CN104370865A - Heck反应合成3-( 2,3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸的方法 - Google Patents

Heck反应合成3-( 2,3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，包括以下步骤：(1)式(III)化合物5-溴-2,3-二氢苯并呋喃与式(II)化合物丙烯酸甲酯在有机溶剂中，在催化剂和碱存在的条件下，在0-150℃下反应得到式(IV)化合物；(2)式(IV)化合物在溶剂中，在Pd/C的作用下在0-80℃催化加氢，得到式(V)化合物；及(3)式(V)化合物在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸。本发明的方法，原料易得且价廉，合成周期简短，操作方便，第一步巧妙地利用heck反应构建了碳链，收率较高，后处理方便，适合规模化工业化生产。反应路线如下：

Description

Heck反应合成3-( 2,3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，更特别涉及一种通过Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法。 
背景技术
3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸(I)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体。雷美替胺为日本Takeda公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，于2005年9月以商品名RozeremTM首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，2008年5月在日本获得批准。该药不良反应较少，长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。化合物(I)虽有商品出售，但价格较高， 
WO 20080151170、WO2006030379公布了工业制备方法是以水杨醛为起始原料，在碱性条件下与氯乙酸缩合后在醋酐和醋酸钠作用下环合脱羧，得苯并呋喃，经10％Pd/C催化还原得2，3－二氢苯并呋喃，然后在N，N－二甲基甲酰胺和POCl3存在下经Vilsmeier反应，得2，3－二氢苯并呋喃－5－甲醛，继续与丙二酸发生Knoevenagel－Doebner反应生成(E)－3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙烯酸，再经10％Pd/C催化氢化得化合物(I)，6步反应总收率约39％。此法所用原料虽价廉易得，但步骤较多，操作烦琐，且“三废”排放严重、收率低，导致化合物(I)的生产成本较高。 
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法操作方便，周期短，后处理 方便且收率较高，适于工业化生产。 
本发明采用的技术方案是： 
一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，包括以下步骤： 
(1)式(III)化合物5-溴-2,3-二氢苯并呋喃与式(II)化合物丙烯酸甲酯在有机溶剂中，在催化剂和碱存在的条件下，在0-150℃下反应得到式(IV)化合物； 
(2)式(IV)化合物在溶剂中，在Pd/C的作用下在0-80℃催化加氢，得到式(V)化合物；及 
(3)式(V)化合物在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸； 
进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂选自DMF、DMSO、DMAC、DMP、NMP、乙腈、四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或几种。 
进一步地，在步骤(1)中，催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(L-proline)2、PdCl2、Pd2(dba)3、PdCl(allyl)2及PdCl2(cod)中的一种或几种。 
进一步地，在步骤(1)中，碱选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、NaOAc、KOAc、TEA、DIPEA、吡啶及哌啶的一种或几种。 
优选地，在步骤(1)中，反应的温度为100-130℃。 
进一步地，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯化碳和水中的一种或几种。 
优选地，在步骤(2)中，反应的温度为50-60℃。 
进一步地，在步骤(2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾中的一种或几种。 
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法只用三步即可合成到目标分子，原料易得且价廉，合成周期简短，操作方便，第一步巧妙地利用Heck反应构建了碳链，收率较高，后处理方便，适合规模化工业化生产。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。 
实施例1 
制备化合物(IV)，(E)－3－(苯并呋喃-5－基)丙酸甲酯 
5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,0.51mol,1eq)和丙烯酸甲酯(86g,1mol,2eq),KOAc(150g,1.53mol,3eq)，Pd(OAc)2(11.4g,0.051mol,0.1eq)和甲苯(2L)投入干燥反应瓶中，氮气置换三次，加热到110摄氏度，搅拌24小时，反应毕，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有几层，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，，所得粗品用乙酸乙酯、石油醚(V:V＝1∶1)重结晶，得90g白色针状结晶，收率为86％，mp92-94℃。 
实施例2 
制备化合物(IV)，(E)－3－(苯并呋喃-5－基)丙酸甲酯 
5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,0.51mol,1eq)和丙烯酸甲酯(86g,1mol,2eq),KOAc(150g,1.53mol,3eq)，Pd(OAc)2(11.4g,0.051mol,0.1eq)和DMF(2L)投入干燥反应瓶中，氮气置换三次，加热到110摄氏度，搅拌24小时，反应毕，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有几层，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，，所得粗品用乙酸乙酯、石油醚(V:V＝1∶1)重结晶，得80g白色针状结晶，收率为77％。 
实施例3 
制备化合物(IV)，(E)－3－(苯并呋喃-5－基)丙酸甲酯 
5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,0.51mol,1eq)和丙烯酸甲酯(86g,1mol,2eq),KOAc(150g,1.53mol,3eq)，Pd2(dba)3，(46g,0.051mol,0.1eq)和甲苯(2L)投入干燥反应瓶中，氮气置换三次，加热到110摄氏度，搅拌24小时，反应 毕，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有几层，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品用乙酸乙酯、石油醚(V:V＝1∶1)重结晶，得85g白色针状结晶，收率为81.7％。 
实施例4 
制备化合物(IV)，(E)－3－(苯并呋喃-5－基)丙酸甲酯 
5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,0.51mol,1eq)和丙烯酸甲酯(86g,1mol,2eq),KOAc(150g,1.53mol,3eq)，Pd2(dba)3，(46g,0.051mol,0.1eq)和DMF(2L)投入干燥反应瓶中，氮气置换三次，加热到110摄氏度，搅拌24小时，反应毕，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有几层，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，，所得粗品用乙酸乙酯、石油醚(V:V＝1∶1)重结晶，得73g白色针状结晶，收率为70％。 
实施例5 
制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 
在反应瓶中加入(E)－3－(苯并呋喃-5－基)丙酸甲酯(100g，0.5mol)、乙醇(800mL)、乙酸(100mL)，室温下搅拌溶解后，加入钯碳(8g,10％)催化剂，反应瓶用氢气置换3次后，于60℃常压下氢化反应8h。反应毕，过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得100g白色低熔点固体，收率为97.0％，mp30-32℃。 
实施例6 
制备化合物(I)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸 
在反应瓶中加入3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯(50g,0.25mol)、乙醇(300mL)和氢氧化钠水溶液(500mL 10％)，回流搅拌反应2h，反应毕，减压蒸除乙醇，水层用乙醚(300mL)萃取后，用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷(v:v＝1∶1)重结晶，得46g白色结晶，收率为96.0％，mp94-96℃。 
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以 在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。 

Claims (8)

1.一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(III)化合物5-溴-2,3-二氢苯并呋喃与式(II)化合物丙烯酸甲酯在有机溶剂中，在催化剂和碱存在的条件下，在0-150℃下反应得到式(IV)化合物；(2)式(IV)化合物在溶剂中，在Pd/C的作用下在0-80℃催化加氢，得到式(V)化合物；及
(3)式(V)化合物在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸；
2.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、DMAC、DMP、NMP、乙腈、四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(L-proline)2、PdCl2、Pd2(dba)3、PdCl(allyl)2及PdCl2(cod)中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的碱选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、NaOAc、KOAc、TEA、DIPEA、吡啶及哌啶的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(1)中，反应的温度为100-130℃。
6.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯化碳和水中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(2)中，反应的温度为50-60℃。
8.根据权利要求1所述的Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾中的一种或几种。
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