CN101903375B - 羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型的羧基-或羟基取代苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R1至R6如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物结合到FXR并且可以用作药物。

Description

羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物
本发明涉及新型的羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物，用于制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
更具体而言，本发明涉及新型的式(I)的苯并咪唑衍生物，
Figure BPA00001161519200011
其中
R1选自：
Figure BPA00001161519200012
R2是氢或低级烷基；
R3是环己基或双环[2.2.1]庚基；
R4是在4-位被卤素，氰基或氟代-低级烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基；
R5和R6相互独立地是氢或氟；
R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和氰基组成的组；
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
或R8是四唑；
R10是羟基或-(CH2)p-COOH，其中p是0，1或2；
m是0或1；
R11是-COOH；及其药用盐。
所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂。
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science284，1362-5]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种异型。
在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bileacid synthesis by nuclear receptors.Mol.Cell 6，507-15]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.(2002)Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)bythe nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，andconstitutive androstane receptor.J.Biol.Chem.277，2908-15；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.(2001)Human bile salt export pump promoter istransactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.J.Biol.Chem.276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.(2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models ofintra-and extrahepatic cholestasis.J.Clin.Invest.112，1678-87；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid andipid homeostasis.Cell 102，731-44]。这些数据表明：FXR通过同时抑制细胞合成和胆汁酸的输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。
胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定该胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活化增大该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致血浆胆固醇水平的降低。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于在试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反对此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.(2006)Regulation of3-hydoxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclearreceptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner：amechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.JBiol Chem 281，807-12]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。
患有冠心病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要另外的治疗靶向，从而进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平。
在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多共病态相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素耐性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。
对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可以是温和的，并且用例如脂质调节剂如抑制素和fibrates、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供目前仅用现有药物的组合而实现的LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。
本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″是指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步由诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的基团示例。低级-烷基可以任选例如被羟基取代。这样取代的低级-烷基称作″羟基-低级-烷基″。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例是例如-CFH2，-CF2H，-CF3，-CH2CF3，-(CH2)2CF3，-CH(CF3)2和-CF2-CF2H。
术语“氨基”，单独或组合，表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有一个烷基或环烷基取代基，而叔氨基带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子，优选3至7个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。环烷基可以如说明书和权利要求中所述任选被取代。
术语“烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是低级烷基。优选的实例是甲氧基。
术语“氟代-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例是例如-O-CFH2，-O-CF2H，-O-CF3，-O-CH2CF3，-O-(CH2)2CF3，-O-CH(CF3)2和-O-CF2-CF2H.
术语″保护基团″是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团的实例是苄基，对-甲氧基苄基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基和(用于保护氨基)Boc和苄氧羰基。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机酸如甲磺酸，对-甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这些盐。
详细地，本发明涉及式(I)化合物，
Figure BPA00001161519200061
其中
R1选自：
Figure BPA00001161519200062
R2是氢或低级烷基；
R3是环己基或双环[2.2.1]庚基；
R4是在4-位被卤素，氰基或氟代-低级烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基；
R5和R6相互独立地是氢或氟；
R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和氰基组成的组；
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环；
R10是羟基或-(CH2)p-COOH，其中p是0，1或2；
m是0或1；
R11是-COOH；及其药用盐。
式(I)化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，并且因而可以以对映异构体混合物，非对映异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
特别地，优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式(I)化合物以及它们的药用盐和旋光纯化合物。
优选的是式(I)化合物，其中
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
优选的还是根据本发明的式(I)化合物，其中R2是氢。
特别优选的也是根据本发明的式(I)化合物，其中R3是环己基。
一组优选的式(I)化合物还是那些化合物，其中R4是在4-位被卤素，氰基或氟代-低级烷基取代的苯基，其中更优选那些式(I)化合物，其中R4是4-卤代苯基。最优选R4是4-氯苯基。
另一组优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R4是被1或2个独立地选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基。更优选R4是被1或2个独立地选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶-3-基。最优选R4是6-氯吡啶-3-基或2，6-二甲氧基-吡啶-3-基。
优选的还是根据本发明的式(I)化合物，其中R5和R6是氟。
根据本发明的一组优选的式(I)化合物还是那些化合物，其中R1是
Figure BPA00001161519200081
并且其中R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基和氰基组成的组；并且R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
这表明这些是具有式(I-i)的式(I)化合物，
其中R1至R9如上定义。
特别优选式(I-i)化合物，其中R8是-(CR12R13)n-COOH，n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。更优选R8是-COOH。
还优选的是式(I-i)化合物，其中R8是-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。特别优选的是其中p是1的那些化合物。特别优选的是其中R14和R15是甲基或其中R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环丙基环的化合物。
根据本发明的另一组优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R1是
Figure BPA00001161519200091
并且其中R10是羟基或-(CH2)p-COOH，其中p是0，1或2，并且m是0或1。
这表明这些是具有式(I-ii)的式(I)化合物，
其中R1至R6，R10和m如上定义。
优选的是式(I-ii)化合物，其中m是0。
根据本发明进一步优选的式(I-ii)化合物是其中R10是羟基或-COOH的那些化合物。特别优选的是其中R10是羟基的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式(I)化合物，其中R1是
Figure BPA00001161519200093
这表明这些是具有式(I-iii)的式(I)化合物，
Figure BPA00001161519200101
其中R1至R6如上定义。
优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
6-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟酸，
3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(-)-3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
反式-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(+)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，
反式-4-({环己基[2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰基}氨基)环己烷羧酸，
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(+)-[反式-4-({2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-环己基乙酰基}氨基)环己基]乙酸，
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-反式-4-[({-2-[2-(4-氯苯基)-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-环己基乙酰基}氨基)甲基]环己烷羧酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-乙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-丙酸，
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(-)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(+)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(+)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(+)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟酸，及其药用盐。
还优选的是式(I)化合物，所述化合物选自：
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(-)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-(4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲酸
4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-环己烷羧酸，
(-)-4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲酸，
(+)-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-环己烷羧酸，
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(-)-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-(4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-2-环己基-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
及其药用盐。
特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(+)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
及其药用盐。
其它特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
及其药用盐。
其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
及其药用盐。
其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
(-)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
及其药用盐。
其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
及其药用盐。
应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：式(II)化合物的环化，
Figure BPA00001161519200201
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如上定义。
可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式(II)化合物的环化。这样的环化可以合宜地例如在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在适宜的温度，在适宜的试剂如游离PPh3或树脂结合的PPh3存在下进行。
本发明还涉及一种用于制备如上定义的式(I)化合物的备选方法，所述方法包括：式(III)的酸与式(IV)的胺的酰胺偶联，
Figure BPA00001161519200202
其中R3，R4，R5和R6如上定义，
    R1-NH2           (IV)
其中R1如上定义。
可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式(III)化合物的酰胺偶联。这样的偶联可以合宜地例如在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在适宜的温度，在适宜的偶联剂存在下进行，所述的偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所述的式(I)化合物。
可以由本领域中已知的或如下面所述的方法制备式(I)化合物。除非另外指明，取代基R1至R8如上所述。
