TW200936576A - Carboxyl-or hydroxylsubstituted benzimidazole derivatives - Google Patents

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Konrad Bleicher
Uwe Grether
Bernd Kuhn
Rainer E Martin
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Sven Taylor
Minmin Yang
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Hoffmann La Roche
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Description

200936576 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經羧基或羥基取代之笨并咪β坐衍生 物、製造該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥製劑 以及該等化合物用於產生醫藥製劑之用途。 更特定言之，本發明係關於式（I)之新穎苯并啼嗤衍生物
R1係選自
❹ R2為氫或低碳烧基； R3為環己基或雙環[2.2.1]庚基； R4為在4-位經以下基團取代之苯基：鹵素、氰基或氟_ 低碳燒基’或經1或2個獨立地選自以下基團之取代基取代 的吡啶基：齒素、胺基、氰基及低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫或氟基； R7及R9彼此獨立地選自由以下基團組成之群：氫、低碳 烷基、齒素、低碳烷氧基、氟_低碳烷基、氟-低碳烷氧基 136475.doc -6 - 200936576 及氰基； R8 為-(CR12R 丨 3)n_COOH，其中η為〇、！或2，且r12 及 r13 彼此獨立地為氫或低碳烷基，或R!2及Rl3與其所連接 之碳原子一起形成環烷基環， 或-〇-(CR14R15)p-COOH，其巾 p為 1 或 2，且 RM及 Rl5彼 此獨立地為氫或低碳烷基，或及Ri5與其所連接之 碳原子一起形成環烷基環， 或R8為四〇坐； ❹ Rl0為經基或_(CH2)p-COOH，其中p為〇、以之； m為0或1 ; R1 丨為-COOH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 該等化合物為法呢酯（farnes〇id)-x_受體之選擇性調節 劑。 法呢S旨-X-受體（FXR)為轉錄因子之核激素受體超家族之 成員。FXR最初經鑑別為由法呢醇活化之受體，且隨後之 研究揭示FXR作為膽汁酸受體之重要作用[Makishima，M.， Okamoto, A. Y., Repa, J. J.5 Tu, H., Learned, R. M., Luk, A” Hull, Μ. V.，Lustig，K. D.，Mangelsdorf，D. J·及 Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284’ 1362-5]。FXR表現於肝臟、腸、腎臟及腎上 腺中。在人類中已選殖四種剪接同功異型物。 在主要膽汁酸中’鵝脫氧膽酸為最有效之FXR促效劑。 136475.doc 200936576
膽汁酸或合成配位體與FXR之結合誘導微小異源二聚體搭 配物（SHP)之轉錄表現，該微小異源二聚體搭配物為與數 種其他核激素受體（包括LRH-1及LXRa)結合且阻斷其轉錄 功能之非常型核受體家族成員[Lu, T. T.，Makishima，M., Repa, J. J., Schoonjans, K.，Kerr，T. A.，Auwerx, J.及 Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6，507 15]。CYP7A1及CYP8B為肝臟膽汁酸合成中所 涉及之酶。FXR經由活化SHP路徑而抑制其表現。FXR直 接誘導肝細胞中ABC家族之膽汁酸輸出轉運子（包括膽汁 鹽輸出泵（ABCB11)及多藥抗性相關蛋白2(ABCC2))之表現 [Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson，T. M.及 Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277， 2908-15 ； Ananthanarayanan, M.,
Balasubramanian，N_，Makishima，M.，Mangelsdorf, D. J.及 Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276，28857-65]。FXR基因剔除小鼠 對膽汁酸誘導之肝臟毒性具有削弱之抗性且合成FXR促效 劑已展示在膽汁鬱積之動物模型中保護肝臟[Liu, Y., Binz， 136475.doc 200936576 J., Numerick, M. J.，Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A.,
Goodwin，B·及 Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 1 12, 1678-87 ； Sinai, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M.,
Lambert, G.及 Gonzalez, F. J· (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid ❹ homeostasis. Cell 102，731-44]。該等資料展示 FXR藉由抑 制膽汁酸之細胞合成與引入且刺激其膽汁排泄而保護肝細 胞免受膽汁酸毒性影響。 膽汁酸之腸肝循環過程亦為血清膽固醇平衡之主要調節 者。在肝臟中自膽固醇生物合成之後，膽汁酸與膽汁一起 經分泌進入小腸内腔中以輔助脂肪及脂溶性維生素之消化 及吸收。不同膽汁酸之比率決定膽汁酸庫之親水性及其溶 解膽固醇之能力。FXR活化增加庫之親水性，從而降低膽 ® 固醇之腸溶解，以致有效阻斷其吸收。預期減少吸收將引 起血漿膽固醇含量之降低》實際上，膽固醇吸收之直接抑 制劑（諸如依澤替米貝（ezetimibe))會降低血漿膽固醇從 而&供一些證據來支持該假設。然而，依澤替米貝僅具有 有限之功效，此係由於細胞中膽固醇合成之反饋上調試圖 彌補膽固醇之消耗而出現。當前資料展示，fxr藉由經由 涉及SHP及LRH1之路徑直接抑制HMGC〇A還原酶之表現而 部分對抗該作用[Datta，S” Wang，L，M〇〇re，D D及 136475.doc 200936576
Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]。FXR亦藉由經由涉及SHP及LXRa之替代性路徑抑制 SREBP1-c表現而減少三酸甘油g旨之肝臟合成。因此，與 當前療法相比’調節FXR活性之化合物可關於降低血漿膽 〇 固醇及三酸甘油酿展示優良治療功效。 大多數患有冠狀動脈疾病之患者具有高血漿含量之致動 脈粥樣化LDL。HMGCoA還原酶抑制劑（斯達汀類， statins)能有效標準化LDL-C含量，但僅使心血管事件（諸 如中風及心肌梗塞）之風險降低約30%。需要以進一步降低 致動脈粥樣化LDL以及其他脂質風險因子（諸如高血漿三酸 甘油酯含量及低HDL-C含量）為目標之其他療法。 在美國，高比例之2型糖尿病患者具有異常濃度之血漿 ❹ 脂蛋白。總膽固醇>240 mg/dl之流行率在糖尿病男性中為 37%，且在糖尿病女性中為44%，且LDL-C>160 mg/dl之流 行率在該等群體中分別為3 1 %及44%。糖尿病為由於對胰 島素之反應部分受損而降低患者控制血液中的葡萄糖含量 之能力之疾病。在發達國家，II型糖尿病（T2D)(亦稱為非 胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))占所有糖尿病病例之80-90%。在T2D中，蘭氏（Langerhans)胰島產生胰島素，但主 要標靶組織（肌肉、肝臟及脂肪組織）對其作用產生較強抗 136475.doc •10· 200936576 性。藉由產生更多胰島素所達成之體内補償最終造成騰腺 胰島素產生能力之不足。因此’ T2D為與多種合倂症（包括 企脂異常及抗胰島素症以及高ii壓、内皮細胞功能不良及 發炎性動脈粥樣硬化）相關之心血管代謝症候群。 用於jk脂異常及糖尿病之第一線治療為低脂肪及低葡萄 糖膳食、運動及體重減輕。順應性可較緩和且以（例如）脂 質調節劑（諸如斯達ίΤ類及纖維酸酿）、低血糖藥（諸如續醯 基脲類及二甲雙胍）或噻唑烷二酮（TZD)類ΡΡΑΙΙγ促效劑之 ® 騰島素敏化劑治療所發展之各種代謝缺乏症成為必需。新 近研究證實，FXR之調節劑可藉由提供ldL-C與三酸甘油 輯含量之優良標準化（目前僅以現有藥物之組合達成）而具 有增強之治療潛力，且此外可避免對細胞膽固醇平衡之反 饋作用。 本發明之新穎化合物由於與FXR結合且極有效地選擇性 調節FXR而優於此項技術中已知之化合物。因此，降低膽 固醇吸收，降低LDL膽固醇及三酸甘油酯，且減少發炎性 動脈粥樣硬化。由於FXR調節劑解決了組合之血脂異常及 膽固醇平衡之多個層面，故預期其與此項技術中已知之化 合物相比具有增強之治療潛力。 【發明内容】 除非另有所述，否則以下定義經闡述以說明及定義本文 中用於描述本發明之各種術語之意義及範疇。 在本說明書中，使用術語"低碳"來意謂由一至七個，較 佳一至四個碳原子組成之基團。 136475.doc 200936576 術語”鹵素"係指氟、氣、溴及碘，其中氟、氣及溴較 佳。 單獨或與其他基團組合之術語"烷基"係指具有一至二十 個碳原子，較佳一至十六個碳原子，更佳一至十個碳原子 之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。術語"Ci iq烷基"係指具 有一至十個碳原子之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基，諸如 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、1，1，3,3-四甲基-丁基及其類似基團。如下所 〇 述之低碳烷基亦為較佳烷基。 單獨或與其他基團組合之術語，，低碳烷基”或"Ci_C7燒基" 係指具有一至七個碳原子，較佳一至四個碳原子之支鏈或 直鏈單價烷基。該術語進一步由諸如以下基團之基團例 示：曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第三丁基及其類似基團。低碳烷基可視情況經（例如）羥基 取代。該等經取代之低碳烷基稱為"羥基_低碳烷基"。 術語”氟-低碳烷基，，係指經氟單取代或多取代之低碳烷 ® 基。氟-低碳烷基之實例為（例如）-CFH2、-CF2H、-CF3、 -CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH(CF3)2及-CF2-CF2H。 單獨或組合形式之術語"胺基"表示經由氮原子鍵結之第 一、第二或第三胺基，其中第二胺基攜帶一個烷基或環烷 基取代基’且第三胺基攜帶兩個類似或不同之烷基或環烷 基取代基’或兩個氮取代基一起形成環，諸如_nh2、甲基 胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、甲基-乙基 胺基、》比咯啶-1_基或N-哌啶基等，較佳第一胺基、二甲 136475.doc -12- 200936576 基胺基及二乙基胺基且尤其二甲基胺基。 術語"環烷基"係指具有3至1〇個碳原子，較佳3至7個碳 原子之單價碳環基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環 己基。環烷基可如說明書及申請專利範圍中所述視情況經 取代。 術語"烷氧基"係指基團_〇_R，，其中尺，為烷基。術語"低 碳烷氧基"係指基團_〇_R，，其中尺，為低碳烷基。一較佳實 例為曱氧基。 術浯氟-低碳烷氡基”係指基團尺"_〇_，其中R"為氟-低 碳烷基。氟-低碳烷氧基之實例為（例如）_〇 (：17112、-〇· CF2H > -0-CF3 ' -0-CH2CF3 ' -0-(CH2)2CF3 ' -0-CH(CF3)2 及-o_cf2-cf2h。 術語”保護基”係指用於暫時保護官能基（尤其羥基）之基 團。保護基之實例為苯甲基、對曱氧基苯曱基、第三丁 基一曱基矽烷基、第三丁基_二苯基矽烷基及（用於保護胺 基）Boc及苯甲氧羰基。 式⑴化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫 藥干上可接受之鹽之實例為式⑴化合物與生理上相容之無 機酸之鹽’該等無機酸諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸； 或與有機酸之鹽，該等有機酸諸如甲烷磺酸、對甲苯磺 酸、乙酸、5丨舱、- — Λ 孔吸二氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁 烯一I、酒石酸、丁二酸或水楊酸。術語„醫藥學上可接 又之鹽係指該等鹽。其中存在COOH基團之式（I)化合物可 ^鹼進步形成鹽。該等鹽之實例為鹼金屬鹽、鹼土金屬 136475.doc 200936576 鹽及銨鹽，諸如Na-、Κ-、Ca-及三曱基銨鹽。術語"醫藥 學上可接受之鹽"亦指該等鹽。 詳言之’本發明係關於式⑴化合物 R\ 2 N-R2
R2為氫或低碳烷基； R3為環己基或雙環[2.2.1]庚基； R4為在4-位經以下基團取代之苯基：鹵素、氰基或氟· ® 低碳院基，或經1或2個獨立地選自以下基團之取代基取代 的"比啶基：鹵素、胺基、氰基及低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫或氟基； R7及R9彼此獨立地選自由以下基團組成之群：氫、低碳 烷基、函素、低碳烷氧基、氟-低碳烷基、氟_低碳烷氧基 及氰*基； R8為-(CR12R13)n-COOH，其巾 n為 〇、1 或 2，且^及以 彼此獨立地為氫或低碳烷基，或Ri2&Rn與其所連接 136475.doc •14- 200936576 之碳原子一起形成環烧基環， 或-〇-(CR14R15)p-C〇〇H，其中或2且尺"及Rl5彼此 獨立地為氫或低碳烷基，或R14及R1S與其所連接之碳 原子一起形成環烷基環； R10為經基或-(CH2)p-COOH，其中P為〇、1或2; m為0或1 ; R11 為-COOH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 © 式⑴化合物為個別較佳的且其生理學上可接受之鹽亦為 個別較佳的，其中式（I)化合物尤其較佳。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱c原子且因此可以對 映異構混合物、非對映異構混合物或光學純化合物形式存 在。 詳言之，較佳化合物為實例中描述為個別化合物之式⑴ 化合物以及其醫藥學上可接受之鹽以及光學純化合物。 較佳者為式（I)化合物，其中 ❹ R8 為-(CRl2Rl3)n-C〇〇H，其中n為 〇、，且R12 及 Rl3 彼 此獨立地為氫或低碳烷基，或Ri2&Rn與其所連接之碳原 子一起形成環烷基環， 或-〇-(€：1^1、-(：〇〇11’其中1)為1或2且1114及1115彼此獨立 地為氫或低碳烷基，或與其所連接之碳原子一起 形成環烷基環。 較佳者為本發明之其他式⑴化合物，其中R2為氫。 尤其較佳者為本發明之其他式⑴化合物，其中r3為環己 136475.doc •15· 200936576 基。 較佳式(I)，合物之群另外為彼等化合物，其中r4為在4 位經齒素、氰基或敦-低碳貌基取代之苯基，其令^為心齒 素苯基之彼等式（I)化合物更佳。r4最佳為4_氣苯基。 較佳式（I)化合物之另-群為彼等化合物其中r4為經j 或2個獨立地選自以下基團之取代基取代的吡啶基：商 素、胺基、氰基及低碳垸氧基。R4更佳為〇比咬_3_基，其經 1或2個獨立地選自以下基團之取代基取代：齒素、胺基’、 © 11基及低碳烷氧基。R4最佳為6-氣吡啶_3_基或2,6_二甲氧 基比咬-3-基。 較佳者為本發明之其他式⑴化合物，其中R5及R6為氟 基》 本發明之較佳式（I)化合物之群另外為彼等化合物，其中 R1為
0 I 且其中R7及R9彼此獨立地選自由以下基團組成之群： 氫、低碳烷基、幽素、低碳烷氧基、氟_低碳烷基、氟_ 低碳烷氧基及氰基；且 R8為-(CR12R13)n-C〇〇H，其中n為〇、，且r12 及 r13 彼此獨立地為氫或低碳烷基，或及Rn與其所連接 之碳原子一起形成環烷基環， 或-〇-(CR14R15)p-COOH，其巾卩為 i 或 2JLRiiRi5 彼此 136475.doc -16 - 200936576 獨立地為氩或低碳烷基，或R14及R15與其所連接之碳 原子一起形成環烷基環。 此意謂，其為具有下式之式〇)化合物
其中R1至R9係如上文中所定義。 式（I-i)化合物尤其較佳，其中…為_(cRi2Rl3)n_c〇〇H，n 為〇、1或2且尺口及尺"彼此獨立地為氫或低碳烷基，或Rl2 及R與其所連接之碳原子一起形成環烷基環。R8更佳 為-COOH。 亦較佳者為式（I_i)化合物，其中R8為〇_(cr14r15)p_ ❹COOH，其中P為1或2且RM及R15彼此獨立地為氫或低碳^ 基，或R14及R15與其所連接之碳原子一起形成環烷基環。 尤其較佳者為彼等化合物’其中P為卜尤其較佳者為以下 化口物’其中R &R15為甲基或其中rM&rI5與其所連接 之碳原子一起形成環丙基環。 本發明之較佳式⑴化合物之另一群為彼等化合物，㈠ R1 為 ’、 -(。从-二y~R1。 136475.doc •17- 200936576 且其中R10為經基或_(CH2)p_c〇〇H，其中 且m為〇或卜 或2 匕意。月’其為具有下式之式（I)化合物：
較佳者為式（Mi)化合物，其中m為〇。 本發明之其他較佳式（I_U)化合物為彼等化合物，其中 ❹ R為羥基或-COOH。尤其較佳者為彼等化合物，其中 為經基。 此外，本發明之式⑴化合物較佳，其中…為
COOH
此意謂，其為具有下式之式⑴化合物 HOOC
❿ 136475.doc -18- 200936576 其中R1至R6係如上文中所定義。 較佳式（I)化合物為選自由以下各物組成之群之彼等化合 物： 6-{2-[2-(6 -氣比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并味„坐_丨基]_2_環己 基-乙酿基胺基}-終驗酸， 3- 氣-4-{2-[2-(6-氣-吡啶-3-基）-5,6·二氟-苯并咪唑“-基卜之-環己基-乙醯基胺基卜苯甲酸， 4- {2-[2-(6·氣比啶_3_基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2環己 Ο 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(6 -氣-β比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪嗤_丨_基]環己 基-乙醯基胺基}-3-甲基-苯甲酸， (-)-3-氯-4-{2-[2-(6-氣-°比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪嗅·^ 基]-2-環己基-乙醯基胺基}_苯甲酸， (+)-3-氣-4-{2-[2-(6-氣·《比啶-3-基）-5,6-二氟苯并咪唾 + 基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， 反-4-{2-[2-(6-氣-»比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并”米哇_ι_基]_2_環 ® 己基-乙醯基胺基卜環己烷甲酸， 2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基-0比咬-3-基）-5,6-二氟_苯并咪 唑-1-基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， (+)-2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氣-苯 并咪唑-1-基]-N-(反-4-羥基_環己基）-乙醯胺， 反-4- ({環己基[2-(2,6 -二甲氧基n比咬-3 -基）-5,6 -二氟- lfj -苯 并咪唑-1·基]乙醯基}胺基）環己烷曱酸， (+)-4_{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）_5,6_二氣 _ 136475.doc -19- 200936576 苯并咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙醢基胺基}-3-甲基-苯甲酸， 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基-吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基）-5-氟-苯并咪 唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷曱酸， (-)-4-(2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基比啶-3-基）-5-氟-苯并 © 咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并p米°坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， (4-{2-[2-(4 -乳-苯基）-5,6-二說-苯并味〇坐-1-基]-2-環己基· 乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， (+)-[反-4-({2-[2-(4-氣苯基）-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-環己基乙醯基}胺基）環己基]乙酸， 4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 〇 唑-1-基]-乙醯基胺基}-苯甲酸， (-)-反-4-[({-2-[2-(4-氯苯基）-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基乙醯基}胺基）甲基]環己烷甲酸， 3·亂-4-{2-[2-(4-亂-苯基）·5·說-笨并13米嗅-1-基]-2-環己基_ 乙醯基胺基}-苯曱酸， 4-{2·[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗤-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基卜苯甲酸， (+)-4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 136475.doc -20- 200936576 基-乙醯基胺基}-苯甲酸， (_)_4-{-2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氣-苯弁味°坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-甲基-苯曱酸， (+)_4-{-2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯弁 p米0坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-3-甲基-苯甲酸， (·)_4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 〇 基-乙醯基胺基}-3-甲基-苯甲酸， 3 -氣-4-{2-[2-(4-乳-苯基）-5,6-二氣-苯弁〇米β坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-苯曱酸， (+)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， (-)-3-乳- 4- {- 2- [2-(4-乳-苯基）-5,6-二乱-苯弁味嗤-1-基]-2_ 環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4 -氣-本基）-5,6-二氣-苯弁p米°坐-1 -基]-2-J哀己基-乙 ® 醢基胺基}-3-氟-苯曱酸， (+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氣-苯弁 σ米 σ坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， (-)-4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸， (+)_4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 136475.doc -21 - 200936576 基-乙醯基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸， (_)_4-{-2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟-苯弁 ϋ米。坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-3,5-二氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯并°米。坐-1-基]-2-環己基-乙 醢基胺基}-3-氰基-苯甲酸， 3 -風!-4-{2-[2-(4 -乳-苯基）-苯弁p米。坐-1-基]-2-環己基-乙酿基 胺基}-苯甲酸， (+)-3-氯-4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 © 醯基胺基}-苯曱酸， (-)-3 -氯-4-{-2-[2-(4 -氣-苯基）-苯并σ米°坐-1-基]-2 -環己.基-乙 醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6 -二氟-苯并味。坐-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-|^-苯基）-5,6-二氣-苯弁味〇坐-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基）-苯并咪唑-© 1-基]-乙醯基胺基}-苯曱酸， 4-{2-環己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟-苯弁味°坐-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-三氟曱氧基-苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基 胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4·氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基 136475.doc -22- 200936576 胺基}-3-氟-苯曱酸， (4-{2-[2-(4_亂-苯基）_5,6·二氣-苯并味。坐-1-基]_2-壤己基_ 乙醯基胺基}-苯基）-乙酸， 2-(4-{2-[2-(4-亂-苯基）-5，6-二鼠苯并口米〇坐-1-基]-2 -壤己基_ 乙釀基胺基} - 3 -氣-苯基）-丙酸， 2- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1·基]-2-環己基_ 乙酿基胺基} - 3 -氣-苯基）-2 -甲基-丙酸， 3- (4-{2-[2-(4-氯_苯基）-5,6 -二氟*-苯弁味σ坐-1-基]-2-環己基- 〇 乙醯基胺基}-苯基）-丙酸， 3-(4-{2-[2_(4 -乳苯基）-5，6-二氣-苯并味〇坐-1 -基]-2-環己基 乙酿基胺基} - 3 -氣-苯基）-丙酸》 (-)-3_(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6 -二氣-苯弁味 σ坐-1-基]-2 -環 己基-乙醯基胺基}-3_氟-苯基）-丙酸， (+)-3-(4-{2-[2-(4 -乳-苯基）·5,6_二氣-苯弁味嗤-l-基]-2 -環 己基-乙酿基胺基}-3 -說-苯基）-丙酸， (4-{2-[2-(4_氣-苯基）-5,6-二氣-苯并味17坐-1-基]-2_環己基· ® 乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-乙酸， 2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-丙酸， 2-(4-{2-[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氣-苯并11 米。坐-1-基]-2·環己基· 乙酿基胺基}-3 -氣·苯氧基）_ 2 -甲基-丙酸， (+)-2-(4_{-2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟-苯并 米 °坐-1·基]-2 -環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2_曱基-丙酸， (_)-2-(4·{-2-[2-(4-氯-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 136475.doc -23- 200936576 己基-乙醯基胺基}-3-氟·苯氧基）_2_曱基-丙酸， 1- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， (+)_1_(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1_基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， (-)-1-(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟苯并味唾-1_基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）·環丙烷曱酸， 2- [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑·1_基]_2_環己基-N-反- 〇 (4·羥基-環己基）-乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪》坐-1-基]-2-環己基-Ν-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， (+)-2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-Ν-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， 6-{2-[2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-菸驗酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 ® 亦較佳者為選自以下各物之式（I)化合物： (+)-4-{2-[2-(4·氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基·乙醯基胺基卜3_氰基_苯甲酸， (-)4_{2-[2-(4-氯_苯基）_5,6·二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基- 乙醯基胺基}-3-氰基-苯曱酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-笨并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基卜3 -甲氧基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣·苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1_基]_2_環己 136475.doc -24- 200936576 基-乙醯基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氣-苯并1^ 坐-1-基]-2 -環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 〇 基-乙醯基胺基}-3-三氟曱氧基-苯曱酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-氟-苯曱酸， (+)-4-{2-[2_(4-氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 酿基胺基}^-3 -乳基-5-襄-苯曱酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并1^ α坐-1-基]-2 -環己 © 基-乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸， (·)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸， 1-(4-(2 -[2-(4 -乳-苯基）-苯弁ρ米嗤-1-基]-2-環己基-乙酿基胺 基卜3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， (+)-1-(4-{2-[2-(4 -氣·苯基）-苯并°米嗤-l -基]-2-環己基-乙酿 基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷曱酸， (-)·1-(4-{2-[2-(4·氯-苯基）-苯弁味嗤-l-基]-2-環己基-乙酿 136475.doc -25- 200936576 基胺基}-3-氟-笨氧基）-環丙烷曱酸， 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-苯并嗦嗤-1-基]-2-環己基-乙酿基胺 基}-3-三氟甲基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-苯并°米°坐-1-基]-2-環己基-乙酿基 胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醢基 胺基}-3-三氟曱基-苯曱酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苯并咪 〇 唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷曱酸， (-)-4-{2-[2-(6 -氯-13比咬-3-基）-5,6-二氣-苯并味 α坐-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-環己烷曱酸， (4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， 4-(2-12-(6-^-2-曱氧基-0比0定-3 -基）-5,6-二氣-苯弁 p米0坐-1_ 基]-2-環己基-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， 4-{2-[2·(6 -亂-2-甲乳基-σ比唆-3-基）-5,6-二氣-苯弁味〇坐- ΙΟ 基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， (+)-4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯并 咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， (-)-4-{2-[2-(6 -氣-2-甲氧基比唆-3-基）-5,6-二氣-苯弁口米1^坐_ 1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-環己烷曱酸， 〇)-(4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吼啶-3-基二氟-苯并咪 β坐_ 1 -基]-2 -環己基-乙酿基胺基}·環己基）-乙酸， (+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 136475.doc 26- 200936576 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2·雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）_5 6_二氟苯并味 唑-1-基]乙醯基胺基}-苯甲酸’ (4-{2-環己基-2·[5,6-· —氣-2-(2-甲氧基比咬-3-基）-笨并呼 唾-1-基]-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， 4-[2-環己基-2-(5,6-二氟-2-對甲苯基-苯并咪唑-卜基）·乙醯 基胺基]-苯甲酸， 4-[2-環己基-2-(5,6-二氟-2-對甲苯基-苯并咪唑_丨_基）_乙酸 © 基胺基]-環己烷甲酸， (•)_4-[2-環己基-2-(5,6-二氣_2-對曱苯基-苯并味0坐_1_美） 乙醯基胺基]-苯曱酸， (+)-[2-環己基-2-(5,6-二氣-2-對甲苯基-苯并咪唾-1_基）乙 醯基胺基]-環己烷甲酸， 4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基·2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-笨并味 唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟_2-(4_甲氧基-苯基）_苯并啼。坐 © 基]-乙酿基胺基}-苯甲酸， (-)-4-(2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣·笨 并咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基）·苯并咪嗤 基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， 0)-4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-曱氧基-苯基）_笨并味嗅_ 1-基]-乙醯基胺基卜苯曱酸， (4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟_笨并 136475.doc -27· 200936576 味啥-1 _基]-乙酿基胺基} •環己基）_乙酸， (-)-4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-苯甲酸， (-)-(4-(2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4·氯-苯基）-5,6-二氟-苯 并味。坐-1-基]-乙酿基胺基}環己基）-乙酸， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-N-[4-(1H-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪吐-1-基]_N-[2 -氣-4-(1Η· 〇 四唑-5-基）-苯基]-2-環己基-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]-2-環己基-1\[-[2- 敗- 4-(1 Η-四0坐-5-基）-苯基]-乙酿胺， (+或-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾-i_基]_2_環己 基-Ν-[2·氟- 4-(1Η-四嗤-5-基）-苯基]-乙釀胺， (+或-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]_2-環己 基-N-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]_2_環己基_N-[4- ^ (1H-四峻-5-基）-2-三氟曱基-苯基]乙酿胺， (+)-2·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪吐_1_基]_2_環己基_ 1^-[4-(111-四唾-5-基）-2-三氟曱基-苯基]_乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾_1_基]_2_環己基-Ν- [4-(1Η-四《坐-5-基）-2-三氟甲基·苯基]-乙醯胺， 2·[2·(4-氣-本基）·苯弁味嗤-1-基]-2-環己基_Ν-[4-(1 H-四唾_ 5-基）-2-三氟曱基-苯基]-乙酿胺， (+)-2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-i_基]_2_環己基_n_[4_(ih_ 136475.doc -28 - 200936576 四坐-5-基）·2_三氟曱基_苯基]-乙醯胺， ()2-[2-(4-氯·苯基）_笨并咪唑-i基]_2·環己基_Ν_[4_(1Η_ 四唑-5-基)·2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， 2-環己基_2_[2_(2,6•二甲氧基-吼啶_3_基广5,6_二氟-苯并咪 坐1基]-N-[2-氟-4-(1Η-四吐-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2-環己基_2_[2_(26_二甲氧基吡啶_3基）56二氟苯并咪 唑_1_基]-Ν-[4-(1Η-四唑-5-基）-2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 © 尤其較佳之式（I)化合物為選自由以下各物組成之群之彼 等化合物： 2-環己基-2-[2-(2,6·二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪 唾-1-基]-#-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， (+)_2_環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基](反-4·羥基-環己基）-乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基 (4-經基-環己基）-乙酿胺， © 及其醫藥學上可接受之鹽。 其他尤其較佳之式（I)化合物為選自由以下各物組成之群 之彼等化合物： 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-苯曱酸， (·)_4-{-2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪坐-1-基]-2-環己 基-乙酿基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 136475.doc -29- 200936576 酿基胺基}-3-氟-苯甲酸， (){ 2 [2-(4-氣苯基）_5,6_二氟-苯并味咬小基]_2_環己 基_乙醯基胺基}-3-氟-苯曱酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 、尤’、較佳之式⑴化合物為選自由以下各物組成之群 之彼等化合物： ({ [2(4氣-笨基）_5,6_二氟·苯并咪tI坐_1_基]-2環己基_ 乙酿基胺基}-3_氟·苯氧基）2_甲基_丙酸，
㈠冬(Μ·2-[2-(4-氣·苯基）_5,6_二氟苯并㈣·i基]_2環 己基-乙醯基胺基卜3_氟-苯氧基）_2_甲基_丙酸， 1-(4·{2·[2_(4-氣-苯基）.5,6_ 乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸， (-)·1-(4-{-2·[2-(4·氯-苯基）-5,6_二氟_苯并咪唑小基]2環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 其他尤其較佳之式（I)化合物為選自由以下各物組成之群 之彼等化合物： (-)4-{2-[2-(4-氣-本基）-5,6-二氟_苯并味17坐_1_基]_2_環己基_ 乙醯基胺基}-3-氰基-苯甲酸， (-)-4-{2·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-卜基]_2環己 基-乙醯基胺基卜3-三氟甲基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨基]_2環己 基-乙醯基胺基}-3-氟基-5-氟-苯甲酸， (_)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑·丨_基]_2_環己基乙醯基 136475.doc -30· 200936576 胺基卜3 ·三氟甲基-苯甲酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 由以下各物組成之群 其他尤其較佳之式⑴化合物為選自 之彼等化合物： (+或如仆⑷氣-苯基以卜二氟-苯㈣峻小基^環己 基-N-[2备4-(1Η-四。坐-5-基）-苯基]_乙醯胺， (-)-2-(2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪峰」-基]_2環己基_义 [‘OH-四唑_5_基）_2_三氟甲基_苯基]乙醢胺，
㈠氯-苯基）_苯并咪唾小基]·2環己基_n [4 (ih_ 四唑·5·基）_2-三氟甲基_苯基]_乙醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解，本發明之通式⑴之化合物可在官能基處經衍生 以提供能夠活體内轉化回母體化合物之衍生物。 本發明亦係關於一種製備如上文所定義之式（I)化合物之 方法’該方法包含將式（11)化合物環化
