における置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基 (p)と同義である。

本発明において、

(r)酸としては、例えば塩酸、硫酸硝酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等があげられる。

(s)酸無水物としては、酢酸、トリフルォ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等の無水物等があげられる。

(t)化合物（II) と化合物（III) を含有する懸濁液または溶液としては、化合物 (II) と化合物（III) を例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼン、 N—メチルビペリドン、酢酸ェチル、トルエン、トリフルォロトルエン等にまたはそれらの混合溶媒に懸濁または溶解したもの等があげられる。中でも塩化メチレン、ク口口ベンゼン、ジク口口ベンゼン、トルエンまたはトリフルォロトルエンに懸濁または溶解したものがより好ましい。

以下に、化合物（IV) の製造法の例について説明する。

製造法 1 ：

化合物（IV) は、以下の工程により製造することができる。

(III)

(式中、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、 R²⁰、 H²iおよび R²²は、それぞれ前記と同義である）

化合物（IV) は、化合物（II) に対して 0.1〜： 1.0当量、好ましくは 0.3〜：.0当量、より好ましくは 0.8〜： 1.0当量の化合物（ΠΙ) の存在下、化合物（I) を溶媒に溶解または懸濁し、得られた溶解液または懸濁液に化合物（II)を添加攪拌し、反応させることにより得ることができる。なお、化合物（Π) を添加する際には、これを一括で添加してもよいが、反応の進行に合わせて滴下してもよい。

化合物（II) は、化合物 (I) に対して好ましくは 1.0〜5.0当量、より好ましくは 1.0〜2.5当量、さらに好ましくは 1.0〜1.5当量用いられる。

また、反応の途中で、適宜化合物（Π) 、水、酸または酸無水物等を、化合物 (I) に対して好ましくは 0.005〜： L.0当量、より好ましくは 0.01〜0.5当量をさらに追加添加することも可能である。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられ、酸無水物としては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等の無水物等が用いられる。なお、この追加添カロは、反応の進行にあわせて適宜数回行ってもよい。

溶媒としては、例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口べンゼン、ジクロロベンゼン、 N—メチノレピぺリドン、酢酸ェチル、トルエン、トリフルォロトルエン等があげられ、それらは単独でまたは混合して用いられ、中でも塩化メチレン、ク口口ベンゼン、ジクロ口ベンゼン、トルエン、トリフルォロトルエン等がより好ましい。

反応は、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは 15°Cから 50°C の間の温度で行われ、通常 2〜72時間で終了する。

製造法 2 ：

化合物（IV) は、以下の工程によっても製造することができる。

化合物 (IV) は、化合物 (I) を、化合物 (II) と化合物 (II) に対して 0.1〜 1.0当量の化合物（III) を含有する懸濁液または溶液に添加攪拌し、反応させることにより得ることができる。ただし、化合物（III) が化合物（II) に対して 1.0 当量である場合には、化合物（Π) 、水、酸または酸無水物をさらに添加する。なお、化合物（I) を添加する際には、これを一括で添カ卩してもよいが、反応の進行に合わせて分割添加または滴下してもよい。

化合物（II) は、化合物（I) に対して好ましくは 1.0〜5.0当量、より好ましくは 1.0〜2.5当量、さらに好ましくは 1.0〜1.5当量用いられる。

化合物（III) は、化合物（II) に対して 0.1〜：.0当量用いられるが、好ましくは 0.3〜： 1.0当量、より好ましくは 0.8〜： 1.0当量用いられる。

また、反応の途中で、適宜化合物 (II) 、水、酸または酸無水物等を、化合物 - (I) に対して好ましくは 0.005〜； 1.0当量、より好ましくは 0.01〜0.5当量をさらに追加添加することも可能である。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられ、酸無水物としては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等の無水物等が用いられる。なお、この追加添加は、反応の進行にあわせて適宜数回行ってもよい。