根据本发明的式(I)化合物可以例如由下面给出的方法和程序制备。制备式(I)化合物的典型程序示于下面的方案1中。
方案1
在适宜的有机溶剂如MeOH中，在所谓的Ugi-型反应中，将2-叠氮基芳基胺1，羧酸2，胩3和醛4缩合成5(步骤a，典型程序可以例如发现于“The Peptides”，Gross & Meienhofer，第2卷，Academic Press，N.Y.，1980，第365-381页)。在随后的使用适宜试剂如PPh3的分子内Staudinger-型反应中，将叠氮基双酰胺5转化为苯并咪唑6。在取代基R1带有酯官能团的那些情况下，可以将所述酯官能团在碱性条件(例如，甲基或乙基酯，用氢氧化锂，在极性溶剂如甲醇，水或THF或所述溶剂的混合物中)下或在酸性条件(例如，叔丁酯，采用在THF中的浓盐酸或在甲醇中的甲酸)下断裂，得到最后的化合物IA(步骤c)。任选地，可以将苯并咪唑6通过用强碱(如NaH或LiHMDA)的去质子化，随后用烷基化试剂R2-X处理而N-烷基化，其中X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2芳基(步骤d)。在得到的化合物7中，如同对于衍生物6，可以如所述在步骤c下断裂酯基。结构单元2-4中的多数，特别是羧酸2，是可商购的。如果不能，它们可以由可商购原料，使用文献中描述的并且对于本领域技术人员典型已知的程序制备。例如，胩3可以通过用适宜的试剂如光气、POCl3或Me2N＝CH+Cl Cl-对相应的甲酰胺R1-N-CHO脱水而得到。醛4可以例如由相应的醇，通过用适宜的氧化剂如过钌酸(VII)四丙基铵氧化而制备。2-叠氮基芳基胺1通常是由相应的2-氨基芳基羧酸以三个步骤制备的，将2-氨基芳基羧酸通过在适宜的溶剂(如甲醇)中用NaNO2重氮化，随后用适宜的叠氮化物盐如NaN3处理而转化成2-叠氮基芳基羧酸。然后，得到的2-叠氮基芳基羧酸经由2-叠氮基芳基羧酸叠氮化物的Curtius重排而转化成1，所述的2-叠氮基芳基羧酸叠氮化物是由2-叠氮基芳基羧酸通过以下方法得到的：用适宜的试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)将其活化，随后用适宜的叠氮化物阴离子源(如叠氧化钠)处理。备选地，2-叠氮基芳基胺1可以经由2-叠氮基芳基甲酰胺制备，所述的2-叠氮基芳基甲酰胺是通过如下方法得到的：用适宜的试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)活化2-叠氮基芳基羧酸，随后用氨处理。在所谓的霍夫曼重排中，通过用适宜的试剂如NaOBr处理，将此酰胺转化成1。
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
如果化合物(1)，(2)，(3)或(4)含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
制备式I化合物的备选路线示于下面的方案中。
方案2
Figure BPA00001161519200231
通式I的化合物也可以如方案2中所述制备。在此路线中，同样在Ugi-型缩合中，在有机溶剂如甲醇中，在酸(如HCl)存在下，将单boc-保护的邻亚芳基二胺8，羧酸2，胩3和醛4缩合成双酰胺9(步骤a)。将双酰胺9用TFA脱保护并且环化成需要的苯并咪唑6(步骤b)。在中间体9带有酯官能团的情况下，可以将其如在方案1中所述断裂，得到式IA的化合物。任选地，可以将中间体9如上所述N-烷基化(步骤c)，得到中间体7，进而可以使用在方案1下所述的条件将中间体7转化成式IB的化合物。可以应用于此路线的典型程序例如由Tempest等描述于Tet.Lett.2001，42，4959-4962和4963-4968中，或由Zhang等描述于Tet.Lett.2004，45，6757-6760中。单boc-保护的邻亚芳基二胺1是可商购的，或者可以由相应的未保护的二胺，通过在有机溶剂如THF中，在碱如二异丙基乙胺存在下，用二碳酸二叔丁酯处理来制备。
适宜或需要时，在I中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基等)可以使用本领域技术人员已知的典型标准程序衍生为其它官能团(例如，-CO2烷基用LiAlH4还原为-CH2OH，-CO2烷基水解为CO2H并随后任选转化为酰胺，氨基的酰化)。
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
如果化合物(2)，(3)，(4)，(6)，(7)或(9)含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
在上面所示的方案中的步骤a和b或步骤a，b和c之后(I)中存在的R1可以使用一个或一系列反应步骤而转变成其它的R1，或被其它的R1代替。下面给出两种可能的实例：
a)例如使用脱苄基的条件(如在溶剂如甲醇中，在催化剂如炭粉上的Pd(0)存在下，氢解)，可以除去R1＝CH2Ph，并且例如通过用强碱(如LiHMDA)对得到的CONHR2去质子化，并且用烷基化试剂R1-X(X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2芳基，并且R1是C1-10-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基-低级-烷基，二-芳基-低级-烷基，杂芳基-低级-烷基或杂环基-低级-烷基)处理，或备选地，通过与R1-X(R1是芳基或杂芳基，并且X是Cl，Br，I或OSO2CF3)的Pd(II)-促进的偶联，可以引入新的R1。
b)使用适宜的条件如加热，在异丙醇中，在NaOH或LiOH存在下，可以进行(I)的-CR3CONR1R2-部分成为-CR3COOH的酰胺分解。然后，使用胺HNR1R2和典型的肽偶联剂如EDCI，DCC或TPTU，可以形成新的酰胺键。
在(I)或任何中间体中存在的在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前用适宜的保护基团保护(例如，如在“Protective Groups in OrganicChemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
方案3
Figure BPA00001161519200251
用于Ugi反应产物酰胺分解的一种备选方法是：在乙酸和乙酸酐的混合物中，用亚硝酸钠处理苯并咪唑类如10，得到中间的重氮化反应产物，其在重排后可以通过与碱金属氢氧化物(例如LiOH，NaOH，KOH)和过氧化氢的混合物的反应而断裂为相应的游离羧酸11(方案3，步骤a；参见：E.H.White J.Am.Chem.Soc.1955，77，6011-6014，D.A：Evans，P.H.Carter，C.J.Dinsmore，J.C.Barrow，J.L.Katz，D.W.Kung Tetrahedron Lett.1997，38，4535-4538)。酰胺断裂反应相对于可以采用的酰胺的性质是广泛的，并且决不仅限于苄基酰胺。手性酸在Ugi反应步骤中的采用导致非对映异构体的形成，所述的非对映异构体可以由在正常二氧化硅上的标准色谱在酰胺10或游离酸11的步骤分离。备选地，手性酸11可以由本领域技术人员已知的标准方法如采用手性胺的结晶或由手性色谱解析。
用来制备式I化合物的另一路线示于下面的方案4中。
方案4
Figure BPA00001161519200261
还可以根据方案4制备通式IA和IB的化合物。通用结构13的苯并咪唑(或者是可商购的，或者是可以经由例如适宜取代的苯二胺12与芳基-羧酸2的反应得到的，步骤a)可以用例如2-溴(或其它离去基团如OSO2烷基，OSO2氟代烷基，OSO2芳基)-烷基乙酸酯14在适宜的溶剂如N，N’-二甲基甲酰胺和适宜的碱如碳酸铯中烷基化，得到中间体12(R9表示烷基如甲基，乙基或叔丁基)。采用与在方案1下所述相同的条件断裂酯官能团得到酸中间体15。中间体11与任选取代的环烷基/芳基胺(或者是可商购的，或者是可以由在文献中所述的方法或由本领域中已知的方法得到的)的酰胺偶联得到化合物6(步骤d)。此类型的酰胺偶联广泛描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过采用偶联剂如N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的使用，在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，任选在碱(例如，三乙胺，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下来完成。备选地，可以通过如下得到中间体6：通过用例如亚硫酰二氯任选在溶剂如二氯甲烷中处理将中间体11转化成它们的酰氯，并且酰氯与任选取代的环烷基/芳基胺在适宜的溶剂如二氯甲烷和碱如三乙胺，吡啶二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶中反应。可以如在上面所述的方案中所述完成中间体6至通式IA和IB的化合物的转化。
本领域中技术人员知道四唑化合物可以由各种标准的程序合成。例如，可以使有机腈与叠氮化钠和氯化铵或氯化三烷基-或四烷基铵在适宜的溶剂如DMF，DMSO，N-甲基吡咯烷或甲苯中反应，得到四唑化合物。备选地，可以使在适宜的溶剂如甲苯中的有机叠氮化物如有机-锡、-硅、-硼和-铝叠氮化物如三烷基锡-或三甲基甲硅烷基叠氮化物与腈反应，形成四唑化合物。对于这些反应中的一些，可能需要高温如溶剂的沸腾温度。用于制备四唑化合物的另一种方法包括：在路易斯酸如三氟化硼或溴化锌存在下，在溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或水中，在0℃和溶剂的沸点之间的温度，使烷基-或芳基腈与叠氮化钠反应。
用于制备四唑化合物的一种优选方法包括：在适宜的溶剂如二甲苯中，在高温，优选在溶剂的沸点，式6和7的带腈基衍生物(如在方案1至4中所述制备)与叠氮化钠和三烷基铵盐如三乙基铵盐酸盐的反应。(Didier：我不知道我们是否需要详细说明一种优选的方法(这刚好是我们迄今使用的合成)。如果不需要，我建议将其省去，因为另一种方法可能更好或更适宜，特别是在技术工艺和制备方面)。
如果式6或7的化合物含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。四唑生成步骤可以在类型6或7的手性或非手性苯并咪唑上进行。
在(I)或任何中间体中存在的在四唑生成反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前用适宜的保护基团保护(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
方案5
在实施例中没有描述它们的制备的情况下，式(I)化合物及所有的中间产物可以根据类似方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，或本领域中已知的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因此它们可以用于治疗或预防由FXR激动剂调节的疾病和症状。“由FXR激动剂调节的疾病(和症状)”包括：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病。优选的由FXR激动剂调节的疾病(和症状)是高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖性糖尿病和代谢综合征的预防或治疗。尤其优选的由FXR激动剂调节的疾病是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗或预防由FXR激动剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和/或阿尔茨海默病。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。
进行以下的试验的目的是确定式(I)化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assayfor peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷光甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆成质粒载体。最后的克隆由DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。
放射性配体结合分析
在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔中，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷光甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(如40nM的2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且将反应物在试验化合物存在下于RT温育30分钟，接着闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且由使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)，测量结合的配体量。在6x10-9M至2.5x10-5M的浓度范围内，进行剂量响应曲线。
荧光素酶转录报道基因分析
在37℃，在95％O2∶5％CO2气氛中，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以105个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程完成转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶化收获并且以104个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100μl含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度：0.1％)。将细胞与物质温育24小时后，弃掉50μl的上清液，然后加50μl的荧光素酶恒定的光试剂(Luciferase Constant-Light Reagen)(Roche Molecular Biochemicals)，以使细胞溶解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCount中检测作为荧光素酶活性量度的发光。在试验物质存在下的转录活性被表示为：与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
根据式(I)的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC50或IC50)优选在0.5nM至10μM的范围内，更优选在0.5nM至100nM的范围内。
例如，下列化合物在上面所述的结合分析中示出了下列IC50值：
实施例        IC50μm
1             15.99
2             0.33
3             1.27
4             2.72
5             无
6             无
7             无
8             0.02
9             0.01
10            0.31
11            无
12            0.28
13            0.06
14            0.54
15            0.05
16            0.61
17            0.21
18            0.09
19            0.31
20            4.04
21            0.01
22            0.31
23            1.34
24            0.05
25            0.13
26            1.71
27            0.02
28            0.05
29            0.49
30            0.01
31            0.04
32            0.54
33            0.04
34            0.003
35            0.60
36            0.007
37            0.05
38            0.04
39            无
40            无
41            0.59
42            0.01
43            0.28
44            0.21
45            0.05
46            0.21
47            0.04
48            1.35
49            0.17
50            0.80
51            0.060
52            0.003
53            0.01
54            0.39
55            0.06
56            0.01
57            0.006
58            0.13
59            0.002
60            0.002
61            2.08
62            0.001
63            0.20
64            17.10
65            0.04
66            0.2
67            0.74
68            0.12
69            1.03
70            0.74
71            0.75
72            0.01
73            0.25
74            0.03
75            0.30
76            0.04
77            0.00
78            1.80
79            0.01
80            0.06
81            8.60
82            0.43
83            0.01
84            2.00
85            0.01
86            1.4
87            1.7
88            1.6
89            1.2
90            0.5
91            4.2
92            0.3
93            0.4
94            1.3
95            0.5
96            3.3
97            3.6
98            3.3
99            0.5
100           3.2
101           0.8
102           2.8
103           0.2
104           0.8
105           0.4
106           0.3
107           0.3
108           0.04
109           0.015
110           0.006
111           0.001
112           0.078
113           0.008
114           0.004
115           0.355
116           0.022