Rw
❹ 其申Rl、R2、r3、R4、R5及R6係如上文所定義。 式（Π)化合物之環化可在熟習此項技術者所熟知之反應 條件下執行。可便利地（例如）在合適溫度下，在合適試劑 (諸如游離PPh3或結合PPh3之樹脂）存在下於合適溶劑（諸如 136475.doc -31 · 200936576 二氣甲烷）中進行該等環化。 本發明另外係關於一種製備如上文所定義之式⑴化合物 的替代性方法，該方法包含使式（III)之酸
其中R3、R4 醯胺偶合：
OH
(III) R5及R6係如上文所定義，與式（IV)之胺進行 R'-NHi (IV) 其中R1係如上文所定義。 ❹ 式（III)化合物之醯胺偶合可在熟習此項技術者所熟知之 反應條件下執行。可便利地（例如）在合適溫度下，在合適 偶合試劑（諸如Ν，Ν·-羰基二咪唑（CDI)、N，N，-二環己基碳 化二亞胺（DCC)、鹽酸1-(3-二甲基胺基丙基）·3_乙基碳化 二亞胺（EDCI)、六氟磷酸1·[雙（二甲基胺基）亞甲基]·1Η· 1，2,3-三唾幷[4,5-b]吡啶鏽-3-氧化物（HATU)、1-羥基-1，2,3_苯并三唑（HOBT)或四氟硼酸〇-苯并三唑-丨—基-N’N，N|’N'-四甲基金尿（TBTU))存在下，於合適溶劑（諸如 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)或二噁烷）中進行該偶合。 本發明亦係關於如上文所定義之式⑴化合物，其係由如 上所述之方法來製備。 可藉由此項技術巾已知之方法或如下文所述來製備式⑴ 化合物。除非另有所述，否則取代基R1至R8係如上文所 136475.doc -32- 200936576 述。 可（例如）藉由下文給出之方法及程序來製備本發明之式 (1)化合物。以下流程1中說明製備式（I)化合物之典型程 序。 流程1
\ 若R1攜帶 \酯官能基 ❹
您酸貌官基能基
R,具有酸官能基
在諸如MeOH之合適有機溶劑中，2-疊氮基芳基胺1、叛 酸2、異腈3及醛4在所謂的Ugi型反應中縮合為5(步驟a， 典型程序可見於（例如）Gross及Meienhofer之"The Peptides" 第 2卷，Academic Press，N.Y·，1980，第 365-381 頁中）。在 隨後之分子内施陶丁格型反應（Staudinger-type reaction) 中’以合適試劑（諸如PPI13)將疊氮基雙醯胺5轉化為苯并味 吐6。在取代基R1攜帶酯官能基之彼等情況下，該酯官能 基可在驗性條件（例如曱酯或乙酯，利用極性溶劑（諸如甲 醇、水或THF或該等溶劑之混合物）中之氫氧化鋰）下或在 136475.doc •33- 200936576 酸性條件（例如第三丁酯，使用THF中之濃鹽酸或甲醇中之 甲酸）下裂解以提供最終化合物丨A(步驟c)。視情況，可藉 由以強鹼（例如NaH或LiHMDA)去質子化且隨後以烷基化 劑R2-X處理而使笨并咪唑6經义烷基化，其中又為典型離 去基，諸如α、Br、I、S02烷基、SOj烷基、s〇2芳基 (步驟d)。在所得化合物7中，與衍生物6類似，酯基可如步 驟c中所述而裂解。基本組份2_4中之多者、尤其羧酸二可 自市售商品取得。否則，其可自市售起始材料商品使用文 © 獻中所述且通常為熟習此項技術者已知之程序來製備。可 (例如）藉由以合適試劑（諸如光氣、p〇cl3或Me2N=CH+cl cr)使相應甲醯胺Rl_N_CHO脫水而獲得異腈3。可（例如）藉 由以合適氧化劑（諸如高釕酸四丙基銨（VII))氧化而自相應 的醇製備醛4。2-疊氮基芳基胺1通常自相應的2_胺基芳基 羧酸以三個步驟製備，其中藉由以合適溶劑（例如曱醇）中 之NaN〇2進行重氮化且隨後以合適疊氮化物鹽（諸如NaN3) 處理而將2-胺基芳基羧酸轉化為2_疊氮基芳基羧酸。隨 後，經由2-疊氮基芳基羧酸疊氮化物之庫爾修斯重排 (CurtiUS rearrangement)將所得2-疊氮基芳基羧酸轉化為 1，2-疊氮基芳基缓酸疊氮化物係藉由以合適試劑（例如， 在諸如一乙胺之驗存在下的氯乙基曱酸鹽）活化且隨後以 合適來源之疊氮化物陰離子（例如疊氮化鈉）處理而自2_疊 氮基芳基羧酸獲得》或者，2_疊氮基芳基胺i可經由藉由 以合適試劑（例如，在諸如三乙胺之鹼存在下的氣乙基甲 酸鹽）活化2-疊氮基芳基羧酸且隨後以氨處理而獲得之2疊 136475.doc -34- 200936576 氮基芳基羧醯胺製備。該醯胺在所謂的何夫曼重組反應 (Hofmann-rearrangement)中藉由以合適試劑（諸如Na〇Br) 處理而轉化為1。 若起始材料或式（I)化合物中之一者含有一或多個在一或 多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基’則可在關鍵步驟之前應用此項技術中熟知之方法來引 入適當保護基（如（例如）T. W· Greene及p.G M WuUs之 "Protective Groups in Organic Chemistry"，第 2版，1991 O Wiley n.y.中所述）。可使用文獻中所述之標準方法在合成 之後期移除該等保護基。 若化合物（1)、（2)、（3)或（4)含有立體對稱中心，則可獲 得呈非對映異構物或對映異構物之混合物形式的化合物 (I) ’其可藉由此項技術中熟知之方法（例如（對掌性）Hplc 或結晶法）分離。可（例如）經由非對映異構鹽藉由以光學純 酸結晶而將外消旋化合物分離為其對映體或藉由特定層析 方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑來分離該等對映 ❹體。 以下流程中說明製備式丨化合物之替代性方法。 136475.doc 35- 200936576
流程2
\若R1攜帶 \酯官能基
R1具有酸官能基 R2=低碳烷基 c 若R1攜帶 酯官能基
R4 印具有酸官能基 亦可如流程2中所述來製備通式I之化合物。在該方法 中，再次在Ugi型縮合中將單boc保護之鄰位伸芳基二胺 8、羧酸2、異腈3及醛4在酸（諸如HC1)存在下，於有機溶 劑（諸如甲醇）中縮合為雙醯胺9(步驟a)。將雙醯胺9以TFA 去保護且環化為所需之苯并咪唑6(步驟b)。若中間物9攜帶 酯官能基，則其可如流程1中所述而裂解以產生式IA化合 物。視情況，可如先前所述（步驟c)使中間物9經N-烷基化 以產生中間物7，接著可使用流程1中所述之條件將中間物 7轉化為式IB化合物。可適用於該方法之典型程序（例如）由 Tempest等人描述於 Tet. Lett. 2001，42，4959-4962及 4963-4968 中或由 Zhang等人描述於Tet. Lett. 2004，45，6757-6760中。單boc保護之鄰位伸芳基二胺1可自市售商品取得 136475.doc •36· 200936576 " 在驗（諸如二異丙基乙胺）存在下，藉由以有機溶劑（諸 如THF)中之二碳酸二-第三丁酯處理而自相應的未經保護 之二胺製備。 若須要或需要’則可使用熟習此項技術者已知之典型標 準程序（例如’以LiA1H^_c〇2烷基還原為_CH2〇H，將^仏 院基水解為C〇2H且隨後視情況轉化為醯胺，將胺基醯化） 將存在於I中之官能基（諸如_c〇2烷基、胺基、氰基及其他 基團）衍生為其他官能基。 © 若起始材料或式⑴化合物中之一者含有一或多個在一或 多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基，則可在關鍵步驟之前應用此項技術中熟知之方法來引 入適當保護基（如（例如）T.W. Greene及P.G.M. Wutts之 "Protective Groups in Organic Chemistry”，第 2版，1991
Wiley Ν·Υ.中所述）。可使用文獻中所述之標準方法在合成 之後期移除該等保護基。 若化合物（2)、（3)、（4)、（6)、（7)或（9)含有立體對稱中 〇 心，則可獲得呈非對映異構物或對映異構物之混合物形式 的化合物（I) ’其可藉由此項技術中熟知之方法（例如（對掌 性）HPLC或結晶法）分離。可（例如）經由非對映異構鹽藉由 以光學純酸結晶而將外消旋化合物分離為其對映體或藉由 特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑來分離該 等對映體。 在以上所示流程中之步驟a&b或步驟a、b&c之後，可 使用一個或一系列反應步驟將⑴中所存在之^轉換為其他 136475.doc -37- 200936576 R1或經其他R1置換。下文給出兩個可能實例： a) 可（例如）使用脫本子基化條件（例如在催化劑（諸如木炭 粉上之Pd(0))存在下，於溶劑（諸如甲醇）中氫解）移除 R ’且可（例如）藉由以強驗（例如LiHMDA)將所得 CONHR2去質子化且以烷基化劑Ri_x(x為典型離去基，諸 如Cl、Br、I、S02烷基、s〇2氟烷基、S〇2芳基，且R丨為 烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷氧基_羰基-低碳 烷基、環烷基、環烷基·低碳烷基、芳基_低碳烷基、二芳 © 基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基或雜環基-低碳烷基）處理 或者藉由以Ri-XCR】為芳基或雜芳基且乂為匸丨、Br、I或 OSChCFO進行Pd(II)促進之偶合來引入新的Ri。 b) 可使用合適條件（諸如在NaOH或LiOH存在下，於異丙 醇中加熱）將⑴之-CVCONI^R2-部分醯胺解為-CR3COOH。 隨後’可使用胺HNWR2及典型肽偶合試劑（諸如EDCI、 DCC或TPTU)形成新的醯胺鍵。 (I)或任何中間物中所存在的在一或多個反應步驟之反應 條件下不穩定或具有反應性之官能基可在關鍵步驟之前應 用此項技術中熟知之方法以適當保護基保護（如（例如）T W.
Greene 及 P.G.M. Wutts 之"Protective Groups in Organic Chemistry"，第 2版’ 1991，wiley n.Y.中所述）。可使用文 獻中所述之標準方法在合成之後期移除該等保護基。 136475.doc • 38 - 200936576 流程3
R1具有酸官能基 RM&破烷基 Ri具有酸官能基 RM城烷基
醯胺解Ugi反應產物之替代性方法為在乙酸與乙酸酐之 混合物中以亞硝酸鈉處理苯并咪唑（諸如1 0)以產生中間重 氮化反應產物，在重排之後該反應產物可在與驗性氫氧化 物（例如LiOH、NaOH、KOH)及過氧化氫之混合物反應之 後裂解為相應游離緩酸11(流程3，步驟a;參見E. H. White O Chem. Soc. 1955, 77, 601 1-6014, D. A: Evans, P H
Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. ⑽ k". 1997, 38, 4535-4538)。醯胺裂解反 應就可用醯胺之性質而言為廣泛的，且並不以任何方式僅 限於苯甲基醯胺。在Ugi反應步驟中應用對掌性酸會引起 非對映異構物之形成，該等非對映異構物可藉由常規二氧 化矽上之標準層析法在醯胺10或游離酸丨丨之步驟中分離。 或者，對掌性酸η可藉由熟習此項技術者已知之標準方法 136475.doc •39· 200936576 性層析法經拆分 之另一方法。 (諸如以對掌性胺結晶）或藉由對掌 以下流程4中說明製備式I化合物 流轾4
C
⑤有破酸炫官基能基 吻炫基 ❹ 通式IA及IB之化合物亦可根據流程4來製備。在適當溶 劑（諸如N，N，-二甲基曱醯胺）及合適鹼（諸如碳酸铯）中可 以（例如）2-溴（或其他離去基，諸如〇s〇2烷基、〇s〇2氟烷 基、〇s〇2芳基）-烷基乙酸酯14使通式結構13之苯并咪唑 (自市售商品取得或可經由（例如）使經適當取代之苯二胺i 2 與^•基-缓酸2反應而獲得，步驟a)烧基化以產生中間物 12(R9表示烷基，諸如曱基、乙基或第三丁基）。使用如流 程1中所述之相同條件使酯官能基裂解以產生酸中間物 136475.doc •40- 200936576 15。中間物11與視情況經取代之環烷基/芳基胺（自市售商 品取得或可藉由參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中 已知之方法獲得）之醯胺偶合產生化合物6(步驟d)。此類型 之醯胺偶合廣泛描述於文獻（例如Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations * 第 2版 ’ Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York， NY· 1999)中且可藉由於合適溶劑（如n，N-二曱基曱醯胺 (DMF)或二噁烷）中，視情況在鹼（例如三乙胺、二異丙基 © 乙胺或4-(二甲基胺基）吡啶）存在下使用偶合試劑（諸如 N，N-羰基二咪唑（Cdi)、i_羥基4,2,3-苯并三唑（HOBT)或 四氟蝴酸Ο-苯并三唑_1_基_N，N，N，N-四甲基金尿（TBTU))來 實現。或者，可藉由以下步驟獲得中間物6 :藉由視情況 於溶劑（諸如二氣甲烷）中以（例如）亞硫醯氯進行處理而將 中間物11轉化為其酸氣化物，且使該酸氯化物與視情況經 取代之環烷基/芳基胺於適當溶劑（諸如二氣曱烷）及鹼（例 如三乙胺、吡啶二異丙基乙胺或4-(二曱基胺基）吡啶）中反 應。可如前述流程中所述來完成中間物6至通式以及汨之 化合物之轉化。 熟習此項技術者已知可藉由各種標準程序合成四唑。舉 例而言，可使有機腈與疊氮化鈉及氣化銨或氣化三烷基銨 或氣化四烷基銨於適當溶劑（諸如DMF、DMSO、N-曱基吡 咯啶或甲苯）中反應以提供四唑。或者，可使適當溶劑（諸 如曱苯）中之有機疊氮化物（諸如有機錫、矽、硼及鋁疊氮 化物，諸如三烷基錫疊氮化物或三甲基矽烷基疊氮化物） 136475.doc •41 - 200936576 與腈反應以形成四唑。對於該等反應中之一些而言，可能 需要高溫，諸如溶劑之沸點溫度。製備四唑之另一方法包 括在〇 c與溶劑沸點之間的溫度下，於溶劑（如二氣甲烷、 N，N-二甲基甲醯胺或水）中，在路易斯酸（Lewis aeid从諸如 三氟化硼或溴化鋅）存在下，使烷基腈或芳基腈與疊氮化 納反應。 製備四唑之較佳方法包括在高溫下，較佳在溶劑沸點 下，於合適溶劑（諸如二甲苯）中使攜帶腈基之式6及7衍生 © 物（如流程1至4中所述而製備）與疊氮化鈉及三烷基銨鹽（諸 如鹽酸三乙銨）反應。 若式6或7化合物含有立體對稱中心，則可獲得呈非對映 異構物或對映異構物之混合物形式的化合物（1),其可藉由 此項技術中熟知之方法（例如（對掌性）HPLC或結晶法）分 離。可（例如）經由非對映異構鹽藉由以光學純酸結晶而將 外消旋化合物分離為其對映體或藉由特定層析方法使用對 掌性吸附劑或對掌性溶離劑來分離該等對映體。可關於類 孓6或7之對掌性或非對掌性苯并咪唑進行四唾形成步驟。 (I)或任何中間物中所存在的在四唑形成之反應條件下不 t疋或具有反應性之官能基可在關鍵步驟之前應用此項技 術中熟知之方法以適當保護基保護（如（例如）T w· 及 P.G.M. Wutts 之”Pr〇teetive G_ps & 叫心
Chemistry "，第2版，1991，而叮Νγ中所述）。可使用文 獻中所述之標準方法在合成之後期移除該等保護基。 136475.doc •42· 200936576 流程5
R1具有四唑官能基 R2=低碳燒基 雖然實例中未描述式（I)化合物以及所有中間產物之製 備’但其可根據類似方法或根據上文所述之方法來製備。 起始材料可自市售商品取得或為此項技術中已知。 如上所述’已發現本發明之新穎化合物與FXR結合且選 ❹ 擇性活化FXR。因此，可將其用於治療或預防由FXR促效 劑調節之疾病及病狀。"由FXR促效劑調節之疾病（及病 狀）"包括增加之脂質及膽固醇含量（特定言之高Ldl_膽固 醇）、高三酸甘油酯、低HDL_膽固醇、血脂異常、動脈粥 樣硬化病、糖尿病（特定言之非胰島素依賴型糖尿病）、代 謝症候群、膽固醇膽結石病、肝臟之膽汁鬱積/纖維化、 膽固醇吸收疾病、癌症（特定言之胃腸癌）、骨質疏鬆症、 周邊阻塞性疾病、缺血性中風、帕金森氏症（parkins〇n,s disease)及阿茲海默氏症（Aizheimeris disease)。由 fxr促效 136475.doc -43· 200936576 劑調節之較佳疾病（及病狀）為預防或治療高1^〇1膽固醇含 量、高三酸甘油酯、血脂異常、膽固醇膽結石病、癌症、 非胰島素依賴型糖尿病及代謝症候群。由FXR促效劑調節 之尤其較佳疾病為高LDL膽固醇、高三酸甘油酯含量及血 脂異常。 +因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 本發明亦涵蓋如上所述用作治療性活性物質之化合物， © 尤其用作治療或預防由FXR促效劑調節之 性物質的化合物，特定言之用作治療或預防以下疾 療丨生活f生物質的化合物：增加之脂質及膽固醇含量、高 LDL-膽固醇、高三酸甘油酯、低hdl_膽固醇、血脂異 常、動脈粥樣硬化病、糖尿病、非联島素依賴型糖尿病、 代謝症候群、膽固醇膽結石病、肝臟之膽汁鬱積厂纖維 化、膽固醇吸收疾病、癌症、胃腸癌、骨質疏鬆症、周邊 阻塞性疾病、缺血性中風、时森氏症及/或阿兹海默氏 从症。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種用於治療性或 預防性治療由FXR促效劑調節之疾病、特定言之用於治療 =或預防性治療以下疾病的方法：增加之脂質及膽固醇含 *间LDL•膽固醇、高三酸甘油醋、低HDL-膽固醇、血 脂異常、動脈粥樣硬化病、糖尿病、非狹島素依賴型糖尿 病代謝症候群、膽固醇膽結石病、肝臟之膽汁繫積/纖 維化、膽固醇吸收疾病、癌症、胃腸癌骨質疏鬆症、周 136475.doc •44- 200936576 邊阻塞性疾病、缺血性中風 主林八症及阿茲海默 症，該方法包含對人類或動物投與如 物。 又所疋義之化合 本發明亦涵蓋如上文所定義之化合物用於治療性或預防 性治療由FXR促效_節之錢、特定言之用於治療性或 預防性治療以下疾病的用途：增加之脂質及膽固醇含量、 间LDL-膽固g|、高三酸甘油醋、低咖_膽固醇、血脂異 常、動脈粥樣硬化病、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、 ©代謝症候群、膽固醇膽結石病、肝臟之膽汁鬱積/纖維 化、膽固醇吸收疾病、癌症、胃腸癌、骨質疏鬆症、周邊 阻塞性疾病、缺血性中風、帕金森氏症及阿兹海默氏症。 本發明亦係、關於如上所述之化合物用於製備治療性或預 防性治療由FXR促效劑調節之疾病、特定言之治療性或預 防性治療以下疾病之藥劑的用途：增加之脂質及膽固醇含 量、高LDL-膽固醇、高三酸甘油酯、低HDL•膽固醇、血 脂異f、動脈_硬化病、糖尿病、㈣島素依賴型糖尿 病、代謝症候群、膽固醇膽結石病、肝臟之膽汁鬱積/纖 維化、膽固醇吸收疾病、癌症、胃腸癌、冑質疏鬆症、周 邊阻塞性疾病、缺血性中風、帕金森氏症及阿茲海默氏 症。該等藥劑包含如上所述之化合物。 進行以下測試以確定式⑴化合物之活性。關於結合檢定 之背景資訊可見於Nichols JS等人，"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) 136475.doc •45· 200936576
Anal. Biochem. 257: 1 1 2-1 1 9 中。 細菌及哺乳動物表現載體經建構以產生與人類FXR之配 位體結合域（LBD)(aa 193-473)融合之麩胱甘肽-s-轉移酶 (GST)及Gal4 DNA結合域（GAL)蛋白。為完成此目的，藉 由聚合酶鏈反應（PCR)自藉由PCR獲得之全長純系擴增編 碼FXR LBD之序列之部分且隨後將其次選殖至質體載體 中。藉由DNA序列分析證實最終純系。 藉由標準方法（Current Protocols in Molecular Biology, 〇 Wiley Press, Ausubel等人編）在大腸桿菌（£. co//)菌株 BL21(pLysS)細胞中執行GST-LBD融合蛋白之誘導、表現 及隨後純化。 放射性配位體結合檢定
在放射性配位體置換檢定中分析測試物質與FXR配位體 結合域之結合。在由50 mM Hepes(pH 7.4)、10 mM NaCU、5 mM MgCl2組成之緩衝液中執行該檢定。對於96 孔培養盤之各反應孔而言，藉由震盪使50 μΐ最終體積中之 ® 40 nM GST-FXR LBD融合蛋白與10 pg麵胱甘肽矽酸釔SPA 珠粒（PharmaciaAmersham)結合。添加 2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺）之放射性配 位體（例如40 nM)，且將反應物在室溫（RT)下在測試化合 物存在下培育30分鐘，繼而進行閃爍親近計數。在96孔培 養盤中執行所有結合檢定，且在Packard TopCount上使用 OptiPlates(Packard)來量測結合配位體之量。在6><10_9 Μ至 2.5x1 (Γ5 Μ之濃度範圍内執行劑量反應曲線。 136475.doc -46- 200936576 螢光素酶轉錄報導基因檢定 在37°C下’在95% 〇2:5% C02氣氛中，使幼倉鼠腎臟細 胞（BHK21 ATCC CCL10)在含有 10% FBS 之 DMEM 培養基 中生長。將細胞以每孔1〇5個細胞之密度接種於6孔培養盤 中且隨後以pFA-FXR-LBD或表現質體加報導質體進行轉 染。根據建議方案，以Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)完成轉染。在轉染之後六小時，藉由胰蛋白 酶化收集細胞’且將其以每孔1 〇4個細胞之密度接種於96 〇 孔培養盤申。在使細胞附著24小時之後，將培養基移除且 以1 00 μΐ含有測試物質或對照配位體之無酚紅培養基（最終 DMSO濃度：0.1%)替換。在用物質培育細胞24小時之後， 棄去50 μΐ上清液且隨後添加5〇 μι螢光素酶c〇nstant Light 试劑（Roche Molecular Biochemicals)以溶解細胞且引發榮 光素酶反應。在Packard TopCount中偵測作為螢光素酶活 性量度之發光性《在測試物質存在下之轉錄活化係表現為 與該物質不存在的情況下所培育之細胞的發光性相比，發 ❹ 光性成倍變化。使用XLfl^式（ID Business Solutions Ltd. UK)來計算£(：5()值。 式（I)化合物在上述檢定中之至少一者中具有較佳介於 0.5 nM至10 μΜ之範圍内、更佳介於〇 5 111^至1〇〇 nM之範 圍内的活性（EC5〇或IC50)。 舉例而言，在上述結合檢定中’下列化合物展示以下 IC50 值： 136475.doc -47- 200936576
實例 IC50 μιη 1 15.99 2 0.33 3 1.27 4 2.72 5 n.a 6 n.a 7 n.a δ 0.02 9 0.01 10 0.31 11 n.a 12 0.28 13 0.06 14 0.54 15 0.05 16 0.61 17 0.21 18 0.09 19 0.31 20 4.04 21 0.01 22 0.31 23 1.34 24 0.05 25 0.13 26 1.71 27 0.02 28 0.05 29 0.49 30 0.01 31 0.04 32 0.54 136475.doc -48- 200936576
33 0.04 34 0.003 35 0.60 36 0.007 37 0.05 38 0.04 39 n.a 40 n.a 41 0.59 42 0.01 43 0.28 44 0.21 45 0.05 46 0.21 47 0.04 48 1.35 49 0.17 50 0.80 51 0.060 52 0.003 53 0.01 54 0.39 55 0.06 56 0.01 57 0.006 58 0.13 59 0.002 60 0.002 61 2.08 62 0.001 63 0.20 64 17.10 65 0.04 66 0.2 136475.doc •49 200936576
