CN101484413A - 制备加巴喷丁的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备通式1的加巴喷丁的方法，其包括转化1－烯丙基－环己烷甲醛为1－烯丙基－环己烷腈；使1－烯丙基－环己烷腈臭氧化，以得到1－氰基－环己烷乙醛；用合适的缩醛化剂使1－氰基－环己烷乙醛缩醛化，从而得到相应的乙缩醛，和使后者转化为加巴喷丁。

Description

制备加巴喷丁的方法
本发明涉及一种新的制备加巴喷丁的方法。加巴喷丁，即1-(氨基甲基)-环己烷乙酸(默克索引(Merck Index)，第XII版，733页，n°4343)，是一种已知的具有抗癫痫和抗惊厥活性的药物，其首次在美国专利US 4,024,175(Warner-Lambert)中进行了描述。US4,024,175描述了至少三种由环己基-1，1-二乙酸制备加巴喷丁的方法。这些方法中的每一种均形成加巴喷丁的盐酸盐，通过用碱性离子交换剂进行处理该盐可以转化为相应的酸，然后从溶剂如乙醇/乙醚中结晶出来。
在文献中，报导了几种其它的制备加巴喷丁的方法和中间体，例如参见US 5,068,413、5,091,567、5,132,451、5,319,135、5,362,883、5,693,845、4,958,044、4,956,473、5,130,455、5,095,148、5,136,091和5,149,870。
上述方法的大多数均预见了加巴喷丁的最终纯化步骤，该步骤包括用弱碱性离子交换树脂对加巴喷丁盐(通常为盐酸盐)的水溶液进行处理，使从树脂中洗提出的加巴喷丁水溶液中的水完全蒸发，和从醇溶剂(通常为甲醇或甲醇/异丙醇或乙醇/乙醚混合物)中结晶出来。
WO 98/28255(Teva)公开了一种由相应的盐酸盐制备加巴喷丁的方法，该方法包括通过将加巴喷丁盐酸盐溶解于有机溶剂、再进行过滤和任选地蒸发溶剂而将加巴喷丁盐酸盐从衍生自合成的无机盐中纯化出来，其中无机盐是不溶性的；在溶剂中用胺处理加巴喷丁盐酸盐溶液从而沉积III型加巴喷丁，和最后结晶以得到II型加巴喷丁。
WO 00/58268(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali)描述了通过二次过滤实施加巴喷丁与无机盐的分离。
WO 02/34709(Zambon)描述了从无机盐中纯化加巴喷丁盐酸盐、以及通过强阳离子树脂处理加巴喷丁盐酸盐水溶液而转化为加巴喷丁的单一方法。
目前我们已经发现一种制备具有通式1的加巴喷丁的有利、有效和经济的替代方法，
Figure A200780024937D00071
该方法用便宜的初始原料和反应试剂来实施，和在工业应用上可行，同时产生适量固体废物。
所述方法代表本发明的第一个目的，其包括：
步骤1：
(i)转化通式2的1-烯丙基-环己烷甲醛为通式3的1-烯丙基-环己烷腈；
Figure A200780024937D00072
(ii)使通式3的化合物臭氧化，得到通式4的1-氰基-环己烷乙醛；
Figure A200780024937D00073
其中方括号表示只有在需要时将通式4的化合物从反应混合物中分离出来；
(iii)用选自C1-C4链烷醇和C2-C4-链烷二醇的合适缩醛化剂使通式4的化合物缩醛化，得到通式5的相应乙缩醛；
Figure A200780024937D00081
其中各R为C1-C4烷基，或者两个R一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或者任选被甲基取代的亚丙基桥；和
步骤2：将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁。
按照本发明，术语“C1-C4烷基”如果不特别指出，指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其中优选为甲基和乙基。
按照本发明，缩醛化剂选自：C1-C4链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇；和C2-C4链烷二醇，如1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和2，3-丁二醇，其中优选为1，2-乙二醇(乙二醇)。
在一个优选的实施方案中，通式4的化合物按照步骤1(ii)由通式3的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤1(iii)。当然，在用于步骤1(iii)的反应之前，通式4的化合物也可以被分离出来。
在本发明的另一个优选的实施方案中，在步骤1(iii)中得到的通式5的化合物为通式5a的1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈
