CN101544591A - (e)-取代苯乙烯类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(E)-取代苯乙烯类化合物及其制备制备方法。该类化合物具有潜在的医药用途,其制备方法条件温和、操作简单,由3,5-二羟基苯甲酸通过甲基化、烷基化、还原、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法,具体地说是(E)-取代苯乙烯类化合物及其制备方法。
背景技术
(E)-取代苯乙烯类化合物中具有代表性的白藜芦醇、紫檀茋等已被证明具有抗菌性、抗肿瘤、抗氧化、降血脂等多种药理活性,因此该类化合物已经引起药物公司的广泛关注,是一类具有药物发展前景的化合物,如何制备该类化合物并开发其医疗用途,是医药公司致力研究的课题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种(E)-取代苯乙烯类化合物,该类化合物具有潜在的医药用途;本发明还提供了上述化合物的制备方法,该制备方法条件温和、操作简单,由3,5-二羟基苯甲酸通过甲基化、烷基化、还原、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成。
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案实现的:
(E)-取代苯乙烯类化合物,其结构如式(I):
式(I)
其中R1表示取代的甲基、氢或3,5-双三氟甲基苯甲酰基;
R2表示取代的甲基、氢或3,5-双三氟甲基苯甲酰基;
R3表示取代或未取代的异丙基;
R4表示取代的1-甲基引哚、2-甲氧基萘基、2-羟基萘、4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基。
本发明还提供了上述(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法。
作为所述制备方法的一种限定,式(I)中R1、R2均为甲基,R3为未取代,R4为1-甲基引哚;所述化合物为(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,其合成路线如下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a1 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A1;
b1 3,5-二甲氧基苯甲醇B1的制备
A1和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B1;
c1 3,5-二甲氧基苄氯C1的制备
B1与二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl2,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C1;
d1 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D1的制备
C1、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D1;
e1(E)-1-[3-(1-甲基吲哚]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E1的制备
D1、四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品E1。
作为制备方法的另一种限定,所述式(I)中R1、R2为甲基,R3为异丙基,R4为1-甲基引哚;所述化合物为(E)-1-[3-(1-甲基吲哚]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a2 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A2的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A2;
b2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B2的制备
A2、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B2;
c2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C2的制备
B2、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC跟踪监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体物C2;
d2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D2的制备
C2、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D2;
e2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E2的制备
D2、亚磷酸三乙酯混合,加热回流,TLC监测,反应完毕后减压,得产物E2;
f2(E)-1-[3-(1-甲基吲哚]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F2的合成
E2、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产物F2。
作为制备方法的第三种限定,所述式(I)中R1、R2为甲基,R3为未取代,R4为2-甲氧基萘基;所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a33,5-二甲氧基苯甲酸酯A3的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A3;
b33,5-二甲氧基苯甲醇B3的制备
A3和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B3;
c3 3,5-二甲氧基苄氯C3的制备
B3、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl2,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C3;
d3 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D3的制备
C3、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D3;
e3(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E3的制备
D3、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加2-甲氧基1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得产品E3即(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯。
作为制备方法的第四种限定,式(I)中R1、R2为氢,R3为未取代,R4为2-羟基萘基;所述化合物为(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法,按照以下的步骤顺序进行:
a3 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A3的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A3;
b3 3,5-二甲氧基苯甲醇B3的制备
A3和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B3;
c3 3,5-二甲氧基苄氯C3的制备
B3、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl2,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C3;
d3 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D3的制备
C3、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D3;
e3(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E3的制备
D3、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得产物E3;
f4(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F4的制备
E3、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产品F4。
作为制备方法的第五种限定,所述式(I)中R1、R2为甲基,R3为异丙基,R4为2-甲氧基萘基;所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a5 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A5的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A5;
b5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B5的制备
A5、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B5;
c5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C5的制备
B5、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC跟踪监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C5;
d5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D5的制备
C5、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D5;
e5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E5的制备
D5、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后,得产物E5;
f5(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F5的制备
E5、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品F5。
作为制备方法的第六种限定,式(I)中R1、R2为氢,R3为异丙基,R4为2-甲氧基萘基;所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a5 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A5的制备
3,5-二羟基甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A5;