117           0.013
118           0.350
119           0.001
120           无
121           无
式(I)化合物和它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)化合物和它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式(I)化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1至1000mg，特别是约1至300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式(I)化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N′-二异丙基乙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高压液相色谱，LiOH＝氢氧化锂，MPLC＝中压液相色谱，NaHCO3＝碳酸氢钠，rt＝室温，SiO2＝硅胶。
一般说明
适宜时，反应在氮气或氩气气氛下进行。
实施例1
3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并唑-1-基]-2-环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸
通过将[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基乙酸(200mg，0.46mmol)在5ml亚硫酰二氯中加热至80℃，历时4h，制备标题化合物。蒸发溶剂并且将剩余物放入二氯甲烷中。加入4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(85mg，0.46mmol)，并且将反应混合物于rt搅拌过夜。将粗制的产物通过加入1M NaHCO3溶液并且将水层用二氯甲烷萃取而后处理。将有机层合并，用MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将剩余物放入甲醇(3ml)中，并且加入1N NaOH(1ml)。将混合物于rt搅拌过夜，蒸发溶剂并且经由制备型HPLC分离产物。MS(ES+)：560(M+H)。
中间体
a)[2-(6-氯-吡啶3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.1mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde)(0.82mL，6.14mmol，1.5equiv.)，6-氯-烟酸(0.665g，4.1mmol，1.0equiv.)和异氰基甲基-苯(0.48mL，10.24mmol，1.0equiv.)并且于rt搅拌16h。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(10mL)，并且将反应混合物于rt搅拌3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入1M NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料溶解于乙酸酐(40ml)和乙酸(20ml)的混合物中并且冷却至0℃。将亚硝酸钠(7.4g，107mmol)分份加入。在加入之后，将反应物温热至rt并且搅拌3h。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，通过加入1M NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将得到的褐色油状物放入THF∶水(3∶1，20mL)的混合物中，并且滴加LiOH(2.1g，48.7mmol)在过氧化氢(10mL，30％的水溶液)中的预制备溶液。将混合物于rt搅拌30min。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，通过加入乙酸将pH调节至4并且将水层用乙酸乙酯萃取。中间体没有被进一步纯化而作为粗制材料用于进一步改性。MS(ES-)：404(M-H)。
b)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将4，5-二氟-2-硝基-苯胺(6.0g，34mmol，1equiv.)加入到二碳酸二叔丁酯(14.8g，68mmol，2equiv.)和DMAP(211mg，0.2mmol，0.05在THF(100mL)中的溶液中，并且将混合物于室温搅拌72小时。蒸发溶剂并且将粗制物由乙酸乙酯和NaHCO3水溶液萃取。将剩余物放入DCM中并且冷却至0℃。慢慢地加入三氟乙酸(7.75g，68mmol，2equiv)，并且将混合物于0℃搅拌48h。加入2N NaOH以调节pH至7。将有机层分离并且蒸发。将剩余物放入乙酸乙酯中，并且将产物由NaHCO3水溶液萃取。将中间体经由硅胶(Kieselgel)色谱分离。将4.28g(16mmol，1equiv.)溶解于DMF(50ml)中，并且加入13ml的饱和NH4Cl溶液。加入锌(Zink)粉(5.1g，78mmol，5equiv.)，并且将悬浮液于80℃搅拌30分钟，并且于室温搅拌另外2小时。将余下的固体过滤出，并且将有机层蒸发。将产物由乙酸乙酯和NaHCO3水溶液萃取，并且进一步经由硅胶(Kieselgel)色谱纯化。
实施例2
6-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-烟酸
类似于实施例1，将4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯用6-氨基-烟酸甲酯代替，制备标题化合物。MS(ES+)：527(M+H)。
实施例3
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例1，将4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯用4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯代替，制备标题化合物。MS(ES+)：544(M+H)。
实施例4
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-甲基-苯甲酸
类似于实施例1，将4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯用4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯代替，制备标题化合物。MS(ES+)：540(M+H)。
实施例5
(-)-3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基- 乙酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例1，由手性制备型HPLC进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：560(M+H)。
实施例6
(+)-3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基- 乙酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例1，由手性制备型HPLC进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：560(M+H)。
中间体
反式-4-异氰基-环己烷羧酸甲酯
将反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(2g，10.3mmol)溶解于DMF(10ml)和DIPEA(2ml)的混合物中。加入甲酸乙酯(5ml，62mmol)并且将混合物加热至75℃过夜。蒸发溶剂，并且将粗制的产物由乙酸乙酯萃取。得到褐色油状物。MS(ES+)：186(M+H)。将粗制的材料溶解于二氯甲烷(15ml)中。加入三乙胺(1.5ml)，并且将反应混合物冷却至0℃。将三光气(470mf，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，并且滴加到反应混合物中。将此温热至rt并且搅拌1h。经由使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶(Kieselgel)色谱将产物直接分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
实施例7
反式-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙 酰氨基}-环己烷羧酸
向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.82mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(0.16mL，1.22mmol，1.5equiv.)，6-氯-烟酸(0.13g，0.82mmol，1.0equiv.)和反式-4-异氰基-环己烷羧酸甲酯(0.137mg，0.82mmol，1.0equiv.)，并且于rt搅拌16h。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(4mL)，并且反应混合物于rt搅拌3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入1M NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料溶解于甲醇(15ml)中，并且加入NaOH(5ml)和DMF(1ml)，且将混合物加热至50℃过夜。将pH调节至4。出现淡褐色固体，其进一步由制备型HPLC纯化。MS(ES+)：532(M+H)。
实施例8
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺
向环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸(300mg，0.70mmol，1.0equiv)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(142.1mg，194.7μL，1.39mmol，2.0equiv)和HATU(341.6mg，0.90mmol，1.3equiv)，并且将混合物于40℃搅拌。15min后，加入反式-4-氨基-环己醇盐酸盐(137.04mg，0.90mmol，1.3equiv；[CAS RN 50910-54-8])，并且将搅拌于50℃继续2h。在减压下除去溶剂混合物并且由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱，使用庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱而纯化，得到0.33g(90％)的标题化合物。MS(ES+)：529(M+H)。
中间体
a)N-苄基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑 -1-基]-乙酰胺
向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.50g，10.24mmol，1.0equiv；实施例1，中间体b)在甲醇(30mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(1.15g，1.23mL，10.24mmol，1.0equiv；[2043-61-0])，并且混合物于rt搅拌。30min之后，加入2，6-二甲氧基-烟酸(1.88g，10.24mmol，1.0equiv；[CAS RN 16727-43-8])和异氰基甲基-苯(1.20g，1.25mL，10.24mmol，1.0equiv；[931-53-3])，并且将搅拌于rt继续2h。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(20mL)，并且将反应混合物于rt搅拌过夜。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入1M NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱，使用庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱而纯化，得到3.57g(60％)的标题化合物。MS(ES+)：522(M+H)。
b)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向N-苄基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺(3.50g，6.72mmol，1.0equiv)在乙酸(25mL)和乙酸酐(50mL)的混合物中的溶液中，于0℃在1h内加入分几小份的亚硝酸钠(10.20g，147.91mmol，22.0equiv)。将反应混合物搅拌过夜，允许温热至rt。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入1M NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料放入THF∶水的混合物(3∶1，40mL)中，并且加入LiOH(1.61g，67.23mmol，10.0equiv)在过氧化氢(15.24g，13.73mL，134.46mmol，20.0equiv；30％的水溶液)中的预制备溶液，且于rt搅拌30min。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入1M HCl将pH调节至4，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色谱，用二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱而纯化，得到1.67g(57％)的标题化合物。MS(ES+)：432(M+H)。
实施例9
(+)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺
按照实施例8，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：530(M+H)。
实施例10
反式-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑 -1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
向4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸乙酯(350mg，0.60mmol，1.0equiv)在乙腈/水的混合物(2∶1，5mL)中的溶液中，加入6M NaOH水溶液(0.3mL，1.80mmol，3.0equiv)，并且将反应混合物通过微波辐照而加热至100℃，历时30min。在减压下除去溶剂，并且通过加入1M HCl溶液将粗制的反应混合物调节至pH＝3，且水层用二氯甲烷/异丙醇(4∶1)的混合物萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制的材料在短二氧化硅柱上，用二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱而纯化，得到0.31g(93％)的标题化合物。MS(ES+)：558(M+H)。
中间体
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-环己烷羧酸乙酯
类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷羧酸乙酯([CAS RN 1678-68-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+)：585(M+H)。
实施例11
(+)-反式-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
按照实施例10，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸)/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：557(M+H)。
实施例12
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：566(M+H)。
中间体
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯([CAS RN 18595-14-7])代替，制备标题化合物。MS(ES+)：579(M+H)。
实施例13
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：569(M+H)。
中间体
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯
类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯([CAS RN 73792-12-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+)：597(M+H)。
实施例14
反式-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：540(M+H)。
中间体
a)N-苄基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1- 基]-乙酰胺
类似于实施例8，中间体a，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，中间体b)用(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在M.J.Bamford，M.J.Alberti，N.Bailey，S.Davies，D.K.Dean，A.Gaiba，S.Garland，J.D.Harling，D.K.Jung，T.A.Panchal，C.A.Parr，J.G.Steadman，A.K.Takle，J.T.Townsend，D.M.Wilson，J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3402-3406中所述制备)代替，制备标题化合物。MS(ES+)：504(M+H)。
b)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
类似于实施例8，中间体b，制备标题化合物。MS(ES+)：415(M+H)。
c)4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}-环己烷羧酸乙基酰胺
类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷羧酸乙酯([CAS RN 1678-68-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+)：568(M+H)。
实施例15
(-)-反式-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例14，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用异丙醇(+0.5％甲酸)/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：540(M+H)。