Figure A200780024937D00082
按照步骤2将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁可以按如下不同过程来实施。
在一个方面，步骤2包括：
(iv)使上文所定义的通式5的化合物还原，得到通式6的化合物
其中R按上文所定义；
(v)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，使通式6的化合物与作为氧化剂的臭氧接触，得到通式7的化合物：
Figure A200780024937D00091
其中R1为C1-C4烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和HA按上文所定义；
(vi)使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，
(vii)将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁；或替代地，
步骤2包括：
(iv′)用臭氧作氧化剂氧化通式5的化合物，得到通式8的化合物
Figure A200780024937D00092
其中R1为C1-C4烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和方括号表示只有在需要时通式8的化合物从反应混合物中分离出来；
(v′)水解通式8的化合物以得到1-氰基-环己烷乙酸，和将后者还原为通式1的加巴喷丁；或替代地，
(vi′)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，还原通式8的化合物以得到上文所定义的通式7的化合物，和使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁。
在一个特别的方面，在进行随后的上述反应步骤2(v′)之前，其中R1为任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基的通式8的化合物被转化为其中R1为C1-C4烷基的通式8的化合物。
在一个优选的实施方案中，通式8的化合物按反应步骤2(iv′)由通式5的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤2(v′)。当然，在将其用于反应步骤2(v′)之前，通式8的化合物也可以被分离出来。
正如上文所述，酸HA选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸，其中三氟乙酸是优选的，特别是当氨基存在时用于防止内酰胺化作用。
本发明的另一个目的是上文所定义的通式1的加巴喷丁的制备方法，其包括上文所定义的反应步骤2(iv)到反应步骤2(vii)。
本发明的另外一个目的是上文所定义的通式1的加巴喷丁的制备方法，其包括上文所定义的反应步骤2(iv′)到反应步骤2(vi′)。
上文所定义的通式5的中间化合物的制备方法，其包括上文所定义的反应步骤1(i)到反应步骤1(iii)，这也包括在本发明的范围内。
通式6的中间化合物的制备方法，其包括上文所定义的反应步骤1(i)到反应步骤2(iv)，同样这也包括在本发明的范围内。
其中各R不为乙基的通式5和6的中间化合物是一种新化合物，因此其代表本发明的另一个目的。各R是乙基的通式5和通式6的化合物是已知的化合物，其可以例如按US 4,515,960的实施例1和2所描述的方法进行制备。
本发明还提供一种新的通式5的中间化合物，
Figure A200780024937D00101
其中各R残基为甲基或C3-C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被甲基取代的亚丙基桥。在通式5的化合物中，两个R残基优选一起形成未取代的亚乙基桥。
另外本发明还提供一种新的通式6的中间化合物，
其中各R残基为甲基或C3-C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被甲基取代的亚丙基桥。在通式6的化合物中，两个R残基优选一起形成未取代的亚乙基桥。
一种制备上述所定义的通式8的中间化合物的方法，其包括上文所定义的反应步骤1(i)到反应步骤2(v′)，这也包括在本发明的范围内。
通式2的初始化合物的制备可以通过如下已知的方法来实施：例如按照JACS 1959，81，3379-3383或US 2,947,786中描述的方法，在对-甲基苯磺酸存在下，在有机溶剂如苯或甲苯存在下，在100-170℃的温度下，通过使环己烷甲醛与烯丙基醇混合15h小时的时间。环己烷甲醛和烯丙基醇(也称为丙烯基-1-醇或2-丙烯基醇)为可商购的产品，或者按本领域公知的方法来制备。