b5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B5的制备
A5、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B5;
c5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C5的制备
B5、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC跟踪监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C5;
d5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D5的制备
C5、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D5;
e5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E5的制备
D5、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压,得产物E5;
f5(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F5的制备
E5、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产物F5;
g6(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G6的制备
F5、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,经柱层析分离得产品G6。
作为制备方法的第七种限定,所述式(I)中R1、R2为氢,R3为异丙基,R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基;所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a7 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A7的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A7;
b7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B7的制备
A7、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B7;
c7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C7的制备
B7、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C7;
d7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D7的制备
C7、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D7;
e7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E7的制备
D7、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕减压得产物E7;
f7(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F7的制备
E7、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温后回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,得产物F7;
g7(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G7的制备
F7、吡啶盐酸盐混合,150~230加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物G7;
h7(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯H7的制备
G7、乙酸乙酯混合,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品H7。
作为制备方法的第八种限定,所述式(I)中R1为3,5-双三氟甲基苯甲酰基,R2为氢,R3为异丙基,R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基;所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a7 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A7的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A7;
b7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B7的制备
A7、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B7;
c7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C7的制备
B7、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时辊入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C7;
d7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D7的制备
C7、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D7:
e7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E7的制备
D7、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕后处理,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,剩余物E7;
f7(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F7的制备
E7、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温后回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,得产物F7;
g7(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G7的制备
F7、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物G7;
K8(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯K8的制备
G7、乙酸乙酯混合,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品K8。
作为制备方法的第九种限定,所述式(I)中R1、R2为3,5-双三氟甲基苯甲酰基,,R3为未取代,R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基;所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a9 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A9的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A9;
b9 3,5-二甲氧基苯甲醇B9的制备
A9、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的NA2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B9;
c9 3,5-二甲氧基苄溴C9的制备
B9、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加PBr3的苯溶液,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C9;
d9 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D9的制备
C9、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物D9;
e9(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E9的制备
D9、无水四氢呋喃混合,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃以下加入NaH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温至回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,重结晶得棕黄色固体E9;
f9(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F9的制备
E9、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物F9;
g9(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯G9的合成
F9、二氯甲烷加入混合,加入三乙胺,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕后处理,旋蒸除去溶剂,柱层析分离得产品G9。
本发明所提供的新化合物丰富了(E)-取代苯乙烯类化合物的种类,其制备方法条件温和、操作简单,产品具有潜在的医药用途。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,其结构如下式:
其合成路线如下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a1 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾100g,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴中硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A1 20.80g。收率81.73%。
b1 3,5-二甲氧基苯甲醇B1的制备
在500ml四口烧瓶中加入上步所得A1和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B1 16.76g,收率94%。
c1 3,5-二甲氧基苄氯C1的制备
上步所得B1与二氯甲烷170mL加入到250mL四口烧瓶中,降温,-20~20℃时滴加SOCl2(0.2mol)15.00mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C1 15.24g,收率76%。
