JP2011506540A - カルボキシル−又はヒドロキシル−置換ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

カルボキシル−又はヒドロキシル−置換ベンゾイミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書及び特許請求の範囲と同義である）で示される新規なカルボキシル−又はヒドロキシル−置換ベンゾイミダゾール誘導体、並びに生理学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＦＸＲと結合し、そして医薬として用いることができる。

Description

本発明は、新規なカルボキシル−又はヒドロキシル−置換ベンゾイミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、並びに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011506540
［式中、
Ｒ１は、
Figure 2011506540
から選択され；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり；
Ｒ４は、４位でハロゲン、シアノもしくはフルオロ低級アルキルにより置換されているフェニル、又はハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているピリジルであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ８は、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）であるか、又は
Ｒ８は、テトラゾールであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、０、１又は２である）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１１は、−ＣＯＯＨである］
で示される新規なベンゾイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
該化合物は、ファルネソイド−Ｘ受容体の選択的調節薬である。
ファルネソイド−Ｘ受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一種である。ＦＸＲは、元々、ファルネソールにより活性化される受容体として同定され、続いての研究で胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主な役割が明らかとなった［Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science, 284, 1362-5］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎で発現される。４種のスプライスアイソフォームが、ヒトにおいてクローニングされた。
主な胆汁酸のうち、ケノデオキシコール酸が、最も強力なＦＸＲアゴニストである。胆汁酸又は合成リガンドをＦＸＲに結合させると、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（非典型的な核内受容体ファミリーの一種で、ＬＲＨ−１及びＬＸＲαをはじめとする他の複数の核内ホルモン受容体に結合し、それらの転写機能を遮断する）の転写発現が誘導される［Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15］。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝臓の胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化を介してそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁酸塩排泄ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤抵抗性関連蛋白質２（ＡＢＣＣ２）をはじめとする肝細胞内ＡＢＣファミリーのための胆汁酸排泄トランスポータの発現を直接誘導する［Kast, H. R., Goodwin, B. Tarr, P. T. Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65］。ＦＸＲノックアウトマウスは、胆汁酸で誘導される肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルで肝臓保護性を示した［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44］。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞内合成及び取り込みを両方とも抑制して、その胆汁中排泄を刺激することにより、肝細胞を胆汁酸毒性から保護することを示している。
胆汁酸の腸肝循環の工程は、血清中コレステロール恒常性の主要な制御因子でもある。胆汁酸は、肝臓でコレステロールから生合成された後、胆汁と共に小腸の管腔内に分泌されて、脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比率により、胆汁酸プールの親水性及びコレステロールを可溶化する能力が決定される。ＦＸＲの活性化により、そのプールの親水性が上昇し、コレステロールの腸での可溶化が低下して、吸収が効果的に遮断される。吸収が低下すれば、血漿中コレステロールレベルが低下すると予測される。事実、コレステロール吸収の直接の阻害剤、例えばエゼチミブは、血漿中コレステロールを低下させ、これらの仮説を裏づける幾つかの証拠を提供した。しかしエゼチミブは、有効性が低く、それは、細胞内コレステロール合成のフィードバック増加（feedback upregulation）によりコレステロールの枯渇を補填しようとするためと思われる。近年のデータから、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１を含む経路を介してＨＭＧＣｏＡ還元酵素の発現を直接抑制することにより、この作用に一部反発することが示された［Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12］。ＦＸＲは、ＳＨＰ及びＬＸＲαを含む別の経路でＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することにより、トリグリセリドの肝合成も低下させる。つまりＦＸＲ活性化を調節する化合物は、現行の治療よりも血漿中コレステロール及びトリグリセリド低下に対して優れた治療的有効性を示す可能性がある。
冠動脈疾患の患者のほとんどは、血漿中に高レベルのアテローム原性ＬＤＬ（atherogenic LDL）を有する。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に効果的であるが、心臓血管イベント（例えば、卒中及び心筋梗塞）のリスクを約３０％しか低下させない。アテローム原性ＬＤＬ及び他の脂質危険因子（例えば、高血漿中トリグリセリドレベル及び低ＨＤＬ−Ｃレベル）の更なる低下を目的とした追加的治療が、求められている。
米国の２型糖尿病患者の高割合が、異常な濃度の血漿中リポ蛋白質を有する。総コレステロールが２４０mg/dlを超える割合は、糖尿病男性では３７％、糖尿病女性では４４％であり、ＬＤＬ−Ｃが１６０mg/dlを超える割合は、これらの母集団でそれぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、患者の血中グルコースレベルの制御能力が、インスリン応答性の部分的障害により低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国の糖尿病症例全体の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島は、インスリンを産生するが、初期標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）が、その作用に著しい抵抗性を生じる。身体は、より多くのインスリンを産生することによりそれを補填して、最終的に膵臓インスリン産生能が損傷される。つまりＴ２Ｄは、脂質代謝異常症及びインスリン抵抗性に加え、高血圧、内皮機能障害及び炎症性アテローム硬化症を含む多疾患共存症に関連する心臓血管−代謝症候群である。
脂質代謝異常症及び糖尿病の第一線処置は、低脂質及び低糖食、運動並びに体重減量である。服薬順守は中程度であり、例えば、脂質調節剤（例えば、スタチン及びフィブラート）、血糖降下剤（例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン）、又はＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のインスリン感受性改善薬を用いて、発症する様々な代謝欠陥を処置することが必要となる。ＦＸＲの調節薬が、現在では既存薬物の併用によってのみ実現される、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドレベル両者の優れた正常化を提供することにより、高い治療能力を有しうる証拠と、加えて、細胞内コレステロール恒常性へのフィードバック作用を回避しうる証拠が、近年の研究により提供された。
新規な本発明の化合物は、非常に効率的にＦＸＲと結合して、それを選択的に調節するため、当該技術分野で公知の化合物より優れている。その結果、コレステロール吸収が低下し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが減少して、炎症性アテローム硬化症が抑制される。多面的な脂質代謝異常症及びコレステロール恒常性の組み合わせに、ＦＸＲモジュレータが働きかけるため、それらは当業者に既知の化合物と比較して高い治療能力を有すると予測される。
他に断りがなければ、以下の定義を、本明細書の発明を記載するのに用いられた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示す。
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するのに用いられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が、好ましい。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１〜１０−アルキル」は、炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチルブチルなどを指す。下記の低級アルキル基も、好ましいアルキル基である。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を例とする。低級アルキル基は、例えばヒドロキシで、場合により置換されていてもよい。そのような置換されている低級アルキル基は、「ヒドロキシ低級アルキル」と呼ばれる。
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２及び−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈである。
単独、又は一緒に用いられる用語「アミノ」は、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を表し、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を含み、そして第三級アミノ基は２個の同一もしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を含むか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環を形成しており、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなど、好ましくは第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜１０個、好ましくは炭素原子が３〜７個の一価炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。シクロアルキル基は、本明細書及び特許請求の範囲に記載されたとおり、場合により置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が、低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を指す。好ましい例は、メトキシである。
用語「フルオロ低級アルコキシ」は、基Ｒ’’−Ｏ−（ここで、Ｒ’’は、フルオロ低級アルキルである）を指す。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えば、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）２、及び−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈである。
用語「保護基」は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するのに用いられる基を指す。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、並びに（アミノ基の保護では）Ｂｏｃ及びベンジルオキシカルボニルである。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸）、又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、更に塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩も指す。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011506540
［式中、
Ｒ１は、
Figure 2011506540
から選択され；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり；
Ｒ４は、４位でハロゲン、シアノもしくはフルオロ低級アルキルにより置換されているフェニル、又はハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているピリジルであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ８は、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ又は（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、０、１又は２である）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１１は、−ＣＯＯＨである］
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ好ましく、生理学的に許容しうるその塩は、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉Ｃ原子を１個以上有し、それゆえ、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
特に、好ましい化合物は、各化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、及び光学的に純粋なその化合物として実施例に記載される式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましいのは、
Ｒ８が、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、
式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましいのは、更に、Ｒ２が、水素である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物である。
特に好ましいのは、更に、Ｒ３が、シクロヘキシルである、本発明の式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましい式（Ｉ）で示される化合物の群は、更に、Ｒ４が、４位でハロゲン、シアノ又はフルオロ低級アルキルにより置換されているフェニルであるそれらのものであり、Ｒ４が、４−ハロゲンフェニルである、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物が、より好ましい。最も好ましくは、Ｒ４は、４−クロロフェニルである。
好ましい式（Ｉ）で示される化合物の別の群は、Ｒ４が、ハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個又は２個の置換基で置換されているピリジルであるそれらのものである。より好ましくは、Ｒ４は、ハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個又は２個の置換基で置換されているピリジン−３−イルである。最も好ましくは、Ｒ４は、６−クロロピリジン−３−イル又は２，６−ジメトキシピリジン−３−イルである。
好ましいのは、更に、Ｒ５及びＲ６が、フルオロである、本発明の式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましい本発明の式（Ｉ）で示される化合物の群は、更に、Ｒ１が、
Figure 2011506540
［式中、
Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ８は、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である］である、それらのものである。
これは、これらが、式（Ｉ−ｉ）：
Figure 2011506540
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、本明細書の上記と同義である）を有する、式（Ｉ）で示される化合物であることを意味する。
Ｒ８が、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、式（Ｉ−ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ８は、−ＣＯＯＨである。
同じく好ましいのは、Ｒ８が、−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、式（Ｉ−ｉ）で示される化合物である。特に好ましいのは、ｐが、１である、それらの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１４及びＲ１５が、メチルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成している化合物である。
本発明の好ましい式（Ｉ）で示される化合物の別の群は、Ｒ１が、
Figure 2011506540
［式中、Ｒ１０は、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、０、１又は２である）であり、そして
ｍは、０又は１である］である、それらのものである。
これは、これらが、式（Ｉ−ii）：
Figure 2011506540
