CN105367571B - 一种米氮平的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米氮平的合成方法，该方法以2‑卤代烟腈为起始化合物，通过依次合成2‑氯烟酰胺、2‑(4‑甲基‑2苯基‑1‑哌嗪基)烟酰胺、2‑(4‑甲基‑2苯基‑1‑哌嗪基)烟酸以及1‑(3‑羟甲基吡啶基‑2‑)‑4‑甲基‑2‑苯基哌嗪等中间产物最终制备得到了米氮平。本发明针对目前米氮平的合成方法中的缺点，进行了工艺改进，并设计了新的合成路线，为米氮平的合成提供了一种更加经济，易于实际操作的制备方法，适用于大规模的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种精神抑郁药米氮平(英文名Mirtapine)的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
米氮平是欧家农公司Remeron(米氮平)的通用名药。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑制作用的抗抑郁药物。Remeron1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用
US4062848中报导了有腈基中间体在碱性条件水解，然后用氢化铝锂还原制备中间体米氮醇，最后完成关环反应得到终产品米氮平。该方法使用了比较昂贵的还原剂氢化铝锂，后处理比较繁琐，成本较高。
JP2001/12287，CN1429819采用将中间体还原为醛基化合物，再进一步还原为米氮醇，再关环得到米氮平。该方法使用了兰尼镍和次亚磷酸复合还原剂，成本较高，所用溶剂为水-醋酸-吡啶体系，环保压力较大，中间体较不稳定，不易保存。
CN2007/1939918采用3-羟甲基-2-氯吡啶为原料与1-甲基-3-苯基哌嗪直接连接，制备中间体米氮醇，再关环得到米氮平。该方法条件苛刻，副产物多，并且原料较为昂贵。
鉴于上述方法的缺点，设计新的合成路线，进行工艺改进，找到更加经济，易于实际操作的制备方法是必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有路线的技术缺点，提供一种更为简捷合理的路线，反应条件温和易于实施操作，易于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种合成米氮平的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将2-卤代烟腈，即化合物A，加入到酸或碱中，完全溶解后，升温到90℃，搅拌0.5～24小时，反应结束后将反应液倒入氨水与冰的混合液中，搅拌过滤收集滤饼，得到固体粗产品，固体粗产品与乙酸乙酯混合打浆，搅拌1-4小时，过滤，收集滤饼，经干燥得到白色固体化合物，即中间体B；
(2)将中间体B、中间体C以及碱溶解于有机溶剂中，升温到100～140℃，搅拌10-30小时后，将反应液小心加入到冰水中，搅拌15-60分钟后，过滤分离，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到白色固体化合物，即中间体D；
(3)将中间体D、碱加入到乙醇和水的混合溶液中，加热升温到100-140℃，搅拌回流20-30小时，加入水，减压除去溶剂，滴加盐酸到pH为7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到白色固体化合物，即中间体E；
(4)将中间体E、还原剂加入到有机溶剂中，加完后加热升温到60～85℃，搅拌回流10-20小时，冷却到0℃，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，加入盐酸加热升温到60～80℃，搅拌0.5-3小时，冷却到室温，用二氯甲烷萃取1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到白色固体化合物，即中间体F；
(5)将中间体F加入到酸中，0～35℃下搅拌10-20小时，然后将反应液加入到冰水中，加入氨水至PH大于8，过滤分离，得到粘稠状物质；向所得的粘稠状物质中加入无水乙醇，加热溶解完毕后，滴加水，静置析出晶体，过滤分离，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到白色固体化合物，即米氮平；
在本发明中，优选的，步骤(1)中所述的碱选自氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种。
在本发明中，优选的，步骤(1)中所述的酸选自浓硫酸，浓盐酸或浓磷酸中的任意一种。
在本发明中，优选的，化合物A的取代基X为Cl、Br或F。
在本发明中，优选的，步骤(2)中所述的碱选自氟化钾，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种。
在本发明中，优选的，步骤(2)中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六环或四氢呋喃中的任意一种。
在本发明中，优选的，步骤(3)中所述的碱选自氢氧化钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾或氢氧化钠中的任意一种。
在本发明中，优选的，步骤(4)中所述的还原剂选自硼氢化钠、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、硼烷二甲硫醚溶液，硼烷四氢呋喃溶液或氢化铝锂中的任意一种或两种的组合，更优选的，所述的还原剂为硼氢化钠与氯化锌的组合。
在本发明中，优选的，步骤(4)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种。
在本发明中，优选的，步骤(5)中所述的酸为90-98％的浓硫酸。
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、提供了一条合成米氮平的新的路线，该路线具有与报道路线不同的合成策略；
2、优选用硼烷与氯化锌为还原剂，操作简易，成本大大降低。
3、中间体易于控制，纯化及操作简单。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例一：2-氯烟酰胺(化合物B)的制备
向1000ml的三口瓶中加入浓硫酸400ml，2-氯烟腈(138g，1mol)，完全溶解后，升温到90℃，搅拌2小时，将上述反应液倒入1000ml氨水与1kg冰的混合液中，搅拌1小时，过滤后得到固体粗产品，将粗产品加入到1000ml乙酸乙酯中，搅拌1小时，过滤分离，得到白色固体。白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到153g中间体2-氯烟酰胺，白色固体，收率98％。1H NMR(300M，DMSO)δ8.46(dd，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.77(S，1H)7.48(dd，1H)；13C NMR(75M，DMSO)δ167.11，150.20，146.48，138.00，133.53，123.18
实施例二：2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酰胺(化合物D)的制备