化合物（II) と化合物（III) を含有する懸濁液または溶液としては、化合物 (II) と化合物（III) を例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 N—メチルピペリドン、酢酸ェチル、トノレェン、トリフルォロトルエン等にまたはそれらの混合溶媒に懸濁または溶解したもの等があげられる。中でも塩化メチレン、クロロベンゼン、ジク口口ベンゼン、トルエンまたはトリフルォロトルエンに懸濁または溶解したものがより好ましい。

また、化合物（I) を添加するとき、必要に応じて溶媒に溶解して添加することも可能である。溶媒としては、例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 N ーメチルビペリドン、酢酸ェチル、トルエン、トリフルォロトルエン等があげられ、それらは単独でまたは混合して用いられ、中でも塩化メチレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、トリフノレオ口トルエン等がより好ましい。反応は、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは 15°Cから 50°C の間の温度で行われ、通常 2〜72時間で終了する。

製造法 3 ：

(ii)

(«la)

R

1し

OoSMn

OOSMM

R

(式中、 II¹、 R\ R³、 R⁴、 R⁵、 R¹⁷、 R^18a、 R¹⁹、 H²⁰、 R²¹および R^22aは、それぞれ前記と同義である）

工程 1 ：化合物（V) の調製

化合物（II) を溶媒に溶解または懸濁する。得られた溶液または懸濁液に化合物（Ilia) を冷却下で添加し、 0°Cから 40°Cの間の温度で、 15分間から 2時間攪拌することにより化合物（V) の溶液または懸濁液が調製される。得られる化合物

(V) は精製することなく次工程の反応に用いることができ、化合物（V) の溶液または懸濁液としてそのまま用いることもできる力該溶液または懸濁液を濃縮、濾過等に付すことにより得られる固体を次工程の反応に用いてもよい。

化合物 (Ilia) は、化合物 (II) に対して 0.1〜： 1.0当量用いられるが、好ましくは 0.3~1.0当量、より好ましくは 0.8〜； 1.0当量用いられる。

溶媒としては、例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口エタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼン、 N—メチノレピぺリドン、酢酸ェチル、トルエン、トリフルォロトルエン等があげられ、それらは単独でまたは混合して用いられ、中でも塩化メチレン、クロ口ベンゼン、ジクロ口ベンゼン、トルエン、トリフノレオ口トルエン等がより好ましい。

工程 2 ：

化合物（I) を溶媒中で、工程 1で得られる化合物（V) と反応させることによ

•17- り化合物（IV) を得ることができる。この際、化合物（I) を溶媒に溶解または懸濁し、ここへ化合物（V) を添加してもよいが、化合物（V) の溶液または懸濁液に、化合物.（I) を添加することも可能である。なお、化合物（V) または化合物（I) を添加する際には、これを一括で添加してもよいが、溶媒に溶解または懸濁して反応の進行に合わせて滴下してもよい。 ,

化合物（V) は、化合物（I) に対して好ましくは 1.0〜5.0当量、より好ましくは 1.0〜3.0当量用いられる。

また、化合物（V)または化合物（I)の添加後、反応の途中で、適宜化合物（II) 、水、酸または酸無水物を、化合物（I) に対して好ましくは 0.005〜1.0当量、より好ましくは 0.01〜0.5当量をさらに追加添加することも可能である。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられ、酸無水物としては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等の無水物が用いられる。なお、この追加添加は、反応の進行にあわせて適宜数回行ってもよい。溶媒としては、例えばペンテン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 N—メチノレピぺリドン、酢酸ェチル、トルエン、トリフルォロトルエン等があげられ、それらは単独でまたは混合して用いられ、中でも塩化メチレン、クロ口ベンゼン、ジクロ口ベンゼン、トルエン、トリフルォロトルエン等がより好ましい。

なお、上記の各製造法において、反応はアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われることが好ましいが、通常の大気中で実施することも可能である。