实施例16
(-)-反式-4-{2-[2-(4-氯-苯基-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰 氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例8，将环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸用[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)代替并且将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷羧酸乙酯([CAS RN 1678-68-8])代替，接着是类似于实施例10的随后酯水解，制备标题化合物。用手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸)/庚烷的梯度洗脱而进行纯化。MS(ES+)：530(M+H)。
实施例17
(反式-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-环己基)-乙酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：544(M+H)。
中间体
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环 己基)-乙酸乙酯
类似于实施例8，将环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸用[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)代替并且将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐([CAS RN 76308-26-4])代替，制备标题化合物。MS(ES+)：572(M+H)。
实施例18
(+)-反式-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰 氨基}-环己基)-乙酸
按照实施例17，由手性制备型HPLC(Chiralcel-ODH柱)，用异丙醇(+0.5％三氟乙酸)/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：544(M+H)。
实施例19
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：536(M+H)。
中间体
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例8，中间体a，将环己烷甲醛用双环[2.2.1]庚烷-7-甲醛([CAS RN 53291-20-6])代替，2，6-二甲氧基-烟酸用4-氯-苯甲酸([CAS RN74-11-3])代替并且异氰基甲基-苯用4-异氰基-苯甲酸甲酯([CAS RN198476-21-0])代替，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：550(M+H)。
实施例20
(-)-反式-4-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-甲基)-环己烷羧酸
类似于实施例10，接着用手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用异丙醇(+0.5％甲酸)/庚烷的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：527(M+H)。
中间体
4-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-甲基)- 环己烷羧酸甲酯
类似于实施例8，中间体a，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在M.J.Bamford，M.J.Alberti，N.Bailey，S.Davies，D.K.Dean，A.Gaiba，S.Garland，J.D.Harling，D.K.Jung，T.A.Panchal，C.A.Parr，J.G.Steadman，A.K.Takle，J.T.Townsend，D.M.Wilson，J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3402-3406中所述制备)代替，2，6-二甲氧基-烟酸用4-氯-苯甲酸([CASRN 74-11-3])代替并且异氰基甲基-苯用4-异氰基甲基-环己烷羧酸甲酯([CAS RN 730964-84-8])代替，接着由用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：540(M+H)。
实施例21
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：542(M+H)。
中间体
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸甲酯
类似于实施例8，中间体a，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在M.J.Bamford，M.J.Alberti，N.Bailey，S.Davies，D.K.Dean，A.Gaiba，S.Garland，J.D.Harling，D.K.Jung，T.A.Panchal，C.A.Parr，J.G.Steadman，A.K.Takle，J.T.Townsend，D.M.Wilson，J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3402-3406中所述制备)代替，2，6-二甲氧基-烟酸用4-氯-苯甲酸([CASRN 74-11-3])代替并且异氰基甲基-苯用3-氯-4-异氰基-苯甲酸甲酯(类似于4-异氰基-苯甲酸甲酯([CAS RN 198476-21-0])，由4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯([CAS RN 84228-44-4])，如在S.Kamijo，T.Jin，Y.Yamamoto J.Am.Chem.Soc.2001，123，9453-9454中所述制备)代替，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：554(M+H)。
实施例22
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸
向4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯(中间体d)在25ml二噁烷的溶液中，加入25ml水和0.57g(13.6mmol)一水合氢氧化锂。将溶液于100℃搅拌2h。在冷却至室温后，在搅拌的情况下，加入16ml 1M盐酸水溶液。将悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到2.46g(99％)的所需要的化合物，为无色固体。
MS(ES-)：524(M-H)
中间体
a)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
将50.7g(0.35mol)1，2-二氨基-4，5-二氟苯，55.1g(0.35mol)4-氯苯甲酸和507g多磷酸的混合物加热至160℃，并且在此温度搅拌90min。在冷却至55℃之后，加入1000mL水和500mL乙酸乙酯。在冰冷却下，加入约1000mL 32％氢氧化钠水溶液(pH约9)。将悬浮液用硅藻土填料(dicalite)过滤，并且将滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤。进行相分离，并且将水相用0.5L乙酸乙酯洗涤。将有机相用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(v/v，4∶1至1∶1)的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的产物的级分汇集(pooled)，并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤两次，将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并且过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率：75g(80％)淡黄色固体。MS(ES+)：265(M+H)。
b)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯
向75g(0.28mol)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑在750ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入116g(0.33mol)碳酸铯和88g(0.35mol)溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)。将混合物加热至100℃，并且在搅拌90min.之后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在6h后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在22h(总反应时间)后，将反应混合物冷却至30℃并且倾倒在1L冰水和2L乙酸乙酯上。进行相分离，并且将水相用500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用500ml冰水洗涤三次，并且用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(9∶1 v/v)作为洗脱剂而纯化。将含产物的级分汇集并且蒸发溶剂，直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且过滤，得到92g(75％)的所需要的产物，为无色固体。MS(ES+)：433(M+H)。
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
向24g(0.055mol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯在240ml二噁烷中的溶液中，加入240ml水和7.0g(0.166mol)一水合氢氧化锂。将溶液于100℃搅拌2h。在冷却至室温之后，蒸发有机溶剂。在搅拌下，加入162ml 1M盐酸。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到21.7g(95％)的所需要的化合物，为白色固体。MS(ES-)：403(M-H)。
d)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}- 苯甲酸乙酯
将3.0g(7.4mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸在5.4ml亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。在1h后，在旋转蒸发器上除去挥发性成分，将剩余物放入甲苯中，并且蒸发(三次)。将余下的油状物溶解于30ml二氯甲烷中，冷却至0℃，并且滴加到溶解于30ml二氯甲烷中的4-氨基苯甲酸乙酯(1.35g，8.1mmol)和2.72g(22.2mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴，并且将搅拌继续另外4h。将反应物倾倒在25％盐酸水溶液上，进行相分离，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱，使用庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至1∶1 v/v)作为洗脱剂而纯化，提供标题化合物，为无色固体(2.6g，62％)。MS(ES+)：552(M+H)。
实施例23和24
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：522.2。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}- 苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：522.2。
中间体
a)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
将50.7g(0.35mol)1，2-二氨基-4，5-二氟苯，55.1g(0.35mol)4-氯苯甲酸和507g多磷酸的混合物加热至160℃，并且在此温度搅拌90min。在冷却至55℃之后，加入1000mL水和500mL乙酸乙酯。在冰冷却下，加入约1000mL 32％氢氧化钠水溶液(pH约9)。将悬浮液用硅藻土填料(dicalite)过滤，并且将滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤。进行相分离，并且将水相用0.5L乙酸乙酯洗涤。将有机相用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(v/v，4∶1至1∶1)的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的产物的级分汇集，并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤两次，将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并且过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率：75g(80％)淡黄色固体。
MS(TS)m/e(M+H)+：264.9。
b)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯
向75g(0.28mol)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑在750ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入116g(0.33mol)碳酸铯和88g(0.35mol)溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)。将混合物加热至100℃并且在搅拌90min.之后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在6h之后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在22h(总反应时间)之后，将反应混合物冷却至30℃，并且倾倒在1L冰水和2L乙酸乙酯上。进行相分离并且将水相用500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用500ml冰水洗涤三次和用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(9∶1 v/v)作为洗脱剂而纯化。将含产物的级分汇集，并且蒸发溶剂，直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且过滤，得到92g(75％)的所需要的产物，为无色固体。
MS(TS)m/e(M+H)+：433.1。
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
向24g(0.055mol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯在240ml二噁烷中的溶液中，加入240ml水和7.0g(0.166mol)一水合氢氧化锂。将溶液于100℃搅拌2h。在冷却至室温之后，蒸发有机溶剂。在搅拌下，加入162ml 1M盐酸。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到21.7g(95％)的所需要的化合物，为白色固体。
MS(TS)m/e(M-H)-403.2。
d)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}- 苯甲酸乙酯
将3.0g(7.4mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸在5.4ml亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。1h后，在旋转蒸发器上除去挥发性成分，将剩余物放入甲苯中，并且蒸发(三次)。将余下的油状物溶解于30ml二氯甲烷中，冷却至0℃并且滴加到溶解于30ml二氯甲烷中的4-氨基苯甲酸乙酯(1.35g，8.1mmol)和2.72g(22.2mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴，并且将搅拌继续另外4h。将反应物倾倒在25％盐酸水溶液上，进行相分离，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱，使用庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至1∶1 v/v)作为洗脱剂而纯化，提供标题化合物，为无色固体(2.6g，62％)。
MS(TS)m/e(M+H)+552.1
实施例25
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 甲基-苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸甲酯制备化合物。
无色固体(97％)，MS(TS)m/e(M-H)-：536.3。
实施例26和27
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-甲基-苯甲酸。
灰白色固体(45％)。MS(TS)m/e(M-H)-：536.2。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-甲基-苯甲酸。
灰白色固体(42％)。MS(TS)m/e(M-H)-：536.2。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，制备此化合物。
无色固体(97％)。MS(TS)m/e(M+H)+：552.3。
实施例28
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-苯甲酸
类似于实施例22，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯，制备此化合物。
淡黄色固体(91％)。MS(TS)m/e(M-H)-：556.1。
实施例29和30
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸。
无色固体(24％)。MS(TS)m/e(M-H)-：556.0。
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸。
无色固体(24％)。MS(TS)m/e(M-H)-：556.1。
中间体
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯，制备此化合物。
无色固体(62％)。MS(TS)m/e(M+H)+572.2。
实施例31