向1000ml的三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺600ml，2-氯烟酰胺(153g，0.98mol)，1-甲基-3苯基哌嗪(172g，0.98mol)，氟化钾(114g，1.96mol)，加热升温到140℃，搅拌16小时，将粗产品加入到1000ml冰水中，搅拌1小时，过滤分离，得到白色固体。白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酰胺261g，白色固体，收率90％。1HNMR(300M，DMSO)δ8.40(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49-7.36(m，2H)，7.32-7.28(m，3H)，6.86(dd，1H)，4.73-4.64(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，3.05-2.98(m，3H)，2.52-2.41(m，2H)，2.29(s，3H)；13C NMR(75M，DMSO)δ168.11，162.50，146.60，140.00，137.30，129.01，128.50，127.93，122.82，121.30，54.93，52.36，54.68，53.62，45.90
实施例三：2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酸(化合物E)的制备
向1000ml的三口瓶中加入95％乙醇600ml，2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酰胺(148g，0.5mol)，氢氧化钾(280g，5mol)，加热升温到110℃，搅拌回流26小时，加入水2L，减压除去溶剂，滴加6N盐酸到pH为7-8，用二氯甲烷(2L×3)萃取三次，有机相用1kg无水硫酸钠干燥，得到白色固体。白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酸134g，白色固体，收率90％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.50(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.18-7.06(m，4H)，4.80(dd，1H)，3.44(td，1H)，3.17-3.06(m，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.43(s，3H)；13C NMR(75M，CDCl3)δ165.31，159.86，152.22，140.29，136.97，128.29，128.02，122.60，121.22，64.30，51.46，54.55，53.91，45.59
实施例四：1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(化合物F)的制备
向1000ml的三口瓶中加入四氢呋喃600ml，2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酸(134g，0.45mol)，氯化锌(306g，2.25mol)，分批小心加入硼氢化钠(85g，2.25mol)，加完后加热升温到60～85℃，搅拌回流16小时，冷却到0℃，小心用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，加入6N的盐酸600ml加热升温到80℃，搅拌1小时，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(2L×3)，萃取三次，有机相用1kg无水硫酸钠干燥，得到白色固体。白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪113g白色固体，收率89％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.10(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.12-7.01(m，3H)，6.84(dd，1H)，5.46(br，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.73-4.64(m，2H)，3.19-3.08(m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，2.49-2.32(m，1H)，2.29(s，1H)；13C NMR(75M，CDCl3)δ159.79，146.81，140.80，136.00，130.80，127.86，127.76，126.87，120.24，63.03，62.49，61.96，55.31，52.74，45.84
实施例五：米氮平的制备
向1000ml的三口瓶中加入98％的浓硫酸200ml，1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(225g，0.79mol)，30℃下搅拌16小时，将反应液加入到冰水中，加入氨水至PH大于8，过滤分离，得到粘稠状物质。加入无水乙醇200ml，加热溶解完毕后，滴加水800ml，静置析出晶体，过滤分离，得到白色固体。白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到米氮平188g，白色固体，收率90％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.15-7.11(m，4H)，6.76(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.37(d，1H)，3.72(d，1H)，3.55-3.43(m，2H)，2.99-2.85(d，2H)，2.56-2.52(c，1H)，2.41(s，3H)，2.36(m，1H)。
Claims (1)
1.一种米氮平的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将2-卤代烟腈，即化合物A，加入到浓硫酸中，完全溶解后，升温到90℃，搅拌0.5～24小时，反应结束后将反应液倒入氨水与冰的混合液中，搅拌过滤收集滤饼，得到固体粗产品，固体粗产品与乙酸乙酯混合打浆，搅拌1-4小时，过滤，收集滤饼，经干燥得到白色固体化合物，即中间体B；
其中，化合物A的取代基X为Cl；
(2)将中间体B、中间体C以及碱溶解于有机溶剂中，升温到100～140℃，搅拌10-30小时后，将反应液小心加入到冰水中，搅拌15-60分钟后，过滤分离，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到白色固体化合物，即中间体D；所述的碱为氟化钾，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
(3)将中间体D、碱加入到乙醇和水的混合溶液中，加热升温到100-140℃，搅拌回流20-30小时，加入水，减压除去溶剂，滴加盐酸到pH为7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到白色固体化合物，即中间体E；所述的碱为氢氧化钾；
(4)将中间体E、硼氢化钠和氯化锌加入到有机溶剂中，加完后加热升温到60～85℃，搅拌回流10-20小时，冷却到0℃，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，加入盐酸加热升温到60～80℃，搅拌0.5-3小时，冷却到室温，用二氯甲烷萃取1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到白色固体化合物，即中间体F；所述的有机溶剂为二氯甲烷；
(5)将中间体F加入到酸中，0～35℃下搅拌10-20小时，然后将反应液加入到冰水中，加入氨水至PH大于8，过滤分离，得到粘稠状物质；向所得的粘稠状物质中加入无水乙醇，加热溶解完毕后，滴加水，静置析出晶体，过滤分离，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到白色固体化合物，即米氮平；所述的酸为90-98％的浓硫酸；
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