原料化合物（I) は、市販品としてまたは既知のカルボ二/レイ匕合物合成法 [例えば新実験化学講座 14 (有機化合物の合成と反応 II) 、 751頁（1977年）、丸善、第 4版実験化学講座（有機合成 III) 、 21卷、 149頁（1991年）、丸善、オーガ二ック · ファンクショナノレ■グループ ·プレパレーションズ■セカンド ·エディション (Organic Functional Group Preparations Second Edition) 、サンフー (S. R. Sandler)、カロ（W. Karo)著、アカデミック 'プレス（Academic Press) (1989年）、サーベイ ·ォブ■オーガニック ·シンセシス（Survey of Organic Synthesis) 、 2卷、バウラ一（C. A. Buehler) 、パーソン（D. Ε· Pearson) 著、ワイリインターサイエンス .パブリケーシヨン.ジョン'ワイリー 'アンド - サンズ（Wiley-Interscience Publication John Wiely & Sons) (1992年）等] 等により得られる。

なお、上記の各製造法において、化合物（I) の定義した基が反応条件下で変化する力、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護 [例えば、プロテクティブ ·グループス -ィン■オーガニック ·シンセシス第 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、グリーン（T. W. Greene) 著、ジョン ' ワイリー 'アンド -サンズ .ィンコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年） ] 等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、上記の各製造法において、化合物（I) の定義した基に化合物（Π) と塩を形成すると考えられる窒素原子を有する場合には、予め例えばトリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸またはそれらの無水物等と該窒素原子で塩を形成させたものを原料として反応に用いるのが好ましい。

上記各製造法で得られる化合物（IV) および化合物（V) は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、蒸留、活性炭処理、各種ク口マトグラフィ一等に付して単離精製することができる。とりわけ、反応後に残存する化合物（11) 、化合物（III) および副生する化合物

(III) のパーフルォロアルカンスルホン酸塩に関しては、濾過、抽出、洗浄等を適宜組み合わせることにより簡便に除去できる。

また、化合物（V) は、特に精製することなく上記製造法に使用することも可能である。さらに、化合物（IV) は、特に精製することなく、医薬品、天然物等の合成中間体として、次反応にそのまま使用することも可能である。

上記各製造法における原料化合物または中間体の中には、反応条件等により、例えばトリフルォロメタンスルホン酸塩、塩酸塩、ナトリゥム塩、力リゥム塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、これらは、そのまままたは遊離の形で使用することができる。これら原料化合物または中間体を、塩の形態で使用たは取得したい場合には、原料化合物または中間体の塩が得られるときはそのまま使用または取得すればよい。また原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリゥム水溶液等の塩基、塩酸、酢酸等の酸等で中和することにより遊離の形へ変換できる。

化合物（I) および（IV) の中には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体およぴ該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の原料として使用されまたは本発明で製造され得る。

化合物（IV) の塩を取得したい場合には、化合物（IV) の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（IV) が遊離の形で得られるときは化合物

(IV) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。

また、化合物（IV) は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の製造法で製造され得る。

本明によって得られる化合物（IV) の具体例を第 1表に示す。第 1表

本発明の製造法により得られる化合物（IV) は、医薬品、天然物等の合成における有用な中間体であり、例えば鈴木ー宫浦反応、クロスカップリング反応、炭素一炭素結合形成反応、 CO導入反応、野崎一檜山反応等 [例えば、シンセシス (Synthesis)、 735頁（1993年）、テトラへドロン ·レターズ (Tetrahedron Lett.)、 23卷、 117頁（1982年）、同 24卷、 979頁（1983年）、ジャーナル ·ォブ ·ォーガニック 'ケミストリー（J.Org.Chm.) 、 56卷、 3486頁（1991年）、同 57卷、 976頁（1992年）、同 63卷、 4135頁（1998年）、シンセティック ·コミュニケーシヨンズ (Synthetic Communications) 、 29卷、 409頁（1999年）等] に使用される。