d1 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D1的制备
上步所得C1与亚磷酸三乙酯15.43mL加入至100mL单口瓶中,油浴130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物D1 16.40g,收率84%。
e1(E)-1-[3-(1-甲基吲哚]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E1的制备
取D1 0.3g,与四氢呋喃5mL加入50mL四口烧瓶中,搅拌,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃时加入NaH 0.08g,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液5mL(含1-甲基吲哚-3-甲醛量为0.1g),滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品E1,0.12g,收率66.67%。1HNMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:3.818(s,3H),3.867(s,6H),6.383(s,1H),6.702(s,2H),7.033~7.065(d,1H),7.233~7.363(m,5H),7.993~8.009(d,1H)。
实施例2
(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氢基-4-异丙基苯)乙烯结构式如下:
合成路线如下:
其制备方法,按照以下的步骤顺序进行:
a2 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A2的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾100g,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A2,20.80g。收率81.73%。
b2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B2的制备
上步所得A2与80%的酸210mL加入到500mL的四口烧瓶中,加热至回流,开始滴加异丙醇9.30mL,TLC监测。反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B2 19.43g。收率85%。
c2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C2的制备
在250ml四口烧瓶中加入上步所得B2和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC跟踪监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C2 18.21g,收率94%。
d2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D2的制备
上步所得C2与二氯甲烷180mL加入到四口烧瓶中,搅拌,冰浴降温,-20-10℃时滴加氯化亚砜9.5mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测。反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,油滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D2 17.10g。收率86.50%。
e2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E2的制备
上步所得D2与亚磷酸三乙酯15mL加入到100mL单口圆底烧瓶中,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕后减压,得产物E2,重量为24.33g,收率98.29%。
f2(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F2的合成
取上步所得E2 0.65g,与无水四氢呋喃5mL加入50mL四口烧瓶中,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH 0.08g,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液5mL(1-甲基吲哚-3-甲醛含量为0.1g),滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品F2 0.43g,收率68.20%。
实施例3
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,结构如下式:
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯的合成路线如下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a3 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A3的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾100g,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A3 20.80g。收率81.73%。
b3 3,5-二甲氧基苯甲醇B3的制备
在500ml四口烧瓶中加入上步所得A3和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B3 16.76g,收率94%。
c3 3,5-二甲氧基苄氯C3的制备
上步所得B3与二氯甲烷170mL加入到250mL四口烧瓶中,降温,-20-20℃时滴加SOCl2(0.2mol)15.00mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C3 15.24g,收率76%。
d3 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D3的制备
上步所得C3,与亚磷酸三乙酯15.43mL加入到100mL单口瓶中,油浴130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物D3 16.40g,收率84%。
e3(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E3的制备
取上步所得D3 5.00g,与无水四氢呋喃25mL加入100mL四口烧瓶中,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH 1.64g,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液20mL(含2-甲氧基-1-萘醛2.00g),滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得产品E3 2.80g,收率81.40%。
实施例4
(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯,结构如下式:
(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯的制备方法,与实施例3的制备方法相比,只是于步骤e3后增加了以下步骤:
f4(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F4的制备
取e3步所得E3 0.30g,与吡啶盐酸盐1.00g加入到单口烧瓶中,150~230℃加热,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸、柱层析分离得产品F4 0.1g,收率38.46%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:4.896(s,2H),7.108~7.130(q,2H),7.168~7.172(d,2H),7331~7.361(t,2H),7.432~7.462(t,2H),7.692~7.708(d,2H),7.764~7.795(t,4H)。
实施例5
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯,结构如下式:
其合成路线如下:
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯的制备方法按照以下步骤顺序进行:
a5 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A5的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾100g,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯瘁取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A5 20.80g。收率81.73%。
b5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B5的制备
上步所得A5,与80%的硫酸210mL加入到500mL的四口烧瓶中,加热至回流,开始滴加异丙醇9.30mL,TLC监测。反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B519.43g。收率85%。
c5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C5的制备
在250ml四口烧瓶中加入上步所得B5和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC跟踪监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体C5 18.21g,收率94%。
d5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D5的制备
上步所得C5与二氯甲烷180mL加入到四口烧瓶中,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜9.5mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测。反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D5 17.10g。收率86.50%。
e5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E5的制备
上步所得D5,与亚磷酸三乙酯15mL加入到100mL单口圆底烧瓶中,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕后减压,得产物E5 24.33g,收率98.29%。
f5(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F5的制备