在反应步骤1(i)中通式3化合物的制备可以按已知的过程来实施，例如按Synthesis 1979，112-114中公开的方法，在搅拌的条件下在回流下混合通式2的化合物与95-97％甲酸中的盐酸羟胺，直到完全转化。另外，通式3的化合物可以按Organic Letters 2004，Vol.6，No.4,501-3中所描述的过程进行制备，其包括使通式9的化合物与Br-CH2-CH＝CH2反应：
Figure A200780024937D00112
其中X为Br或Cl。
在反应步骤1(ii)中，通式4的化合物的制备可以通过向处于合适溶剂如甲醇的通式3的化合物的溶液中鼓泡臭氧-氧气混合物来实施，操作温度为-40℃至60℃，优选为-10℃至20℃，操作时间足以使得通式4的化合物完全转化，然后用常规的方法如向反应混合物中加入二甲基硫化物或优选进行反应混合物的催化加氢而还原过氧化物中间体。如果需要，可以将通式4的化合物分离出来，或者通常可以进一步处理，以获得通式5的化合物。有利地，通式4的化合物的制备及其向通式5化合物的转化可以在单个反应容器中实施，不需要将通式4的中间化合物分离出来。通式4的化合物也可以按JACS 1982，104,6649-50中描述的方法来制备，其包括在乙基-二氯化铝存在下使环己烷乙醛与叔丁基异氰化物反应。
在反应步骤1(iii)中，通式4的化合物的缩醛化可以按本发领域熟练技术人员熟知的常规方法来实施。例如，在合适的催化剂如甲磺酸存在下，在室温下操作，用甲醇作溶剂，和用原甲酸甲酯作脱水剂，利用C1-C4烷醇使通式4的化合物缩醛化，以得到各R均为C1-C4烷基的通式5的化合物。例如在合适的溶剂如环己烷和甲磺酸存在下，在回流下操作，借助于Dean-Stark管用C2-C4-链烷二醇使通式4的化合物缩醛化，从而得到其中两个R一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被甲基取代的亚丙基桥的通式5的化合物。
反应步骤2(iv)中，还原通式5的化合物得到通式6的化合物可以按常规技术来实施。例如所述还原可以按US 4,620,012中描述的方法来实施，即在温度0-80℃，优选为20-60℃，使通式5的化合物在非质子溶剂如二乙醚或四氢呋喃(THF)中与合适的还原剂如LiAlH4接触约2h的时间，以100mmol为基准，向二乙醚中的LiAlH4混合物中滴入5滴开始计数。替代地，制备通式6的化合物可以通过对通式5的化合物实施催化加氢来实现，按腈还原的典型过程，例如在Heterocycles 2005，66，385-403中报导的那些过程。
在反应步骤2(v)中，当通式6的化合物用选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸(优选为三氟乙酸)的足够强的酸HA在温度-20℃至50℃、优选为-10℃至10℃下成盐后，可以在非质子溶剂如CHCl3、CH3OH、CH2Cl2、乙酸丁酯或乙酸乙酯中实施通式6的化合物的氧化以得到通式7的化合物。
在反应步骤2(vi)中，通过调整Chem.Pharm Bull.1976，24，1050-1058中描述的方法可以实施通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的酸式盐。
在反应步骤2(vii)中，按照本领域公知的方法可以实施通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为相应的自由氨基酸。例如，当加巴喷丁的酸式盐为盐酸盐时，按US 4,024,175中所描述的方法用碱性离子交换剂进行处理然后从溶剂如乙醇/乙醚中结晶，或者按国际专利申请WO02/34709中所描述的方法用强阳离子树脂进行处理，所述盐可以转化为加巴喷丁。
在反应步骤2(iv′)中，通过实施加拿大专利No.962,264中所描述的通过臭氧化作用转化环状和非环状乙缩醛为酯的方法，可以实现将通式5的化合物氧化为通式8的化合物。例如，在溶剂如乙酸丁酯、乙酸乙酯或甲醇中，在温度-10℃至30℃、优选为0℃至15℃下，通过在通式5的化合物溶液中鼓泡臭氧-氧气混合物可以实施通式5的化合物氧化为通式8的化合物。
在进行反应步骤2(v′)之前，可以通过本领域已知的转酯基方法，例如按Tetrahedron 1993，49，10501中所描述的方法，实施将其中R1为任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基的通式8的化合物转化为相应的其中R1为C1-C4烷基的通式8的化合物。
在反应步骤2(v′)中，按本领域熟练技术人员公知的常规方法可以实施通式8的化合物水解为1-氰基-环己烷乙酸。随后1-氰基-环己烷乙酸的还原可以按Chemicke Listy pro Vedu a Prumysl.1953，47，1241-3中所描述的方法，或按在欧洲专利EP 414,262中所描述的方法，在合适催化剂存在下，通过催化加氢来实施。