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氟-苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯，制备此化合物。
无色固体(91％)。MS(TS)m/e(M-H)-：540.2。
实施例32和33
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氟-苯甲酸。
无色固体(41％)。MS(TS)m/e(M-H)-540.2
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯甲酸。
无色固体(35％)。MS(TS)m/e(M-H)-540.2
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯并且使用4-(二甲基氨基)吡啶作为碱，制备此化合物。
无色泡沫(70％)。MS(TS)m/e(M+H)+：556.1。
实施例34
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5- 二氟-苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯，制备此化合物。
无色固体(92％)。MS(TS)m/e(M-H)-：558.1。
实施例35和36
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3，5-二氟-苯甲酸。
无色固体(10％)。MS(TS)m/e(M-H)-：558.1。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3，5-二氟-苯甲酸。
无色固体(19％)。MS(TS)m/e(M-H)-：558.1。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5- 二氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例20，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3，5-二氟-苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，制备此化合物。
淡黄色泡沫(73％)。MS(TS)m/e(M+H)+：574.3。
实施例37
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氰基-苯甲酸
如下制备此化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为无色固体(27％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：547.2。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氰基-苯甲酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3-氰基-苯甲酸甲酯，和N，N-二异丙基乙胺作为碱，制备此化合物。
无色泡沫(20％)。MS(TS)m/e(M+H)+：563.3。
实施例38
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸 甲酯
如下制备此化合物：类似于实施例22，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(60％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：522.1。
实施例39和40
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸甲酯。
无色固体(21％)。MS(TS)m/e(M-H)-：520.2。
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲 酸甲酯。
无色固体(29％)。MS(TS)m/e(M-H)-：520.2。
中间体
a)[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯
如下合成此化合物：类似于实施例22，中间体b，由2-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑(可商购)，溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)和碳酸铯，提供最终的化合物，为无色固体(58％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：397.2。
b)[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
如下合成此化合物：类似于实施例22，中间体c，由[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为无色固体(99％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：367.0。
c)3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲 酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3-氯-苯甲酸并且使用吡啶作为碱，合成标题化合物。
MS(TS)m/e(M+H)+：537.4。
实施例41
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 甲氧基-苯甲酸
如下合成此化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(84％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：552.0。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 甲氧基-苯甲酸甲酯
如下合成此化合物：类似于实施例20，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(74％)。
MS m/e(M+H)+：568.1。
实施例42
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 三氟甲基-苯甲酸
如下合成此化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，提供标题化合物，为无色固体(79％)。
MS m/e(M+H)+：590.0。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 三氟甲基-苯甲酸甲酯
如下合成此化合物：类似于实施例20，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(74％)。
MS m/e(M+H)+：606.1。
实施例43
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}-苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯，制备此化合物。
无色固体(95％)。MS(TS)m/e(M-H)-：555.9。
中间体
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}-苯甲酸乙酯
将0.30g(1.23mmol)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯和0.15ml(0.14g，1.23mmol)环己烷甲醛的溶液搅拌10min。然后，加入0.23g(1.23mmol)4-(三氟甲基)苯甲酸，并且在另外5min.后，加入0.22g(1.23mmol)4-异氰基-苯甲酸乙酯。在21h之后，加入3ml 4M盐酸水溶液，并且将搅拌继续另外16h。蒸发溶剂，将剩余物溶解于乙腈，水和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且由制备型HPLC纯化，得到所需要的化合物，为无色固体(7％)。
MS m/e(M+H)+：586.1。
实施例44
4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}- 苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯，制备此化合物。
无色固体(64％)。MS m/e 538.1(M-H)-。
中间体
4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}- 苯甲酸乙酯
类似于实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环己烷甲醛，4-(三氟甲基)苯甲酸和4-异氰基-苯甲酸乙酯，制备此化合物。
淡褐色泡沫(21％)。MS m/e(M+H)+：568.2。
实施例45
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 三氟甲氧基-苯甲酸
如下合成标题化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为无色固体(84％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：608.0。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
如下合成此化合物：类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，4-氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(85％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：622.0。
实施例46
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯，合成此化合物。无色固体(86％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：504.1。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸 乙酯
类似于实施例实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环己烷甲醛，4-氯-苯甲酸和4-异氰基-苯甲酸乙酯，合成此化合物。
MS m/e(M+H)+：534.1。
实施例47
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯 甲酸
类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯，合成此化合物。灰白色固体(89％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：522.2。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯 甲酸甲酯
类似于实施例实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环己烷甲醛，4-氯-苯甲酸和3-氟-4-异氰基-苯甲酸甲酯，合成此化合物。
淡褐色泡沫(15％)。MS m/e(M+H)+：538.2。
实施例48
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 基)-乙酸
如下合成标题化合物：类似于实施例22，由(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯，提供所需要的化合物，为无色固体(95％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：536.3。
中间体
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 基)-乙酸乙酯
如下合成此化合物：类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，得到所需要的化合物，为黄色泡沫(82％)。
MS m/e(M+H)+：566.3。
实施例49
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸
类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸乙酯，合成标题化合物。
无色固体(93％)。MS(TS)m/e(M-H)-：568.0。
中间体
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，2-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸并且使用4-(二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。
无色泡沫(74％)。MS m/e(M+H)+：598.1。
实施例50
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，合成标题化合物。
无色固体(88％)。MS(TS)m/e(M-H)-：582.0。
中间体
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯并且使用4-(二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。
无色泡沫(54％)。MS m/e(M+H)+：598.2。
实施例51
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}- 苯基)-丙酸
类似于实施例22，由3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-丙酸乙酯，合成标题化合物。
无色固体(78％)。MS(TS)m/e(M+H)+：552.1。
中间体
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}- 苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例20，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，3-(4-氨基-苯基)-丙酸乙酯，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和N-乙基二异丙胺，合成标题化合物。
无色固体(48％)。MS(TS)m/e(M+H)+：580.2。
实施例52
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸
类似于实施例22，由3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸甲酯(中间体a)，合成标题化合物。
无色固体(80％)。MS(TS)m/e(M-H)-：568.1。
中间体
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸甲酯，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和N-乙基二异丙胺，合成标题化合物。
淡褐色泡沫(38％)。MS m/e(M+H)+：584.1。
实施例53和54
通过如下所述的中间体b1和b2的手性叔丁酯的酸性断裂(甲酸/异丙醇(1/1 v/v)，回流，17h)，合成实施例52的立体异构体。
(-)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：568.1。
(+)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸。
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：568.1。
中间体
a)3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯并且使用4-(二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。淡褐色泡沫(78％)。
MS m/e(M+H)+：626.3。
上述中间体的立体异构体由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)得到。
b1)(-)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。
无色泡沫(30％)。MS m/e(M+H)+：626.2。
b2)(+)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。
无色泡沫(35％)。MS m/e(M+H)+：626.3。
实施例55
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氟-苯氧基)-乙酸
向(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入三氟乙酸(1.5ml)。在2h之后，在减压下除去溶剂。得到的油状物(78mg，71％)通过在冰箱中放置而固化。
淡褐色固体。MS m/e(M-H)：-570.2。
中间体
a)(3-氟-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
向3-氟-4-硝基苯酚(1.57g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入溴乙酸叔丁酯(1.95g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)。混合物于室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将剩余物由硅胶(50g，二氯甲烷洗脱剂)上的柱色谱纯化，提供产物，为浅黄色固体(2.22g，84％)。
MS m/e(M+NH4)+：289.0。
b)(4-氨基-3-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯
将(3-氟-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2.14g，8mmol)在乙醇(3ml)中的溶液于室温和大气压下，在披10％钯的炭上氢化5h。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸发溶剂，并且将剩余物由硅胶上的柱色谱(1∶0至1∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，提供产物，为褐色油状物(960mg，50％)。
MS m/e(M+H)+：242.2。
c)(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯
向[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体a)，150mg，0.37mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中，加入吡啶(2.5eq，70μl)和亚硫酰二氯(1.2eq，30μl)。将混合物于室温搅拌30min.。加入吡啶(1.2eq，30μl)和4-氨基-3-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.95eq，85mg)。将混合物用二氯甲烷稀释，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且将剩余物在蒸发后由硅胶上的柱色谱(1∶0至3∶2庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，提供标题化合物，为淡褐色泡沫(137mg，58％)。