取上步所得E5 5.00g,与无水四氢呋喃25mL加入100mL四口烧瓶中,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH 1.64g,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液10mL(2-甲氧基-1-萘醛含量为2.00g),滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品F5,重量3.1g,收率79.49%。1HNMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:1.505~1.520(d,6H),3.799~3.877(m,1H),4.000(s,6H),4.066(s,3H),6.949(s,2H),7.259~7.292(d,1H),7.378~7.396(d,2H),7.472~7.501(t,1H),7.591~7.621(t,1H),7.664~7.697(d,1H),7.868~7.925(q,2H),8.421~8.438(d,1H)。
实施例6
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯,结构如下式:
其合成路线如下:
其制备方法与实施例5相比,只是于步骤f5后增加了以下步骤:
g6(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G6的制备
取f5步所得F5 0.30g,吡啶盐酸盐0.96g加入到单口烧瓶中,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,经柱层析分离得产品G6 0.16g,收率56.00%。1HNMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:1.404~1.418(d,6H),1.553(s,3H),3.473~3.529(m,1H),4.853(s,2H),6.915(s,2H),7.406(s,1H),7.473~7.574(t,1H),7.574~7.603(t,1H),7.643~7.723(q,2H),7.9322~7.948(d,1H)8.133~8.149(d,1H)。
实施例7
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯及其制备方法
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯,结构如下式:
该化合物(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a7 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A7的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A7 20.80g。收率81.73%。
b7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B7的制备
上步所得A7,与80%的硫酸210mL加入到500mL的四口烧瓶中,加热至回流,开始滴加异丙醇9.30mL,TLC监测。反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B7 19.43g。收率85%。
c7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C7的制备
上步所得B7和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体C7 18.21g,收率94%。
d7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D7的制备
上步所得C7,二氯甲烷180mL加入到四口烧瓶中,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜9.5mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测。反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D7 17.10g。收率86.50%。
e7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E7的制备
上步所得D7、亚磷酸三乙酯15mL加入到100mL单口圆底烧瓶中,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕后处理,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,得24.33g剩余物E7,收率98.29%。
f7(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F7的制备
上步所得E7、无水四氢呋喃130mL加入到250mL四口烧瓶中,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NaH 6.95g,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛8.90mL,滴加完毕后升温后回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,得产物F7 18.10g,收率81.20%。
g7(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G7的制备
上步所得F7、吡啶盐酸盐40.20g,加入到100mL单口烧瓶中,150~230℃加热,TLC监测。反应完毕合加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物G7 11.75g,收率75.00%。
h7(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯H7的制备
取上步所得G7 0.1g、与乙酸乙酯10mL加入到50mL四口烧瓶中,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯0.1g,室温搅拌是,TLC监测。反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品H7 0.09g,收率47.47%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:1.374~1.388(d,6H),3.439~3.481(m,1H),4.786(s,2H),6.506(s,2H),6.883~7.009(q,2H),7.217~7.234(d,2H),7.541~7.558(d,2H),8.151(s,1H),8.652(s,2H)。
实施例8
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯及其制备方法
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯,结构如下式:
合成路线如下:
所述化合物(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基苯]乙烯的制备方法,与实施例7的制备方法相比,区别只在于:于步骤g7后以步骤k8取代步骤h7,其中
k8(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯K8的制备
取g7步所得G7 0.1g,乙酸乙酯10mL加入到50mL四口烧瓶中,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯0.2g,室温搅拌,TLC监测。反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品K8 0.04g,收率21.05%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:1388~1.402(d,6H),3.450~3.507(m,1H),6.479(s,2H),6.860~6.978(q,2H),7.225~7.242(d,2H),7.529~7.546(d,2H),8.149~8.172(d,2H),8.584(s,2H),8.6712(s,2H)。
实施例9
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基苯]乙烯及其制备方法
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯,结构如下式:
其合成路线如下:
(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯的制备方法,按照以下的步骤顺序进行:
a9 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A9的制备
3,5-二羟基苯甲酸20.00g,无水碳酸钾100g,丙酮200mL加入到500mL四口烧瓶中,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测。反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥。抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A9 20.80g。收率81.73%。
b9 3,5-二甲氧基苯甲醇B9的制备
在500ml四口烧瓶中加入上步所得A9和200mL无水乙醚,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC监测。反应完毕后滴加饱和的Na2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B9 16.76g,收率94%。
c9 3,5-二甲氧革苄溴C9的制备
上步所得B9,二氯甲烷170mL加入到250mL四口烧瓶中,降温,-20~20℃时滴加PBr3(0.12mol/11.4mL)的苯溶液25mL,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C9 15.24g,收率76%。
d9 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D9的制备
上步所得C9,亚磷酸三乙酯15.43mL加入到100mL单口瓶中,油浴130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物D9 16.40g,收率84%。
e9(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E9的制备
上步所得D9,无水四氢呋喃160mL加入到四口烧瓶中,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃时加入NaH 5.95g,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛7.60mL,滴加完毕后升温至回流,TLC监测。反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,重结晶得棕黄色固体E9 13.80g,收率81.00%。
f9(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F9的制备
e9所得E9,吡啶盐酸盐59.00g加入到250mL单口烧瓶中,150~230℃加热,TLC监测。反应完毕合加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物F9。