67 0.74 68 0.12 69 1.03 70 0.74 71 0.75 72 0.01 73 0.25 74 0.03 75 0.30 76 0.04 77 0.00 78 1.80 79 0.01 80 0.06 81 8.60 82 0.43 83 0.01 84 2.00 85 0.01 86 1.4 87 1.7 88 1.6 89 1.2 90 0.5 91 4.2 92 0.3 93 0.4 94 1.3 95 0.5 96 3.3 97 3.6 98 3.3 99 0.5 100 3.2 -50 136475.doc 200936576 101 0.8 102 2.8 103 0.2 104 0.8 105 0.4 106 0.3 107 0.3 108 0.04 109 0.015 110 0.006 111 0.001 112 0.078 113 0.008 114 0.004 115 0.355 116 0.022 117 0.013 118 0.350 119 0.001 120 n.a. 121 n.a. 式（I)化合物及其醫藥學上可接受 ❹ ❹ 劑形式之藥劑，用於腸内、非經腸或局部投藥。其可藉由 以下方式投與：（例如）經口，例如以錢劑、包衣鍵劑、糖 衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 之形式投與；經直腸’例如以栓劑之形式投與；非經腸， 例如以注射溶液或懸浮液或輸注溶液之形式投與；或局 部’例如以軟膏劑、乳霜或油劑之形式投與。以經口投藥 較佳。 ' 醫藥製劑之製造可依任何熟習此項技術者所熟知之方 136475.doc -51- 200936576 式’由所述式（i)化合物及其醫藥學上可接受之鹽視情況與 其他治療上有價值的物質組合，使用合適、無毒性惰 性、治療相容性固體或液體載劑物質及（若須要）常見醫藥 佐劑一起成為蓋倫投藥劑型（galenical administrati〇n form)。 〇適之載劑物質不僅為無機載劑物質’亦為有機載劑物 質。因此’舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬 © 明膠膠囊之載劑物質。適用於軟明膠膠囊之載劑物質為 (例如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（視活性成 伤之性質而定，然而在軟明膠膠囊之情況下可能無需載 劑）。適用於產生溶液及糖漿之載劑物質為（例如）水、多元 醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。適用於注射溶液之載劑物 質為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。適用於栓劑 之載劑物質為（例如）天然或硬化油、蠛、脂肪及半液體或 〇 液體多元醇。適用於局部製劑之載劑物質為甘油酯、半合 成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪 醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 可考慮使用常用之穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、 稠度改良劑、氣味改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、 增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑用作醫藥佐劑。 式（I)化合物之劑量可視欲控制之疾病、患者之年齡及個 體健康狀況及投藥模式而廣泛變化，且當然將配合各特定 病例中之個體需求。對於成人患者而言，考慮採用約1至 136475.doc -52 200936576 1000 mg，尤其約1至3〇〇 mg之日劑量。視疾病之嚴重程度 及精確藥物動力學概況而定，該化合物可每曰投與一或多 個劑量單位’例如投與1至3個劑量單位。 醫藥製劑便宜含有約^500 mg，較佳為卜丨⑽mg之式⑴ 化合物。 【實施方式】 以下實例用於更詳細地說明本發明β然而，其並無意以 任何方式限制本發明之範脅。 ® 實例 縮寫： DCM=二氣甲烷，DIPEA=N，N，_二異丙基乙胺，D _ 甲基甲醯胺，HATU=六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑 基）-1，1，3,3-四甲基金尿，1^1=鹽酸，1^1^=高壓液相層析 法，LiOH=氫氧化鋰，MPLC=中等壓力液相層析法， NaHC03=碳酸氫鈉，rt=室溫，Si02=矽膠。 一般說明 適當時，在氮氣或氬氣氣氛下進行反應。 實例1 3-氣-4-{2-[2-(6-氣 H3-基）-5,6·二氟-苯并味 環己基-乙醢基胺基卜苯甲酸 藉由將5 ml亞硫醯氣中之[2-(6-氣比咬_3_基）_5,6_二氟、 苯并咪唑-1-基]-環己基乙酸（200 mg, 〇.46 mm〇1)加熱至 80°C歷時4 h來製備標題化合物。蒸發溶劑且將殘餘物溶解 於二氣甲烧中。添加4-胺基-3-氯-苯甲酸甲酯（85 mg，〇 46 136475.doc -53- 200936576 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉由添加1 M NaHC03之溶液且以二氣甲烷萃取水層來處理粗產物。將 有機層組合’經MgSCU乾燥且蒸發至乾。將殘餘物溶解於 甲醇（3 ml)中且添加1 N NaOH(l ml)。將混合物在室溫下 攪拌隔夜，蒸發溶劑且經由製備型HPLC分離產物^ Ms (ES+): 560 (M+H)。 中間物 a) [2-(6-氣咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪嗅基卜環己基· ❹ 6酸 向（2-胺基-4,5-二氟·苯基）-胺基甲酸第三丁酯（1〇 g，4.i mmol)於甲醇（15 mL)中之溶液中添加環己烷甲搭（〇 82 mL，6.14 mmol，1.5 當量）、6-氣-菸鹼酸（〇.665 g，4」 mmol，1.0當量）及異氰基甲基-苯（ο." mL，1〇24 mm〇1， 1.0當量），且在室溫下授拌16 h。添加4 M HC1於二噪烧 (10 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下搜拌3 h。藉 由在減壓下蒸發來濃縮溶液，藉由添加1 M NaHC03之溶 ® 液將PH值調節至9，且以乙酸乙酯萃取水層。經河§!§〇4乾 燥合併之有機相，且藉由在減壓下蒸發使其濃縮。將粗物 質溶解於乙酸酐（40 ml)與乙酸（2〇 mi)之混合物中，且冷卻 至〇°C。逐份添加亞硝酸鈉（7.4 g，1〇7 mm〇1)。添加之後， 將反應物溫至室溫且搜拌3 h»藉由在減壓下蒸發來濃縮 溶液，藉由添加1 M NaHCCb之溶液將pH值調節至9，且以 乙酸乙酯萃取水層。將所得棕色油狀物溶解於THF :水 (3:1，20 mL)之混合物中，且逐滴添加Li〇H(2.i g，48.7 136475.doc -54- 200936576 mmol)於過氧化氫（1〇 mL，於水中之3〇〇/〇溶液）中之預製備 溶液。將混合物在室溫下攪拌30 min »藉由在減麗下蒸發 來濃縮溶液，藉由添加乙酸將pH值調節至4，且以乙酸乙 S曰萃取水層。該中間物不經進一步純化而用作粗物質以供 進一步改質。MS (ES_): 404 (M-Η)。 b) (2_胺基-4,5-二氟-苯基)-胺基甲酸第三丁酯 將4’5-—敦-2-硝基-苯基胺（6.0 g，34 mmol，1當量）添加 至一碳酸一-第二丁基醋（14.8 g，68 mmol，2當量）及 ❿ DMAP(211 mg，0.2 mmo 卜於 THF(100 mL)中之 〇·〇5)之溶 液中’且將混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發溶劑且自乙 酸乙酯及NaHC〇3水溶液萃取粗產物。將殘餘物溶解於 DCM中且冷卻至〇。〇。緩慢添加三氟乙酸（7 75 g，68 mmol，2當量），且將混合物在οι下攪拌48 h。添加2 N NaOH以將pH值調節至7。將有機層分離且蒸發。將殘餘物 溶解於乙酸乙酯中且自NaHC〇3水溶液萃取產物。經由
Kieselgel層析法分離中間物。將4 28 g(16 mmol，1當量） ❹ 溶解於DMF(50 ml)中且添加13 ml飽和NH4C1溶液。添加鋅 粉（5.1 g，78 mmol，5當量）且將懸浮液在8〇艺下攪拌30分 鐘且在室溫下再攪拌2小時。濾除剩餘固體，且將有機層 蒸發。自乙酸乙酯及NaHC〇3水溶液萃取產物，且經由 Kieselgel層析法進一步純化。 實例2 6-{2-[2-(6-氣-吡啶_3_基）_5,6•二氟_苯并咪唑“基】_2_環己 基-乙斑基胺基}-终驗酸 136475.doc -55- 200936576 類似於實例1，以6-胺基-菸鹼酸甲酯替換4-胺基-3-甲基_ 笨甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (ES+): 527 (M+H)。 實例3 4-{2-[2-(6-氣比咬_3·基）·5,6·二氟-苯并咪也_1_基卜2環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸 類似於實例1，以4-胺基-3-氟·苯甲酸曱酯替換4_胺基_3_ 氣-苯甲酸曱醋來製備標題化合物。MS (ES+>: 544 (M+H) 〇 ❹ 實例4 4-{2-[2-(6-氣咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪峻基】_2_環己 基-乙醢基胺基}-3-甲基-苯甲酸 類似於實例1，以4-胺基-3-甲基-苯曱酸甲酯替換4_胺基_ 3-1-苯甲酸甲醋來製備標題化合物。MS (ES+): 540 (M+H)。 實例5 (-)-3-氣-4-{2-[2-(6-氯-啦咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪嗅 _ι_ ® 基】-2-環己基-已醢基胺基}-苯甲睃 類似於實例1來製備標題化合物，藉由對掌性製備型 HPLC進行立體異構物之分離。MS (ES+): 560 (M+H)。 實例6 (+)-3-氣-4-{2-[2-(6-氣-«Λ 啶-3-基）-5,6·二氟-苯并咪唑 基]-2-環己基-乙醯基胺基}_苯甲酸 類似於實例1來製備標題化合物，藉由對掌性製備型 HPLC進行立體異構物之分離。MS (ES+): 560 (M+H)。 136475.doc -56- 200936576 中間物 反-4-異氟基-環己烷甲酸甲酯 將鹽酸反-4-胺基-環己烧曱酸曱醋（2 g，10.3 mm〇1)溶解 於DMF(10 ml)與DIPEA(2 ml)之混合物中。添加甲酸乙醋 (5 ml，62 mmol)，且將混合物加熱至75〇c隔夜。蒸發溶劑 且自乙酸乙醋萃取粗產物。獲得棕色油狀物。Ms (ES+):186 (M+H”將粗物質溶解於二氣甲烷（15 ml)中。 添加二乙胺（1.5 ml.)’且將反應混合物冷卻至^將二光 © 氣（470 ml, 1.6 mmol)溶解於二氣甲烷（4 ml)中且逐滴添加 至反應混合物中。將其溫至室溫且攪拌丨h。經由Kieselgel 層析法’使用乙酸乙酯作為溶離劑直接分離產物。在未經 進一步表徵的情況下使用該中間物。 實例7 反-4-{2-[2-(6-氯-吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪攻_1β基]·2·環 己基-乙醢基胺基}-環己烷曱酸 向（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（〇2 g，〇82 ® mmol)於甲醇（4 mL)中之溶液中添加環己烷甲醛（〇 16 mL ’ 1.22 mmol，1.5 當量）、6-氯-菸鹼酸（0.13 g，0.82 mmol，1.0當量）及反-4-異氰基-環己烷甲酸甲酯（〇137 mg，0.82 mmol，1.0當量），且在室溫下攪拌16 h。添加4 M HC1於二噁烷（4 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫 下擾拌3 h»藉由在減壓下蒸發來濃縮溶液，藉由添加1 μ NaHC03之溶液將pH值調節至9，且以乙酸乙醋萃取水層。 經MgS〇4乾燥合併之有機相，且藉由在減壓下蒸發使其濃 136475.doc -57· 200936576 縮。將粗物質溶解於甲醇（15 mi)中且添MNa〇H(5 mi)及 DMF(1 ml)，且將混合物加熱至5〇°c隔夜。將^^值調節至 4。出現淡棕色固體，藉由製備型hplC對其進行進一步純 化。MS (ES+): 532 (M+H)。 實例8 2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶_3_基）_5,6_二氟·苯并咪 唑-1-基】-N-(反-4-叛基-環己基）-乙醢胺 向環己基-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪 唾-1-基]-乙酸（300 mg，0.70 mmol，1.0 當量）於 DCM(5 mL)中之溶液中添加三乙胺（142.1 mg，194.7 pL，1.39 mmol，2.0 當量）及 HATU(341.6 mg，0.90 mmol，1·3 當 量），且在40°C下授拌混合物。1 5 min之後，添加鹽酸反-4-胺基-環己醇（137.04 mg，0.90 mmol，1.3 當量；[CAS RN 5〇910-54-8])且在50°C下繼續攪拌2 h。在減壓下移除 溶劑混合物且藉由使用MPLC系統（CombiFlash Companion, Isco lnc.)以庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離之二氧化矽管柱層 析法純化產生0.33 g(90%)標題化合物。MS (ES+): 529 (M+H)。 中間物 a) N-苯甲基-2-環己基-2-丨2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]·乙醢胺 向（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（2.50 g， 10.24 mmol，1.0當量；實例1，中間物b)於甲醇（30 mL)中 之溶液中添加環己烧甲搭（1.15 g，1.23 mL，10.24 mmol， 136475.doc -58- 200936576 1.0當量；[2043-61-0])且在室溫下攪拌混合物。3〇爪化之 後’添加2，6-二甲氧基-於驗酸（1.88g，10.24 mmol，1.0當 量；[CAS RN 16727-43-8])及異氰基甲基苯（1.2〇 g，125 mL，10.24 mmo卜1.0當量；[93 1-53-3])且在室溫下繼續 授拌2h。添加4M HC1於二0惡院（20 mL)中之溶液，且將反 應滿•合物在室溫下攪拌隔夜。藉由在減壓下蒸發來濃縮溶 液，藉由添加1 M NaHCCb之溶液將pH值調節至9，且以二 氣甲烧萃取水層。經MgS〇4乾燥合併之有機相，且藉由在 ® 減壓下蒸發使其濃縮。藉由使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)以庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離之二氧 化矽管柱層析法純化粗物質以產生3 57 8(6〇%)標題化合 物。MS (ES+): 522 (M+H) » b)環己基- [2-(2,6-二甲氧基-吹唆基）_5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基】-乙睃 在〇°C下，在1 h内以數個小份向N_苯曱基_2_環己基 [2-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑·^基卜乙 ❿ 醯胺（3.5〇 g，6.72 mmol，1.0當量）於乙酸（25 mL)及乙酸 軒（50 mL)之混合物中之溶液中添加亞硝酸鈉（1〇 2〇 g， 147.91 mmo卜22.0當量）。將反應混合物攪拌隔夜，同時 使其溫至室溫》藉由在減壓下蒸發來濃縮溶液，藉由添加 1 M NaHC〇3之溶液將PH值調節至9，且以乙醚萃取水層。 經MgS〇4乾燥合併之有機相，且藉由在減壓下蒸發使其濃 縮。將粗物質溶解於THF :水（3:1，40 mL)之混合物中且添 加LiOH(1.61 g，67.23 mmol，1〇.〇當量）於過氧化氫（15 24 136475.doc -59- 200936576 Π3·73^，134.46 ιηιη〇1，2〇 〇當量；於水中之鄕溶 液）中之預製備溶液且在室溫下授拌3〇 min。藉由在減廢下 蒸發來濃縮溶液，藉由添加i㈣⑽阳值調節至4，且以 乙醚萃取水層。經Μβ〇4乾燥合併之有機相，且藉由在減 壓下蒸發使其濃縮。藉由使用MPLC系統（c〇mbiFlash Companion，Isc〇 Inc)以二氣曱烷/甲醇梯度溶離之二氧化 矽管柱層析法進行之純化產生丨.67 g(57%)標題化合物。 MS (ES+): 432 (M+H)。 ® 實例9 (+)-2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-咕啶_3_基）·56_二氟_苯 并咪唑-1·基卜Ν-(反-4-羥基-環已基）-乙醢胺 根據實例8製備標題化合物，藉由以乙醇/庚烷之梯度溶 離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）進行立體異構 物之分離。MS (ES+): 530 (M+H)。 實例10 反-4-{2-環己基_2_丨2-(2,6_二甲氧基-吡啶_3_基）_5,6·二氟- ® 苯并咪唑-1-基】-乙酿基胺基}-環己烷甲酸 向4-{2·環己基·2_[2_(2 6·二甲氧基_吡啶_3基）5 6•二氟_ 苯并味。坐-1·基]-乙醯基胺基卜環己烷曱酸乙酯（35〇 mg， 0.60 mmol，l.o當量）於乙腈/水（2:1，5 mL)之混合物中之溶 液中添加6 M NaOH水溶液（〇.3 mL ’ 1.80 mmo卜3.0當 量）’且將反應混合物藉由微波輻射加熱至10(TC歷時30 min °在減壓下移除溶劑且藉由添加1 μ HC1之溶液將粗反 應混合物調節至ΡΗ=3且以二氣甲烷/異丙醇（4:1)之混合物 136475.doc -60- 200936576 萃取水層。經MgSCU乾燥合併之有機相，藉由在減壓下蒸 發使其濃縮，且經以二氯甲烷/甲醇之梯度溶離之短二氧 化矽管柱純化粗物質以產生0.31 g(93%)標題化合物。Ms (ES+): 558 (M+H)。 中間物 4-{2-環己基-2-【2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）_5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基卜乙醯基胺基卜環己烷甲酸乙酯 類似於實例8 ’以反_4-胺基-環己烷甲酸乙酯（[CAS RN ® 1678-68-8])替換鹽酸反_4_胺基_環己醇來製備標題化合 物。MS (ES+): 585 (M+H)。 實例11 (+)-反-M2-環己基小【2_(2,6_二甲氧基啶_3_基）_56_二 氣-苯并咪也-1-基卜乙醯基胺基卜環己烷甲酸 根據實例10製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%曱酸）/ 庚院之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱） 進行立體異構物之分離。MS (ES+): 557 (M+H)。 ❿ 實例12 4-{2-環己基-2·【2_(2 6_二甲氧基吡啶_3基）_s 6二氟_苯并 咪唑-1-基]-乙醯基胺基卜3·甲基苯甲酸 類似於實例1 〇來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水 之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 566 (m+h)。 中間物 4_{2-環已基-2·【2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 136475.doc •61 - 200936576 咪唑-1-基】-乙贐基胺基卜3-甲基-苯甲酸甲ϋ 類似於實例8，以4-胺基-3-甲基-苯曱駿甲酯（[cas rn 18595-14-7])替換鹽酸反-4-胺基-環己醇來製備標題化合 物。MS (ES+): 579 (M+H)。 實例13 4_{2-環己基-2-【2-(2,6-二甲氧基-咐咬-3-基）二氟-苯并 咪唑-1-基】-乙醯基胺基}-3_氟-苯甲酸 類似於實例1 〇來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水 ❹ 之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 569 (M+H)。 中間物 4-{2-環己基- 2-[2-(2,6- —甲氧基- 咬-3-基）-5,6-二氣-苯并 咪唑-1-基卜乙醢基胺基}-3·氟-苯甲酸乙酯 類似於實例8，以4-胺基-3-氟-苯甲酸乙酯（[CAS RN 73792-12-8])替換鹽酸反-4-胺基-環己醇來製備標題化合 物。MS (ES+): 597 (M+H) 〇 〇 實例14 反-4-{2-環己基_2·[2-(2,6-二甲氧基-他啶-3-基）-5-氟-苯并 咪唑-1-基】-已醯基胺基}-環己烷甲酸 類似於實例10來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水 之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 540 (M+H)。 中間物 a) N-苯甲基-2-環己基-2-【2-(2,6-二甲氧基-咐•啶_3_基）-5- 136475.doc •62- 200936576 氟-苯并味吐-1-基】·乙雄胺 類似於實例8中間物a，以（2-胺基-5-氟-苯基）-胺基甲酸 第二丁 西旨（如 ¥· J. Bamford，M. J. Alberti，N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med· Chem· Lett. 2005，15, 3402-3406中所述而製 備）替換（2-胺基-4,5_二氟·苯基）_胺基曱酸第三丁酯（實例 〇 1 ’中間物b)來製備標題化合物。MS (ES+): 504 (M+H)。 b) 環己基-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶_3_基）-5-氣-苯并咪唑·1-基]己酸 類似於實例8中間物b來製備標題化合物。MS (ES+): 415 (M+H) ° c) 4-{2_環己基_2-[2-(2,6-二甲氧基-他啶-3-基）-5-氟-苯并 咪唑-1-基】-乙醢基胺基卜環己烷甲酸乙基醢胺 類似於實例8，以反-4-胺基-環己烷甲酸乙酯（[CAS RN ^ 1678-68-8])替換鹽酸反-4-胺基·環己醇來製備標題化合 物。MS (ES+): 568 (M+H)。 