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１０及びｍは、本明細書の上記と同義である）を有する式（Ｉ）で示される化合物であることを意味する。
好ましいのは、ｍが、０である、式（Ｉ−ii）で示される化合物である。
更に好ましい本発明の式（Ｉ−ii）で示される化合物は、Ｒ１０が、ヒドロキシ又はＣＯＯＨである、それらのものである。特に好ましいのは、Ｒ１０が、ヒドロキシである、それらのものである。
更に、Ｒ１が、
Figure 2011506540
である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、好ましい。
これは、これらが、式（Ｉ−iii）：
Figure 2011506540
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書の上記と同義である）を有する、式（Ｉ）で示される化合物であることを意味する。
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
６−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（＋）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
trans−４−（｛シクロヘキシル［２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（＋）−［trans−４−（｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシルアセチル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸、
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−trans−４−［（｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシルアセチル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−酢酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（−）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（＋）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（＋）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（−）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
同じく好ましいのは、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−（４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（＋）−４−｛（Ｓ）−２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸、
４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸、
（＋）−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（−）−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−（４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
（＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
（＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
から選択される式（Ｉ）で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（＋）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
別の特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
別の特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（−）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
別の特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
別の特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
（＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのもの、及びその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻りうる誘導体を提供してもよいことは、理解されよう。
本発明は、
ａ）式（II）：
Figure 2011506540
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である）
で示される化合物の環化を含む、上記と同義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
式（II）で示される化合物の環化は、当業者に周知の反応条件下で実施することができる。そのような環化は、都合よく、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な試薬（例えば遊離ＰＰｈ３又は樹脂結合ＰＰｈ３）の存在下、適切な温度で実施することができる。
本発明は、更に、式（III）：
Figure 2011506540
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である）で示される酸を、式（IV）：
Ｒ１−ＮＨ２ （IV）
（式中、Ｒ１は、上記と同義である）で示されるアミンとアミドカップリングすることを含む、上記と同義の式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法に関する。
式（III）で示される化合物のアミドカップリングは、当業者に周知の反応条件下で実施することができる。そのようなカップリングは、都合よく、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン）中、適切なカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））の存在下、適切な温度で実施することができる。
本発明は、上記の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）で示される化合物にも関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、当該技術分野で公知の方法により、又は下記のとおり製造することができる。他に断りがなければ、置換基Ｒ１〜Ｒ８は、上記のとおりである。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示される方法及び手順により製造することができる。式（Ｉ）で示される化合物の典型的な製造手順を、以下のスキーム１に例示する。
Figure 2011506540
適切な有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で、２−アジドアリールアミン １、カルボン酸 ２、イソニトリル ３及びアルデヒド ４を、いわゆるUgi反応で５に縮合する（工程ａ；典型的な手順は、例えば、Gross & Meienhoferによる“The Peptides”vol.2, Academic Press N.Y., 1980, pp365-381に見出される）。次に、適切な試薬（例えば、ＰＰｈ３）との分子内Staudinger反応において、アジドビスアミド ５をベンゾイミダゾール ６に変換する。置換基Ｒ１が、エステル官能基を含む例では、エステル官能基を塩基性（例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、水もしくはＴＨＦ、又は前記溶媒の混合物）中で、メチル又はエチルエステルと水酸化リチウムで）、又は酸性条件下で（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸、又はメタノール中のギ酸を用いて、tert−ブチルエステルで）開裂して、最終化合物ＩＡを得ることができる（工程ｃ）。場合によりベンゾイミダゾール ６を強塩基（例えば、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、続いてアルキル化剤Ｒ２−Ｘ（Ｘは、典型的な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリールである）で処理することにより、Ｎ−アルキル化することができる（工程ｄ）。得られた化合物 ７では、誘導体 ６の場合と同様に、エステル基を工程ｃに記載されたとおり開裂することができる。ビルディングブロック ２〜４の多く、特にカルボン酸 ２は、市販されている。市販されていない場合、文献に記載された手順及び典型的には当業者に公知の手順を用いて、それを市販の出発原料から製造してもよい。イソニトリル ３は、例えば、適切な試薬（例えば、ホスゲン、ＰＯＣl３又はＭｅ２Ｎ＝ＣＨ＋ＣｌＣｌ−）を用いて対応するホルムアミドＲ１−Ｎ−ＣＨＯを脱水することにより、得ることができる。アルデヒド ４は、例えば、適切な酸化剤（例えば、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（VII））で酸化することにより、対応するアルコールから製造することができる。２−アジドアリールアミン １は、通常、対応する２−アミノアリールカルボン酸から三段階で製造されるが、まずそれを適切な溶媒（例えば、メタノール）中でＮａＮＯ２によりジアゾ化し、続いて適切なアジ化物塩（例えば、ＮａＮ３）で処理することにより、２−アジドアリールカルボン酸に変換する。その後、得られた２−アジドアリールカルボン酸を、適切な試薬（例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのクロロギ酸エチル）で活性化し、続いてアジドアニオンの適切な供給源（例えば、アジ化ナトリウム）で処理することにより、２−アジドアリールカルボン酸から得られた２−アジドアリールカルボン酸アジドをCurtius転位に供して１に変換する。あるいは、２−アジドアリールカルボン酸を適切な試薬（例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのクロロギ酸エチル）で活性化し、続いてアンモニアで処理することにより得られた２−アジドアリールカルボキシアミドを介して、２−アジドアリールアミン １を製造することができる。このアミドを、適切な試薬（例えば、ＮａＯＢｒ）での処理により、いわゆるHofmann転位で１に変換する。
出発原料又は式（Ｉ）で示される化合物のうちの１種が、一つ以上の反応ステップの反応条件下で安定していないか又は反応性のある官能基を１個以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley, N. Y. に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
化合物（１）、（２）、（３）又は（４）が、不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれか一方を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、対掌体に分離することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の別の製造アプローチを、以下のスキームに例示する。
Figure 2011506540
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に記載されたとおり製造することもできる。このアプローチでは、モノｂｏｃ−保護オルトアリーレンジアミン ８、カルボン酸 ２、イソニトリル ３、及びアルデヒド ４を、有機溶媒（例えば、メタノール）中、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下、再度Ugi縮合でビスアミド ９に縮合する（工程ａ）。ビスアミド ９をＴＦＡで脱保護して、所望のベンゾイミダゾール ６に環化させる（工程ｂ）。中間体 ９がエステル官能基を含む場合、これをスキーム１に記載されたとおり開裂して、式ＩＡで示される化合物を得ることができる。場合により、中間体 ９を上記のとおりＮ−アルキル化して（工程ｃ）、中間体 ７を得、それもスキーム１に記載された条件を利用して式ＩＢで示される化合物に変換することができる。このアプローチに適用可能な典型的手順は、Tempest et alによりTet. Lett. 2001, 42, 4959-4962及び4963-4968に、又はZhang et al によりTet. Lett. 2004, 45, 6757-6760に記載された。モノｂｏｃ−保護オルトアリーレンジアミン １は、市販されるか、又は有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジ−tert−ブチルジカルボナートで処理することにより、対応する非保護ジアミンから製造してもよい。
所望なら、又は必要ならば、当業者に公知の典型的な標準的手順（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いて−ＣＯ２アルキルを−ＣＨ２ＯＨに還元すること、−ＣＯ２アルキルを−ＣＯ２Ｈに加水分解し、場合により続いてアミドに変換すること、アミノ基をアシル化すること）を用いて、Ｉ中に存在する官能基（例えば、−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基など）を他の官能基に誘導体化してもよい。
出発原料又は式（Ｉ）で示される化合物のうちの１種が、一つ以上の反応ステップの反応条件下で安定していないか又は反応性のある官能基を１個以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley, N. Y. に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
化合物（２）、（３）、（４）、（６）、（７）又は（９）が、不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれか一方を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、対掌体に分離することができる。
先に示されたスキーム中の工程ａ及びｂの後、又は工程ａ、ｂ及びｃの後に（Ｉ）中に存在するＲ１を、一つ又は一連の反応ステップを用いて、他のＲ１に変換、又はＲ１で置換してもよい。２つの可能な例を、以下に示す。
ａ）Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈを、例えば脱ベンジル化条件を利用して（例えば、活性炭粉末／Ｐｄ（０）などの触媒の存在下、メタノールなどの溶媒中で水素化分解して）除去してもよく、例えば、得られたＣＯＮＨＲ２を強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、アルキル化剤Ｒ１−Ｘ（Ｘは、典型的な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリールであり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０−アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、又はヘテロシクリル低級アルキルである）で処理するか、又はＰｄ（II）で促進したＲ１−Ｘ（Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である）とのカップリングにより、新しいＲ１を導入することができる。
ｂ）適切な条件（例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨの存在下、イソプロパノール中での加熱）を利用して、（Ｉ）の−ＣＲ３ＣＯＮＲ１Ｒ２−部分の、−ＣＲ３ＣＯＯＨへのアミドリシスを実行してもよい。その後、アミンＨＮＲ１Ｒ２及び典型的なペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ又はＴＰＴＵ）を用いて、新しいアミド結合を形成させることができる。
一つ以上の反応ステップの反応条件下で安定でないか又は反応性のある、（Ｉ）又は任意の中間体に存在する官能基を、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley, N. Y. に記載されたもの）で保護することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
Figure 2011506540
Ugi反応生成物のアミドリシスの別の方法は、ベンゾイミダゾール（例えば、１０）を、酢酸と無水酢酸との混合物中で亜硝酸ナトリウムで処理して、中間体であるジアゾ化反応生成物を得、それを転位した後でアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ，ＫＯＨ）と過酸化水素との混合物と反応させることにより、対応する遊離カルボン酸 １１に開裂することができる（スキーム３、工程ａ；E. H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014, D. A: Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538参照）。アミド開裂反応は、用いうるアミドの性質に関連して広範囲であり、決してベンジルアミドのみに限定されない。Ugi反応ステップでキラル酸を用いると、ジアステレオ異性体が形成されるが、それらはアミド １０又は遊離酸 １１のいずれか一方のステップで通常のシリカによる標準的クロマトグラフィーにより分離可能となりうる。あるいはキラル酸 １１を、当業者に公知の標準法（例えば、キラルアミンを用いた結晶化又はキラルクロマトグラフィー）により分割することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の別のアプローチを、以下のスキーム４に例示する。
Figure 2011506540