另外，在反应步骤2(vi′)中，按Heterocycles 2005，66，385-403所报导的方法，在酸性条件下，在合适催化剂存在下，通过催化加氢可以实施通式8的化合物还原为通式7的化合物。随后按上面已经描述的方法可以实现通式7的化合物水解为加巴喷丁的酸式盐，和随后转化为所述通式的加巴喷丁。
下列实施例将描述本发明，但并不限定本发明。
实施例1
1-烯丙基-环己烷甲醛(通式2的化合物)的制备
在顶部配备有Dean-Stark收集器的Vigreaux精馏塔中，将环己烷甲醛((100mL，0.825mol)、烯丙醇(60mL，98％纯度，0.882mol)、苯(15mL)和对-甲苯磺酸单水合物(0.120g，0.63mmol)的混合物在油浴中从130℃加热至180℃。经过15小时，在收集器中收集到的15mL物质不再有水加入，此时判断反应完成。随后反应粗产物精馏得到98g(收率为78％)无色液体的1-烯丙基-环己烷甲醛(沸点69-71℃/5mmHg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 1.22-1.65(10H，m，-(CH2)5-)；2.17(2H，m，-CH2-CH＝)；4.96-5.07(2H，m，CH＝CH2)；5.55-5.76(1H，m，CH＝CH2)；9.44(1H，s，CHO)·13C-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 22.41(CH2)；25.61(CH2)；30.73(CH2)；40.72(CH2)；49.56(CIV)；118.21(CH2＝)；132.64(CH＝)；206.70(CHO).
IR(film)：1730cm-1(C＝O)；2861cm-1(CHO).
MS(EI 70 eV)：m/z 152(3％，M+)；137(5)；134(6)；123(18)；110(37)；108(8)；97(29)；81(100)；55(19)；41(28).
实施例2
1-烯丙基-环己烷腈(通式3的化合物)的制备
用95-97％的甲酸(200mL，6.43mol)稀释化合物2(125g，0.824mmol)和盐酸羟胺(66g，0.948mol)。发生强放热反应，随后溶液通过加热保持回流0.5h的总时间。然后允许反应混合物冷却下来。将其浓缩，用冰-水(20mL)稀释，用5％的NaOH中和，和用CH2Cl2(3×40mL)萃取。收集有机萃取物和在真空下蒸发。通过精馏纯化粗产品(沸点88℃/5mmHg)，得到99.5g无色液体的1-烯丙基-环己烷腈(收率为81％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 1.11-1.955(10H，m，-(CH2)5-)；2.25(2H，d，J＝7.3Hz，-CH2-CH＝)；5.08-5.19(2H，m，CH＝CH2)；5.75-5.96(1H，m，CH＝CH2).
13C-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 22.94(CH2)；25.26(CH2)；35.31(CH2)；38.79(CIV)；44.54(CH2)；119.50(CH2＝)；123.19(CN)；131.92(CH＝).
IR(film)：2231cm-1(CN).
m/z(EI)：m/z 149(100％，M+)；134(25)；121(34)；108(58)；94(7)；92(11)；81(93)；67(33)；53(16)；41(43).
实施例3
1-(2，2-二甲氧基乙基)-环己烷腈(通式5的化合物，其中各R均为CH3)的制备
将化合物3(45g，0.302mol)溶解于甲醇(60mL)中，和在电磁搅拌的条件下在一个圆柱烧瓶中在-10℃下恒温。向溶液中鼓泡来自臭氧发生器的O3/O2流出物流(40mmol/h的O3)，直到所有的初始材料均已转化(9.5h；GC监控)。然后以一定的方式仔细地加入二甲基硫化物(22.5mL)，从而使温度永远不超过25℃。1h后，向反应混合物中加入原甲酸甲酯(50mL)和几滴甲磺酸。在室温条件下使其搅拌过夜；然后用LiH中和。蒸发溶剂和使浓缩物精馏，得到50g无色液体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-环己烷腈(收率为84％)(沸点115℃/1.4mmHg)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.0-2.02(10H，m，C6H10)，1.82[2H，d，J＝5.6Hz，CH2CH(OCH3)2]，3.36(6H，s，2x OCH3)，4.64[1H，t，J＝5.6Hz，CH(OCH3)2].