實例15 (-)-反-4-{2-環己基-2·【2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5-氟-苯 并味嗅-1-基】-乙斑基胺基卜環己炫甲酸 類似於實例14來製備標題化合物，藉由以異丙醇（+0.5% 甲酸V庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）進行立體異構物之分離。ms (ES+): 540 (M+H)。 136475.doc •63· 200936576 實例16 (-)-反-4-{2-【2-(4-氯-苯基）-5,6_二氟_苯并咪嗅_1_基】_2_環 己基醮基胺基卜環己烷甲酸 類似於實例8，以[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪嗤_卜 基]-環己基-乙酸（實例22，中間物c)替換環己基_[2_(2,6_二 甲氧基-°比咬-3-基）-5,6-二氣-苯并咪u坐-i_基]_乙酸且以反· 4-胺基-環己烷甲酸乙酯（[CAS RN 1678-68-8])替換鹽酸反_ 4-胺基-環己醇來製備標題化合物，繼而隨後類似於實例j 〇 G 進行酯水解。使用以乙醇（+〇.5%甲酸）/庚烷之梯度溶離的 對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）進行純化。MS (ES + ): 530 (M+H)。 實例17 (反- 4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻_ι_基卜2_環己 基-乙酿基胺基}-環己基）-乙酸 類似於實例10製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之 梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 544 (M+H)。 〇 中間物 (4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并蛛峻_1_基】_2_環己基- 乙醢基胺基}-環己基）-乙酸6酯 類似於實例8，以[2-(4-氯-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑_1_ 基]-環己基-乙酸（實例22，中間物c)替換環己基-[2-(2,6-二 曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸且以鹽 酸反-(4-胺基-環己基）乙酸乙酯（[CAS RN 76308_26-4])替 換鹽酸反-4-胺基-環己醇來製備標題化合物。MS (ES+): 136475.doc -64- 200936576 572 (M+H)。 實例1 8 (+)·反-(4-{2-[2-(4-氯·苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑“基]_2環 己基-乙醢基胺基}-環已基）_乙酸 根據實例17製備標題化合物，藉由以異丙醇（+〇5%三氟 乙酸）/庚烧之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(chiraleel_ ODH管柱）進行立體異構物之分離。Ms (ES+): 544 (m+h)。 實例19 © 4_{2_雙環丨2.2.1】庚-7-基-2-【2-(4-氯-苯基）_5,6_二氟·苯并咪 唑-1-基】-乙醢基胺基卜苯甲酸 類似於實例10來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水 之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。Ms (ES+): 536 (M+H)。 中間物 M2·雙環[2·2·1]庚-*7-基_2_【2_(4_氣_苯基）_5 6_二氟苯并咪 嗅-1-基】-乙雄基胺基卜苯甲酸甲箱
類似於實例8中間物a，以雙環[2.2.1]庚烷_7_甲醛（[CAS RN 53291-20-6])替換環己烷甲醛，以4_氣苯甲酸（[CAS RN 74-11-3])替換2,6-二甲氧基_菸鹼酸且以4_異氰基_苯甲 酸甲酯（[CAS RN 198476-21-0])替換異氰基甲基-苯來製備 標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯度溶離的逆相製備 型 HPLC純化。MS (ES+): 550 (M+H)。 實例20 (-)-反-4-({2-[2·(4-氣-笨基）_5-氟-苯并咪唑基】_2_環己 136475.doc -65- 200936576 基-乙醮基胺基卜甲基）-環己烷甲酸 類似於實例10來製備標題化合物，繼而使用以異丙醇 (+0.5%曱酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型hplc (Chiralpak-AD管柱）純化。MS (ES+): 527 (M+H)。 中間物 4·({2-[2-(4-氯-苯基）·5·氟-苯并咪唑小基】-2-環己基-乙醮 基胺基卜甲基）-環己烷甲酸甲酯 類似於實例8中間物a ’以（2-胺基-5-氟-苯基）-胺基曱酸 ❹ 第三丁酯（如 M· J. Bamford，M. J. Alberti, N. Bailey, S.
Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3402-3406中所述而製 備）替換（2 -胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸第三丁醋，以4_ 氣-苯甲酸（[CAS RN 74-11-3])替換2,6-二甲氧基-菸鹼酸且 以4-異氰基甲基·環己烷甲酸甲酯（[CAS RN 730964-84-8J) ® 替換異氰基曱基-苯來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/ 水之梯度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES + ): 540 (M+H)。 實例21 3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5·氟-苯并咪唑_1_基】_2_環己基_ 己釀基胺基卜苯甲酸 類似於實例1 0來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水 之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 542 136475.doc -66 - 200936576 (M+H)。 中間物 3-氣-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基卜2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸甲酯 類似於實例8中間物a，以（2-胺基-5-氟-苯基）-胺基甲酸 第三丁酯（如M. J. Bamford，M. J· Alberti，N. Bailey，S, Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. ❹ Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3402-3406中所述而製 備）替換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯，以4-氣-苯甲酸（[CAS RN 74-11-3])替換2,6-二甲氧基-菸鹼酸且 以3-氣-4-異氰基-苯甲酸曱酯（類似於4-異氰基苯甲酸甲酯 ([CAS RN 198476-21-0])自 4-胺基-3-氯-苯甲酸甲蜎（[CAS RN 84228-44-4])製備，如 S. Kamijo，T. Jin，Y. Yamamoto J. Am· Chem. Soc. 2001，123，9453-9454 中所述）替換異氰 © 基曱基-苯來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯度 溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 554 (M+H)。 實例22 4_{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯并味嗤-1-基]-2-環己基-己 醢基胺基}-苯曱酸 向4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-苯并11 米哇-1-基]_2-環己 基-乙醯基胺基}-苯甲酸乙酯（中間物d)於25 ml二嗔烧中之 溶液中添加25 ml水及0.57 g(13.6 mmol)單水合氫氧化裡。 136475.doc • 67. 200936576 將溶液在HHTC：下_2h。冷卻至室溫之後在㈣之後 添加16…鹽酸水溶液。將懸浮液過渡，將據餅以水 洗滌且在南真空下乾燥以產生2.46 g(99%)呈無色固體狀之 所需化合物。 MS (ES_): 524 (M-Η) 〇 中間物 a) 2-(4-氯-苯基）_s，6-二氟-1H•苯并咪唑
將 50.7 g(0.35 mol)!，〗·二胺基 _45_ 二說苯、55」抑35 mo丨）4-氣苯甲酸及507 g聚磷酸之混合物加熱至16〇。〇且在 該溫度下攪拌90 min 及500 mL乙酸乙醋。 。冷卻至55C之後，添加1〇〇〇 在冰冷卻下，添加約1000 mL 32%氫 氧化鈉水溶液（pH值為約9) ^將懸浮液經矽藻土（dicaHte) 過濾，且以1.5 L乙酸乙酯洗滌濾餅。分離各相且以〇.5 l 乙酸乙酯洗滌水相。將有機相以丨M氫氧化鈉水溶液及鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。向溶液中添加矽膠且蒸 發〉谷劑。使用正庚烧.乙酸乙醋之梯度（v/v，4:1至1 · 1)作 為溶析液’進行碎膠管柱層析法純化吸附之粗產物。彙集 含有純形式產物之溶離份且蒸發。將剩餘溶離份溶解於乙 酸乙酯中，以1 Μ氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌兩次，合併 之水層以乙酸乙酯萃取一次且取合併之有機層經硫酸鎂乾 燥且過濾。石夕膝層析提供第二批化合物。總產量：75 g(80%)淡黃色固體。MS (ES+): 265 (Μ+Η)。 b) [2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟•苯并咪唑_ι_基】-環己基·乙酸乙 酯 136475.doc -68- 200936576 向75 g(0.28 mol)2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-1H-苯并咪嗤於 750 ml N，N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加116 g(0.33 mol) 碳酸鉋及88 g(0.35 mol)溴-環己基·乙酸乙酯（可自市售商 品取得）。將混合物加熱至1〇〇。(；且在攪拌9〇 min之後，再 添加116 g碳酸鎚及88 g溴-環己基-乙酸乙酯。6 h之後，再 添加116 g碳酸铯及88 g溴-環己基_乙酸乙酯。22 hc總反應 時間）之後’將反應混合物冷卻至3〇°C且傾注於1 L冰水及2 L乙酸乙酯上。分離各相且以500 mL乙酸乙酯萃取水相。 © 將合併之有機相以500 ml冰水洗滌三次且以鹽水洗務一 次，經硫酸鎂乾燥且過濾。向溶液中添加矽膠，且蒸發溶 劑。藉由使用正庚烷：乙酸乙酯（9:1，v/v)作為溶析液的矽 膠管柱層析法純化吸附之粗產物。將含有產物之溶離份彙 集且蒸發溶劑直至懸浮液形成。將懸浮液於冰浴中冷卻且 過濾以產生92 g(75%)呈無色固體狀之所需產物eMS (ES+): 433 (M+H)。 c) [2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟·苯并咪唑小基卜環己基己酸 ® 向24 g(〇.〇55 „1〇1)[2-(4_氣·苯基）_5,6_二氟笨并咪唑·卜 基]-環己基-乙酸乙酯於240 ml二噁烷中之溶液中添加24〇 ml水及7·0 g(〇.i66 mol)單水合氫氧化鋰。將溶液在1〇〇。〇 下攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將有機溶劑蒸發。在攪拌 下添加162 ml 1 Μ鹽酸。將所得懸浮液過濾，將濾餅以水 洗條且在高真空下乾燥以產生21.7 g(95〇/〇)呈白色固體狀之 所需化合物。MS (ES·): 403 (M-Η)。 d) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味基】_2環己基_ 136475.doc -69- 200936576 乙斑基胺基}-苯甲酸乙箱 在回流下搜拌3.0 g(7.4 mmol)[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟_ 苯并味唾-1·基]-環己基-乙酸於5 4 ml亞硫醯氯中之溶液。 1 h之後’在旋轉蒸發器上移除揮發物組份，將殘餘物溶 解於甲苯中且蒸發（三次）。將剩餘油狀物溶解於3〇 二氣 甲烧中，冷卻至0°C且逐滴添加至4-胺基苯甲酸乙酯（1.35 g，8.1 mmol)及2.72 g(22.2 mmol)4-二甲基胺基0比咬溶解於 30 ml二氯曱烧中之溶液中。將冷卻浴移除且繼續再攪拌4 O h。將反應物傾注於25%鹽酸水溶液上，分離各相且以二 氣甲烷萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾且蒸發。藉由使用庚烷：乙酸乙酯（1:〇至1:1， v/v)作為溶析液之石夕膠管柱層析法純化殘餘物以提供呈無 色固體狀之標題化合物（2.6 g，62%)。MS 552 (M+H)。 實例23及24 藉由經對掌性製備型HPLC(ChiralPak-AD管柱）分離4-{2-® [2_(4_氯·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙醯基 胺基}-苯甲酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-4-{2-【2-(4-氯-苯基）-5,6-二象-苯并咪唾基】_2環己 基-乙醯基胺基}-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 522.2。 (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪基】_2環己 基-乙醯基胺基}-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 522.2。 136475.doc • 70· 200936576 中間物 a) 2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟苯并咪唑 將 50.7 g(0.3 5 mol)l，2-二胺基 _4 5_ 一盡 # 收丞4，％一氟笨、55丨g(〇 35 mol)4-氣苯甲酸及507 g聚磷酸夕.戈人仏丄 嶙馱之混合物加熱至16〇<t且在 該溫度下檟;拌90 min。冷卻$以公+ 4 7部至55C之後，添加1〇〇〇 mL水 ❹ ❹ 及5〇〇mL乙酸乙醋。在以冰冷卻時，添加約1〇〇〇社32% 風氧化納水溶液（pH值為約9)。將懸浮液經石夕藻土過遽且 以1.5 α酸乙醋絲濾餅。分離各相hxQ5 [乙酸乙醋 洗條水相。將錢彳⑻M^錢水㈣及鹽水洗務， 經硫酸錯乾燥且過攄。向溶液中添加石夕膠，且蒸發溶劑。 藉由使用正庚院：乙酸乙醋之梯度（v/v，m」）作為容 析液的韓管柱層析法純化吸附之粗產物。將含有純形式 產物之溶離份彙集且蒸發。將剩餘溶離份溶解於乙酸乙醋 中，以1 Μ氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌兩次，將合併之水 層以乙酸乙醋萃取-次且將合併之有機層經硫酸鎮乾燥且 過濾。矽膠層析提供第二批化合物。總產量：75 g(8〇%) 淡黃色固體。
Ms (TS) m/e (M+H)+: 264.9。 «>) U-(4-氣-苯基）_5,6_二氟·苯并咪唑q基】·環己基乙酸 乙_ 向75 g(0.28 mol)2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟_ιη-苯并咪唑於 750 ml Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之溶液中添加116 g(〇 33 m〇1) 碳酸鉋及88 g(〇.35 mol)溴-環己基-乙酸乙酯（可自市售商 品取得）。將混合物加熱至lOVC且在攪拌90 min之後，再 136475.doc •71 - 200936576 添加116 g碳酸鉋及88 g溴-環己基-乙酸乙酯β 6 h之後，再 添加116 g碳酸鉋及88 g溴-環己基-乙酸乙酯。22 h(總反應 時間）之後’將反應混合物冷卻至30°C且傾注於1 L冰水及2 L乙酸乙醋上。分離各相且以500 mL乙酸乙酯萃取水相。 將合併之有機相以500 ml冰水洗滌三次且以鹽水洗務一 次，經硫酸鎮乾燥且過漶。向溶液中添加石夕膠，且蒸發溶 劑。藉由使用正庚炫：乙酸乙酯（9:1，v/v)作為溶析液進行 矽膠管柱層析法純化吸附之粗產物。將含有產物之溶離份 〇 彙集且蒸發溶劑直至懸浮液形成。將懸浮液於冰浴中冷卻 且過濾，以產生92 g(75°/。）呈無色固體狀之所需產物。 MS (TS) m/e (M+H)+: 433.1。 c) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基卜環己基_乙酸 向 24 g(0.055 mol)[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟苯并咪唑 _ι_ 基]-環己基-乙酸乙酯於240 ml二噁烷中之溶液中添加240 ml水及7.0 g(〇.166 mol)單水合氫氧化鋰。將溶液在1〇〇t： 下攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將有機溶劑蒸發。在攪拌 ® 下添加162 ml 1 Μ鹽酸。將所得懸浮液過濾，將濾餅以水 洗滌且在高真空下乾燥，產生217 g(95%)呈白色固體狀之 所需化合物。 MS (TS) m/e (M-H)· 403.2。 d) 4-{2-[2-(4-氱-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑4•基】_2_環己基_ 乙斑基胺基}-苯甲酸乙酯 在回流下攪拌3.〇 g(74 mm〇1)[2(4氯苯基）5,6二氟_ 苯并味吐-1-基]-環己基-乙酸於5 4 ml亞硫醯氣中之溶液。 136475.doc •72- 200936576 1 h之後’在旋轉蒸發器上移除揮發物組份，將殘餘物溶 解於曱苯中且蒸發（三次）。將剩餘油狀物溶解於3〇 m丨二氣 甲院中，冷卻至〇。(：且逐滴添加至4-胺基苯甲酸乙酯（135 g，8.1 mmol)及2.72 g(22.2 mmol)4-二曱基胺基吡啶溶解於 3 0 ml二氣曱烷中之溶液中。將冷卻浴移除且繼續再攪拌4 h。將反應物傾注於25%鹽酸水溶液上，分離各相且以二 氯甲烷萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾且蒸發。藉由使用庚烷：乙酸乙酯（1:〇至1:1， © v/v)作為溶析液之矽膠管柱層析法純化殘餘物以提供呈無 色固體狀之標題化合物（2.6 g, 620/〇)。 MS (TS) m/e (M+H)+ 552.1。 實例25 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基卜2-環己基 醢基胺基}-3-甲基-苯甲酸 類似於實例22 ’自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙酿基胺基}-3-曱基-苯甲酸甲酯製備 該化合物。 無色固體（97%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 536.3。 實例26及27 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]-2-環己基-乙醯基 胺基}-3-甲基-苯甲酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜2-環已 基-乙醢基胺基}-3-甲基-苯甲酸 136475.doc -73- 200936576 灰白色固體（45%) » MS (TS) m/e 536.2。 (-)-4-{2· [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟苯并咪唑-1-基】-2-環己 基·乙釀基胺基}-3-甲基-苯甲酸 灰白色固體（42%)。MS (TS) m/e (M-H).: 536.2。 中間物 4-{2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜2-環己基-乙 斑基胺基}-3-曱基-苯甲酸甲酯 類似於實例22中間物d，自[2-(4·氣-苯基）-5,6·二氟-苯并 © 咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯製備 該化合物。 無色固體（97%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 552.3。 實例28 3氣-4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯并味峻基】_2_環己 基-乙斑基胺基}-苯甲酸 類似於實例22，自3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯 并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸甲酯製備該化 ❹合物。 人 淡黃色固體（91%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 556.1。 實例29及30 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離3氣 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-i_基]_2•環己基乙 醯基胺基}-笨曱酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-3-氣-4·{2-[2-(4-氯·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基】_2 環己基-乙醯基胺基卜苯曱酸 136475.doc •74· 200936576 無色固體（24%)。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 556.0。 (-)-3·氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1基】 環己基·乙醮基胺基}-苯甲酸 無色固體（24%)。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 556.1。 