一般式ＩＡ及びＩＢで示される化合物は、スキーム４により製造することもできる。一般構造１３のベンゾイミダゾール（市販されるか、又は例えば、適宜置換されているフェニレンジアミン １２とアリールカルボン酸 ２との反応により入手できる、工程ａ）を、例えば、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）中、２−ブロモ（又は他の脱離基、例えば、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールなど）−アルキル酢酸エステル １４でアルキル化して、中間体 １２（Ｒ９は、メチル、エチル又はtert−ブチルなどのアルキル基を表す）を得ることができる。スキーム１に記載されたのと同じ条件を利用してエステル官能基を開裂すると、酸中間体 １５が得られる。中間体 １１を場合により置換されているシクロアルキル／アリールアミン（市販されるか、又は参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）でアミドカップリングして、化合物 ６を得る（工程ｄ）。この種のアミドカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））を使用することにより実行することができる。あるいは、中間体 １１を場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で例えば塩化チオニルで処理してその酸塩化物に変換し、その酸塩化物を適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）中で、場合により置換されているシクロアルキル／アリールアミンと反応させることにより、中間体 ６を得ることができる。中間体 ６の、一般式ＩＡ及びＩＢで示される化合物への変換は、先のスキームに記載されたとおり実行することができる。
テトラゾールを様々な標準的手順により合成しうることは、当業者に公知である。例えば有機ニトリルを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリジン又はトルエン）中でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウム又は塩化トリアルキル−もしくはテトラアルキル−アンモニウムと反応させて、テトラゾールを得ることができる。あるいは、適切な溶媒（例えば、トルエン）中の有機アジド（例えば、有機−スズ、−ケイ素、−ホウ素及び−アルミニウムアジド、例えばトリアルキルスズ−又はトリメチルシリル−アジド）を、ニトリルと反応させて、テトラゾールを形成させることができる。これらの反応の幾つかでは、高温（例えば、溶媒の沸点）が必要となる場合がある。テトラゾールの別の製造方法は、アルキル−又はアリールニトリルを、溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は水など）中、Lewis酸（例えば、三フッ化ホウ素又は臭化亜鉛）の存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムと反応させることを含む。
テトラゾールの好ましい製造方法は、式６及び７で示されるニトリル基含有誘導体（スキーム１〜４に記載されたとおり製造）を、適切な溶媒（例えば、キシレン）中、高温で、好ましくは溶媒の沸点で、アジ化ナトリウム及びトリアルキルアンモニウム塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩酸）と反応させることを含む（Didier：我々が好ましい方法を明記する必要があるかについては不明である（これは、我々がこれまで利用してきた合成にすぎない）。もし必要でなければ、特に技術的方法及び製造に関して、別の方法がより良好である／より適している可能性があるかを考慮しない）。
式６又は７で示される化合物が、不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれか一方を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、対掌体に分離することができる。テトラゾール形成ステップは、６又は７型のキラル又はアキラルベンゾイミダゾールで実施することができる。
テトラゾール形成反応の条件下で安定でないか又は反応性のある、（Ｉ）又は任意の中間体に存在する官能基を、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley, N. Y. に記載されたもの）で保護することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
Figure 2011506540
製造が実施例に記載されていない場合は、式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間体生成物を、先に示されたものと類似の方法又は先に示された方法により製造することがきる。出発原料は、市販されるか、又は当該技術分野で公知である。
上記のとおり、新規な本発明の化合物は、ＦＸＲと結合し、それを選択的に活性化させることが見いだされた。それゆえそれらを、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患及び病状の治療又は予防に用いることができる。「ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患（及び病状）」としては、脂質及びコレステロールレベル上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病並びにアルツハイマー病が挙げられる。ＦＸＲアゴニストにより調節される好ましい疾患（及び病状）は、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質代謝異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存性糖尿病及び代謝症候群の予防又は治療である。ＦＸＲアゴニストにより調節される特に好ましい疾患は、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル及び脂質代謝異常症である。
それゆえ本発明は、上記と同義の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療又は予防のための治療活性物質として、特に、脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病並びに／又はアルツハイマー病の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、上記の化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置、特に、脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病並びにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置の方法に関する。
本発明は、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置のため、特に、脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病並びにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための、上記と同義の化合物の使用も包含する。
本発明は、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置のため、特に、脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病並びにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための医薬を製造するための、上記の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
以下の試験は、式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J S et al. "Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:112-119に見出すことができる。
細菌及びホ乳類発現ベクターを、ヒトＦＸＲ（ａａ１９３〜４７３）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）蛋白質を産生するように構築した。これを実行するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコード化する配列の一部をポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）により全長クローンから増幅し、その後、プラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンを、ＤＮＡ配列解析により確認した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合蛋白質の導入、発現、及び次の精製を、標準法により大腸菌（E.coli）菌株BL21（pLysS）細胞で実施した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al）。
放射性リガンド結合アッセイ
試験物質の、ＦＸＲリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド交換アッセイで評価した。アッセイは、５０mM Ｈｅｐｅｓ（pH７．４）、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２からなる緩衝液中で実施した。９６穴プレートの各反応ウェルで、ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合蛋白質４０nMを、最終容積５０μl中のグルタチオンケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに、振とうにより結合させた。２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミドの放射性リガンド（例えば４０nM）を添加し、反応物を試験物質の存在下、室温で３０分間インキュベートし、次にシンチレーション近接カウントを実施した。結合アッセイは全て、９６穴プレートで実施し、Packard TopCountでOptiPlates（Packard）を用いて、結合したリガンドの量を測定した。用量反応曲線を、６×１０-９Ｍ〜２．５×１０-５Ｍの濃度範囲で作成した。
ルシフェラーゼ転写レポータ遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で増殖させた。細胞を１０５個／ウェルの密度で６穴プレートに播種し、その後、ｐＦＡ−ＦＸＲ−ＬＢＤ又は発現プラスミド＋レポータプラスミドでトランスフェクトした。Fugene6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用い、提示されたプロトコルに従って、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの６時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、１０４細胞／ウェルの密度で９６穴プレートに播種した。２４時間細胞を付着させた後に、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含むフェノールレッド不含培地（最終的なＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlに交換した。細胞を物質と共に２４時間インキュベートした後、上清５０μlを廃棄し、その後、Luciferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを添加して細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の指標である発光を、Packard TopCountで検出した。試験物質の存在下での転写活性を、その物質の非存在下でインキュベートした細胞のそれと比較して、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. 英国）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
式（Ｉ）で示される化合物は、上記アッセイの少なくとも一方（ＥＣ５０又はＩＣ５０）において、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１００nMの範囲の活性を有する。
例えば、以下の化合物は、上記の結合アッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した。
Figure 2011506540
Figure 2011506540

Figure 2011506540

Figure 2011506540
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル
概説
反応は、必要に応じて、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施された。
実施例１
３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、塩化チオニル５ml中の［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル酢酸（２００mg、０．４６mmol）を８０℃に４時間加熱することにより調製した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取った。４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（８５mg、０．４６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加により処理し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をメタノール（３ml）に取り、１N ＮａＯＨ（１ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、生成物を、分取ＨＰＬＣを通して単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
メタノール（１５mL）中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．１mmol）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（０．８２mL、６．１４mmol、１．５当量）、６−クロロ−ニコチン酸（０．６６５ｇ、４．１mmol、１．０当量）及びイソシアノメチル−ベンゼン（０．４８mL、１０．２４mmol、１．０当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。ジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によりｐＨを９に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗物質を無水酢酸（４０ml）と酢酸（２０ml）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（７．４ｇ、１０７mmol）を少量ずつ加えた。添加後、反応物を室温に温め、３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によりｐＨを９に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた褐色の油状物をＴＨＦ：水（３：１、２０mL）の混合物に取り、過酸化水素（１０mL、水中の３０％溶液）中のＬｉＯＨ（２．１ｇ、４８．７mmol）の予め調製した溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、酢酸の添加によりｐＨを４に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。中間体を更には精製しないが、粗物質として更なる改変のために使用した。ＭＳ（ＥＳ−）：４０４（Ｍ−Ｈ）。
ｂ） （２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（６．０ｇ、３４mmol、１当量）を、ＴＨＦ（１００mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（１４．８ｇ、６８mmol、２当量）及びＤＭＡＰ（２１１mg、０．２mmol、０．０５当量）の溶液に加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３水溶液から抽出した。残留物をＤＣＭに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（７．７５ｇ、６８mmol、２当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で４８時間撹拌した。２N ＮａＯＨを加え、ｐＨを７に調整した。有機層を分離し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルに取り、生成物をＮａＨＣＯ３水溶液から抽出した。中間体をKieselgelクロマトグラフィーを通して単離した。４．２８ｇ（１６mmol、１当量）をＤＭＦ（５０ml）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１３mlを加えた。亜鉛（Zink）粉末（５．１ｇ、７８mmol、５当量）を加え、懸濁液を８０℃で３０分間、室温で更に２時間撹拌した。残留固体を濾別し、有機層を蒸発させた。生成物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３水溶液から抽出し、Kieselgelクロマトグラフィーを通して更に精製した。
実施例２
６−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、キラル分取ＨＰＬＣにより立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、キラル分取ＨＰＬＣにより立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
trans−４−イソシアノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（２ｇ、１０．３mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）とＤＩＰＥＡ（２ml）の混合物に溶解した。ギ酸エチル（５ml、６２mmol）を加え、混合物を７５℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルから抽出した。褐色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８６（Ｍ＋Ｈ）。粗物質をジクロロメタン（１５ml）に溶解した。トリエチルアミン（１．５ml）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（４７０ml、１．６mmol）を、ジクロロメタン（４ml）に溶解し、反応混合物に滴下した。これを室温に温め、１時間撹拌した。生成物を、酢酸エチルを溶離剤として使用するKieselgelクロマトグラフィーを直接通して単離した。中間体を更なる特徴付けをせずに使用した。
実施例７
trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