MS m/e(M+H)+：628.4。
实施例56
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-丙酸
如下制备此化合物：类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(76％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：84.1。
中间体
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)丙酸甲酯
类似于实施例57，中间体，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯，制备此化合物。
淡黄色泡沫(48％)。MS(TS)m/e(M+H)+：600.2。
实施例57
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，制备此化合物。
无色固体(78％)。MS(TS)m/e(M-H)-：598.1。
实施例58和59
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
无色固体(45％)。MS(TS)m/e(M-H)-：598.1。
(-)-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
无色固体(31％)。MS(TS)m/e(M-H)-：598.1。
中间体
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向0.2g(0.49mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c))在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.21g(0.55mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，0.42ml(0.32g，2.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.13g(0.54mmol)2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯。在18h之后，将反应混合物倾倒在水和乙酸乙酯上，进行相分离，将有机层用水洗涤两次，接着用盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。过滤后，将剩余物由硅胶上的柱色谱纯化，得到0.12g(40％)的所需要的化合物，为淡黄色泡沫。
MS(TS)m/e(M+H)+：628.3。
实施例60
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸
类似于实施例22，由1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯，制备此化合物。
无色固体(97％)。MS(TS)m/e(M-H)-：596.1。
实施例61和62
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸。
无色固体(45％)。MS(TS)m/e(M-H)-：596.2。
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸。
无色固体(39％)。MS(TS)m/e(M-H)-：596.3。
中间体
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯并且使用4-(二甲基氨基)吡啶作为碱，制备此化合物。
无色泡沫(57％)。MS(TS)m/e(M+H)+：612.2。
实施例63
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基- 环己基)-乙酰胺
类似于实施例22，中间体d，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，反式-4-氨基环己醇并且使用二异丙基乙胺作为碱，制备此化合物。
淡褐色泡沫(66％)。MS(TS)m/e(M+H)+：502.2。
实施例64和65
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺的立体异构体，得到标题化合物。
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟 基-环己基)-乙酰胺
无色泡沫(37％)。MS(TS)m/e(M+H)+：502.2。
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟 基-环己基)-乙酰胺
无色泡沫(39％)。MS(TS)m/e(M+H)+：502.2。
实施例66
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟 酸
将6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟酸甲酯(24mg，0.04mmol)溶解于水(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)中。加入一水合氢氧化锂(9eq，17mg)，并且将混合物于室温搅拌3h。在减压下除去二噁烷，并且将剩余物用3M盐酸水溶液酸化至pH2。将沉淀物过滤，提供标题化合物，为白色固体(20mg，84％)。
MS m/e(M+H)+：525.1。
中间体
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟 酸甲酯
根据实施例22，中间体c)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和6-氨基烟酸甲酯，制备标题化合物。
无色固体(49％)。MS m/e(M+H)+：539.2。
实施例67和68
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸(实施例37)的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氰基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：547.1。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氰基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：547.1。
实施例69和70
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(实施例41)的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸
淡黄色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：554.2。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸
淡黄色固体。MS(TS)n/e(M+H)+：554.2。
实施例71和72
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸(实施例42)的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-三氟甲基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：590.4。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-三氟甲基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：590.3。
实施例73和74
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸(实施例45)的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：606.2。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：606.3。
实施例75和76
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸(实施例47)的立体异构体，得到标题化合物。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟 -苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：522.2。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氟-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：522.2。
实施例77
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氰基-5-氟-苯甲酸
如下制备此化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(96％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：565.2。
中间体
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3- 氰基-5-氟-苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物：类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯(Arzneimittel Forschung，34(II)，Nr.11a，1984；1612-1624)，得到产物，为淡褐色固体(20％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：581.1。
实施例78和79
通过由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸
淡褐色泡沫。MS(TS)m/e(M-H)-：565.2。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸
淡褐色泡沫。MS(TS)m/e(M-H)-：565.2。
实施例80
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧 基)-环丙烷羧酸
如下制备此化合物：类似于实施例22，由1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯，得到标题化合物，为淡黄色固体(91％)。
MS(TS)m/e(M-H)-：560.1。
中间体
a)1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯 氧基)-环丙烷羧酸甲酯
如下制备标题化合物：类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例39/40，中间体b)和1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯，得到产物，为淡黄色泡沫(21％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：576.2。
b)1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯
向4.49g(17.6mmol)1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯在50mL乙醇中的溶液中，加入0.5g披10％钯的炭，并且将悬浮液于室温，在氢气气氛(1.7巴)下搅拌8h。在加入100mL乙酸乙酯之后，将催化剂过滤出，将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为褐色油状物(98％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(TS)m/e(M+H)+：226.1。
c)1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯
将7.5g(22.3mmol)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸甲酯在100mL四氢呋喃中的溶液冷却至-15℃，并且加入2.63g(23.4mmol)叔丁醇钾。移走冷却浴，并且将反应物于室温搅拌5h。将深色溶液倾倒在200mL乙酸乙酯和200mL盐酸水溶液上，萃取并且进行相分离。将有机层用盐水洗涤，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶上的柱色谱，用庚烷∶乙酸乙酯(100∶30至70∶30 v/v)的梯度洗脱而纯化，提供标题化合物，为淡黄色油状物(79％)。
MS(TS)m/e(M)：255.0。
d)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸甲酯
向5.5g(35.0mmol)3-氟-4-硝基苯酚在55mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入11.8g(45.5mmol)2，4-二溴丁酸甲酯和6.3g(45.5mmol)碳酸钾。在搅拌3h之后，反应混合物倾倒在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液上，并且萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶上的柱色谱，用庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至1∶1 v/v)的梯度洗脱而纯化，提供标题化合物，为淡黄色油状物(64％)，其对于用于下一步骤足够纯。
实施例81和82
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟- 苯氧基)-环丙烷羧酸
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：562.4。
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟- 苯氧基)-环丙烷羧酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：560.2。
实施例83
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基- 苯甲酸
如下制备此化合物：类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(79％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：556.2。
中间体
a)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲 基-苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物：类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例39/40，中间体b)和4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，得到产物，为淡黄色固体(57％)。
MS(TS)m/e(M+H)+：570.3。
b)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
向4.0g(16.1mmol)4-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯在50mL甲醇中的溶液中，加入0.4g披10％钯的炭，并且将悬浮液于室温，在氢气气氛(1.7巴)下搅拌2h。在加入100mL乙酸乙酯之后，将催化剂过滤出，将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(98％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
c)4-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4.2g(17.9mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸(可商购)在5.1mL1.25M盐酸的甲醇溶液中的溶液回流5h。在冷却至室温之后，将溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并且进行相分离。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。过滤后，蒸发溶剂并且将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶上的柱色谱，使用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40 v/v)的梯度洗脱而纯化，提供标题化合物，为淡黄色固体(90％)，其在没有进一步纯化的情况下对于用于下一步骤足够纯。
实施例84和85
通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲 基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M-H)-：554.0。
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲 基-苯甲酸
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：554.0。
实施例86
反式-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：527(M+H)+。
实施例87
(-)-反式-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基- 乙酰氨基}-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸(formic acetic acid))/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：531(M+H)+。
中间体
(反式-4-异氰基-环己基)-乙酸乙酯
将5g(22.8mmol)的反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐悬浮于40ml(731mmol)甲酸乙酯和10ml DMF的混合物中。加入5.6ml(25mmol)的DIPEA，并且将混合物加热至80℃，历时72h。将溶剂混合物蒸发至干燥，并且将粗制的产物由乙酸乙酯/水萃取。得到4.2g的黄色固体，将其溶解于40ml DCM中。加入6.6ml(47mmol)三乙胺，并且将混合物冷却至0-5℃。将2.3ml(7.9mmol)的三光气溶解于10ml DCM中并且滴加。将反应混合物温热至室温，并且经由使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱将产物直接分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