中間物 3·氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-一氣-苯并味嗅_ι·基】_2_環己 基-乙醢基胺基}-苯甲酸甲瘅 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氯-苯基）_5,6-二氣-苯并 〇 咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基-3-氯苯甲酸甲醋製備該 化合物。 無色固體（62%)。MS (TS) m/e (M+H)+ 572.2。 實例3 1 4-{2-[2-(4-氣苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]_2-環己基_己 醢基胺基}-3-氟-苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并味 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸甲醋製備該 ❹化合物。 無色固體（91%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 540.2。 實例32及33 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4_ {2_ [2·(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-丨-基]·、環己基_乙醯基 胺基}-3-氟-苯甲酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基】_2_環己基_ 乙醢基胺基}-3-氟-苯甲酸 136475.doc •75· 200936576 無色固體（410/〇)。MS(TS) m/e (M-H)· 540.2。 (·)·4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唆_1·基】_2·環已 基·乙班基胺基}-3 -氟-苯甲酸 無色固體（35%)。MS (TS) m/e (Μ·Η)_ 540.2。 中間物 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪峻-1-基】_2_環己基-乙 敌基胺基}-3_氣-苯甲酸甲睹 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 © 咪唑-1-基]-環己基-乙酸、4-胺基-3-氟苯甲酸甲酯且使用 4-(二甲基胺基）D比咬作為驗來製備該化合物。 無色泡沫狀物（70%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 556.1。 實例34 4-(2-[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙 醢基胺基}-3,5·二氟-苯甲酸 類似於實例22 ’自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-環己基_乙醯基胺基卜3,5_二氟·苯曱酸甲酯製備 該化合物。 無色固體（92%)。MS (TS) m/e (M-H)-: 558.1。 實例35及36 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4-{2-[2-(4-氣·苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙醯基 胺基}-3,5-二氟-苯曱酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-{2-【2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑基卜2_環己基_ 乙醯基胺基卜3,5-二氟-苯甲酸 136475.doc -76- 200936576 無色固體（10%)。MS (TS) m/e 558,1。 (+4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜2•環己 基-乙雄基胺基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固體（19%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 558.1。 中間物 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基乙 醢基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸甲酯 類似於實例20中間物d，自[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氣_笨并 〇 咪唑-1-基]-環己基-乙酸、4-胺基-3,5-二氟-苯甲酴田_ 叹f S旨且 使用吡啶作為鹼來製備該化合物。 淡黃色泡沫狀物（73%)。MS (TS) m/e (M+H)、574.3。 實例37 4-{2-丨2-(4 -氣-苯基）_5,6·二氟-苯并味峻-1-基】-2-環已基 醢基胺基}-3-氰基·苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并啼 唑-1-基]-2·環己基-乙醯基胺基卜3-氰基-苯甲酸甲酯製備 ® 該化合物以產生呈無色固體狀之所需化合物（27%)。 MS (TS) m/e (M-H)-: 547.2。 中間物 4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪峻-1_基】-2-環己基-乙 醢基胺基}-3-氰基·苯甲酸甲酯 類似於實例22中間物d ’自[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-環己基-乙酸、4-胺基-3-氰基-苯甲酸甲酯及作 為鹼之N，N-二異丙基乙胺製備該化合物。 136475.doc -77- 200936576 無色泡沫狀物（20%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 563.3。 實例38 3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙醢基 胺基}-苯甲酸甲酯 類似於實例22，自3 -氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-笨并咪„坐_ 1-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜苯曱酸曱酯製備該化合物以 產生呈無色固體狀之標題化合物（60%)。 MS (TS) m/e (M-H)·: 522.1。 © 實例39及40 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離3_氣· 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-丨-基扒]-環己基-乙醯基胺 基}-苯甲酸曱酯之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氣-苯基）·苯并咪唑基】_2_環己基乙 醢基胺基}-苯甲酸甲酯 無色固體（21%) 〇 MS (TS) m/e (M-H)-: 520 2。 ㈠氣氣·苯基）_苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙 ® 斑基胺基}-苯甲酸甲酯 無色固體（29〇/〇)。MS (TS) m/e (M-H)·: 520.2。 中間物 a) [2-(4-氫·苯基)_苯并咪唑+基】環己基乙酸乙酯 類似於實例22中間物b，自2-(4-氣-苯基）_1H•苯并味唾 (可自市售商取得）、漠-環己基乙酸乙醋（可自市售商品 取得）及碳㈣合成該化合物以提供呈無色固體狀之最終 化合物（58%)。 136475.doc -78- 200936576 MS (TS) m/e (M+H)+:397.2。 b) [2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑基】環己基乙酸 類似於實例22中間物c，自[2_(4•氣·苯基）_笨并咪唑^ 基]-環己基·乙酸乙醋合成該化合物以產生呈無色固體狀之 所需化合物（99%)。 MS (TS) m/e (M-H)、367.0。 C) 3_氯氯-苯基）·苯并咪唑-1-基卜2-環己基-乙 斑基胺基}-苯甲酸甲酯 © 類似於實例22中間物d，自[2_(4_氣-苯基）_苯并咪唑 基l·環己基-乙酸、4-胺基-3-氣-苯曱酸且使用吡啶作為鹼 來合成標題化合物。 MS (TS) m/e (M+H)+: 537.4。 實例41 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪吐_1基】_2·環己基-乙 醢基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 ® 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜3-甲氧基-笨甲酸曱酿合 成該化合物以產生呈無色固體狀之標題化合物（84%)。 MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 552.0。 中間物 4·{2-[2·(4 -氣-苯基）-5,6-二氣苯并味吐-1-基]·2-環己基•乙 醢基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 類似於實例20中間物d，自[2-(4·氣-苯基）-5,6·二氟-笨并 咪唑-1·基]-環己基-乙酸（實例22，中間物c)、4-胺基-3-曱 136475.doc -79- 200936576 氧基-苯曱酸甲酯且使用吡啶作為鹼來合成該化合物以提 供呈無色固體狀之標題化合物（74%)。 MS m/e (M+H) + : 568.1 〇 實例42 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基】_2_環己基_乙 雄基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氣-苯基）·5,6·二氟-苯并咪 唾-1-基]-2-環己基_乙醯基胺基卜3-三氟甲基·苯甲酸甲酯 © 合成該化合物以提供呈無色固體狀之標題化合物（79❹/〇)。 MS m/e (Μ+Η)+: 590.0。 中間物 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·ι基】2環己基_乙 雄基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酿 類似於實例20中間物d，自[2_(4_氣·苯基）56二氟苯并 咪唑-1-基]-環己基-乙酸（實例2〇，中間物勾、4胺基_3三 IL甲基-苯甲酸甲酯且使用吡啶作為鹼來合成該化合物以 ❹ 提供呈無色固體狀之標題化合物（74%)。 MS m/e (M+H)+: 606.1 〇 實例43 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟_2_(4_三氟f基_苯基）苯并啼唑小 基]-乙雄基胺基}-苯甲酸 類似於實例22，自4-{2_環己基_2_[5,6_二氟_2_(4_三氟甲 基·苯基）_苯并㈣小基]•乙醯基胺基卜苯甲酸乙醋製備該 化合物〇 136475.doc -80- 200936576 無色固體（95%)。MS (TS) m/e (M-Η)·: 555.9。 中間物 4·{2-環己基-2-【5,6-二氟_2-(4·三氟甲基·苯基苯并咪唑· 基】-乙醢基胺基}-苯甲酸乙酯 將0.30 g(1.23 mmol)(2-胺基-4,5-二氟-苯基）·胺基甲酸第 三丁酯及0.15 ml(0.14 g，1.23 mmol)環己烷甲醛之溶液挽 拌10 min。隨後’添加0·23 g(1.23 mmol)4-(三氣甲基）苯甲 酸且在5 min之後’再添加0.22 g(1.23 mmol)4-異氰基-苯 © 曱酸乙酯。21 h之後’添加3 ml 4 Μ鹽酸水溶液且再繼續 攪拌16 h。蒸發溶劑’將殘餘物溶解於乙腈、水及ν，ν-二 甲基甲酿胺之混合物中’且藉由製備型HPLC純化以產生 呈無色固體狀之所需化合物（7%)。 MS m/e (Μ+Η)+: 586.1。 實例44 4-{2-環己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基_苯基）_苯并咪唑^•基卜 乙醢基胺基卜苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-環己基_2_[5_氟_2_(4_三氟曱基_ 苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙酿基胺基}_苯甲酸乙酯製備該化 合物。 無色固體（64%)。MS m/e 538.1 (M-Η)·。 中間物 M2-環己基·2-[5-氟·2_(4-三氟甲基_苯基）苯并咪峻小基卜 乙聽基胺基卜苯甲酸乙酯 類似於實例43中間物，自（2_胺基_5_氟_苯基）_胺基甲酸 136475.doc 81 200936576 第三丁酯、環己烷曱醛、4-(三氟甲基）苯甲酸及4-異氰基· 苯甲酸乙酯製備該化合物。 淡棕色泡沫狀物（21%)。MS m/e (M+H)'· 568.2。 實例45 4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙 醢基胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟曱氧基-苯甲酸甲 〇 酯合成標題化合物以產生呈無色固體狀之所需化合物 (840/〇)。 MS (TS) m/e (M-H)·: 608.0。 中間物 4-{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙 醢基胺基}-3-三氟曱氧基-苯甲酸甲酯 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]·環己基-乙酸（實例22，中間物c)、4-胺基-3-三 氟曱氧基-苯曱酸甲酯且使用吡啶作為鹼來合成該化合物 以提供呈無色固體狀之標題化合物（85%)。
Ms (TS) m/e (m+H)+: 622.0。 實例46 4_{2-[2-(4-氣-苯基）_5_氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基_乙醢基 胺基卜笨甲酸 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氯-笨基）-5-氟-苯并咪唑_ 基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸乙酯合成該化合物。 136475.doc -82- 200936576 無色固體（86%)。 MS (TS) m/e (M-H)·: 504.1。 中間物 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5-氟-苯并咪嗅-1-基】_2_環己基-乙醢基 胺基}-苯甲酸乙酯 類似於實例43中間物，自（2-胺基-5-氟·苯基）_胺基甲酸 第三丁酯、環己烷甲醛、4-氣-苯甲酸及4-異氰基-苯甲酸 乙酯合成該化合物。 © MS m/e (M+H)+: 534.1。 實例47 4-{2-[2-(4·氱-苯基）_5·氟-苯并味唑小基卜2·環己基乙醯基 胺基卜3-氟-苯甲酸 類似於實例22，自4·{2-[2-(4-氣-苯基）_5_氟-苯并咪唑_ 1-基]-2-環己基_乙醯基胺基卜3-氟-苯甲酸甲酯合成該化合 物。灰白色固體（89%) 〇 MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 522.2。 中間物 4·{2-[2-(4-氱·苯基）_5·氟-苯并咪唑-1_基]·2_環己基·乙醮基 胺基}-3-氟-苯甲酸甲酯 類似於實例43中間物’自（2-胺基-5-氟-苯基）-胺基甲酸 第三丁酿、環己烷甲醛、4-氣-苯甲酸及3-氟-4-異氰基-笨 曱酸甲酯合成該化合物。 淡棕色泡沫狀物（15%)。MS m/e (Μ+Η)+: 538.2。 實例48 136475.doc -83 - 200936576 (4-{2-[2-(4-氯-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑“基】_2環己基_ 乙斑基胺基}-苯基）-乙酸 類似於實例22，自（4-{2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟_苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜苯基）_乙酸乙酯合成標題 化合物以提供呈無色固體狀之所需化合物（95%)。 MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 536.3。 中間物 (4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪峻基】_2_環己基_ © 乙醯基胺基卜苯基）-己酸乙酯 類似於實例22中間物d，自[2·(4·氣-苯基）_5,6_二氟-苯并 咪嗤-1-基]-環己基-乙酸（實例20，中間物c)、（4_胺基-笨 基）-乙酸乙酯及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_ W V, 7V^-四甲基金尿合成該化合物以產生呈黃色泡沐狀 之所需化合物（82%)。 MS m/e (M+H) + : 566.3。 實例49 ® 2-(4-{2_[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唑_；!基】-2-環己基- 乙斑基胺基}-3 -氣-苯基）-丙酸 類似於實例22，自2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸乙酯合 成標題化合物。 無色固體（93%)。MS (TS) m/e (M-H)-: 568.0。 中間物 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基- 136475.doc -84· 200936576 乙隨基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸乙酯 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟·苯并 味唾-1·基]-環己基-乙酸（實例20，中間物c)、2-(4-胺基-3- 氟-苯基）-丙酸且使用4-(二甲基胺基）°比啶作為鹼來合成標 題化合物。 無色泡沫狀物（74%)。MS m/e (Μ+Η)+: 598.1。 實例50 2_(4-{2-[2-(4-氣·苯基）-S，6-二氟-苯并咪唑基】_2_環己基_ © 已酸基胺基}-3-氟-苯基）-2-甲基-丙酸 類似於實例22，自2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯并 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-2_曱基_丙酸 甲酯合成標題化合物。 無色固體（88%)。MS (TS) m/e (M-H).: 582.0。 中間物 2- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗅_ι_基】_2_環己基_ 乙班基胺基}-3-氟-苯基）-2-甲基-丙酸甲輯 ^ 類似於實例22中間物d ’自[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-笨并 p米唾-1 -基]-環己基-乙酸（實例22，十間物c)、2-(4-胺基·3 氟-苯基）-2-甲基-丙酸甲酯且使用4-(二甲基胺基）吡„定作為 驗來合成標題化合物。 無色泡沐狀物（54%)。MS m/e (M+H)+: 598.2。 實例51 3- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤基】_2_環已基 己醢基胺基卜苯基）-丙酸 136475.doc • 85- 200936576 類似於實例22，自3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6·二氟-笨并 咪唑-1-基]_2_環己基-乙醯基胺基}-苯基）-丙酸乙酯合成標 題化合物。 無色固體（78%)。MS (TS) m/e (Μ+Η)+: 552.1。 中間物 3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基1-2-環己基-乙醢基胺基}-苯基）-丙酸已酯 類似於實例20中間物d，自[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并 © 咪唑-1-基]-環己基-乙酸（實例20，中間物c)、3-(4-胺基-苯 基）-丙酸乙酯、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）· 愚AT-四曱基金尿及N-乙基二異丙胺合成標題化合 物0 無色固體（48%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 580.2。 實例52 3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】環己基-乙斑基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸 ® 類似於實例22，自3-(4-{2-[2_(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）_丙酸曱酯 (中間物a)合成標題化合物。 無色固體（80%)。MS (TS) m/e 568.1。 中間物 3-(4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙醢基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸甲酯 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 136475.doc -86 - 200936576 咪唑-1-基]-環己基-乙酸（實例22，中間物c)、3_(4·胺基_3_ 氟-苯基）-丙酸甲酯、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-^基^ N,N,Nf，JT-四Ψ基金尿反乙基二異丙胺合成標題化合 物0 广 淡棕色泡沫狀物（38%)。MS m/e (M+H)+’Vi4.1。 實例53及54 ❹ 經由如下所述之中間物b 1及b2之對掌性第三丁酯的酸性 裂解（甲酸/異丙醇（1/1，v/v) ’回流’ 17 h)合成實例52之立 體異構物。 (-)-3-(4-{2-[2_(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·1_基】·2·環 己基-己醢基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸 無色固體。