メタノール（４mL）中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．８２mmol）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（０．１６mL、１．２２mmol、１．５当量）、６−クロロ−ニコチン酸（０．１３ｇ、０．８２mmol、１．０当量）及びtrans−４−イソシアノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１３７mg、０．８２mmol、１．０当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。ジオキサン（４mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によりｐＨを９に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗物質をメタノール（１５ml）に溶解し、ＮａＯＨ（５ml）及びＤＭＦ（１ml）を加え、混合物を５０℃に一晩加熱した。ｐＨを４に調整した。明褐色の固体が現れ、それを分取ＨＰＬＣにより更に精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
ＤＣＭ（５mL）中のシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（３００mg、０．７０mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１４２．１mg、１９４．７μL、１．３９mmol、２．０当量）及びＨＡＴＵ（３４１．６mg、０．９０mmol、１．３当量）を加え、混合物を４０℃で撹拌した。１５分間後、trans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１３７．０４mg、０．９０mmol、１．３当量；［ＣＡＳＲＮ ５０９１０−５４−８］）を加え、撹拌を５０℃で２時間続けた。溶媒混合物を減圧下で除去し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３３ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
メタノール（３０mL）中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５０ｇ、１０．２４mmol、１．０当量；実施例１、中間体ｂ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１．１５ｇ、１．２３mL、１０．２４mmol、１．０当量；［２０４３−６１−０］）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分間後、２，６−ジメトキシ−ニコチン酸（１．８８ｇ、１０．２４mmol、１．０当量；［ＣＡＳＲＮ １６７２７−４３−８］）及びイソシアノメチル−ベンゼン（１．２０ｇ、１．２５mL、１０．２４mmol、１．０当量；［９３１−５３−３］）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によりｐＨを９に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗物質を、シリカカラムクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用して精製して、標記化合物３．５７ｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
酢酸（２５mL）と無水酢酸（５０mL）の混合物中のＮ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（３．５０ｇ、６．７２mmol、１．０当量）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．２０ｇ、１４７．９１mmol、２２．０当量）を１時間以内に少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせながら一晩撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によりｐＨを９に調整し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗物質を、ＴＨＦ：水（３：１、４０mL）の混合物に取り、過酸化水素（１５．２４ｇ、１３．７３mL、１３４．４６mmol、２０．０当量；水中の３０％溶液）中のＬｉＯＨ（１．６１ｇ、６７．２３mmol、１０．０当量）の予め調製した溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、１M ＨＣｌの添加によりｐＨを４に調整し、水層ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により標記化合物１．６７ｇ（５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
（＋）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例８にしたがって、エタノール／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
アセトニトリル／水（２：１、５mL）の混合物中の４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３５０mg、０．６０mmol、１．０当量）の溶液に、６M ＮａＯＨ水溶液（０．３mL、１．８０mmol、３．０当量）の溶液を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を１M ＨＣｌの溶液の添加によりｐＨ＝３に調整し、水層をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）の混合物で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、粗物質をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するショートシリカカラムで精製することにより、標記化合物０．３１ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例８と同様にして、trans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩をtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １６７８−６８−８］）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
（＋）−trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例１０にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８と同様にして、trans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １８５９５−１４−７］）に代えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
標記化合物を、実施例８と同様にして、trans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（［ＣＡＳＲＮ ７３７９２−１２−８］）に代えることにより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１、中間体ｂ）を、（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載されているように調製した）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
標記化合物を、実施例８、中間体ｂと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド
標記化合物を、実施例８と同様にして、trans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩をtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １６７８−６８−８］）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
（−）−trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例１４と同様にして、イソプロパノール（＋０．５％ ギ酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
（−）−trans−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例８と同様にして、シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸を［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）に、そしてtrans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩をtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １６７８−６８−８］）に代えて調製し、続いて実施例１０と同様にして、エステル加水分解した。精製を、エタノール（＋０．５％ ギ酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）で行った。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
（trans−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例８と同様にして、シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸を［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）に、そしてtrans−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩をtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（［ＣＡＳＲＮ ７６３０８−２６−４］）に代えて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
（＋）−trans−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例１７にしたがって、イソプロパノール（＋０．５％ トリフルオロ酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel-ODHカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルバルデヒド（［ＣＡＳＲＮ ５３２９１−２０−６］）に、２，６−ジメトキシ−ニコチン酸を４−クロロ−安息香酸（［ＣＡＳＲＮ ７４−１１−３］）に、そしてイソシアノメチル−ベンゼンを４−イソシアノ−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １９８４７６−２１−０］）に代えて調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
（−）−trans−４−（｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてイソプロパノール（＋０．５％ ギ酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）で精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−（｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載されているように調製した）に、２，６−ジメトキシ−ニコチン酸を４−クロロ−安息香酸（［ＣＡＳＲＮ ７４−１１−３］）に、そしてイソシアノメチル−ベンゼンを４−イソシアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（［ＣＡＳＲＮ ７３０９６４−８４−８］）に代えて調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１０と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載されているように調製した）に、２，６−ジメトキシ−ニコチン酸を４−クロロ−安息香酸（［ＣＡＳＲＮ ７４−１１−３］）に、そしてイソシアノメチル−ベンゼンを３−クロロ−４−イソシアノ−安息香酸メチルエステル（４−イソシアノ−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳＲＮ １９８４７６−２１−０］）と同様にして、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳＲＮ ８４２２８−４４−４］）から、S. Kamijo, T. Jin, Y. Yamamoto J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9453-9454に記載されているように調製した）に代えて調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
ジオキサン２５ml中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（中間体ｄ）の溶液に、水２５ml及び水酸化リチウム一水和物０．５７ｇ（１３．６mmol）を加えた。溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、１M 塩酸水溶液１６mlを撹拌しながら加えた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物２．４６ｇ（９９％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ−）：５２４（Ｍ−Ｈ）
中間体
ａ） ２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン５０．７ｇ（０．３５mol）、４−クロロ安息香酸５５．１ｇ（０．３５mol）及びポリリン酸５０７ｇの混合物を、１６０℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。５５℃に冷却した後、水１０００mL及び酢酸エチル５００mLを加えた。３２％ 水酸化ナトリウム水溶液約１０００mL（ｐＨ約９）を氷冷下で加えた。懸濁液をジカライト（dicalite）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル１．５Ｌで洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチル０．５Ｌで洗浄した。有機相を１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶液にシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。吸着した粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（v/v、４：１〜１：１）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を純粋な形状で含有する画分をプールし、蒸発させた。残留画分を酢酸エチルに溶解し、１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより化合物の第二のバッチを得た。全収率：明黄色の固体７５ｇ（８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５０ml中の２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７５ｇ（０．２８mol）の溶液に、炭酸セシウム１１６ｇ（０．３３mol）及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（市販）８８ｇ（０．３５mol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、９０分間撹拌した後、別の炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。６時間後、別の炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。２２時間（合計反応時間）後、反応混合物を３０℃に冷却し、氷水１Ｌ及び酢酸エチル２Ｌに注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチル５００mLで抽出した。合わせた有機相を氷水５００mlで３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶液に、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。吸着した粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１ v/v）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物をプールし、懸濁液を形成するまで溶媒を蒸発させ、懸濁液を氷浴で冷却し、濾過して、所望の生成物９２ｇ（７５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ジオキサン２４０ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル２４ｇ（０．０５５mol）の溶液に、水２４０ml及び水酸化リチウム一水和物７．０ｇ（０．１６６mol）を加えた。溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、有機溶媒を蒸発させた。撹拌しながら、１M塩酸１６２mlを加えた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物２１．７ｇ（９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：４０３（Ｍ−Ｈ）。
ｄ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
塩化チオニル５．４ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸３．０ｇ（７．４mmol）の溶液を、還流下で撹拌した。１時間後、揮発性成分をロータリエバポレーターで除去し、残留物をトルエンに取り、蒸発させた（３回）。残りの油状物をジクロロメタン３０mlに溶解し、０℃に冷却し、ジクロロメタン３０mlに溶解した４−アミノ安息香酸エチル（１．３５ｇ、８．１mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン２．７２ｇ（２２．２mmol）の溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、撹拌を更に４時間続けた。反応物を２５％ 塩酸水溶液に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：０〜１：１ v/v）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（２．６ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３及び２４