IR(film)：2232(CN)cm-1.
m/z(EI)：196(1％，M+-1)，166(43)，108(13)，81(13)，75(100).
实施例4
1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈(通式5的化合物，其中两个R一起形成亚乙基桥)的制备。
将化合物3(206g，1,383mol)分散于乙二醇/叔-丁醇(400mL/150mL)中。确保乳液恒温保持在20℃下，随后在机械搅拌的条件下，向其中鼓泡来自臭氧发生器的O3/O2流出物流(30mmol/h的O3)，直到所有的初始材料均已转化(GC监控)。然后以一定的方式仔细加入二甲基硫化物(120mL)，从而使温度永远不超过25℃。1h后，溶液在真空下浓缩，和温和加热以脱除所有的叔-丁醇。然后向残余物中加入更多量的乙二醇(100mL)、环己烷(100mL)和甲磺酸(1mL)。在顶部配备有Dean-Stark收集器的Vigreaux精馏塔中使其在油浴中加热，直到不再有水分离出来。随后反应混合物用水(1.5L)稀释，和用CH2Cl2(6×100mL)萃取。收集有机相和进行蒸发。对所得到的浓缩物进行精馏从而得到202g无色液体的1-(1，3-二噁烷-2-基-甲基)-环己烷腈(收率为75％)(沸点128℃/1.1mm Hg)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.0-2.18(10H，m，C6H10)，1.92[2H，d，J＝4.8Hz，
CH2CH(OCH2)2]，3.96(4H，s，OCH2CH2O)，5.11[1H，t，J＝4.8Hz，CH(OCH2)2].
IR(film)：2232(CN)cm-1.
m/z(EI)：194(1％，M+-1)，73(100).
实施例5
1-氨基甲基-1-(2，2-二甲氧基乙基)环己烷(通式6的化合物，其中各R均为CH3)的制备
在一个配备有冷凝器、CaCl2管和滴液漏斗的500mL圆底烧瓶中，加入LiAlH4(9.5g，250mmol)和无水乙醚(180mL)。在剧烈搅拌的条件下，以一定的速率滴入溶于无水乙醚(40mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-环己烷腈(19.7g，100mmol)的溶液，从而保持温和的回流。当加入完成时，通过温和加热而再持续回流2h。用异丙醇(0.8mol，60mL)和盐水(50mL)仔细除去残余的LiAlH4，从而得到氧氧化铝的白色沉淀。过滤混合物和用醚洗涤滤饼。收集滤液和轻的洗涤物，和在真空下浓缩，得到19.1g无色油状物的1-氨基甲基-1-(2，2-二甲氧基乙基)环己烷(收率为95％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.1-1.5(10H，m，C6H10)，1.59[2H，d，J＝5.1Hz，CH2CH(OCH3)2]，2.52(2H，s，CH2NH2)，3.30(6H，s，2 x OCH3)，4.42[1H，t，J＝5.1Hz，CH(OCH3)2].
IR(film)：3401(NH2)cm-1.
m/z(EI)：186(12％，M+-15)，140(60)，138(45)，136(100)，122(28)，111(56)，108(98)，75(62).
实施例6
1-氨基甲基-1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷(通式6的化合物，其中两个R一起形成亚乙基桥)的制备
在一个配备有冷凝器、CaCl2管和滴液漏斗的250mL圆底烧瓶中，加入LiAlH4(4.75g，125mmol)和无水乙醚(90mL)。在剧烈搅拌的条件下，以一定的速率滴入溶于无水乙醚(20mL)中的1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈(9.75g，50mmol)，从而保持温和的回流。当加入完成时，在室温下再继续搅拌2h。用异丙醇(0.45mol，35mL)和盐水(20mL)仔细除去残余的LiAlH4，得到氧氧化铝的白色沉淀。过滤混合物和用醚洗涤滤饼。收集滤液和轻的洗涤物，和在真空下浓缩，得到8.5g无色油状物的1-氨基甲基-1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷(收率为85％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.10-1.60(10H，m，C6H10)，1.71[2H，d，J＝4.7Hz，CH2CH(OCH2)2]，2.62(2H，s，CH2NH2)，3.70-4.10(4H，m，CH(OCH2)2)，4.89[1H，t，J＝4.7Hz，CH(OCH2)2].