明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。

実施例 1：ビニルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体（化合物（IV) ) の合成

ピリジン（142 mg、 1.80 mmol) をトルエンまたは塩化メチレン（5.0 mL) に溶解し、 25°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（550 mg、 1.95 mmol) を加えて 30分間撹拌した。ここに対応するカルボ二ノレ化合物（化合物（I) ) (1.50 mmol) を加えて 2時間〜 27時間撹拌した。反応後にァセトニトリルを加え、ビニルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の生成率を液体高速クロマトグラフィー (HPLC) 分析またはガスクロマトグラフィー (GLC) 分析により算出した。算出した生成率を第 2表に示す。なお、 HFLCの測定条件および GLC 測定条件は以下の通りである。

HPLC条件（化合物 2 、 3および 5の測定に使用）

機器：日立製作所製 ' カラム： Cadenza CD-C-18, 75mm X 4.6mm (インタクト株式会社製) 移動相： CH₃OHZ0.01mol KH₂P0₄水溶液二 2/1

温度： 35°C

流速： 0.8mL/分

検出： UV (215nm)

GLC条件（化合物 1および 4の測定に使用）

機器：島津製作所製

カラム： TC-5, 30m X 0.25mm, ID. 0.25 μ m (GLサイエンス社製）

He

インジェクション 250°C，ディテクシヨン 260°C，

カラム初期温度 100°C (5分） ,

昇温速度 5°C/分 (5分〜），

最終温度 250°C

検出： FIDサンプル

注入：スプリット ·メソッド（split method) 第 2表

実施例 2 ：ビニルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体（化合物 2 ) の合成

ピリジン（154 mg、 1.95 mmol) をトルエンまたは塩化メチレン（5.0 mL) に溶解し、 25°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（550 mg、 1.95 mmol) を加えて 30分間撹拌した。ここに α -テトラロン（219 mg、 1.50 mmol) と、第 3表に記載の添加物（0.15 mmol) を加えて 25°Cで:!〜 30時間撹拌した。反応後にァセトニトリルを力 Bえ、ビニルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の生成率を HPLC分析により算出した。算出した生成率を第 3表に示す。なお、 HPLCの測定条件は実施例 1に記載の条件と同じである。第 3表

実施例 3 ： 4ーェトキシカルボニルシクロへキセン一 1—イノレトリフノレオ口メタンスルホネート（化合物 1 ) の合成

ピリジン（10.19 g) をトルエン（350mL) に溶解し、 15°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（36.68 g) を加えて 30分間撹拌した。ここに 4ーェトキシカルボニルシクロへキサノン（20.00 g) を加え、 40°Cで撹拌した。 10時間後および 12時間後にそれぞれトリフルォロメタンスルホン酸無水物（0.17 g) を加え、さらに 2時間撹拌した。反応液に水を加えて 30分間撹拌した後、分液した。得られた有機層にシリカゲル（60 g) を加えて室温で 30分間撹拌した。シリカゲルを濾去した後、溶媒を留去して化合物 1 (31.6 g, 収率 89%) を黄色液体として得た。

なお、得られた有機層および化合物 1の黄色液体中には、それぞれ GLC測定 (GLC測定条件は実施例 1に記載の条件と同じである）および¹ H-NMR測定により、ピリジンが残存していないことが確認された。

!H-NMR^DCls, δ , ppm) 1.27 (t， J=7.1 Hz, 3H), 1.86-1.99 (m， 1H), 2.09.2.18 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 4B0, 2.53-2.64 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.77-5.79 (m, 1H).

MASS ESK+) (m/z) 303(M+H).

実施例 4 ： 1， 2—ジヒドロナフタレン一 4一ィルトリフルォロメタンスルホネート（化合物 2 ) の合成

ピリジン（3.56 g) をトルエン（lOO mL) に溶解し、トリフノレオロメタンスルホン酸無水物（13.75 g) を加え、 25°Cで 1時間撹拌した。ここに α—テトラロン

(5.48 g) を加え、 25°Cで 20時間撹拌した。反応液に 2%炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液し、有機層を l mol L塩酸、 5%食塩水で順に洗浄した後、活性炭

(0.50 g) を加えて室温で 1時間撹拌した。活性炭を濾去した後、溶媒を留去して化合物 2 (10.08 g, 97%) を淡褐色液体として得た。

!H-NMKCCDCls, δ , ppm) 2.46 2.53 (m, 2H), 2.86 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.00 (t， J=4.8 Hz, 1H)， 6.88-7.19 (m， 1H)， 7.21-7.29 tn, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H).