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．２。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．２。
中間体
ａ） ２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン５０．７ｇ（０．３５mol）、４−クロロ安息香酸５５．１ｇ（０．３５mol）及びポリリン酸５０７ｇの混合物を１６０℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。５５℃に冷却した後、水１０００mL及び酢酸エチル５００mLを加えた。３２％ 水酸化ナトリウム水溶液約１０００mLを氷冷下で加えた（ｐＨ約９）。懸濁液をジカライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル１．５Ｌで洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチル０．５Ｌで洗浄した。有機相を１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶液に、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。吸着した粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配（v/v、４：１〜１：１）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を純粋な形状で含有する画分をプールし、蒸発させた。残りの画分を酢酸エチルに溶解し、１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより化合物の第二のバッチを得た。全収率：明黄色の固体７５ｇ（８０％）。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．９。
ｂ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５０ml中の２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７５ｇ（０．２８mol）の溶液に、炭酸セシウム１１６ｇ（０．３３mol）及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（市販）８８ｇ（０．３５mol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、９０分間撹拌した後、別の炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。６時間後、別の炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。２２時間（合計反応時間）後、反応混合物を３０℃に冷却し、氷水１Ｌ及び酢酸エチル２Ｌに注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチル５００mLで抽出した。合わせた有機相を氷水５００mlで３回、ブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶液にシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。吸着した粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１ v/v）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分含有生成物をプールし、懸濁液を形成するまで溶媒を蒸発させた。懸濁液を氷浴で冷却し、濾過して、所望の生成物９２ｇ（７５％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３．１。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ジオキサン２４０ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル２４ｇ（０．０５５mol）の溶液に、水２４０ml及び水酸化リチウム一水和物７．０ｇ（０．１６６mol）を加えた。溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、有機溶媒を蒸発させた。撹拌しながら、１M 塩酸１６２mlを加えた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物２１．７ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４０３．２。
ｄ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
塩化チオニル５．４ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸３．０ｇ（７．４mmol）の溶液を、還流下で撹拌した。１時間後、揮発性成分をロータリエバポレーターで除去し、残留物をトルエンに取り、蒸発させた（３回）。残りの油状物をジクロロメタン３０mlに溶解し、０℃に冷却し、４−アミノ安息香酸エチル（１．３５ｇ、８．１mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン２．７２ｇ（２２．２mmol）のジクロロメタン３０mlに溶解した溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、撹拌を更に４時間続けた。反応物を２５％ 塩酸水溶液に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：０〜１：１ v/v）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（２．６ｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋５５２．１
実施例２５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステルから調製した。
無色の固体（９７％）、ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５３６．３。
実施例２６及び２７
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸。
オフホワイトの固体（４５％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５３６．２。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸。
オフホワイトの固体（４２％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５３６．２。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及びメチル４−アミノ−３−安息香酸メチルから調製した。
無色の固体（９７％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５２．３。
実施例２８
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。
明黄色の固体（９１％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５６．１。
実施例２９及び３０
標記化合物を、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸。
無色の固体（２４％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５６．０。
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸。
無色の固体（２４％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５６．１。
中間体
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及びメチル４−アミノ−３−クロロ安息香酸から調製した。
無色の固体（６２％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋５７２．２。
実施例３１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。
無色の固体（９１％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５４０．２。
実施例３２及び３３
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸。
無色の固体（４１％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−５４０．２
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸。
無色の固体（３５％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−５４０．２
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、メチル ４−アミノ−３−フルオロ安息香酸から、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを塩基として使用して調製した。
無色の泡状物（７０％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．１。
実施例３４
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。
無色の固体（９２％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５８．１。
実施例３５及び３６
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸。
無色の固体（１０％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５８．１。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸。
無色の固体（１９％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５８．１。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２０、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、４−アミノ−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから、ピリジンを塩基として使用して調製した。
明黄色の泡状物（７３％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７４．３。
実施例３７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸メチルエステルから調製して、所望の化合物を無色の固体（２７％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５４７．２。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、４−アミノ−３−シアノ−安息香酸メチルエステルからＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用して調製した。
無色の泡状物（２０％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６３．３。
実施例３８
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２と同様にして、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルから調製して、標記化合物を無色の固体（６０％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．１。
実施例３９及び４０
標記化合物を、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルの立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル。
無色の固体（２１％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２０．２。
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル。
無色の固体（２９％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２０．２。
中間体
ａ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（市販）、ブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（市販）及び炭酸セシウムから合成して、最終化合物を無色の固体（５８％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．２。
ｂ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
本化合物を、実施例２２、中間体ｃと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルから合成して、所望の化合物を無色の固体（９９％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：３６７．０。
ｃ） ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸から、ピリジンを塩基として使用して合成した。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３７．４。
実施例４１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルから合成して、標記化合物を無色の固体（８４％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５２．０。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２０、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルから、ピリジンを塩基として使用して合成して、標記化合物を無色の固体（７４％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６８．１。
実施例４２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから合成して、標記化合物を無色の固体（７９％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．０。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２０、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２０、中間体ｃ）、４−アミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、ピリジンを塩基として使用して合成して、標記化合物を無色の固体（７４％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０６．１。
実施例４３
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステルから調製した。
無色の固体（９５％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５５．９。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（１．２３mmol）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．１５ml（０．１４ｇ、１．２３mmol）の溶液を、１０分間撹拌した。次に４−（トリフルオロメチル）安息香酸０．２３ｇ（１．２３mmol）、そして更に５分後に４−イソシアノ−安息香酸エチルエステル０．２２ｇ（１．２３mmol）を加えた。２１時間後に４M塩酸水溶液３mlを加え、撹拌を更に１６時間続けた。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に溶解した残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を無色の固体（７％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６．１。
実施例４４
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステルから調製した。
無色の固体（６４％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
本化合物を、実施例４３、中間体と同様にして、（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、４−（トリフルオロメチル）安息香酸及び４−イソシアノ−安息香酸エチルエステルから調製した。
明褐色の泡状物（２１％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６８．２。
実施例４５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルから合成して、所望の化合物を無色の固体（８４％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：６０８．０。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）、４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルから、ピリジンを塩基として使用して、標記化合物を無色の固体（８５％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２２．０。
実施例４６
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステルから合成した。無色の固体（８６％）。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５０４．１。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