IR(film)：3394(NH2)cm-1.
m/z(EI)：200(<1％，M++1)，170(3)，136(10)，127(7)，122(56)，108(22)，75(100).
实施例7
1-氨基甲基-1(2，2-二乙氧基乙基)环己烷(通式6的化合物，其中各R均为乙基)的制备(US 4,515,960)
在惰性气体保护下在-10℃下向312.5ml(0.5mol)正-丁基锂的15％己烷溶液中逐滴加入无水二乙基胺51.7mL(0.5mol)。搅拌物料10分钟，然后冷却至-70℃。在30分钟内，逐滴加入54.6g环己烷腈，过30分钟后，再在1小时内加入98.5g溴乙醛二乙基乙缩醛，和在低温下保持物料24小时。随后，将其温热至室温，得到100g冰，用500ml乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，然后使残余物进行真空精馏。产量：90g(收率为80％)，沸点：在8mmHg下为78-79℃。
在1L乙醇中溶解90g1-(2-二乙氧基乙基)-环己烷腈，和加入60g钠。金属溶解后，加入100ml水，随后溶剂在真空下基本脱除。向残余物中加入300ml水，然后用200ml醚萃取三次。轻相用硫酸钠干燥，浓缩，和在真空下精馏。产量：93g(约90％的收率)，沸点：8mmHg下为69-72℃。
实施例8
羟基乙基(1-氰基-环己基)乙酸酯(通式8的化合物，其中R1为羟基乙基)的制备
将1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈(45g，0.231mol)溶解于乙酸丁酯(60mL)中。溶液恒温保持在25℃下，随后开始鼓泡来自臭氧发生器的O3/O2流出物流(15mmol/h的O3)。当所有的初始物质均已转化时(GC监控)，终止臭氧化，只留O2物流，从而赶走所有残余的O3。随后以一定方式仔细加入二甲基硫化物(20mL)，使温度永远不超过35℃。2h后，在真空下浓缩溶液，得到62.32g含约70％(GC值)羟基乙基(1-氰基-环己基)乙酸酯的粗产品。通过精馏蒸出易挥发组分(主要为二甲基亚砜)进一步使小部分样品纯化，从而用于表征。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.00-2.20(10H，m，C6H10)，2.61(2H，s，CCH2CO)，3.86[2H，m，(CO)OCH2CH2O]，4.28[2H，m，(CO)OCH2CH2O].
IR(film)：3458(OH)cm-1；2235(CN)cm-1；1740(CO)cm-1.
m/z(ED：212(<1％，M+-1)，184(6)，181(18)，150(73)，139(20)，122(37)，108(83)，104(58)，95(58)，94(63)，86(38)，81(100).
实施例9
(1-氰基-环己基)乙酸甲酯(通式8的化合物，其中R1为甲基)的制备
按实施例8所描述的过程，由1-(1，3-二噁烷-2-基-甲基)环己烷腈(45g，0.231mol)得到粗的羟基乙基(1-氰基-环己基)乙酸酯，将其用CH3OH(250mL)稀释，和注入K2CO3(13g)。将混合物搅拌1h，过滤和将回收的滤液用37％的HCl中和。然后用水(500mL)稀释，和用CH2Cl2(6×100mL)萃取。收集有机相和蒸发。所得浓缩物经过最终的精馏得到31g无色液体的(1-氰基-环己基)乙酸甲酯(收率为57％)(沸点为115℃/1.2mmHg)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.00-2.15(10H，m，C6H10)，2.53(2H，s，CCH2CO)，3.68[3H，s，(CO)OCH3].
