CN102408337B

CN102408337B - (e)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途

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Publication number: CN102408337B
Application number: CN201010286864.6A
Authority: CN
Inventors: 邓勇; 黄志雄; 吴成龙; 金晓董
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2010-09-20
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2030-09-20
Also published as: CN102408337A

Abstract

本发明属药物化学领域，涉及结构式如下的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途。该类(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸。

式中：R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R₃和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R₄相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基。

Description

(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

式中：R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R³和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R³和R₄相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；其中，R²为甲基时，R₁不为游离醛基。

背景技术

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下：

方法一：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

方法二：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一类(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)；

本发明的另一目的在于公开(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)的制备方法；

本发明的第三个目的在于公开(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

本发明提供的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)化学结构通式为：

R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R³和R⁴各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R⁴相连形成环状缩醛；R²表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；其中，R₂为甲基时，R₁不为游离醛基。

本发明所提出的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)制备方法，是以易得的(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯类化合物(1)为起始原料，所制得的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下：

式中：R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR⁴)，R₃和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R⁴相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；其中，R²为甲基时，R₁不为游离醛基。

所用术语“取代苄基”是指苯环上被1～4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

A)以(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)。

所制得的(E)-3^-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)可通过下述步骤制得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)：

B)由步骤A)得到的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)；

C)由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；

D)由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；

E)也可由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)，经水解反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)；

F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；

G)也可由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)-丙烯酸苄酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。

上述合成(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)和3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的方法具体描述如下：

步骤A)：(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯类化合物(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)；其中，反应溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、芳香烃或取代芳香烃(如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯等)、乙腈，优选为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃、乙腈；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；2-卤乙醛选自：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛选自：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C_1-12脂肪醇或C_1-12二醇形成的缩醛，优选为：溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1，3-二噁烷；(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯类化合物(1)∶2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度为室温～180℃，优选为60℃～150℃；反应时间为1～48小时，优选为2～24小时。

步骤B)：由步骤A)得到的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)；其中，反应所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃(如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃(如：硝基苯)、石油醚，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；质子酸催化剂为：多聚磷酸(PPA)、H₃PO₄与P₂O₅的1∶1重量比混合物、浓硫酸，优选为多聚磷酸；Lewis酸催化剂为：ZnCl₂、TiCl₄、SnCl₄、AlCl₃、FeCl₃、BF₃乙醚溶液，优选为AlCl₃、ZnCl₂、BF₃乙醚溶液；化合物(I)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～5.0；反应温度为0℃～150℃，优选为20℃～80℃；反应时间为0.5～48小时，优选为1～20小时。

步骤C)：由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；其中，氢化反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al₂O₃、PtO₂、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

步骤D)：由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)，在碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(3)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～10小时。

步骤E)：由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)，在碱性水溶液中水解，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～10小时。

步骤F)：由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢化反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃(如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al₂O₃、PtO₂、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C；化合物(4)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

步骤G)：由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)-丙烯酸苄酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢解反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃(如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、C₂H₅)₃SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C、(C₂H₅)₃SiH；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。

具体实施方式

通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1

(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(Ia)的制备

在反应瓶中依次加入(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯17.8g(0.1mol)、溴代乙缩醛23.5g(0.12mol)、无水K₂CO₃ 16.5g(0.12mol)和丙酮150ml，升温回流搅拌反应10h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿120ml中，依次用10％的氢氧化钠水溶液40ml、饱和NaCl水溶液40ml洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯29.1g，收率99.0％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.64(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H，2×Ar-H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H，2×Ar-H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，4.84(t，J＝4.8Hz，1H，OCHO)，4.03(d，J＝4.8Hz，2H，OCH₂)，3.79(s，3H，OCH₃)，3.77～3.73(m，2H，OCH₂CH₃)，3.68～3.60(m，2H，OCH₂CH₃)，1.25(t，J＝6.8Hz，6H，2×CH₃)；ESI-MS(m/z，+Q)：295.0[M+H]⁺。

实施例2

(E)-3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙烯酸异丙酯(Ib)的制备

操作同实施例1，只是将(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸异丙酯替代，溴代乙缩醛用40％一氯乙醛水溶液替代，丙酮用N，N-二甲基甲酰胺替代，得(E)-3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙烯酸异丙酯，收率86.1％；ESI-MS(m/z，+Q)：249.0[M+H]⁺。

实施例3

(E)-3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙烯酸环己酯(Ic)的制备

操作过程同实施例1，只是将(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸环己酯替代，溴代乙缩醛用2-(溴甲基)-1，3-二噁烷替代，丙酮用四氢呋喃替代，无水K₂CO₃用吡啶替代，得(E)-3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙烯酸环己酯，收率97.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：333.0[M+H]⁺。

实施例4

(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸苄酯(Id)的制备

操作过程同实施例1，只是将(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸苄酯替代，丙酮用乙腈替代，得(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸苄酯，收率99.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：371.0[M+H]⁺。

实施例5

(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸-4-硝基苄酯(Ie)的制备

操作过程同实施例1，只是将(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸-4-硝基苄酯替代，丙酮用甲苯替代，得(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸-4-硝基苄酯，收率99.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：416.0[M+H]⁺。

