CN101723901B - 一种2-丙基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2-丙基苯并咪唑的制备方法，该方法通过正丁酸和邻苯二胺的环合反应制备2-丙基苯并咪唑。将正丁酸与邻苯二胺混合后，加热使其反应，然后蒸馏出部分正丁酸以及反应过程中生成的水，并继续加热使所述邻苯二胺反应完全，得到产物2-丙基苯并咪唑。该方法中，正丁酸同时具有反应底物、溶剂以及带水剂的作用。其具有良好的效果，产物的收率几乎定量，产物的纯度>99％，且后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及抗高血压药物奥美沙坦酯的合成中间体2-丙基苯并咪唑的制备方法。
背景技术
2-丙基苯并咪唑可作为抗高血压药物奥美沙坦酯的合成中间体，该化合物的合成方法文献有以下报道。
1937年，Pool WO在J.Amer.Chem.Soc.，1937，59：178-179中记载了正丁酸与等摩尔的邻苯二胺升温至回流反应30分钟，加入热乙醇，用氢氧化钾中和未反应完全的正丁酸，然后冷却结晶得到所述2-丙基苯并咪唑产物。该方法中存在不少缺点，主要包括：(1)原料反应不完全，反应收率不高。(2)在热乙醇溶液中用氢氧化钾中和未反应完全的正丁酸操作不便。(3)产品中混有未反应的胺，产品需要多次重结晶才能得到较高的纯度。
2005年沈正荣等申请的中国专利200510061134所提供的制备方法中，记载了在正丁酸与等摩尔的邻苯二胺反应液中加入脱水剂-多聚磷酸，将反应的收率提高至94％。该方法同样存在不少缺点，主要包括：(1)多聚磷酸的用量很大，造成成本增加。(2)大量的多聚磷酸后处理又需要大量的碱中和。(3)脱水剂-多聚磷酸不能直接回收套用。
可见现有技术中的2-丙基苯并咪唑制备方法存在诸多需要改进之处。如何提高产率，得到高纯度的产品，同时又兼顾操作上的简易性以及成本上的低廉性是2-丙基苯并咪唑制备工艺上需要解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，而提出本发明。
本发明第一方面目的在于提供一种2-丙基苯并咪唑的制备方法或者制备工艺，该方法可以克服现有技术中存在的缺陷，从而提供更有利于工业化生产的制备方法。
根据本发明所提供的技术方案，其采用的合成方式和现有技术一致，同样以正丁酸和邻苯二胺为原料进行环合反应来制备2-丙基苯并咪唑。经过实验，发明人发现该环合反应的反应液被加热至回流时的内温为110℃，远低于正丁酸的沸点162℃，即使延长反应时间，邻苯二胺反应也始终不完全。基于对反应机理的分析，并且不受现有的任何相关理论的约束，在本发明中可以认为：正丁酸先与邻苯二胺脱去一分子水形成酰胺，其分子内再脱去一分子水需要较高温度才能环合得2-丙基苯并咪唑，由于反应生成了水，其与正丁酸形成共沸，使反应液回流温度停留在110℃的共沸温度，无法继续升高，即无法达到足够的温度，因而反应不完全。概括而言，为了提高反应完成度，增加反应温度或者及时去除反应中生成的水均可能是有效的技术手段。
发明人曾经尝试在反应过程中使用脱水剂，但都面临脱水剂不能循环使用的问题。例如，加入脱水剂-多聚磷酸能消耗反应产生的水，故收率有所提高，但脱水剂-多聚磷酸存在以上所述缺陷。后来，发明人又尝试用苯或甲苯作为带水剂共沸带水的方法将反应生成的水共沸蒸除提高反应的收率，但是加入带水剂苯或甲苯后因其沸点不高，导致反应温度较低，实际收率并不高。
经过以上的种种考虑，本发明最后确定利用正丁酸与水共沸的物理性质，以正丁酸为带水剂去除反应中生成的水，同时由于正丁酸的沸点较高，为162℃，当去除其中所含的水时，加热可以使反应液达到较高的温度，使反应进行完全。具体操作上，可以加入过量的正丁酸，使正丁酸既作反应原料又作反应溶剂以及带水剂，在加热至反应液回流后，将反应生成的水与过量正丁酸一并蒸出，再补加正丁酸继续反应至邻苯二胺反应完全。其中，蒸馏出来的含水正丁酸还可以加入氯化钠至饱和后分层，将正丁酸层再循环至反应液中重复利用。
以下详细介绍该制备方法：
根据本发明提供的2-丙基苯并咪唑的制备方法是以正丁酸和邻苯二胺为原料，进行环合反应以制备得到2-丙基苯并咪唑，反应过程为：
具体地，该方法包括，将正丁酸与邻苯二胺混合后，加热使其反应，然后蒸馏出部分正丁酸以及反应过程中生成的水，并继续加热使所述邻苯二胺反应完全，得到产物2-丙基苯并咪唑。优选地，所述蒸馏是通过使正丁酸和水形成共沸，以正丁酸为带水剂将反应液中的水共沸带出。
一般地，正丁酸与邻苯二胺的投料摩尔比为1:1至10:1，其中优选1.5:1至2:1。增加正丁酸投料摩尔比有利于邻苯二胺反应完全。大于10:1的正丁酸投料摩尔比对反应的收率没有提高，反而可能造成正丁酸的浪费。所述正丁酸为一次性加入或者多次分批加入。
因为采用正丁酸蒸馏带水的方法可将反应生成的水几乎全部蒸除，因而邻苯二胺可以反应完全，产物中仅残留正丁酸，故后处理改进为将反应液直接倒入水中或者稀的碱性溶液中，产物析出，残留的正丁酸留在水相。优选的处理方式是采用稀的氢氧化钠溶液，因为氢氧化钠溶液可以中和过量的正丁酸，使固体2-丙基苯并咪唑更容易析出。析出的产物经过滤、洗涤和干燥，收率可达98％，HPLC纯度>99.0％。此产物可用有机溶剂重结晶进一步提高纯度。
