CN101665477B

CN101665477B - (e)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101665477B
Application number: CN2009101676913A
Authority: CN
Inventors: 邓勇; 吴成龙; 沈怡; 万杰
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2009-09-21
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2029-09-21
Also published as: CN101665477A

Abstract

本发明公开了(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。

(R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C_6-10芳基、取代芳基)。

Description

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

(R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C_6- ₁₀芳基、取代芳基)。

背景技术

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下：

方法一：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

方法二：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一类(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)；

本发明的另一目的在于公开(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)的制备方法；

本发明的第三个目的在于公开(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

本发明提供的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)化学结构通式为：

本发明所提出的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)制备方法，是以价廉易得的对卤苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料，所制得的化合物(I)可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下：

(式中：X表示Cl、Br、I；R₁、R₂表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₁、R₂相连形成环状；R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C_6-10芳基、取代芳基)。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

A)以对卤苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)；

B)由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合物(3)；

C)由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)在钯化合物催化下，与丙烯酸酯经Heck反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)。

所制得的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)可通过下述步骤制得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)：

D)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)；

E)由步骤D)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；

F)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，经水解反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)；

G)由步骤F)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；

H)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯类化合物(I)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的方法具体描述如下：

步骤A)：对卤苯酚(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)；其中，反应溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；2-卤乙醛选自：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C_1-12脂肪醇或C_1-12二醇形成的缩醛，优选为：溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1，3-二噁烷；对卤苯酚(1)：2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度为室温～160℃，优选为50℃～80℃；反应时间为1～48小时，优选为2～24小时。

步骤B)：由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合物(3)；其中，反应所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；质子酸催化剂为：多聚磷酸(PPA)、H₃PO₄/P₂O₅混合物、浓硫酸，优选为多聚磷酸(PPA)；Lewis酸催化剂为：ZnCl₂、TiCl₄、SnCl₄、AlCl₃、FeCl₃、BF₃乙醚溶液，优选为AlCl₃、ZnCl₂、BF₃；化合物(2)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～3.0；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；反应时间为0.5～48小时，优选为2～20小时。

步骤C)：由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)，在无溶剂或有机溶剂、碱性和有机膦化合物存在条件下，经钯化合物催化，与丙烯酸酯发生Heck反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)；其中，反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯啉酮，优选溶剂为：甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈；所用碱为：碱金属或碱土金属羧酸盐(如：KOAc、NaOAc、PhCOOK等)、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机仲胺类(如：哌啶、四氢吡咯、吗啉)、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为：KOAc、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；有机膦化合物为：三烷基膦(如：三丁基膦)、三芳基膦(如：三苯基膦、三邻甲基苯基膦等)，优选为三芳基膦；钯化合物为：乙酸钯、二氯化钯、钯黑、1％～30％Pd-C，优选为乙酸钯、二氯化钯；5-卤苯并呋喃(3)：碱：有机膦化合物：钯化合物：丙烯酸酯的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0∶0～5.0∶0.01～1.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.5～5.0∶0～1.5∶0.01～0.5∶1.0～5.0；反应温度为50℃～200℃，优选为70℃～150℃；反应时间为1～48小时，优选为3～20小时。

步骤D)：由步骤C)得到的(E)3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)；其中，氢化反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al₂O₃、PtO₂、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C；化合物(I)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

步骤E)：由步骤D)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，在酸性或碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，所用酸性水溶液为无机酸(如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液体积比为1∶0.1～10.0(无机酸∶有机羧酸)，优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1∶1；水解反应温度为室温～150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为2～5小时。所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(4)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。

步骤F)：由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在酸性或碱性水溶液中水解，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)；其中，所用酸性水溶液为无机酸(如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液体积比为1∶0.1～10.0(无机酸∶有机羧酸)，优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1∶1；水解反应温度为室温～150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为2～5小时。所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(I)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。

步骤G)：由步骤F)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢化反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al₂O₃、PtO₂、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为∶Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C；化合物(5)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

步骤H)：由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯类化合物(I)，在有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢解反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)₂-C、醋酸钯、二氯化钯、C₂H₅)₃SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)₂-C、C₂H₅)₃SiH；化合物(I)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。

本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。

具体实施方式

通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1

2-(4-溴苯氧基)-二乙缩乙醛(2a)的制备

在反应瓶中依次加入对溴苯酚50.0g(0.29mol)、溴代乙缩醛62.6g(0.32mol)、无水K₂CO₃48.03g(0.35mol)和丙酮500ml，升温回流搅拌反应18h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿500ml中，依次用10％的氢氧化钠水溶液100ml、饱和NaCl水溶液100ml洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-(4-溴苯氧基)-二乙缩乙醛77.15g，收率92.0％。