实施例6

(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸-二苯甲醇酯(If)的制备

操作过程同实施例1，只是将(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸-二苯甲醇酯替代，丙酮用N，N-二甲基甲酰胺替代，得(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸-二苯甲醇酯，收率98.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：447.1[M+H]⁺。

实施例7

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯(2a)

将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯29.4g(0.1mol)、多聚磷酸30.0g、1，2-二氯乙烷200m1加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5h，反应结束后，加入冰水100ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用10％碳酸钠水溶液50ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得白色针状(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯18.2g，mp：79～82℃，收率90.0％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.81(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.76(s，1H，Ar-H₄)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H2)，7.51(brs，2H，Ar-H₆/Ar-H₇)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₃)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H，＝CHCOOCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)；ESI-MS(m/z，+Q)：203.0[M+H]⁺。

实施例8

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸异丙酯(2b)

操作过程同实施例7，只是将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯用(E)-3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙烯酸异丙酯替代，1，2-二氯乙烷用甲苯替代，多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得类白色(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸异丙酯固体，收率85.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：231.0[M+H]⁺。

实施例9

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸环己酯(2c)

操作过程同实施例7，只是将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯用(E)-3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙烯酸环己酯替代，1，2-二氯乙烷用硝基甲烷替代，多聚磷酸用H₃PO₄与P₂O₅ 1∶1重量比的混合物替代，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯，收率84.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：271.0[M+H]⁺。

实施例10

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯(2d)

操作过程同实施例7，只是将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯用(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸苄酯替代，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯，收率87.56％；ESI-MS(m/z，+Q)：279.0[M+H]⁺。

实施例11

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸-4-硝基苄酯(2e)

操作过程同实施例7，只是将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯用(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯替代，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸-4-硝基苄酯，收率86.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：324.1[M+H]⁺。

实施例12

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸-二苯甲醇酯(2f)

操作过程同实施例7，只是将(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯用(E)-3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙烯酸-二苯甲醇酯替代，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸-二苯甲醇酯，收率80.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：355.0[M+H]⁺。

实施例13

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(3a)的制备

在反应瓶中加入(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯20.2g(0.1mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌溶解后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于60℃、常压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯的白色结晶20.4g，mp：30～32℃，收率99.0％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H₄)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₆)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₇)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H，OCH₂)，3.68(s，3H，OCH₃)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH₂CH₂O)，2.89(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH₂)，2.60(t，J＝8.4Hz，2H，CH₂COOCH₃)；ESI-MS(m/z，+Q)：207.0[M+H]⁺。

实施例14

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯(3b)的制备

操作过程同实施例13，只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸异丙酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)₂-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯，收率98.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：235.0[M+H]⁺。

实施例15

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯(3c)的制备

操作过程同实施例13，只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸环己酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)₂-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯，收率98.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：275.0[M+H]⁺。

实施例16

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

在反应瓶中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯5.16g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液250ml，回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶4.62g，mp：93～95℃，收率96.0％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H₄)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₆)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₇)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H，OCH₂)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH₂CH₂O)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H，ArCH₂)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂COOH)，hidden(COOH)；ESI-MS(m/z，-Q)：191.0[M-H]^-。

实施例17

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)的制备

将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯5.06g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液25ml，回流搅拌反应1h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取后用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸的黄色结晶4.47g，mp：175～176℃，收率95.0％。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：11.2(brs，1H，COOH)，7.91(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝)，7.85(s，1H，Ar-H₄)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₂)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H₇)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H₆)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₃)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H，＝CHCOOH)；ESI-MS(m/z，-Q)：187.0[M-H]^-。

实施例18

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)的制备

操作过程同实施例17，只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸异丙酯替代，氢氧化钠水溶液用碳酸钠水溶液替代，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸固体，收率90.0％。

实施例19

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

在反应瓶中加入(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸18.8g(0.1mol)、异丙醇80ml，室温搅拌溶解后，加入Raney Ni催化剂5.0g，反应瓶用氢气置换三次后，于40℃、0.1MPa氢压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率97.0％；¹H NMR谱与实施例16一致。

实施例20

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

在反应瓶中加入(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯13.9g(0.05mol)、乙酸60ml，室温搅拌至均匀后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应12h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率95.0％；¹H NMR谱与实施例16一致。

实施例21

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

操作过程同实施例20，只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯用(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸-4-硝基苄酯替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率91.0％；¹H NMR谱与实施例16一致。

本发明不限于上述实施例。

Claims

1.一类(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物：

式中：R1表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R₃和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R₄相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；其中，R₂为甲基时，R₁不为游离醛基。

2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)，

式中：R₄表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；所述碱性条件为：碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或哌啶；2-卤乙醛为：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C_1-12脂肪醇或C_1-12二醇形成的缩醛。

3.如权利要求1所述化合物用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，其特征在于，包括如下步骤：

B)(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物(I)在多聚磷酸、H₃PO₄与P₂O₅的1∶1重量比混合物、或BF₃乙醚催化下，经Friedel-Crafts反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)，

式中R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；

C)由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、1％～30％Pd(OH)₂-C、或Raney-Ni；

式中：R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基、二苯甲基；

E)或由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(2)，经水解反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)，

F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、1％～30％Pd(OH)₂-C、或Raney-Ni；

G)或由步骤B)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)-丙烯酸酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C或1％～30％Pd(OH)₂-C。

4.如权利要求1所述任意化合物在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。