实施例88
(反式-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2- 环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
类似于实施例7，使用(反式-4-异氰基-环己基)-乙酸乙酯作为胩组分，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：575(M+H)+。
实施例89
反式-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环 己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：561(M+H)+。
实施例90
4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基- 乙酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：555(M+H)+。
实施例91
(+)-反式-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：528(M+H)+。
实施例92
(-)-反式-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：561(M+H)+。
实施例93
(-)-(反式-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：575(M+H)+。
实施例94
(+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2- 环己基-乙酰氨基}-苯甲酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralcel-OD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：555(M+H)+。
中间体
双环[2.2.1]庚烷-7-甲醛
将15.9g(81mmol)的7-溴-双环[2.2.1]庚烷滴加到在25ml的二乙醚中的2g镁(81mmol)中并且回流2.5h。将混合物冷却至0-5℃，并且滴加6.3ml(81mmol)的DMF。然后将混合物回流2h，冷却至室温，并且将白色固体过滤出且用乙醚洗涤。将滤液减少，并且得到4.87g的白色固体。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
实施例95
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：536(M+H)+。
实施例96
(反式-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：541(M+H)+。
实施例97
4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲 酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：504(M+H)+。
实施例98
反式-4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]- 环己烷羧酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：510(M+H)+。
实施例99
(-)-4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯 甲酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：504(M+H)+。
实施例100
(+)-反式-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨 基]-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：510(M+H)+。
实施例101
反式-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：542(M+H)+。
实施例102
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}-苯甲酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：520(M+H)+。
实施例103
(-)-反式-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑 -1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0.5％三氟乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：542(M+H)+。
实施例104
反式-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰 氨基}-环己烷羧酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0.5％三氟乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：526(M+H)+。
实施例105
(-)-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}-苯甲酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES-)：518(M-H)-。
实施例106
(反式-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+)：556(M+H)+。
实施例107
(-)-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]- 乙酰氨基}-苯甲酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：536(M+H)+。
实施例108
(-)-(反式-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑 -1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0.5％甲酸乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+)：556(M+H)+。
实施例109
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5- 基)-苯基]-乙酰胺
将0.13g(0.25mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，0.17g(1.26mmol)三乙基铵盐酸盐和82mg(1.26mmol)叠氮化钠在3mL邻二甲苯中的悬浮液于145℃搅拌2.5hrs。将褐色悬浮液倾倒在1M盐酸水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至干燥。将剩余物溶解于乙腈中，并且加入几滴水，由此开始沉淀。将形成的悬浮液过滤，并且将固体用含有几滴水的乙腈洗涤，得到所需要的化合物，为白色固体(68％)。MS(ES+)：548.3(M+H)。
中间体
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-2-环己基- 乙酰胺
向0.5g(1.24mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)在3ml二氯甲烷中的悬浮液中，在气体逸出下滴加0.01ml(0.12mmol)N，N-二甲基甲酰胺，0.13ml(1.54mmol)草酰氯。将得到的透明、淡黄色溶液于室温搅拌1h，然后蒸发至干燥，用5ml的二氯甲烷处理两次，并且再次蒸发至干燥。将淡黄色固体溶解于8ml的二氯甲烷中，并且滴加至0.13g(1.24mmol)4-氨基苄腈和0.46ml(3.31mmol)三乙胺在二氯甲烷中的搅拌混合物中。在搅拌3.75h之后，将透明的黄色溶液倾倒在水上，并且用二氯甲烷萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且在加入硅胶后，蒸发至干燥。由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱，用庚烷至庚烷/乙酸乙酯(1∶0至1∶1 v/v)的梯度洗脱而纯化，得到0.45g(81％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES-)：M-H：571.2。
实施例110
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)- 苯基]-2-环己基-乙酰胺
如下形成标题化合物：类似于实施例109，由N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，得到所需要的化合物，为白色固体(85％)。MS(ES-)：580.1(M-H)。
中间体
N-(2-氯-4-氯基-苯基)-2-[2-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环 己基-乙酰胺
如下制备标题化合物：类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氯苄腈，得到所需要的化合物，为白色固体(62％)。MS(ES+)：M-H：539.2。
实施例111
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四 唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
类似于实施例109，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化合物。将剩余物悬浮于乙腈中，并且加热至回流温度，由此形成溶液。在冷却至室温之后，将新形成的沉淀物通过过滤收集，并且第二次应用相同的程序，得到所需要的化合物，为灰白色固体(29％)。MS(ES+)：566.4(M+H)。
中间体
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-环 己基-乙酰胺
类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氟苄腈，并且使用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1至4∶1)的梯度作为洗脱剂，制备标题化合物。将标题产物从叔丁基甲基醚中结晶，得到0.79g(61％)的白色固体(29％)。MS(ES+)：M+H：523.2。
实施例112和113
通过由手性制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)分离2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺的立体异构体，得到标题化合物。
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟 -4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：566.4
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟 -4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：566.4
实施例114
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5- 基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
类似于实施例109，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化合物。无色固体(87％)。MS(TS)m/e(M+H)+：616.3。
中间体
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯 基)-2-环己基-乙酰胺
类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将化合物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷至正庚烷/乙酸乙酯(1∶0至4∶1 v/v)的梯度洗脱而纯化，随后通过使用Gemini柱和乙腈∶水(含0.5％甲酸)的梯度的制备型HPLC而纯化。无色泡沫(47％)。MS(ES+)：M+H：573.2。
实施例115和116
通过由使用乙醇(含0.01M乙酸铵)∶正庚烷(30∶70 v/v)的混合物的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)分离2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑 -5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：616.4
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑 -5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：616.4
实施例117
2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙酰胺
类似于实施例109，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化合物。无色固体(89％)。MS(TS)m/e(M+H)+：580.2。
中间体
2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己 基-乙酰胺
类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将化合物通过使用Gemini柱和乙腈∶水(含0.5％甲酸)的梯度的制备型HPLC而纯化。淡褐色泡沫(42％)。MS(ES+)：M+H：537.3。
实施例118和119
通过由使用乙醇(含0.01M乙酸铵)∶正庚烷(40∶60 v/v)的混合物的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)分离2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺的立体异构体，得到标题化合物。
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2- 三氟甲基-苯基]-乙酰胺
无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：580.3
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2- 三氟甲基-苯基]-乙酰胺
灰白色固体。MS(TS)m/e(M+H)+：580.2
实施例120
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
类似于实施例109，由N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，形成标题化合物。将粗制的产物在使用乙腈和水(含0.5％甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上纯化。灰白色固体(44％)。MS(TS)m/e(M-H)-：
实施例121
2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
类似于实施例109，由N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，形成标题化合物。将粗制的产物在使用乙腈和水(含0.5％甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上纯化。灰白色固体(36％)。MS(TS)m/e(M-H)-：641.2。
中间体
N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3- 基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例22，中间体d)，由环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将粗制的产物在使用乙腈和水(含0.5％甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上纯化。淡褐色泡沫(19％)。MS(TS)(M+H+)+：600.3。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                  每片
核：
式(I)化合物           10.0mg  200.0mg
微晶纤维素            23.5mg  43.5mg
乳糖水合物            60.0mg  70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠          12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁              1.5mg   4.5mg
(核重)                120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素      3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000          0.8mg   1.6mg
滑石                  1.3mg   2.6mg
氧化铁(黄)            0.8mg   1.6mg
二氧化钛              0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                        每个胶囊
式(I)化合物                 25.0mg
乳糖                        150.0mg
玉米淀粉                    20.0mg
滑石                        5.0mg
将所述组分过筛并混合，并且装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                 3.0mg
聚乙二醇400                 150.0mg
乙酸                        适量至pH5.0
注射液用水                  补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。通过加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                           5.0mg