IR(film)：2235(CN)cm-1；1742(CO)cm-1；
m/z(EI):182(<1％，M++1)，154(6)，150(18)，108(98)，74(58).
实施例10
1-氰基-环乙烷乙酸的制备
在乙酸丁酯(30mL)中溶解1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈(10g，0.051mol)。溶液恒温保持在25℃下，随后开始鼓泡来自臭氧发生器的O3/O2流出物流(15mmol/h的O3)。当所有的初始物质均已转化时(GC监控)，终止臭氧化，只留O2物流赶走所有残余的O3。随后以一定方式仔细加入二甲基硫化物(5mL)，使温度永远不超过35℃。2h后，在真空下浓缩溶液。然后用MTBE(40mL)和H2O(100mL)稀释残余物。在0℃恒温保持后，在剧烈搅拌下缓慢加入NaOHaq(10g，0.250mol)的H2O(15mL)溶液，直到混浊现象消失。分离水相，然后总在0℃下用18％的HClaq仔细酸化。所分离的有机酸通过用CH2Cl2(3×30mL)洗涤悬浮液而回收。收集有机相和在室温下真空蒸发，得到7.05g(收率为82％)白色固体的1-氰基-环己烷乙酸(>90％纯度，GC)(熔点为99-104℃)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.00-2.23(10H，m，C6H10)，2.62(2H，s，CH2COOH).
IR(film)：3457(OH)cm-1；2234(CN)cm-1；1702(CO)cm-1.
m/z(EI)：167(<1％，M+)，140(6)，122(11)，108(100)，81(25)，80(26).
实施例11
加巴喷丁-HCl的制备
在乙酸乙酯(4mL)中溶解1-氨基甲基-1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷(1g，5mmol)。溶液在-5℃下恒温保持，和用三氟乙酸(0.420mL，5.5mmol)酸化，随后开始鼓泡来自臭氧发生器的O3/O2流出物流(10mmol/h的O3)。当所有的初始物质均已转化时(约1h，GC监控)，终止臭氧化，只留O2物流赶走所有残余的O3。然后在真空下浓缩溶液。粗物质的H-NMR谱图与羟基乙基[1-(氨基甲基)环己基]乙酸酯HCl(通式7的化合物，其中R1为羟基乙基)的结构一致。
         {1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.20-1.70(10H，m，C6H10)，2.60(2H，s，CCH2CO)，3.07(2H，s，CH2NH3 +)，3.83[2H，m，(CO)OCH2CH2O]，4.26[2H，m，(CO)OCH2CH2O]}.
然后未处理的酯在AcOH(2mL)和HClH2018％(2mL)中稀释，随后所得的溶液在回流下加热。2h过后，在真空下去除易挥发化合物。向残余物中加入丙酮(4mL)，和冷却至0℃，以帮助加巴喷丁·HCl沉淀(加入一些乙醚可能有助于沉淀)。通过过滤回收固体和用冷丙酮洗涤，得到0.645g白色粉末(熔点124-125℃)，收率为62％。
An.el.发现：
     i：C，52.1；H，8.8；N，6.7；C9H18ClNO2 required：52.05；H，8.73；N，6.74.1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 1.00-2.20(10H，m，C6H10)，2.61(2H，s，CCH2CO)，3.86[2H，m，(CO)OCH2CH2O]，4.28[2H，m，(CO)OCH2CH2O].
IR(film)：3387(-NH3 +)cm-1；1713(C＝O)cm-1.