在本发明提供的制备方法中，反应温度可在一定的范围内进行。本领域技术人员应当了解，精确的反应温度对本反应并不重要。在实际操作过程中，随着正丁酸的蒸除，反应温度可以不断上升。在实现本发明技术方案时，反应温度通常在90-200℃，优选为110-180℃。低于90℃，原料反应不完全，收率较低。在优选温度范围内反应时间较短，收率较高。
反应时间可在一定的范围内进行，本领域技术人员应当了解，精确的反应时间对本反应并不重要，只要邻苯二胺反应完全即可。在实现本发明技术方案时，反应时间一般为1-24小时，优选为1-8小时。
相应地，本发明第二方面目的在于提供一种用于获得高纯度产品的2-丙基苯并咪唑的制备方法，该方法以正丁酸和邻苯二胺为原料进行环合反应制备得到2-丙基苯并咪唑，包括下列步骤：首先将正丁酸与邻苯二胺混合后，加热使其反应，反应过程中以正丁酸和水的混合物的形式蒸除水，使所述邻苯二胺反应完全；然后将反应液倒入水性溶剂中析出固体2-丙基苯并咪唑。其中，所述水性溶剂优选为水或者氢氧化钠溶液。如前所述，由于反应生成的水几乎全部蒸除，因而邻苯二胺可以反应完全，产物中仅残留正丁酸，后处理过程中只需将反应液直接倒入水中或者稀的碱性溶液中即可有较高纯度的产物析出。
本发明第三方面目的在于提供一种奥美沙坦酯的制备方法，该方法以2-丙基苯并咪唑为中间体制备奥美沙坦酯，其中所述的中间体2-丙基苯并咪唑是通过本发明所述方法制备的。其余的制备过程可以参照成熟的现有技术，例如，可以参见文献(Ivanov VA.Oxydation von2-alkyl-benzimidation[J].Zhurn.Prikl.XIMII，1979，52(7)：1655-1656.；YanagisawaH，AmemiyaY，Kanazaki T，et al.Nonpeptide Angiotensin II ReceptorAntagonists：Synthesis，Biological Activities，and Structure-ActivityRelationships of Imidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkyl，Alkenyl，andHydroxyalkyl Substituents at the4-Position and Their Related Compounds[J].J.Med.Chem.，1996，39(1)：323-338.)的记载，用根据本发明所述方法制得的2-丙基苯并咪唑进一步制备奥美沙坦酯。
本发明所提供的技术方案的优点是显而易见的，具体包括下列方面：
1)本发明的制备方法利用正丁酸作为带水剂不断去除反应过程中产生的水一方面可以使反应更加完全，另一方面由于反应体系中的水不断去除，基本上不含水，可以使反应温度突破水与正丁酸共沸的温度110℃，事实上可以达到正丁酸的沸点162℃甚至更高。这两方面因素均可以促使反应完全进行。在实际应用中，这种方法取得了很好的效果，产物的收率几乎定量，产物的纯度>99％。
2)本发明的制备方法不需要应用其它化学试剂，例如脱水剂等。对于反应过程中过量添加的正丁酸还可以回收套用，这些特点非常有利于节约和控制生产成本。
3)本发明制备方法的操作过程简便易行，不需要要复杂的设备或者处理工序即可得到高纯度的产品，有利于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
将邻苯二胺700.0克(6.47mol)与正丁酸889.0ml(10.09mol)搅拌均匀，加热回流(温度为110℃)反应0.5小时。蒸除部分反应液至温度上升到180℃，再反应0.5小时。冷却至90℃。倒至85克氢氧化钠的3.9L水溶液中，冷至室温搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥，得浅红色2-丙基苯并咪唑1023.4克，收率为98％，HPLC纯度为99.35％。用乙酸乙酯(1:5g：ml)重结晶，得类白色固体2-丙基苯并咪唑956.9克，收率为92％，HPLC纯度99.86％。mp159-160℃(熔点用毛细管熔点测定仪测定，文献J.Amer.Chem.Soc.，1937，59：178-179报道：mp157.0-157.5℃)。
MS(Q-TOF micro，ESI+)：161.1[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ：12.12(1H，br，NH，重水交换消失)，5.57(2H，m，C6 H 4)，7.21(2H，m，C6 H 4)，2.97(2H，t，CH3CH2CH 2)，1.92(2H，m，CH3CH 2CH2)，0.98(3H，t，CH 3CH2CH2)。
HPLC条件：乙腈：10mMKH2PO4(pH3.0)＝27:73；柱温：40℃；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；样品浓度：0.5mg/ml，进样体积：10μl；样品保留时间：4.26min。
实施例2：