MASS ESK+) (m/z) 279(M+H).

実施例 5 ： 3—ァセトキシ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) ， 1 6—エストラテトラェンー 1 7ィルトリフルォロメタンスルホネート（化合物 5 ) の合成

1 7一ォキソ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) —エストラトリェンー 3—ィルァセテート (5.90 g) をトルエン（59 mL) に溶解し、ピリジン（1.80 g) とトリフルォロメタンスルホン酸無水物（6.94 g) を加え、 25°Cで 26時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 l mol/L 塩酸、 5%食塩水で順に洗浄した後、活性炭（0.59 g) を加えて室温で 30分間撹拌した。活性炭を濾去した後、溶媒を留去して化合物 5の粗結晶（8.12 97%) を得た。得られた粗結晶をヘプタン（30 mL) より再結晶して、化合物 5 (6.70 g， 80%) を無色結晶として得た。融点 68°C (分解）

iH-NMR(CDCl₃， 8 , ppm) 1.00 (s， 3H), 1.38-1.67 (m, 4H), 1.79 (dt, J=6.2 Hz, 11.0 Hz, 1H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.10 (ddd, J=1.6 Hz, 11.0 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.50 (m, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H)， 5.62 (dd, J=1.6 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H)， 6.85 (dd, J=2.6 Hz, 8.4 Hz, 1H)， 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H).

MASS ESK+) (m/z) 445(M+H).

比較例 1 ： 2 , 6—ジー tert—プチルー 4一メチルピリジンを用いた 4ーェトキシカルボ二ルシク口へキセン一 1—ィルトリフノレオロメタンスルホネート (化合物 1 ) の合成

4ーェトキシカルボ二ルシク口へキサノン (1.00 g) を塩化メチレン (20 mL) に溶解し、 2 , 6—ジー tert—プチル一 4—メチルピリジン（1.81 g、 8.81 mmol) を添加した。この溶液に 15°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（2.15 g、 7.63 mmol) を加えて還流下で 3時間撹拌した。反応終了後（生成率 82.7%) 、反応液を氷冷し、析出した不溶物 ( 2 , 6—ジ一 tert—プチルー 4—メチルピリジンおよびそのトリフルォロメタンスルホン酸塩）を濾別した（精製 1 ) 。同じ操作を 2回繰り返した後、濾液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（精製 2 ) 。得られた溶液をシリカゲル力ラムクロマトグラフィにて精製することにより化合物 1 (1.16 g, 収率 65.3%) を黄色液体として得た。なお精製 1および 2で得られた溶液中には、 GLC測定（GLC測定条件は実施例 1に記載の条件と同じである) により多量に 2， 6—ジ一 tert—ブチル一4一メチルピリジンが残存していることが確認された。また、得られた化合物 1の黄色液体中には、 iH-NMR測定により、微量ながら 2 , 6—ジ一 tert—プチルー 4一メチルピリジンが残存していることが確認された。

比較例 2 ：ピリジンを用いた 4—ェトキシカルボ二ルシク口へキセン一 1ーィノレトリフルォロメタンスルホネート (化合物 1 ) の合成

4—ェトキシカルボ二ルシク口へキサノン (100 mg) を塩化メチレン (2 mL) に溶解し、ピリジン（69.7 mg、 0.88 mmol) を添加した。この溶液に 15°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（199 mg、 0.70 mmol) を加えて還流下で 4 時間撹拌した。反応液にァセトニトリルを加え、 4一エトキシカルボ二ルシク口へキサノンの生成率を GLC測定により算出した（生成率 0.1%) 。なお、 GLC測定条件は実施例 1に記載の条件と同じである。