实施例12
由1-氰基环己烷乙酸制备加巴喷丁(US 5,362,883)
向500-mL Parr瓶中加入23.5g(0.1mol)1-氰基环己烷乙酸(28％的水含量)；16g 50％水含量的Raney镍#30，和冷却的(20℃)甲醇(160mL)和50％氢氧化钠水溶液(8.8g，0.11mol)。反应混合物在180磅每平方英寸表压(psig)氢气的条件下在22℃至25℃搅拌21小时。21小时后，排空氢气，和用氮气对还原后的混合物进行吹扫。
反应混合物用硅藻土进行压滤，和用甲醇(100mL)洗涤，在35℃下用旋转蒸发器汽提至体积为50mL。加入异丙醇(100mL)，然后再滴加入6.6g(0.11mol)乙酸。产品溶液用旋转蒸发器汽提至体积为50mL。向浓缩的产品溶液中加入四氢呋喃(125mL)，溶液在冰浴中冷却，吸滤，和用50mL四氢呋喃洗涤。粗产品滤饼在45℃下真空干燥16小时。
粗产品再从甲醇、脱离子水和异丙醇中结晶出来，得到10.3g白色晶体状固体的加巴喷丁。高性能液相色谱(HPLC)的结果显示没有有机杂质存在，纯度为97.2％(w/w)。

Claims (15)

1.一种制备通式1的加巴喷丁的方法，其包括：
Figure A200780024937C00021
步骤1：
(i)使通式2的1-烯丙基-环己烷甲醛转化为通式3的1-烯丙基-环己烷腈；
Figure A200780024937C00022
(ii)使通式3的化合物臭氧化，以得到通式4的1-氰基-环己烷乙醛；
(iii)用选自C1-C4链烷醇和C2-C4-链烷二醇的合适缩醛化剂使通式4的化合物缩醛化，从而得到相应的具有通式5的乙缩醛；
Figure A200780024937C00024
其中各R为C1-C4烷基，或者两个R一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或者任选被甲基取代的亚丙基桥；和
步骤2：将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁。
2.权利要求1的方法，其中通式4的化合物由通式3的化合物按反应步骤1(ii)原位制得和不经分离用于随后的反应步骤1(iii)。
3.权利要求1的方法，其中反应步骤2的通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁包括：
(iv)使上文所定义的通式5的化合物还原，以得到通式6的化合物
Figure A200780024937C00031
其中R按权利要求1所定义；
(v)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，使通式6的化合物与作为氧化剂的臭氧接触，以得到通式7的化合物：
Figure A200780024937C00032
其中R1为C1-C4烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和HA按上文所定义；
(vi)使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，
(vii)将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁。
4.权利要求1的方法，其中反应步骤2的通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁包括：
(iv′)用臭氧作氧化剂氧化通式5的化合物，得到通式8的化合物
其中R1为C1-C4烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和方括号表示只有在需要时通式8的化合物从反应混合物中分离出来；
(v′)水解通式8的化合物得到1-氰基-环己烷乙酸，和将后者还原为通式1的加巴喷丁；或替代地，
(vi′)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，还原通式8的化合物以得到权利要求3中所定义的通式7的化合物，和使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁。
5.权利要求4的方法，其中在进行随后的反应步骤2(v′)之前，其中R1为任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基的通式8的化合物被转化为其中R1为C1-C4烷基的通式8的化合物。
6.权利要求4或5的方法，其中通式8的化合物按反应步骤2(iv′)由通式5的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤2(v′)。
7.一种制备权利要求1中所定义的通式5的中间化合物的方法，其包括权利要求1所定义的反应步骤1(i)至反应步骤(iii)。
8.一种制备权利要求3中所定义的通式6的中间化合物的方法，其包括权利要求3所定义的反应步骤1(i)至反应步骤2(iv)。
9.一种制备权利要求4中所定义的通式8的中间化合物的方法，其包括权利要求4所定义的反应步骤1(i)至反应步骤2(iv′)。
10.通式5的中间化合物，
Figure A200780024937C00051
其中各R残基为甲基或C3-C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被甲基取代的亚丙基桥。
11.权利要求10所定义的通式5的化合物，其中两个R残基一起形成未取代的亚乙基桥。
12.通式6的中间化合物
Figure A200780024937C00052
其中各R残基为甲基或C3-C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被甲基取代的亚丙基桥。
13.权利要求12所定义的通式6的化合物，其中两个R残基一起形成未取代的亚乙基桥。
14.一种制备权利要求1中所定义的通式1的加巴喷丁的方法，其包括权利要求3所定义的反应步骤2(iv)至反应步骤2(vii)。
15.一种制备权利要求1中所定义的通式1的加巴喷丁的方法，其包括权利要求4所定义的反应步骤2(iv′)至反应步骤2(vi′)。
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