CN104557918A - 苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，属于利培酮的制备技术领域。本发明所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，是以(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为初始物料，在二氯甲烷与浓碱水的混合溶剂体系中进行环合反应，制得目标产物利培酮。本发明操作简单，对设备要求低，制备的产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，属于利培酮的制备技术领域。
背景技术
苯并异恶唑类抗精神病药利培酮是新一代的抗精神病药，它与5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。其结构式如式(Ⅰ)：
目前合成利培酮主要有两种方法，分别是US4804663提到的先环合后卤代路线，和EP0368388提到的先卤代后环合路线。由于在专利EP0368388中没有公开利培酮的具体合成方法，所以目前国内主要按照US4804663公开的方法来合成利培酮，但是该方法中涉及到一个关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑盐酸盐的环合反应，该反应极易形成难以除掉的二聚物杂质，其结构式分别如式(Ⅱ)和(Ⅲ)，最终影响产品的收率和质量。
CN101328173、CN101353347、CN101245065分别对上述杂质进行过专门研究报道，但是上述杂质控制要求较高，条件较为苛刻，实际操作过程中要求较高，不易实现工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其操作简单，对设备要求低，制备的产品纯度高，适合工业化生产。
本发明所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，是以(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅳ)为初始物料，在二氯甲烷与浓碱水的混合溶剂体系中进行环合反应，制得目标产物利培酮(Ⅰ)。
所述浓碱水为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液，质量浓度为35％-45％，优选为40％。
所述二氯甲烷与浓碱水的混合体积比为1:1～2:1，优选为1.5:1。
所述反应时间为0.5-4h，优选为2h。
所述反应温度为38～41℃，优选为40℃。
(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与混合溶剂的比值为1:4～1:7，(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮以质量计，混合溶剂以体积计。
所述(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅳ)，是以2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(Ⅵ)为原料，合成2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟(Ⅴ)，然后2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟(Ⅴ)与2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并(1,2-α)嘧啶-4-酮(Ⅶ)反应制得化合物Ⅳ。具体的制备方法在EP0368388和CN101245065中均有提及。
已公开的专利中合成利培酮的反应方程式如下：
本发明所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，包括以下步骤：将混合溶剂体系按照比例配置好之后，加入提前制成备用的(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，体系成浑浊状态，随着回流反应进行，体系逐渐澄清，完全澄清之后继续反应0.5-1h，经过分液、洗涤、析晶和干燥，得到利培酮。
本发明采用报道较少的EP0368388中公开的先卤代后环合路线，通过本领域技术人员公知的原料和制备方法制备了(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅳ)，然后以此为原料，采用不相混溶的两相溶剂体系，即低沸点的二氯甲烷和高浓度的碱水，进行环合反应制得利培酮。本发明克服了单用有机溶媒导致反应不彻底和单用碱水导致产品杂质含量高的缺点，如CN101353347公开采用DMF作为单一溶剂，反应温度在130～140℃，发现反应回流温度较高，所得产品单杂较大，纯度不高；CN101245065报道采用高浓度碱水作为溶剂，反应时间较长，易产生难以除去的杂质。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所用设备简单，成本低，回流反应温度低，能耗少，产品纯度高，可以得到纯度≥99.8％、单杂≤0.05％的利培酮，适合工业化生产。本发明所用的两相溶剂体系经过分离之后可以回收有机相，无机相碱水经处理后对环境影响较小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。
所用原料(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为自制产品，其他均为市售产品。
所述(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备过程如下：
将2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(16.0g)和盐酸羟胺12.8g加入250ml的三口瓶中，加入乙醇90ml，搅拌1min后，室温下滴加三乙胺16.8ml。滴加完毕，回流反应13h，冷却至65℃，热滤，干燥得2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟15.18g，收率为89.72％。
将2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟(15.0g)，2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并(1,2-α)嘧啶-4-酮13.74g，碘化钾2.37g和碳酸钠17.25g加入1000ml的三口瓶中，搅拌1min，升温至62±2℃进行反应。反应结束后降温至40℃，加入630ml水，过滤，干燥得(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮18.35g，收率为78.68％。
实施例1
将40wt％的氢氧化钾32ml，二氯甲烷48ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至38℃，加热回流2h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应1h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.30g利培酮。所得利培酮纯度为99.83％，单杂为0.035％，收率为86.03％。
实施例2
将35wt％的氢氧化钾32ml，二氯甲烷32ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至41℃，加热回流3h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应1h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.65g利培酮。所得利培酮纯度为99.88％，单杂为0.042％，收率为88.45％。
实施例3
将40wt％的氢氧化钠32ml，二氯甲烷64ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至39℃，加热回流1.5h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应0.5h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.40g利培酮。所得利培酮纯度为99.84％，单杂为0.041％，收率为86.76％。
实施例4
将35wt％的氢氧化钠32ml，二氯甲烷60ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至39℃，加热回流2.5h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应0.6h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.67g利培酮。所得利培酮纯度为99.82％，单杂为0.038％，收率为88.60％。
实施例5
将45wt％的氢氧化钾32ml，二氯甲烷55ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至40℃，加热回流0.5h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应0.7h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.48g利培酮。所得利培酮纯度为99.85％，单杂为0.034％，收率为87.32％。
实施例6
将45wt％的氢氧化钠32ml，二氯甲烷35ml加入250ml的三口瓶中，加入(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15g，搅拌，升温至41℃，加热回流1h，反应体系由浑浊变澄清时计时，继续反应0.8h，分液、洗涤、析晶、干燥得到12.60g利培酮。所得利培酮纯度为99.80％，单杂为0.039％，收率为88.10％。
Claims (10)
1.一种苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：以(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为初始物料，在二氯甲烷与浓碱水的混合溶剂体系中进行环合反应，制得利培酮。
2.根据权利要求1所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：浓碱水为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液，质量浓度为35％-45％。
3.根据权利要求2所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：浓碱水的质量浓度为40％。
4.根据权利要求1，2或3所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：二氯甲烷与浓碱水的体积比为1:1～2:1。
5.根据权利要求4所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：二氯甲烷与浓碱水的混合体积比为1.5:1。
6.根据权利要求1所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：反应时间为0.5-4h。
7.根据权利要求6所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：反应时间为2h。
8.根据权利要求1，6或7所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：反应温度为38～41℃。
9.根据权利要求8所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：反应温度为40℃。
10.根据权利要求1所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，其特征在于：(z)‐[3‐[4‐[(2,4‐二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]‐1‐乙基]‐2‐甲基‐6,7,8,9‐4H‐吡啶并[1,2‐a]嘧啶‐4‐酮与混合溶剂的比值为1:4～1:7，(z)‐[3‐[4‐[(2,4‐二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]‐1‐乙基]‐2‐甲基‐6,7,8,9‐4H‐吡啶并[1,2‐a]嘧啶‐4‐酮以质量计，混合溶剂以体积计。
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