本化合物を、実施例４３、中間体と同様にして、（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、４−クロロ−安息香酸及び４−イソシアノ−安息香酸エチルエステルから合成した。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４．１。
実施例４７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから合成した。オフホワイトの固体（８９％）。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．２。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
本化合物を、実施例４３、中間体と同様にして、（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、４−クロロ−安息香酸及び３−フルオロ−４−イソシアノ−安息香酸メチルエステルから合成した。
明褐色の泡状物（１５％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．２。
実施例４８
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルから合成して、所望の化合物を無色の固体（９５％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５３６．３。
中間体
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２０、中間体ｃ）、（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートから合成して、所望の化合物を黄色の泡状物（８２％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６．３。
実施例４９
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
無色の固体（９３％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６８．０。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２０、中間体ｃ）、２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸から、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを塩基として使用して合成した。
無色の泡状物（７４％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８．１。
実施例５０
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
無色の固体（８８％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５８２．０。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）、２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルから、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを塩基として使用して合成した。
無色の泡状物（５４％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８．２。
実施例５１
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
無色の固体（７８％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５２．１。
中間体
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例２０、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２０、中間体ｃ）、３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから合成した。
無色の固体（４８％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．２。
実施例５２
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例２２と同様にして、３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体ａ）から合成した。
無色の固体（８０％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６８．１。
中間体
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）、３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから得た。
明褐色の泡状物（３８％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８４．１。
実施例５３及び５４
実施例５２の立体異性体を、中間体ｂ１及びｂ２のキラルtert−ブチルエステルの酸開裂（ギ酸／イソプロパノール（１／１ v/v）、還流、１７時間）を通して、下記のように合成した。
（−）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６８．１。
（＋）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６８．１。
中間体
ａ） ３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２０、中間体ｃ）、３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを塩基として使用して合成した。明褐色の泡状物（７８％）。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６．３。
上記中間体の立体異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）により得た。
ｂ１） （−）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル。
無色の泡状物（３０％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６．２。
ｂ２） （＋）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル。
無色の泡状物（３５％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６．３。
実施例５５
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸
ジクロロメタン（５ml）中の（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．１９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ml）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物（７８mg、７１％）を冷蔵庫で静止して凝固させた。
明褐色の固体。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）：−５７０．２。
中間体
ａ） （３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０mmol）の溶液に、tert−ブチルブロモアセタート（１．９５ｇ、１０mmol）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン５０ｇ）により精製して、生成物を淡黄色の固体（２．２２ｇ、８４％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２８９．０。
ｂ） （４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
エタノール（３ml）中の（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（２．１４ｇ、８mmol）の溶液を、１０％ パラジウム担持炭を用いて大気圧で室温にて５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル １：０〜１：１）により精製して、生成物を褐色の油状物（９６０mg、５０％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．２。
ｃ） （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（５ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ａ）、１５０mg、０．３７mmol）の懸濁液に、ピリジン（２．５当量、７０μL）及び塩化チオニル（１．２当量、３０μL）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ピリジン（１．２当量、３０μL）及び４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（０．９５当量、８５mg）を加えた。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた後の残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル １：０〜３：２）により精製して、標記化合物を明褐色の泡状物（１３７mg、５８％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８．４。
実施例５６
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルから調製して、標記化合物を無色の固体（７６％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５８４．１。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
本化合物を、実施例５７、中間体と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
明黄色の泡状物（４８％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６００．２。
実施例５７
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。
無色の固体（７８％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９８．１。
実施例５８及び５９
標記化合物を、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸。
無色の固体（４５％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９８．１。
（−）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸。
無色の固体（３１％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９８．１。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ））０．２ｇ（０．４９mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート０．２１ｇ（０．５５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．４２ml（０．３２ｇ、２．５mmol）及び２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．１３ｇ（０．５４mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、相を分離し、有機層を水で２回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．１２ｇ（４０％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８．３。
実施例６０
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製した。
無色の固体（９７％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９６．１。
実施例６１及び６２
標記化合物を、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
無色の固体（４５％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９６．２。
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
無色の固体（３９％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９６．３。
中間体
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを塩基として使用して調製した。
無色の泡状物（５７％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１２．２。
実施例６３
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
本化合物を、実施例２２、中間体ｄと同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸、trans−４−アミノシクロヘキサノールから、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用して調製した。
明褐色の泡状物（６６％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２。
実施例６４及び６５
標記化合物を、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミドの立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
無色の泡状物（３７％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２。
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
無色の泡状物（３９％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２。
実施例６６
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（２４mg、０．０４mmol）を、水（０．５ml）及びジオキサン（０．５ml）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（９当量、１７mg）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、残留物を、３M塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過して、標記化合物を白色の固体（２０mg、８４％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．１。
中間体
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｃ）にしたがって、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び６−アミノニコチン酸メチルから調製した。
無色の固体（４９％）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３９．２。
実施例６７及び６８
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸（実施例３７）の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５４７．１。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５４７．１。
実施例６９及び７０
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（実施例４１）の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸
明黄色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．２。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸
明黄色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．２。
実施例７１及び７２
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例４２）の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．４。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９０．３。
実施例７３及び７４
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸（実施例４５）の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：６０６．２。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：６０６．３。
実施例７５及び７６
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸（実施例４７）の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．２。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５２２．２。
実施例７７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製して、標記化合物を無色の固体（９６％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６５．２。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び４−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Arzneimittel Forschung, 34(II), Nr. 11a, 1984; 1612-1624）から調製して、生成物を明褐色の固体（２０％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１．１。