g9(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯G9的合成
取上步所得F9 1.00g,10mL二氯甲烷加入到50mL的四口烧瓶中,加入0.1mL三乙胺,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测。反应完毕后处理,旋蒸除去溶剂。柱层析分离得产品G9 3.83g。收率92.00%。1H NMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:7.187(s,1H),7.265(s,2H),7.290(s,2H),7.405(s,2H),7.603~7.605(d,2H),8.184(s,3H),8.675(s,6H)。
Claims (10)
2、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为甲基R3为未取代、R4为1-甲基吲哚时,所述化合物为(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,其合成路线下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a1 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A1;
b1 3,5-二甲氧基苯甲醇B1的制备
A1和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B1;
c1 3,5-二甲氧基苄氯C1的制备
B1与二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl2,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C1;
d1 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D1的制备
C1、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D1;
e1(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E1的制备
D1、四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品E1。
3、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2为甲基、R3为异丙基、R4为1-甲基吲哚时,所述化合物为(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
其制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a2 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A2的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A2;
b2 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B2的制备
A2、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B2;
c23,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C2的制备
B2、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入适量的氢化铝锂,TLC跟踪监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体C2;
d23,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D2的制备
C2、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体D2;
e23,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E2的制备
D2、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物E2;
f2(E)-1-[3-(1-甲基吲哚)]-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F2的合成
E2、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N3保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加1-甲基吲哚-3-甲醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品F2。
4、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为甲基、R3为未取代、R4为2-甲氧基萘基时,所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a3 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A3的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A3;
b3 3,5-二甲氧基苯甲醇B3的制备
A3和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα3SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体B3;
c3 3,5-二甲氧基苄氯C3的制备
B3、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl3,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反就完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C3;
d3 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D3的制备
C3、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物D3;
e3(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E3的制备
D3、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N3保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得产品E3。
5、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为氢、R3为未取代、R4为2-羟基萘基时,所述化合物为(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a3 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A3的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A3;
b3 3,5-甲氧基苯甲醇B3的制备
A3和无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体B3;
c3 3,5-二甲氧基苄氯C3的制备
B3、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加SOCl3,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C3;
d3 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D3的制备
C3、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D3;
e3(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E3的制备
D3、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得产物E3;
f4(E)-1-(2-羟基萘)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F4的制备
E3、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产品F4。
6、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为甲基,R3为异丙基,R4为2-甲氧基萘基时,所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基奈)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a5 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A5的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A5;
b5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B5的制备
A5、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B5;
c5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C5的制备
B5、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC跟踪监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体C5;
d5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D5的制备
C5、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D5;
e5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E5的制备
D5、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物E5;
f5(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F5的制备
E5、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产品F5。
7、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为氢、R3为异丙基R4为2-甲氧基萘基时,所述化合物为(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下;
