CN101723841A - 2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法，该方法以间氯苯丙酮为起始原料，经过以下步骤合成：a)间卤氯苯丙酮经硝化反应得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；b)对2-硝基-5-氯苯丙酮进行缩酮反应；c)氯原子被亲核试剂所取代的醚化反应；d)缩酮的水解；e)硝基的还原。本发明具有收率高，易纯化的优点，能够很好的实现大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种药物合成中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的制备方法，式中R代表烷基。
背景技术
2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)是合成抗肿瘤药物7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的重要关键中间体。
已有一些文献关于这个化合物的合成报道，例如国际专利WO2007015259以间卤苯甲醛(其中X为氯、溴或氟)为起始原料，经过格式、氧化、硝化等步骤制得目标产物，其路线为：
此方法总收率低、纯度低、反应后处理复杂，尤其是化合物4在碱性条件下和甲醇钠反应得到化合物5时，有很多副反应，难以实践，因此无法实现工业化生产。
美国专利申请US20040106830以2-硝基-5-羟基苯甲醛为起始原料，经过羟基保护、格式反应、氧化反应、催化还原得到目标化合物。其路线为：
该方法反应条件苛刻，操作复杂，环境污染严重，并且需要过柱分离最终产物，难于实现工业化大生产。
中国专利申请CN200810042940以2-硝基-5-羟基苯甲醛为起始原料，经过5步反应方可得到目标产物，其路线为：
该方法中，成本过高，且有些反应条件不易于控制，因此还是有进一步改进的必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、操作简单、有利于大规模工业化生产2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的制备方法。
本发明提供了以工业易得原料间氯苯丙酮(化合物IV)为起始原料经硝化、羰基保护、醚化、水解、还原五步反应合成2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的方法，本发明的路线可用以下反应式表示：
合成步骤如下：
a)硝化反应：化合物IV经硝化反应得到化合物V，由于化合物IV不是很活泼的化合物，其硝化反应采用混酸体系进行，可采用i)发烟硝酸与浓硫酸体系；ii)浓硝酸与浓硫酸体系；反应温度在-20℃～0℃。
b)羰基保护：由于在碱性条件下，羰基邻位可以和硝基发生很多副反应，在下一步醚化反应之前，将化合物V中的羰基转化为缩酮化合物VI，化合物VI中R1可为甲基、乙基、丙基、丁基等，也可为-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-等。形成缩酮的反应采用相应的醇作为反应溶剂，采用酸催化进行脱水反应，催化剂可为硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，也可以采用路易斯酸，如三氟化硼等。
c)醚化反应：缩酮化合物VI在碱性条件下和相应的醇反应，得到化合物VII，反应在极性溶剂中进行，溶剂可采用N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈等；反应中所采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，也可以采用相应的醇钠；式中R代表甲基，乙基、异丙基、丙基、苄基；在反应中采用相应的醇。
d)化合物VII中的缩酮经水解得到化合物VIII，这步反应采用酸催化进行；反应在醇溶剂进行，醇为甲醇、乙醇；酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
e)硝基化合物VIII还原成目标化合物，此步反应可采用经典的硝基还原成氨基反应，采用钯碳，兰尼镍催化经氢化反应，采用铁粉还原，采用硫化钠还原和采用水合肼等还原方法等。
本发明具有收率高，易纯化的优点，能够很好的实现大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例
a)2-硝基-5-氯苯丙酮(V)
72ml发烟硝酸与10.4ml浓硫酸的混酸体系冷却至-20℃，向体系中慢慢滴入20ml含20g间氯苯丙酮的浓硫酸溶液，滴加过程保证体系温度不高于-20℃。继续该温度下反应3h后，倒入500g冰水中，抽滤，滤饼用水洗至中性，无水乙醇重结晶得到白色针状晶体19g，产率75％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.11(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.34(1H，d)，2.79(2H，q)，1.27(3H，t).
b)2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-乙基-【1，3】二氧戊烷(VI)
在500ml三口圆底烧瓶中加入18.0g 2-硝基-5-氯苯丙酮、3.4g对甲苯磺酸一水合物、13.4ml乙二醇以及180ml甲苯，接上分水装置，加热回流分水反应20h左右后，旋蒸掉甲苯，然后向残留液中加入60ml水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到粗产品23g，无水乙醇重结晶得白色晶体17.23g。
1HNMR(CDCl3)(ppm)7.61(1H，s)，7.38(2H，t)，4.02(2H，t)，3.71(2H，t)，2.18(2H，q)，0.98(3H，t).
c)2-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-乙基-【1，3】二氧戊烷
1.0g 2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-乙基-【1，3】二氧戊烷、0.55g氢氧化钾以及3ml甲醇溶于10ml NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中，加热回流反应3h左右后，倒入60g冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤3次后真空干燥得到0.97g，产率100％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)7.44(1H，d)，7.08(1H，d)，6.85(1H，dd)，4.01(2H，t)，3.72(3H，S)3.69(2H，t)，2.23(2H，q)，0.98(3H，t).
d)2-硝基-5-甲氧基苯丙酮
4.0g 2-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-乙基-【1，3】二氧戊烷溶于40ml甲醇中，在向体系中加入6ml浓盐酸，加热回流反应3h后，倒入冰水中，有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，无水乙醇重结晶，干燥得纯品3.1g，产率：94.0％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.14(1H，t)，7.00(1H，t)，6.73(1H，d)，3.92(3H，s)，2.75(2H，q)，1.26(3H，t).
e)2-氨基-5-甲氧基苯丙酮
3.0g 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮溶于30ml甲醇中，加入0.3g 10％的Pd/C，室温下反应4h后，原料反应完全，过滤掉钯碳，旋蒸得到亮黄色固体2.33g，产率91.1％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)7.26(1H，t)，6.97(1H，dd)，6.65(1H，d)，5.95(2H，br，s)，3.78(3H，s)，2.96(2H，q)，1.23(3H，t)。
Claims (6)
1.一种药物中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法，反应式如下所示：
其特征在于以间氯苯丙酮为起始原料，经过以下步骤合成：
a)、间卤氯苯丙酮经硝化反应得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；
b)、对2-硝基-5-氯苯丙酮进行缩酮反应；
c)、氯原子被亲核试剂所取代的醚化反应；
d)、缩酮的水解；
e)、硝基的还原。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硝化反应是原料与如下之一的硝化体系进行反应，反应温度在-20℃～0℃；
i)发烟硝酸与浓硫酸体系；
ii)浓硝酸与浓硫酸体系。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述缩酮反应是硝基化合物与甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇或丙二醇反应，反应所用酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟化硼乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醚化反应采用的醇为：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇；反应溶剂为所采用的醇或采用极性非质子溶剂、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺乙腈；反应中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或相应的醇钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述缩酮水解的溶剂为：甲醇或乙醇；酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硝基的还原采用钯碳或兰尼镍催化经氢化反应，采用铁粉、硫化钠或水合肼还原。
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