比較例 3 ：ビュルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体 (化合物 2 ) の合成

ピリジン（154 mg、 1.95 mmol) をトルエン（5.0 mL) に溶解し、 25°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（550 mg、 1.95 mmol) を加えて 30分間撹拌した。ここに一テトラロン（219 mg、 1.50 mmol) を加えて 25°Cで 30時間撹拌した。反応後にァセトニトリルを加え、ビュルトリフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の生成率を HPLC分析により算出した（生成率 0.4%) 。なお、 HPLCの測定条件は実施例 1に記載の条件と同じである。

産業上の利用可能 '性

本発明により、安価で大量入手が容易な試薬を用い、医薬品、天然物等の合成における有用な中間体であるビュルパーフルォロアルカンスルホン酸ェステル誘導体を安価で簡便に製造する方法が提供される。

Claims

請求の範囲

一般式 (I)

{式中、 II¹、 R²、 R³、 R⁴および R⁵は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も'しくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置換しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニノレ、置換もしくは非置換のシクロアノレカジエ二ノレ、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環基、ニトロ、ニトロソ、ハロゲン、カルボキシ、一 S(O)_nR⁶ (式中、 nは 0または 1を表し、 R⁶ 置換もしく,は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしく非置換のァリールを表す）、一 P(0)_mR⁶a_R (式中、 _mは 0または 1 を表し、 R⁶aおよび _R は同一または異なって、それぞれ前記: ⁶と同義である）または一 NR⁷R⁸ [式中、 R⁷および R⁸は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィルォキシ、一 CONR⁶¾^6d (式中、 R^6cおよび R^6dは同一または異なって、それぞれ前記 R⁶と同義である）または一 S0₂R^6e (式中、 R^6eは前記 R⁶と同義である）を表す] を表すか、と R²が隣接する炭素原子と一緒になつて R⁹ (式中、 R⁹は、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のシク口アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルカジエニルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を形成するか、

E⁴とが隣接する炭素原子と一緒になつて R¹⁰ (式中、 R¹⁰は前記 R⁹と同義である）を形成するか、

Riと R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になつて R¹¹ (式中、 R¹¹は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を形成する力、 Riと R⁴がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の脂環式複素環を形成するか、または

Ri、 R²、 R\ R⁴および; R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環または置換もしくは非置換の縮合環を形成する }で表されるカルボニル化合物を、一般式 (II)

(II)

(式中、 R¹⁷はフッ素またはパーフルォ口アルキルを表す) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物と、パーフルォロアノレ力ンスルホン酸無水物に対して 0.1〜1.0当量の一般式（III)

(式中、 R¹⁸、 R¹⁹、 R² R²¹および: R²²は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すが、ただし: R¹⁸および R²²が tert—プチルであるとき、 R¹⁹および R²iが水素原子であり、かつ R²⁰がメチルであることはない）で表されるピリ体の存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV)

(式中、 II¹、 R²、 R R⁴、 R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

2. —般式（I)

(式中、 R R\ Ή, R⁴および: R⁵はそれぞれ前記と同義である）で表される力ルボニル化合物を、一般式 (Π)

O 0

R¹'— S-0-S-R¹⁷

I I I I

O 0

(II)

(式中、 R¹⁷は前記と同義である）で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物とパーフルォロアルカンスルホン酸無水物に対して 0.1〜1.0当量の一般式 (III)

(式中、 ⁸、 Ri9, R20 R²iおよび R²²はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリジン誘導体を含有する懸濁液または溶液に添加し、上記懸濁液または溶液中、一般式（III) で表されるピリジン誘導体が一般式（II) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物に対して 1.0当量含有されている場合は、さらに上記一般式（II) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物、水、酸または酸無水物を添加して反応させることを特徴とする一般式（IV)

(式中、 R²、 R³、 R R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

3. 一般式（I)

