CN101768154A - 一种新的依潘立酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的伊潘立酮制备方法，该发明包括使6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机碱性水液中反应得到伊潘立酮。该方法收率高、成本低，对操作人员和环境没有不利影响，非常适合于工业化大生产。

Description

一种新的依潘立酮的制备方法
技术领域
本发明涉及抗精神分裂症药物伊潘立酮即1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮的一种制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
伊潘立酮，结构式如式(I)，化学名称为1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮。
Figure G2009101786913D0000011
伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，对5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体高亲和性，对多巴胺D4和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NEα1受体中度亲和性，对5HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα1/α2c受体阻断发挥作用，属非典型精神抑制药。
制备伊潘立酮的化学方法有多种，其中优选使用通式(II)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮与通式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑进行合成，
Figure G2009101786913D0000021
其中X为卤素原子
美国专利说明书US5776963中已经描述了一种合成伊潘立酮的方法，依照US5776963说明书，伊潘立酮由6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在碳酸钾存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时合成得到。该方法使用致癌的二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，二甲基甲酰胺(DMF)对碳酸钾基本不溶，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐快速游离参与反应，并且反应完毕产生的废液会造成环境问题，需要进行特别的处理；反应后处理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，后处理工艺繁琐；反应时间需要16小时，周期长，且收率低(只有58％)，会造成生产成本大大增加。因此美国专利说明书US5776963中描述的伊潘立酮制备方法不经济，也不环保。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种更为简便和环境友好的伊潘立酮的制备方法，使反应在成本和环境方面适合于工业化生产要求。
本发明的制备方法直接使用市售原料式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与市售原料式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机碱的水溶液条件下快速高效制备伊潘立酮粗品，然后精制得到纯度高于99.0％的伊潘立酮。
本发明提供制备式(I)伊潘立酮的方法，该方法包括使用式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐和式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机碱的水溶液中反应得到伊潘立酮粗品。
Figure G2009101786913D0000031
本发明所述伊潘立酮的制备方法，以式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的量计，与式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩尔数比为1∶1.0～2.0，优选为1∶1.1～1.3。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液为碱金属碳酸盐的水溶液。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液中碱金属碳酸盐的质量百分含量为10～30％，优选为13％。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或者它们的混合物，其中优选为碳酸钾。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，相对于1g式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5～20ml，优选为12～15ml。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述反应温度范围为60～100℃，优选在80～90℃，反应时间为0.5～3小时，优选1.5～2小时。
本发明制备伊潘立酮的方法在无机碱的水溶液的条件下反应，避免了有机溶剂的使用，反应时间大大缩短，反应收率可达到90％或以上，使用本发明方法得到的伊潘立酮粗品可通过简单的重结晶步骤精制得到99.0％以上纯度的伊潘立酮，而且该方法收率高、成本低，对操作人员和环境没有不利影响，非常适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80～90℃搅拌反应1.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得15.1g伊潘立酮粗品，产率91.0％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)，熔点：118～120℃.
实施列2
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钠与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80～90℃搅拌反应1.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.7g伊潘立酮粗品，产率88.5％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列3
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入8.9g碳酸钠、9g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80～90℃搅拌反应1.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.9g伊潘立酮粗品，产率89.7％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列4
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至60～70℃搅拌反应2.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.3g伊潘立酮粗品，产率86.1％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列5
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至90～100℃搅拌反应1小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得15.3g伊潘立酮粗品，产率92.2％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列6
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至70～80℃搅拌反应2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.9g伊潘立酮粗品，产率89.8％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列7
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钠与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80～90℃搅拌反应3小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.5g伊潘立酮粗品，产率87.3％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。
实施列8
1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备
将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至90～100℃搅拌反应0.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，50℃真空干燥，得14.8g伊潘立酮粗品，产率89.1％。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度：99.5％(HPLC测定)。

Claims (7)

1.一种如式(I)伊潘立酮——化学名称为1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮的制备方法，
Figure F2009101786913C0000011
其特征在于：使用如式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，
Figure F2009101786913C0000012
与如式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮为原料，
Figure F2009101786913C0000013
在无机碱性水溶液条件下反应制备如式(I)的伊潘立酮。
2.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述反应原料式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩尔数比为1∶1.0～2.0；优选为1∶1.1～1.3。
3.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，所述无机碱性水溶液的用量为：相对于1g式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5～20ml；优选的无机碱性水溶液的使用量为相对于1g式(V)碱性水液的使用量在12～15ml。
4.根据权利要求3所述的伊潘立酮的制备方法，所述无机碱性水溶液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐的百分含量为10～30％；其中碱金属碳酸盐百分含量优选为13％。
5.根据权利要求4所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物；优选的碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于反应温度范围为60～100℃；优选反应温度范围为80～90℃.
7.根据权利要求1所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述所述反应时间为0.5～3小时，优选的反应时间为1.5～2小时。
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