黄蜡                                  8.0mg
氢化大豆油                            8.0mg
部分氢化的植物油                      34.0mg
大豆油                                110.0mg
胶囊内容物重量                        165.0mg
明胶胶囊
明胶                                  75.0mg
甘油85％                              32.0mg
Karion 83                             8.0mg(干物质)
二氧化钛                              0.4mg
氧化铁黄                              1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                           50.0mg
乳糖，细粉                            1015.0mg
微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH 102)    1400.0mg
羧甲基纤维素钠                        14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                     10.0mg
硬脂酸镁                              10.0mg
香味添加剂                            1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (33)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000413164530000011
其中
R1选自：
Figure FDA0000413164530000012
R2是氢或C1-7烷基；
R3是环己基或双环[2.2.1]庚基；
R4是在4-位被卤素或氟代-C1-7烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选自卤素和C1-7烷氧基中的取代基取代的吡啶基；
R5和R6相互独立地是氢或氟；
R7和R9相互独立地选自由氢，C1-7烷基，卤素，C1-7烷氧基，氟代-C1-7烷基，氟代-C1-7烷氧基和氰基组成的组；
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或C1-7烷基，
或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或C1-7烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环，
或R8是四唑；
R10是羟基或-(CH2)p-COOH，其中p是0，1或2；
m是0或1；
R11是-COOH；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或C1-7烷基，或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或C1-7烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R3是环己基。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R4是在4-位被卤素或氟代-C1-7烷基取代的苯基。
6.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R4是4-卤代苯基。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R4是4-氯苯基。
8.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R4是被1或2个独立地选自卤素和C1-7烷氧基中的取代基取代的吡啶基。
9.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R4是被1或2个独立地选自卤素和C1-7烷氧基中的取代基取代的吡啶-3-基。
10.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R5和R6是氟。
11.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是
Figure FDA0000413164530000021
并且其中R7和R9相互独立地选自由氢，C1-7烷基，卤素，C1-7烷氧基，氟代-C1-7烷基，氟代-C1-7烷氧基和氰基组成的组；并且
R8是-(CR12R13)n-COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或C1-7烷基，
或-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或C1-7烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环。
12.根据权利要求11的式(I)化合物，其中R8是-(CR12R13)n-COOH，n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或C1-7烷基。
13.根据权利要求11的式(I)化合物，其中R8是-COOH。
14.根据权利要求11的式(I)化合物，其中R8是-O-(CR14R15)p-COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或C1-7烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环。
15.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是
Figure FDA0000413164530000031
并且其中R10是羟基或-(CH2)p-COOH，其中p是0，1或2，并且m是0或1。
16.根据权利要求15的式(I)化合物，其中R10是羟基或-COOH。
17.根据权利要求15的式(I)化合物，其中R10是羟基。
18.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是
Figure FDA0000413164530000032
19.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
6-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟酸，
3-氯-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(+)-环己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，
反式-4-({环己基[2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰基}氨基)环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(+)-[反式-4-({2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-环己基乙酰基}氨基)环己基]乙酸，
(-)-反式-4-[({2-[2-(4-氯苯基)-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-环己基乙酰基}氨基)甲基]环己烷羧酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，5-二氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-乙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-丙酸，
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(-)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(+)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(+)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(+)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(-)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
(+)-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-(4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲酸
4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-环己烷羧酸，
(-)-4-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲酸，
(+)-[2-环己基-2-(5，6-二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-环己烷羧酸，
4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，
(-)-4-{2-环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
(-)-4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸，
(-)-(4-{2-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-2-环己基-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(+)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
及其药用盐。
20.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
(+)-环己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
及其药用盐。
21.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
及其药用盐。
22.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
及其药用盐。
23.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
(-)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸，
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
(+或-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
及其药用盐。
24.一种用于制备如权利要求1至23中任何一项中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：式(II)化合物的环化，
Figure FDA0000413164530000121
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中定义。
25.一种用于制备如权利要求1至23中任何一项中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：式(III)的酸与式(IV)的胺的酰胺偶联，
Figure FDA0000413164530000122
其中R3，R4，R5和R6如权利要求1中定义，
R1-NH2    (IV)
其中R1如权利要求1中定义。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任何一项的式(I)化合物和药用载体和/或辅剂。
27.根据权利要求1至23中任何一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病。
28.根据权利要求1至23中任何一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗代谢综合征，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病和癌症。
29.根据权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病和胆固醇性胆石病。
30.根据权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗高LDL-胆固醇症和高甘油三酯症。
31.根据权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗癌症和代谢综合征。
32.根据权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗高LDL胆固醇水平症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病和非胰岛素依赖性糖尿病。
33.根据权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗高甘油三酯症。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
CA2734034A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag New benzimidazole derivatives
KR101663335B1 (ko) 2008-12-22 2016-10-06 메르크 파텐트 게엠베하 6-（1-메틸-1ｈ-피라졸-4-일）-2-｛3-［5-（2-모르폴린-4-일-에톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-2ｈ-피리다진-3-온디히드로겐포스페이트의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3018123B1 (en) 2013-07-03 2023-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US9895380B2 (en) 2013-09-11 2018-02-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2018153933A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
JP2020515564A (ja) 2017-03-30 2020-05-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル エピソーマルウイルスの持続性及び発現を低下させるための方法及び医薬組成物
JP2022540699A (ja) 2019-07-18 2022-09-16 ウエヌイグレックオ・ファーマ インターフェロンの有害作用を減少させる方法
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
AU2022209084A1 (en) 2021-01-14 2023-08-10 Centre Leon Bérard Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CA3213217A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Raphael Darteil Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
WO2024123195A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using prodrugs of bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342145A (zh) * 1999-12-27 2002-03-27 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ID28846A (id) * 1998-11-17 2001-07-05 Basf Ag 2-fenilbenzimidazol dan 2_fenilindol, pembuatan dan penggunaanya
CA2442428A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Mark D. Wittman Novel tyrosine kinase inhibitors
US6855714B2 (en) * 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US20060178398A1 (en) * 2004-09-16 2006-08-10 Adams Alan D Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
WO2007081335A1 (en) 2006-01-12 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
CN101479249B (zh) 2006-06-29 2012-10-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为fxr激动剂的用途及含有它们的药物制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342145A (zh) * 1999-12-27 2002-03-27 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Paul Tempest et.al..Two-step solution-phase synthesis of novel benzimidazoles utilizing a UDC (Ugi/de-Boc/cyclize) strategy.《Tetrahedron Letters》.2001,第42卷4959-4962.
Two-step solution-phase synthesis of novel benzimidazoles utilizing a UDC (Ugi/de-Boc/cyclize) strategy;Paul Tempest et.al.;《Tetrahedron Letters》;20011231;第42卷;4959-4962 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2493153C2 (ru) 2013-09-20
WO2009080555A2 (en) 2009-07-02
JP5247818B2 (ja) 2013-07-24
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