実施例７８及び７９
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NRカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸
明褐色の泡状物。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６５．２。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸
明褐色の泡状物。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６５．２。
実施例８０
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製して、標記化合物を明黄色の固体（９１％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６０．１。
中間体
ａ） １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例３９／４０、中間体ｂ）及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製して、生成物を明黄色の泡状物（２１％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７６．２。
ｂ） １−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
エタノール５０mL中の１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル４．４９ｇ（１７．６mmol）の溶液に、１０％ パラジウム担持炭０．５ｇを加え、懸濁液を水素雰囲気（１．７bar）下で室温にて８時間撹拌した。酢酸エチル１００mLの添加の後、触媒を濾別した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記化合物を褐色の油状物（９８％）として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．１。
ｃ） １−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン１００mL中の４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸メチルエステル７．５ｇ（２２．３mmol）の溶液を、−１５℃に冷却し、カリウム tert−ブトキシド２．６３ｇ（２３．４mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、反応を室温で５時間撹拌した。この暗色溶液を酢酸エチル２００mL及び塩酸水溶液２００mLに注ぎ、抽出し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：３０〜７０：３０ v/v）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物（７９％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ）：２５５．０。
ｄ） ４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５５mL中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール５．５ｇ（３５．０mmol）の溶液に、２，４−ジブロモ酪酸メチル１１．８ｇ（４５．５mmol）及び炭酸カリウム６．３ｇ（４５．５mmol）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び１M塩酸水溶液に注ぎ、抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：０〜１：１ v/v）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物（６４％）として得て、それは次の工程で使用するために十分に純粋であった。
実施例８１及び８２
標記化合物を、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６２．４。
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５６０．２。
実施例８３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
本化合物を、実施例２２と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから調製して、標記化合物を無色の固体（７９％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．２。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例３９／４０、中間体ｂ）及び４−アミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから調製して、生成物を明黄色の固体（５７％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．３。
ｂ） ４−アミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
メタノール５０mL中の４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４．０ｇ（１６．１mmol）の溶液に、１０％ パラジウム担持炭０．４ｇを加え、懸濁液を水素雰囲気（１．７bar）下で室温にて２時間撹拌した。酢酸エチル１００mLを加えた後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９８％）として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｃ） ４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
メタノール中の１．２５M塩酸５．１mL中の４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）４．２ｇ（１７．９mmol）の溶液を、５時間還流した。室温に冷ました後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０ v/v）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（９０％）として得て、それは更に精製することなしに次の工程のために十分に純粋である。
実施例８４及び８５
標記化合物を、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸の立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による分割により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５５４．０。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．０。
実施例８６
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
（−）−trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ChiralpakADカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体
（trans−４−イソシアノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩５ｇ（２２．８mmol）を、ギ酸エチル４０ml（７３１mmol）とＤＭＦ １０mlの混合物に懸濁した。ＤＩＰＥＡ ５．６ml（２５mmol）を加え、混合物を８０℃に７２時間加熱した。溶媒の混合物を蒸発乾固し、粗生成物を酢酸エチル／水から抽出した。黄色の固体４．２ｇを得て、それをＤＣＭ ４０mlに溶解した。トリエチルアミン６．６ml（４７mmol）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。トリホスゲン２．３ml（７．９mmol）をＤＣＭ １０mlに溶解し、滴下した。反応混合物を室温に温め、生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接単離した。中間体を更なる特徴付けをせずに使用した。
実施例８８
（trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例７と同様にして、（trans−４−イソシアノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルをイソニトリル成分として使用して調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１
（＋）−trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
（−）−trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
（−）−（trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
（＋）−４−｛（Ｓ）−２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel-ODカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルバルデヒド
７−ブロモ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン１５．９ｇ（８１mmol）を、ジエチルエーテル２５ml中のマグネシウム２ｇ（８１mmol）に滴下し、２．５時間還流した。混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＭＦ ６．３ml（８１mmol）を滴下した。次に混合物を２時間還流し、室温に冷まし、白色の固体を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を還元し、白色の固体４．８７ｇを得た。中間体を更なる特徴付けをせずに使用した。
実施例９５
４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
trans−４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
（−）−４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NRカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
（＋）−trans−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NRカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
trans−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
（−）−trans−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ トリフルオロ酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NRカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ トリフルオロ酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NRカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５１８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１０６
（trans−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例７と同様にして調製し、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
（−）−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NRカラム）により立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８
（−）−（trans−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
標記化合物を、実施例７にしたがって、エタノール（＋０．５％ ギ酸・酢酸）／ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム）による立体異性体の分割を行って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
オルト−キシレン３mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド０．１３ｇ（０．２５mmol）、トリエチルアンモニウム塩酸塩０．１７ｇ（１．２６mmol）及びアジ化ナトリウム８２mg（１．２６mmol）の懸濁液を、１４５℃で２．５時間撹拌した。褐色の懸濁液を１M塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、アセトニトリルに溶解し、水数滴を加え、その時に沈殿が始まった。形成した懸濁液を濾過し、固体を、数滴の水を含有するアセトニトリルで洗浄し、所望の化合物（６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド
ジクロロメタン３ml中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２２、中間体ｃ）０．５ｇ（１．２４mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０１ml（０．１２mmol）、塩化オキサリル０．１３ml（１．５４mmol）をガス発生下で滴下した。得られた清澄な、明黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン５mlで２回処理し、再び蒸発乾固した。明黄色の固体をジクロロメタン８mlに溶解し、ジクロロメタン中の４−アミノベンゾニトリル０．１３ｇ（１．２４mmol）とトリエチルアミン０．４６ml（３．３１mmol）の撹拌した混合物に滴下した。３．７５時間撹拌した後、清澄な黄色の溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルを添加した後に蒸発乾固した。ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（１：０〜１：１ v/v）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーよる精製により標記化合物０．４５ｇ（８１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｍ−Ｈ：５７１．２。
実施例１１０
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミドから、沈殿のための水を使用することなしに、所望の化合物を白色の固体（８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５８０．１（Ｍ−Ｈ）。
中間体
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルから調製して、所望の化合物を白色の固体（６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ−Ｈ：５３９．２。
実施例１１１
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミドから、沈殿のための水を使用することなしに形成した。残留物をアセトニトリルに懸濁し、温度を還流に加熱し、その時に溶液を形成した。室温に冷ました後、新たに沈殿した沈殿物を濾過により回収し、同じ手順を２回使用して、所望の化合物をオフホワイトの固体（２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルから、ヘプタン：酢酸エチル（１：１〜４：１）の勾配を溶離剤として使用して調製した。標記生成物をtert−ブチルメチルエーテルから結晶化して、白色の固体（２９％）０．７９ｇ（６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ＋Ｈ：５２３．２。
実施例１１２及び１１３
標記化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NRカラム）による２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミドの立体異性体の分割により得た。
（＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６．４
（＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６．４
実施例１１４
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミドから、沈殿のための水を使用することなしに形成させた。無色の固体（８７％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６．３。
中間体
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから調製した。化合物を、ヘプタン〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：０〜４：１ v/v）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用することにより精製し、続いてGeminiカラム及びアセトニトリル：水（０．５％ ギ酸を含有している）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の泡状物（４７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ＋Ｈ：５７３．２。
実施例１１５及び１１６
標記化合物を、エタノール（０．０１Mアンモニウムアセタートを含有している）：ｎ−ヘプタン（３０：７０ v/v）の混合物を使用するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NRカラム）による２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの立体異性体の分離により得た。
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６．４
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６．４
実施例１１７