将邻苯二胺700.0克与正丁酸1185.3ml搅拌均匀，加热回流反应6小时。蒸除100ml含水正丁酸，再补加100ml正丁酸，重复5次。再蒸除反应液至温度上升到150℃，再反应2小时。将反应液直接倒至85克氢氧化钠的3.9L水溶液中，冷至室温搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥，得浅红色2-丙基苯并咪唑1027克，HPLC纯度99.12％，收率为99％。
实施例3：
将邻苯二胺700.0克(6.47mol)与正丁酸889.0ml(10.09mol)搅拌均匀，加热回流反应2小时。蒸除200ml含水正丁酸，此含水正丁酸加氯化钠至饱和后分液，正丁酸层再加至反应液中，加热回流反应2小时。再蒸除反应液至温度上升到180℃，再反应2小时。将反应液直接倒至85克氢氧化钠的3.9L水溶液中，冷至室温搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥，得浅红色2-丙基苯并咪唑1030克，HPLC纯度99.45％，收率为99％。
实施例4：
将邻苯二胺10.0克与正丁酸81.5ml搅拌均匀，加热回流(温度为110℃)反应20小时。蒸除部分反应液至温度上升到200℃，再反应4小时。冷却至90℃。倒至40克氢氧化钠的1L水溶液中，冷至室温搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥，得浅红色2-丙基苯并咪唑14.5克，HPLC纯度99.22％，收率为98％。
实施例5：
将邻苯二胺10.0克与正丁酸8.2ml搅拌均匀，加热，于90～110℃反应20小时。倒至4克氢氧化钠的100mL水溶液中，冷至室温搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥，用乙醇重结晶得浅红色2-丙基苯并咪唑7.4克，HPLC纯度99.31％，收率为50％。
实施例6：
将邻苯二胺10.0克与正丁酸80ml搅拌均匀，加热回流，反应2小时。蒸除部分反应液至温度上升到160℃，再反应6小时。冷却至100℃，倒入氢氧化钠的水溶液中，搅拌冷却析晶。过滤，水洗，干燥，得浅红色2-丙基苯并咪唑14.4克，HPLC纯度99.02％，收率为97％。
Claims (15)
1.一种2-丙基苯并咪唑的制备方法，该方法以正丁酸和邻苯二胺为原料进行环合反应制备得到2-丙基苯并咪唑，反应式为：
其特征在于，正丁酸与邻苯二胺混合后，加热使其反应，反应过程中至少蒸馏出部分正丁酸以及水。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应过程中至少部分反应时间的反应温度大于110℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述蒸馏是通过使正丁酸和水形成共沸，以正丁酸为带水剂将反应液中的水共沸带出。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正丁酸与邻苯二胺的投料摩尔比为1∶1至10∶1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述正丁酸与邻苯二胺的投料摩尔比为1.5∶1至4∶1。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，所述正丁酸为一次性加入或者多次分批加入。
7.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，还包括下列步骤，将蒸馏出的正丁酸和水加氯化钠使之分层，分离其中的正丁酸层循环至反应液中重复利用。
8.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，反应温度为90-200℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应温度为110-180℃。
10.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，反应时间为1-24小时。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述反应时间为1-8小时。
12.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，还包括下列步骤：将反应液倒入水中析出固体2-丙基苯并咪唑。
13.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，还包括下列步骤：将反应液倒入氢氧化钠溶液中中和过量的正丁酸并析出固体2-丙基苯并咪唑。
14.一种用于获得纯度＞99％的2-丙基苯并咪唑的制备方法，该方法以正丁酸和邻苯二胺为原料进行环合反应制备得到2-丙基苯并咪唑，其特征在于，包括下列步骤：
a)正丁酸与邻苯二胺混合后，加热使其反应，反应过程中以正丁酸和水的混合物的形式蒸除水，使所述邻苯二胺反应完全；
b)将反应液倒入水性溶剂中析出固体2-丙基苯并咪唑。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述水性溶剂是水或者氢氧化钠溶液。
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