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a5 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A5的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A5;
b5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B5的制备
A5、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B5;
c5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C5的制备
B5、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC跟踪监测,反应完毕后滴加饮和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C5;
d5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D5的制备
C5、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D5;
e5 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E5的制备
D5、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后减压得产物E5;
f5(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F5的制备
E5、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加2-甲氧基-1-萘醛的四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,抽滤,旋蒸得淡黄色粘稠状液体,经柱层析得产物F5;
g6(E)-1-(2-甲氧基萘)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G6的制备
F5、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,经柱层析分离得产品G6。
8、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为氢、R3为异丙基、R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基时,所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a7 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A7的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A7;
b7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B7的制备
A7、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B7;
c7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C7的制备
B7、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物C7;
d7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D7的制备
C7、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体产物D7;
e7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E7的制备
D7、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测。反应完毕后处理,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,剩余物E7;
f7(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F7的制备
E7、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温后回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,得产物F7;
g7(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G7的制备
F7、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物G7;
h7(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯H7的制备
G7、乙酸乙酯混合,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品H7。
9、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1为3,5-双三氟甲基苯甲酰基、R2为氢、R3为异丙基、R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基时,所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a7 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A7的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A7;
b7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸B7的制备
A7、80%的硫酸混合,加热至回流,开始滴加异丙醇,TLC监测,反应完毕后处理,将反应液缓缓倾入冰水中,析出固体,抽滤,将滤饼洗至中性,干燥得产物B7;
c7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇C7的制备
B7、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产C7;
d7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄氯D7的制备
C7、二氯甲烷混合,搅拌,冰浴降温,-20~20℃时滴加氯化亚砜,滴加完毕后升至室温反应,TLC监测,反应完毕后加水,分出有机层,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂得红棕色液体D7;
e7 3,5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯E7的制备
D7、亚磷酸三乙酯混合,130~170℃加热,TLC监测,反应完毕后处理,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,剩余物E7;
f7(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯)乙烯F7的制备
E7、无水四氢呋喃混合,搅拌,通入N2保护,降温,-20~20℃时加入NαH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温后回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,得产物F7;
g7(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯)乙烯G7的制备
F7、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物G7;
k8(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3-羟基-4-异丙基-5-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯K8的制备
G7、乙酸乙酯混合,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕蒸除溶剂,柱层析分离得产品K8。
10、一种权利要求1所述的(E)-取代苯乙烯类化合物的制备方法,其特征在于:当式(I)中R1、R2均为3,5-双三氟甲基苯甲酰基、R3为未取代、R4为4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基时,所述化合物为(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)基]乙烯,其合成路线如下:
该化合物的制备方法按照以下的步骤顺序进行:
a9 3,5-二甲氧基苯甲酸酯A9的制备
3,5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮混合,室温搅拌,滴加硫酸二甲酯,滴加完毕后升温回流,TLC监测,反应完后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,蒸除溶剂后重结晶,得产物A9;
b9 3,5-二甲氧基苯甲醇B9的制备
A9、无水乙醚混合,开始搅拌,同时通入N2,温度降至0℃时加入氢化铝锂,TLC监测,反应完毕后滴加饱和的Nα2SO4水溶液,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸,得白色固体产物B9;
c9 3,5-二甲氧基苄溴C9的制备
B9、二氯甲烷混合,降温,-20~20℃时滴加PBr3的苯溶液,滴加完毕后升至室温反应,TLC跟踪监测,反应完毕后处理,将反应液倾入冰水中,搅拌,分出有机层,水洗,干燥,过滤,旋蒸得产物C9;
d9 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯D9的制备
C9、亚磷酸三乙酯混合,油浴130~170℃加热回流,TLC监测,反应完毕后减压得产物D9;
e9(E)-1-(4-甲氧基苯)-2-(3,5-二甲氧基苯)乙烯E9的制备
D9、无水四氢呋喃混合,通入N2保护,冰浴降温,-20~20℃以下加入NαH,搅拌,滴加对甲氧基苯甲醛,滴加完毕后升温至回流,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸,重结晶得棕黄色固体E9;
f9(E)-1-(4-羟基苯)-2-(3,5-二羟基苯)乙烯F9的制备
E9、吡啶盐酸盐混合,150~230℃加热,TLC监测,反应完毕后加水,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,抽滤,旋蒸得产物F9;
g9(E)-1-[4-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]-2-[3,5-二(3,5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯]乙烯G9的合所
F9、二氯甲烷加入混合,加入三乙胺,滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯,室温搅拌,TLC监测,反应完毕后处理,旋蒸除去溶剂,柱层析分离得产品G9。
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