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 568.1。 (+)-3-(4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2·環 己基-乙醢基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 568.1。 中間物 a) 3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基〗-2-環己 基-乙醢基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸第三丁酯 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-環己基-乙酸（實例20，中間物c)、3-(4-胺基-3-氟-苯基）-丙酸第三丁酯且使用4-(二甲基胺基）吡啶作為驗 來合成標題化合物。淡棕色泡沫狀物（78%)。 MS m/e (M+H)+: 626.3。 藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）獲得以上中 136475.doc -87- 200936576 間物之立體異構物。 bl) (-)-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾-卜基]_ 2 -環己基-乙酿基胺基}-3 -氟-苯基）-丙酸第三丁 |旨 無色彳包沫狀物（30°/。）。MS m/e (M+H)+: 626.2。 b2) (+)-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-笨并 P米唾小基]_ 2 -環己基-乙酿基胺基}-3 -氟-苯基）-丙酸第三丁 g旨 無色泡沫狀物（35%)。MS m/e (M+H)+: 626.3。 實例55 Ο (4_{2-丨2_(4·氯-苯基）-5,6-二氟··苯并咪嗅-1-基]·2·環己基- 乙醯基胺基}·3-氟-苯氧基）-乙酸 向（4-{2-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑-卜基]^•環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-乙酸第三丁酯（12〇 mg，〇,19 mmol)於二氣甲烷（5 ml)中之溶液中添加三氟乙酸（1.5 ml)。2 h之後，在減壓下移除溶劑。所得油狀物（78 mg, 71 %)在靜置於冰箱中之後固化。 淡棕色固體。MS m/e (M-H)·: 570.2。 ® 中間物 a) (3-氟_4·确基-苯氣基）_乙酸第三丁酯 向3-氟-4-硝基苯齡（i_57 g，1〇 mmol)於N，N-二曱基曱醯 胺（10 ml)中之溶液中添加溴乙酸第三丁酯（丨.95吕， mmol)及破酸卸（1.38 g，10 mm〇1)。將混合物在室溫下攪摔 隔夜。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析法（5〇 g，二 氣甲烷溶析液）純化殘餘物以提供呈淺黃色固體狀之產物 (2.22 g，84%) 〇 136475.doc -88- 200936576 MS m/e (M+NH4)+: 289.0。 b) (4-胺基-3-氟-苯氧基）乙酸第三丁酯 在室溫及大氣壓下’經10%披鈀木炭將（3-氟-4-硝基-笨 氧基）-乙酸第三丁醋（2.14 g，8 mmol)於乙醇（3 ml)中之溶 液氫化5 h。藉由過濾移除催化劑，在減壓下蒸發溶劑且 藉由矽膠管柱層析法（1:0至1:1庚烷/乙酸乙酯溶析液）純化 殘餘物以提供呈棕色油狀物之產物（960 mg，50%>。 MS m/e (M+H)+: 242.2。 © c) (4-(2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-^基】。·環己 基-乙醢基胺基}-3-氟-苯氧基）-乙酸第三丁酯 向[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤_1_基]_環己基-乙酸 (實例22 ’中間物a，150 mg，0.37 mmol)於二氣甲燒ml) 中之懸浮液中添加吡啶（2.5當量，70 μΐ)及亞硫醯氣（1.2當 量’ 30 μΐ)。在室溫下搜拌混合物3〇 min。添加吡咬（丨2當 量，30 μΐ)及4-胺基-3·氟-苯氧基）_乙酸第三丁酯（〇95當 量，85 mg)。以二氯甲烷稀釋混合物，且將有機相以1〇% ® 碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在蒸 發之後藉由矽膠管柱層析法（1:〇至3:2庚烷/乙酸乙酯溶析 液）純化殘餘物以提供呈淡棕色泡沫狀之標題化合物（13 7 mg，58%)。 MS m/e (M+H) + : 628.4。 實例56 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟·苯并咪唑q基卜2環己基· 乙速基胺基}-3-氟-苯氧基）_丙酸 136475.doc •89· 200936576 類似於實例22，自2-(4-{2-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟_苯并 咪唑-1-基]-2-環己基_乙醯基胺基卜3_氟_苯氧基）_丙酸甲酯 製備該化合物以產生呈無色固體狀之標題化合物（76%)。 MS(TS) m/e (M-H)-: 584.1。 中間物 2-(4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基】-2-環己基- 乙酸基胺基}-3-氟-苯氧基）·丙酸甲睹 類似於實例57中間物，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 © 咪唾-1·基]_環己基-乙酸及2-(4-胺基·3_氟-苯氧基）-丙酸甲 酿製備該化.合物。 淡黃色泡沫狀物（48%)。MS (TS) m/e (Μ+Η) + : 600.2。 實例57 2·(4·{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸 類似於實例22，自2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙 ® 酸乙酯製備該化合物。 無色固體（78%)。MS(TS) m/e (M-H)·: 598.1。 實例58及59 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離2-(4· {2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯 基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-曱基-丙酸之立體異構物獲得標題 化合物。 (+)_2·(4_{2-【2-(4-氯-苯基）·5,6·二氟·苯并咪唑-1·基】-2*環 136475.doc -90- 200936576 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸 無色固體（45%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 598.1。 (-)-2-(4-{2-丨2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸 無色固體（31%)。MS (TS) m/e 598.1。 中間物 2- (4-{2-丨2-(4 -氣-苯基）-5,6 -二氣苯并味峻-1 -基】-2-環己基~ 乙醢基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸乙酯
© 向 0.2 g(0.49 mmol)[2-(4-氯-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-K 基]-環己基-乙酸(實例22，中間物c)於3 ml Ν，Ν·二甲基甲 醯胺中之溶液中添加0.21 g(0.55 mmol)六氟鱗酸0-(7-氮雜 苯并三唑-1-基四甲基金尿、0.42 ml(〇.32 g， 2.5 mmol)N-乙基二異丙胺及 0.13 g(0.54 mmol)2-(4-胺基- 3- 氟-苯氧基）-2-曱基-丙酸乙酯。18 h之後，將反應混合物 傾注於水及乙酸乙酯上，分離各相，將有機層以水繼而以 鹽水洗滌兩次且經硫酸鎂乾燥。過濾之後，藉由矽膠管杈 ® 層析法純化殘餘物以產生0.12 g(40%)呈淡黃色泡沫狀之所 需化合物。 MS (TS) m/e (M+H)+: 628.3。 實例60 l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2_環己基-乙酿基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲睃 類似於實例22，自1-(4-{2-[2_(4-氣·苯基）-5,6-二氟·苯并 咪唑-1-基]-2-環己基·乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷曱 136475.doc -91 - 200936576 酸甲酯製備該化合物。 無色固體（97%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 596.1。 實例61及62 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯 基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸之立體異構物獲得標題 化合物。 (+)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1基】·2-環 © 己基-乙醢基胺基}_3_氟-苯氧基）-環丙烷甲酸 無色固體（45%)。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 596.2。 (+)-l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1基】-2-環 己基-乙醮基胺基}-3·氟-苯氧基）-環丙烷甲酸 無色固體（390/。）。MS (TS) m/e (M-H)·: 596.3。 中間物 1- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基_ 乙醢基胺基}_3_氟-苯氧基）-環丙烷甲酸甲酯 ® 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并 咪唑-1-基]-環己基-乙酸、1-(4-胺基-3-氟·苯氧基）_環丙烷 曱酸甲酯且使用4-(二甲基胺基）吡啶作為鹼來製備該化合 物。 無色泡沫狀物（57%) » MS(TS) m/e (Μ+Η)+: 612·2。 實例63 2- [2-(4 -氣-苯基）-5,6- —氟·苯并味嗓-1-基]-2-環己基反_ (4-羥基-環己基）-乙醮胺 136475.doc -92- 200936576 類似於實例22中間物d，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪嗤-1-基]·環己基-乙酸、反-4-胺基環己醇且使用二異丙 基乙胺作為鹼來製備該化合物。 淡棕色泡沫狀物（66%)。MS(TS) m/e (M+H)+: 502.2。 實例64及65 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離2-[2-(4 -氣-本基）-5,6-—鼠-本并π米β坐-1-基]-2 -環己基-N-反- (4-經 基-環己基）-乙醯胺之立體異構物獲得標題化合物。 〇 (-)-2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基·Ν- 反-(4-羥基-環己基）-乙醯胺 無色泡沫狀物（37%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 502.2。 (+)-2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻-1-基】-2-環己基_ N -反- (4-經基-環己基）-已班胺 無色泡沫狀物（39%)。MS (TS) m/e (M+H)+·· 502.2。 實例66 6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻-1_基】_2-環己基_己 〇 醯基胺基卜菸鹼酸 將6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并〇米嗤_1_基]環己 基-乙醯基胺基}-终驗酸曱酯（24 mg，〇.〇4 mmol)溶解於水 (0.5 ml)及二噁烷（0.5爪1)中。添加單水合氫氧化鋰（9當 量’ 17 mg)’且將混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下移除 二噁烷且以3 Μ鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH 2。將沈殺 物過濾以提供呈白色固體狀之標題化合物（2〇 mg，84%)。 MS m/e (M+H)+: 525.1。 136475.doc -93- 200936576 中間物 6-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟•苯并味峻-1-基卜2-環己基_乙 醯基胺基}-菸鹼酸甲酯 根據實例22中間物c)，自[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟_苯并 咪唑-1-基]-環己基-乙酸及6-胺基煙鹼酸甲酯製備標題化合 物0 無色固體（49%)。MS m/e (M+H)+: 539.2。 實例67及68 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4·{2_ [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙醯基 胺基}-3-氰基-苯甲酸（實例37)之立體異構物獲得標題化合 物。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗅_1_基】_2_環己 基·乙醢基胺基}-3-氰基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 547.1。 (-)-4·{2-[2-(4-氱-苯基）-5,6•二氟_苯并咪唑^基】·2環己 基-乙醢基胺基}-3-氱基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)-: 547,1。 實例69及70 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AE)管柱）分離4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6·二氟_苯并咪唑_丨_基]_2環己基乙醯基 胺基}-3-甲氡基·苯曱酸（實例41)之立體異構物獲得標題化 合物。 (+)·4-{2-[2-(4-氣-苯基）_s，6_二氟_苯并咪唑·1基】_2•環己 136475.doc •94- 200936576 基-乙醯基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸 淡黃色固體。MS (TS) m/e (M+H) + : 554.2。 (-)-4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并味嗅_i_基卜2環己 基-乙醢基胺基}-3-甲氧基-苯甲酸 淡黃色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 554.2。 實例71及72 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4·{2· [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗅-1-基]-2-環己基-乙醯基 © 胺基}-3_三氟甲基-苯曱酸（實例42)之立體異構物獲得標題 化合物。 (+)_4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻·;ι_基】_2_環己 基-乙醢基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 590.4。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二故-苯并味峻基】_2_環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 590.3。 ❹ 實例73及74 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤-1-基]-2-環己基_乙酿基 胺基卜3·三氟曱氧基-苯甲酸（實例45)之立體異構物獲得標 題化合物。 (+)·4-{2-【2-(4 -氣-苯基）_5,6_二氟-苯并味峻基】_2_環己 基-乙醮基胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 606.2。 136475.doc -95- 200936576 (+4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2環己 基-乙隨基胺基}_3·三氟甲氧基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M-Η)·: 606.3。 實例75及76 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4_{2 [2-(4-氣-苯基）_5·氟-苯并咪唑_ι_基]_2_環己基_乙醯基胺 基}-3-氟-苯甲酸（實例47)之立體異構物獲得標題化合物。 (-)-Μ2·[2-(4·氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基】·2-環已基·乙 Ο 醯基胺基}-3-氟-苯甲酸 無色固體》MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 522.2。 (+)-4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基】·2-環己基_乙 醢基胺基}-3-氟-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 522.2。 實例77 4_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基 醮基胺基}-3_氰基-5-氟_苯甲酸 ® 類似於實例22，自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯 製備該化合物以產生呈無色固體狀之標題化合物（96%)。 MS (TS) m/e (M-H)·: 565.2 〇 中間物 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙 醢基胺基}-3-氱基-5-氟-苯甲酸甲酯 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯 136475.doc -96- 200936576 并咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲 ΘΙ (Arzneimittel Forschung, 34 (Π), Nr. 11a, 1984; 1612- 1624)製備標題化合物以產生呈淡棕色固體狀之產物 (20%) ° MS (TS) m/e (M+H)+: 581.1。 實例78及79 藉由經對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral-NR管柱）分 離4-{2-[2-(4 -風-苯基）-5,6-二氣-苯并11 米唾-1-基]-2-環己基-〇 乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸之立體異構物獲得標題 化合物。 (+)-4-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗓-1-基]-2-環己 基-乙醢基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸 淺棕色泡沫狀物。MS (TS) m/e (M-H)'· 565.2。 (_)_4_ {2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗤-1-基】-2 -環己 基-乙醯基胺基卜3-氰基-5-氟-苯甲酸 淺棕色泡沫狀物。MS (TS) m/e (M-H)·: 565.2。 ❹ 實例80 1-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-苯并味嗤-1-基】_2·環己基-已斑基胺 基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸 類似於實例22，自1-(4-{2-[2·(4-氣-苯基）_苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3 -氟-苯氧基）_環丙烧曱酸甲醋 製備該化合物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物 (91%)。 MS (TS) m/e (Μ-Η)·: 560.1。 136475.doc -97- 200936576 中間物 3)1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并味吐_1_基】_2_環己基-乙酸 基胺基}-3 -氟-苯氧基）-環丙燒甲緩甲酷 類似於實例22中間物d) ’自[2-(4-氣-苯基苯并咪唑-i_ 基]-環己基-乙酸（實例39/40 ’中間物b)及1-(4-胺基-3-氟- 苯氧基）-環丙烧甲酸甲酯製備標題化合物以產生呈淡黃色 泡沫狀之產物（21%)。 MS (TS) m/e (M+H)+: 576.2。 © b) i-(4-胺基氟-苯氧基）-環丙炫甲酸甲酯 向4.49 g(17.6 111111〇1)1-(3-氟-4-硝基_苯氧基）-環丙烷甲酸 甲酯於50 mL乙醇中之溶液中添加〇.5 g 10〇/〇披鈀木炭，且 將懸浮液在室溫下在氫氣氣氛（1_7巴）下攪拌8 h。添加100 mL乙酸乙酯之後，濾除催化劑，將濾液蒸發且在高真空 下乾燥以產生呈標色油狀物之標題化合物（98%)，其在未 經進一步純化之情況下即用於下一步驟甲。 MS (TS) m/e (M+H)+： 226.1 〇 ® c) 1(3-氟_4_硝基-苯氧基）-環丙烷甲酸甲酯 將7.5 g(22.3 mmol)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-丁酸甲 輯於100 mL四氫呋喃中之溶液冷卻至_15°c，且添加2 63 g(23.4 mmol)第三丁醇鉀。移除冷卻浴且將反應物在室溫 下挽拌5 h»將深色溶液傾注於2〇〇 mL乙酸乙酯及200 mL 鹽酸水溶液上，萃取且分離各相。以鹽水洗滌有機層且以 乙酸乙醋萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾 且蒸發。藉由使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 136475.doc -98- 200936576