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミドから沈殿のための水を使用することなしに形成した。無色の固体（８９％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．２。
中間体
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから調製した。化合物を、Geminiカラム及びアセトニトリル：水（０．５％ ギ酸を含有している）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。明褐色の泡状物（４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ＋Ｈ：５３７．３。
実施例１１８及び１１９
標記化合物を、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの立体異性体の、エタノール（０．０１Mアンモニウムアセタートを含有している）：ｎ−ヘプタン（４０：６０ v/v）の混合物を使用するキラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NRカラム）による分割により得た。
（＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
無色の固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．３
（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．２
実施例１２０
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドから形成した。粗生成物を、アセトニトリル及び水（０．５％ ギ酸を含有している）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）で精製した。オフホワイトの固体（４４％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：５９１．４。
実施例１２１
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１０９と同様にして、Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドから形成した。粗生成物を、アセトニトリル及び水（０．５％ ギ酸を含有している）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）で精製した。オフホワイトの固体（３６％）。ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−：６４１．２。
中間体
Ｎ−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例２２、中間体ｄ）と同様にして、シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸及び４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから調製した。粗生成物を、アセトニトリル及び水（０．５％ ギ酸を含有している）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）で精製した。明褐色の泡状物（１９％）。ＭＳ（ＴＳ）（Ｍ＋Ｈ＋）＋：６００．３。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水 全量を１．０mlにするのに適切な量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
好味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011506540
    ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2011506540
    から選択され；
    Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ３は、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり；
    Ｒ４は、４位でハロゲン、シアノもしくはフルオロ低級アルキルにより置換されているフェニル、又はハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているピリジルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はフルオロであり；
    Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
    Ｒ８は、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
    −Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）であるか、又は
    Ｒ８は、テトラゾールであり；
    Ｒ１０は、ヒドロキシ、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、０、１又は２である）であり；
    ｍは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、−ＣＯＯＨである］
    で示される式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ８が、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
    −Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２が、水素である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ３が、シクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はフルオロ低級アルキルにより、４位で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ４が、４−ハロゲンフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ４が、４−クロロフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ４が、ハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているピリジルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ４が、ハロゲン、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているピリジン−３−イルである、請求項１〜４又は８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ５及びＲ６が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2011506540
    ［式中、
    Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
    Ｒ８は、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）、又は
    −Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である］である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ８が、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ８が、−ＣＯＯＨである、請求項１１又は１２記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ８が、−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、１又は２であり、そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成している）である、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2011506540
    ［式中、Ｒ１０は、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ（ここで、ｐは、０、１又は２であり、そしてｍは、０又は１である）である］である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｒ１０が、ヒドロキシ又は−ＣＯＯＨである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ１０が、ヒドロキシである、請求項１４又は１５記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. Ｒ１が、
    Figure 2011506540
    である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. 下記化合物：
    ６−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸、
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    trans−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    （＋）−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    trans−４−（｛シクロヘキシル［２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
    （＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    （＋）−［trans−４−（｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシルアセチル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸、
    ４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−trans−４−［（｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシルアセチル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−酢酸、
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
    ３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
    ３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
    （−）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
    （＋）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
    （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸、
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸、
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
    （＋）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
    （−）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
    １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    （＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    （＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−ニコチン酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
    １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    （＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    ４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−（４−｛２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    （＋）−４−｛（Ｓ）−２−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    ４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸、
    ４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸、
    （＋）−［２−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    （−）−４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−（４−｛２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    （＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    （＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    （＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    （＋）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    ２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    ２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  20. 下記化合物：
    ２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    （＋）−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  21. 下記化合物：
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  22. 下記化合物：
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
    （−）−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
    １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
    （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  23. 下記化合物：
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸、
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    （＋又は−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド、
    （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  24. 請求項１〜２２のいずれか一項と同義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2011506540
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義である）
    で示される化合物の環化を含む、方法。
  25. 請求項１〜２２のいずれか一項と同義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（III）：
    Figure 2011506540
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義である）
    で示される酸を、式（IV）：
    Ｒ１−ＮＨ２ （IV）
    （式中、Ｒ１は、請求項１と同義である）
    で示されるアミンとアミドカップリングすることを含む、方法。
  26. 請求項２３又は２４記載の方法により製造される場合の、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  27. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含んでいる、医薬組成物。
  28. 治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  29. ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  30. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置、特に、脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病及び/又はアルツハイマー病の治療的あるいは予防的処置のための方法。
  31. ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  32. ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  33. 脂質及びコレステロールレベル上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質代謝異常症、アテローム硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  34. 高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質代謝異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存性糖尿病及び代謝症候群の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項３２記載の使用。
  35. 明細書に先に定義された発明。
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