(式中、 II¹、 R²、 R R⁴および R⁵はそれぞれ前記と同義である）で表される力ルポエル化合物を、一般式 (V)

(式中、 H¹⁹、 R^2Qおよひ ²¹はそれぞれ前記と同義であり、 R^18aおよび R²²aは同一または異なって水素原子、メチル、，ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、 n—プロピルォシまたはィソプロピルォキシを表す) で表される 1一（パーフルォロアルカンスルホニル）ピリジニゥムパーフルォロアルカンスルホン酸塩と反応させることを特徵とする一般式（IV)

(式中、 R²、 R³、 R⁴、および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

4. —般式（II)

(II)

(式中、 Ιί¹⁷は前記と同義である）で表されるパ、ホン酸無水物と一般式（Ilia)

("la)

(式中、 Ri^8a、 R¹⁹、 R²⁰、 R²¹および R^22aはそれぞれ前記と同義である）で表されるピリジン誘導体から一般式（V)

(式中、 R^18a、 R¹⁹、 R² R²¹および: R^22aはそれぞれ前記と同義である）で表される 1— (パーフルォロアル力ンスルホニル) ピリジニゥムパーフルォロアルカンスルホン酸塩を調製し、一般式（I)

(式中、 II¹、 R²、 R³、およびはそれぞれ前記と同義である）で表される力ルポニル化合物と反応させることを特徴とする一般式（IV)

(式中、 II¹、 R²、 R³、 K R R⁵および R¹⁷はそれぞれ前記と同義である）で表されるビュルパーフルォロアルカン 1 7ス一ルホン酸エステル誘導体の製造法。

5. R¹⁸および R²²が同一または異 OOSMMなって水素原子、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ oシ、 n—プロピルォキシまたはイソプロピルォキシである請求の範囲 1または 2記載の製造法。

OOSMM

6. R¹⁸および： R²²が同一または異なって水素原子、ハロゲンまたはメチノレで

R

ある請求の範囲 1または 2記載の製造法。 1 7

7. Ri⁹および R²¹が水素原子である請求の範囲 1〜6のいずれかに記載の製造法。

8. R²⁰が水素原子またはメチルである請求の範囲 7記載の製造法。

9. R¹⁸、 R¹⁹、 R²⁰、 R²¹および R²²が水素原子である請求の範囲 1または 2記載の製造法。

10. R^18a、 H¹⁹、 E²⁰, R2iおよび R^22aが水素原子である請求の範囲 3または 4 記載の製造法。

11. 一般式（II)

(")

(式中、 R¹⁷は前記と同義である）で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物、水、酸または酸無水物を、一般式（Π) で表されるパーフルォロアルカンスルホン酸無水物との反応途中でさらに添加することを特徴とする請求の範囲 1〜： 10のいずれかに記載の製造法。

12. R¹⁷がフッ素、トリフルォロメチルまたはノナフルオロー n—ブチルである請求の範囲 1〜： 11のいずれかに記載の製造法。

13. R¹⁷がフッ素またはトリフルォロメチルである請求の範囲 1〜； 11のいずれかに記載の製造法。

14. 溶媒として、塩化メチレン、トルエン、クロ口ベンゼン、トリフルォロトルエンおよびジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒を使用する請求の範囲 1〜13のいずれかに記載のビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

15. H¹と R⁴がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の脂環式複素環を形成するか、または II¹、 ~R\ R R⁴および R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置, 换の炭素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環または置換もしくは非置換の縮合環を形成する請求の範囲 1〜14のいずれかに記載のビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。

16. R¹, R²、 R R⁴および R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する請求の範囲 1〜14のいずれかに記載のビュルパーフルォロアルカンスルホン酸エステノレ誘導体の製造法。

17. E,¹, R²、 U R⁴および R⁵がそれぞれが隣接する 2つの炭素原子およびそれらの間の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の縮合環を形成する請求の範囲 1〜； 14のいずれかに記載のビニルパーフルォロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法。