实施例2

2-(4-溴苯氧基)-乙醛(2b)的制备

操作过程同实施例1，只是将溴代乙缩醛用40％一氯乙醛水溶液替代，丙酮用N，N-二甲基甲酰胺替代，得2-(4-溴苯氧基)-乙醛，收率83.9％。

实施例3

5-溴苯并呋喃(3)的制备

将2-(4-溴苯氧基)-二乙缩乙醛28.92g(0.1mol)、多聚磷酸30.0g、1，2-二氯乙烷200ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5h，反应结束后，加入冰水100ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用10％碳酸钠水溶液50ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸馏，得淡黄色5-溴苯并呋喃液体16.82g，收率85.3％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.75(s，1H，Ar-H₄)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₂)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H₆)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H₇)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₃)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：153.6(Ar-C_7a)，146.2(Ar-C₂)，129.2(Ar-C_3a)，127.0(Ar-C₆)，123.8(Ar-C₄)，115.6(Ar-C₅)，112.8(Ar-C₇)，106.2(Ar-C₃)。

实施例4

5-溴苯并呋喃(3)的制备

操作过程同实施例3，只是将2-(4-溴苯氧基)-二乙缩乙醛用2-(4-溴苯氧基)-乙醛替代，多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得淡黄色5-溴苯并呋喃液体，收率80.5％。

实施例5

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯(I-a)的制备

将5-溴苯并呋喃5.0g(0.0254mol)、丙烯酸甲酯6.55g(6.80ml，0.0762mol)、三邻甲基苯基膦0.773g(0.00254mol)、三乙胺7.70g(0.0762mol)和N，N-二甲基甲酰胺50ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入醋酸钯0.12g(0.51mmol)，在惰气保护下于120℃保温搅拌反应10h，反应结束后，冷却至室温，加入冰水100ml，用乙醚50ml×3萃取，有机层依次用去离子水、10％的盐酸水溶液40ml、饱和NaCl水溶液50ml洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得白色针状结晶3.39g，mp：80～82℃，收率65.8％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.81(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.76(s，1H，Ar-H₄)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₂)，7.51(brs，2H，Ar-H₆/Ar-H₇)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H₃)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H，＝CHCOOCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)。

实施例6

(E)3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯(I-b)的制备

操作过程同实施例5，只是将5-溴苯并呋喃用5-碘苯并呋喃替代，丙烯酸甲酯用丙烯酸乙酯替代，三邻甲基苯基膦不加入、N，N-二甲基甲酰胺用乙腈替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯，收率88.3％。

实施例7

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯(I-c)的制备

操作过程同实施例5，只是将丙烯酸甲酯用丙烯酸苄酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯，收率70.1％。

实施例8

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(4a)的制备

在反应瓶中加入(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯20.22g(0.1mol)、乙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应12h；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯的白色结晶20.23g，mp：30～32℃，收率98.1％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H₄)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₆)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₇)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H，OCH₂)，3.68(s，3H，OCH₃)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH₂CH₂O)，2.89(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH₂)，2.60(t，J＝8.4Hz，2H，CH₂COOCH₃)。

实施例9

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

在反应瓶中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯10.31g(0.05mol)、乙醇60ml、10％氢氧化钠水溶液40ml，回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶9.13g，mp：92～94℃，收率95.0％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H₄)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₆)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H₇)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H，OCH₂)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH₂CH₂O)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H，ArCH₂)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂COOH)，hidden(COOH)。

实施例10

(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)的制备

将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯10.82g(0.05mol)、乙醇60ml、10％氢氧化钾水溶液40ml，回流搅拌反应1h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸的黄色结晶8.52g，mp：174～176℃，收率90.5％；¹H NMR(CDCl₃，600MHz)δ： 11.6(brs，1H，COOH)，7.92(d，J＝16.2Hz，1H，ArCH＝)，7.81(s，1H，Ar-H₄)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H₂)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H₇)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H₆)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H₃)，6.47(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCOOH)。

实施例11

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

操作过程同实施例8，只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸替代，10％Pd-C催化剂用Raney Ni替代，还原反应在0.1MPa氢压下进行，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率96.0％；¹H NMR谱与实施例9一致。

实施例12

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备

在反应瓶中加入(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯13.92g(0.05mol)、乙酸60ml，室温搅拌至均匀后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应12h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率94.6％；¹HNMR谱与实施例9一致。

本发明不限于上述实施例。

Claims

1.一种3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A)以对卤苯酚(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)，

X表示Cl、Br、I；R₁、R₂表示C_1-12直链烷基；

B)由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在有机溶剂中和多聚磷酸或BF₃乙醚催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合物(3)，

式中：X表示Cl、Br、I；

C)由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)，在无溶剂或有机溶剂、碱性和三邻甲基苯基膦存在条件下，经乙酸钯催化，与丙烯酸酯发生Heck反应，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，

式中：R表示C_1-12直链烷基、苄基；

D)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，

式中：R表示C_1-12直链烷基、苄基；

E)由步骤D)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，在酸性或碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，催化剂为Raney-Ni或5％-20％Pd-C；

或

F)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在酸性或碱性水溶液中水解，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)；

G)由步骤F)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，催化剂为Raney-Ni或5％-20％Pd-C；

或

H)由步骤C)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯类化合物(I)，在有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，催化剂为5％-20％Pd-C。

2.一类(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物，其特征在于，它是具有如下化学结构通式的化合物，

R表示C_2-12的直链烷基、苄基。

3.如权利要求2所述化合物在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。