Inc·)以庚烧.乙酸乙醋之梯度（100:30至70:30，v/v)溶離之 矽膠管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油狀物之標題 化合物（79%)。 MS (TS) m/e (M): 255.0 〇 d) 4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-丁酸甲酯 向 5.5 g(35.0 mmol)3-氟-4-硝基苯酚於 55 mL N，N-二甲 基甲醯胺中之溶液中添加11.8 g(45.5 mmol)2,4-二溴丁酸 甲酯及6.3 g(45.5 mmol)碳酸鉀》攪拌3 h之後，將反應混 合物傾注於乙酸乙酯及1 Μ鹽酸水溶液上且進行萃取。將 有機相以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由使 用 MPLC 系統（CombiFlash Companion, Isco Inc.)以庚烧： 乙酸乙酯之梯度（1:0至1:1, v/v)溶離之矽膠管柱層析法純 化殘餘物以提供呈淡黃色油狀物之標題化合物（64%)，其 純度足以用於下·一步驟中。 實例81及82 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-i_基]_2-環己基·乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-1-(4-{2-【2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1·基卜2-環己基-己醯 基胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 562.4。 (·)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）·苯并咪唑基】_2_環己基-己醮 基胺基}-3-氟··苯氧基）_環丙烷曱睃 無色固體。MS (TS) m/e (M-H)·: 560.2。 136475.doc -99- 200936576 實例83 4-{2-[2-(4·氣-苯基）-苯并咪唑基卜2·環己基·乙酼基胺 基}-3-三氟甲基-苯甲酸 類似於實例22 ’自4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑_丨_基]· 2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯製備該化 合物以產生呈無色固體狀之標題化合物（79%) 〇 MS (TS) m/e (Μ+Η)+: 556.2。 中間物 ® a) 4·{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙斑基胺 基}-3-三氟甲基·苯甲酸甲酯 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氣·苯基）_苯并味唾·卜 基]-環己基-乙酸（實例3 9/40 ’中間物b)及4-胺基三氣甲 基-苯曱酸甲酯製備標題化合物以產生呈淡黃色固體狀之 產物（57%)。 MS (TS) m/e (M+H)+: 570.3。 b) 4-胺基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯 ® 向4.0 g(16_l mmol)4-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯於5〇 mL甲醇中之溶液中添加0.4 g 1〇%披鈀木炭，且將懸浮液 在室溫下在氫氣氣氛（1.7巴）下攪拌2 添加1〇〇 mL乙酸 乙酯之後，濾除催化劑，將濾液蒸發且在高真空下乾燥以 產生呈白色固體狀之標題化合物（98〇/〇)，其在未經進—步 純化之情況下即用於下一步驟中。 c) 4·硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯 將4.2 g(17.9 mmol)4-硝基-3-(三氟甲基）苯甲酸（可自市 136475.doc -100- 200936576 售商品取得）於5.1 mL於曱醇中之1.25 Μ鹽酸中之溶液回流 5 h。冷卻至室溫之後，將溶液傾注於飽和碳酸氫鈉水溶 液上且分離各相。以乙酸乙酯萃取水層三次，將合併之有 機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。過濾之後，蒸發 /容劑且藉由使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)以庚烷：乙酸乙酯之梯度（1〇〇:〇至6〇:4〇，v/v)溶離之 石夕勝管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色固體狀之標題 化合物（90%)，其純度足以在未經進一步純化之情況下用 ❹ 於下一步驟中。 實例84及85 藉由經對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱）分離4-{2-[2-(4-氣-苯基苯并咪唑-丨_基]_2_環己基-乙醯基胺基卜3_ 二敦甲基-苯甲酸之立體異構物獲得標題化合物。 (+)-4-{2-【2·(4-氱-苯基）·苯并咪唑·l基】_2_環己基-乙醢基 胺基}·3-三氟甲基_苯甲酸 ❹無色固體。MS (TS) m/e (M-Η)·: 554.0。 ㈠氣-苯基）·苯并咪唑基】_2_環己基-乙醢基 胺基卜3-三氟甲基-苯甲酸 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 554.0。 實例86 反4環己基_2·[5,6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苯并 #唆-1'基卜乙基按基}_環己烧甲酸 類似於實例7製備標題化合物， 繼而使用以乙腈/水之梯 離之逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 527 (M+H)+。 136475.doc 200936576 實例87 (-)-反-4-{2-【2-(6-氣-吡啶·3_基）_5,6_二氟·苯并咪唑4基】_ 2-環己基·乙醢基胺基}-環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+〇 5%甲酸乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chira丨pak AD管 柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 531 (M+H)+。 中間物 (反-4·異氰基-環己基）-乙酸乙酯 〇 將5 g(22.8 mmol)鹽酸反-(4-胺基·環己基）_乙酸乙酯懸浮 於40 ml(731 mmol)甲酸乙酯與10 ml DMF之混合物中。添 加5.6 ml(25 mmol)DIPEA且將混合物加熱至8(TC歷時72 h。將溶劑混合物蒸發至乾且自乙酸乙酯/水萃取粗產物。 獲得4_2 g黃色固體’將其溶解於4〇 ml DCM中。添加6.6 ml(47 mmol)三乙胺，且將混合物冷卻至〇_5°c。將2 3 ml(7.9 mmol)三光氣溶解於1〇 ml DCM中且逐滴添加。將 反應混合物溫至室溫且經由使用乙酸乙酯/己烷作為溶析 〇 液之石夕膠層析法直接分離產物。在未經進一步表徵的情況 下使用該中間物。 實例88 (反-4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基_吼咬_3_基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醮基胺基卜環己基）-乙酸 類似於實例7，使用（反-4-異氰基-環己基）-乙酸乙酯作為 異腈組份來製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯度 溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 575 (M+H)+。 136475.doc •102- 200936576 實例89 反-4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基-吼啶-3-基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙醯基胺基卜環己烷甲酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 561 (Μ+Η)+。 實例90 4_{2-[2-(6·氣-2-甲氧基-吡啶·3·基）-5,6-二氟·苯并咪唑 基】-2-環己基-乙醢基胺基卜苯甲睃 〇 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 555 (M+H)+。 實例91 (+)-反-4-{2-環己基-2-【5,6-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苯 并咪唑-1-基】-乙醢基胺基卜環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%甲酸乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD 管柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 528 (M+H)+。 〇 實例92 (-)-反-4-{2-P-(6-氣-2-甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1·基】-2-環己基-乙醯基胺基卜環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%甲酸乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD管 柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 561 (M+H)+。 實例93 (-)-(反_4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基_吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 136475.doc -103- 200936576 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醢基胺基卜環己基广乙酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+〇 5%甲酸乙 酸）/庚烧之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD管 柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 575 (M+H)+。 實例94 (+)-4-{(S)-2-[2-(6-氣-2-甲氧基-吼啶 _3_基）_5,6_ 二氟-苯并 味嗅-1-基]-2-環己基-乙班基胺基卜苯甲睃 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%甲酸乙 ❹ 酸V庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralcel-OD管 柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 55 5 (M+H)+。 中間物 雙環[2.2.1】庚烷-7-甲醛 將15.98(81111111〇1)7-溴-雙環[2.2.1]庚烷逐滴添加至25 ml乙趟中之2 g鎂（81 mmol)中且回流2.5 h。將混合物冷卻 至0-5°C，且逐滴添加6.3 ml(81 mmol)DMF。隨後，將混合 物回流2 h，冷卻至室溫且濾出白色固體且以乙醚洗滌。 W 減少濾液且獲得4.87 g白色固體。在未經進一步表徵的情 況下使用該中間物。 實例95 4-{2-雙環【2.2.1]庚-7-基-2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基】-乙醢基胺基卜苯甲酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化》MS (ES+): 536 (M+H)+。 實例96 136475.doc •104- 200936576 ( 4 - -f 2 ίϊ a 來己基-2-[5,6-二氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯并 _嗤-l-其1， 霉卜乙釀基胺基}_環己基）_乙酸 似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度'合離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 541 (M+H)+。 實例97 4-[2·環 ρ jt 、 ^Ι·2-(5,6-二氟-2-對甲苯基-苯并咪唑-1-基）-乙醮 基胺基】-苯甲竣 類彳以於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 ❹ 度/令離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 5〇4 (M+H)+。 實例98 反·4-【2-環己基_2_(5,6_二氟_2•對甲苯基苯并咪唑^基卜 己斑基胺基卜環己燒甲酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化》MS (ES+): 510 (M+H)+。 實例99 (-)-4-丨2-環己基_2_(5,6_二氟_2_對甲苯基苯并咪唑·j基）_ 乙斑基胺基】-苯甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+〇5%曱酸乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HpLC(Repr〇sil chiral NR管柱）進行立體異構物之分離。ms (ES+): 5〇4 (M+H)+。 實例100 (+)-反-[2-環己基-2-(5,6-二氟對甲苯基-苯并咪唑-i-基卜 乙醢基胺基]-環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+〇 5%曱酸乙 136475.doc -105- 200936576 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral NR管柱）進行立體異構物之分離。ms (ES+): 510 (M+H)+。 實例101 反·4-{2-雙環[2.2.1】庚-7-基-2·[2·(4-氯-苯基）_5,6_二氟-苯 并咪嗤-1-基]-乙醮基胺基}-環己烷甲酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 542 (Μ+Η)+。 實例102 〇 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基）-苯并咪唑-1-基]•乙雄基胺基苯甲酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES+): 520 (M+H)+。 實例103 (_)·反-4-{2-雙環[2.2.1】庚-7-基-2_[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜乙醯基胺基卜環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%三氟乙 〇 w 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral NR管柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 542 (M+H)+。 實例104 反-4-{2-環己基·2-[5,6-二氟-2·(4-甲氧基·苯基）_苯并咪唑-1-基卜乙醢基胺基}-環己烷甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%三氟乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral NR管柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 526 (M+H)+。 136475.doc -106- 200936576 實例105 (-)-4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基·苯基）·苯并咪嗤-1-基】-乙醢基胺基}-苯甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%甲酸乙 酸V庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak-AD 管柱）進行立體異構物之分離。MS (ES_): 518 (M-Η)·。 實例106 * (反-4-{2-雙環[2.2.1】庚-7-基-2·[2_(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯 Ο 并咪唑-1-基】-乙醢基胺基}環已基）-乙酸 類似於實例7製備標題化合物，繼而使用以乙腈/水之梯 度溶離的逆相製備型HPLC純化。MS (ES + ): 556 (Μ+Η)+。 實例107 (-)-4-{2-雙環[2.2.1】庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基】-乙醢基胺基}-苯甲酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%曱酸乙 酸）/庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral ® NR管柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 53 6 (M+H)+。 實例108 (-)-(反-4-{2-雙環[2.2.1】庚-7-基-2·[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]-乙醯基胺基卜環己基）·乙酸 根據實例7製備標題化合物，藉由以乙醇（+0.5%曱酸乙 酸V庚烷之梯度溶離的對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD管 柱）進行立體異構物之分離。MS (ES+): 556 (M+H)+。 實例109 136475.doc •107- 200936576 2-(2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι·基]_2_環己基_n_【4 (1H-四唑·5·基）-苯基】-乙醯胺 將 0.13 g(0.25 mmol)2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-笨并味 。坐-1·基]-N-(4-氰基-苯基）-2-環己基-乙醯胺、〇17 g(126 mmol)鹽酸三乙銨及82 mg(1.26 mm〇1)疊氮化鈉於3 mL鄰 二甲苯中之懸浮液在145°C下攪拌2.5 hr。將棕色懸浮液傾 注於1 Μ鹽酸水溶液上且以乙酸乙酯萃取三次。將合併之 有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾。將殘餘物溶解於 乙腈中且添加數滴水，隨後開始沈澱。將所形成之懸浮液 過濾且以含有數滴水之乙腈洗滌固體以產生呈白色固體狀 之所需化合物（68%)。MS (ES+): 548·3 (Μ+Η)。 中間物 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑基】_N_(4_氰基苯 基）-2-環己基-乙醢胺 向 〇·5 g(1.24 mmol)[2-(4-氣-苯基）_5,6_ 二氟 _苯并咪唑 基]-環己基-乙酸（實例22，中間物c)於3⑹二氣曱烷中之懸 浮液中逐滴添加0.01 ml(0.12 mmol)N，N-二甲基曱醯胺、 〇·13 ml(1.54 mm〇l)乙二醯氣，同時析出氣體。將所得透 明、淡黃色溶液在室溫下攪拌i h，隨後蒸發至乾，以5 ml 二氣甲烷處理兩次且再次蒸發至乾。將淡黃色固體溶解於 8 ml二氣甲烷中且逐滴添加至0.13 g(1.24 mmol)4·胺基苯 甲腈及0·46 ml(3.31 mmol)三乙胺於二氯甲烷中之經攪拌混 〇物中。在攪拌3.75 h之後，將透明黃色溶液傾注於水上 且以一氣甲烷萃取兩次。將有機層以水及鹽水洗滌，經硫 I36475.doc -108- 200936576 酸鎂乾燥’過濾且在添加矽膠之後蒸發至乾。藉由使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion, Isco Inc.)以庚院至庚 烧/乙酸乙醋之梯度（1:0至1:1，v/v)溶離之石夕膠管柱層析法 進行之純化產生0.45 g(81%)呈淡棕色固體狀之標題化合 物。MS (ES_): M-H: 571.2。 實例110 2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]·Ν-[2-氣-4-(1Η-四唑-5-基）-苯基】-2_環己基-已醯胺 © 類似於實例1〇9 ’在不使用水進行沈澱的情況下自n-(2- 風·-4-氰基-苯基）-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味》坐-1-基]-2-環己基-乙醯胺形成標題化合物以產生呈白色固體狀 之所需化合物（85%)。MS (ES·): 580·1 (M-Η)。 中間物 Ν-(2-氯-4-氱基-苯基）-2-[2-(4-氱-苯基）_S，6_二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-已醢胺 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基_3_氯苯甲腈製備標題 化合物以產生呈白色固體狀之所需化合物（62%)。MS (ES+): M-H: 539.2。 實例111 2_【2-(4-氣-苯基）_5,6·二氣-苯并咪嗟小基]_2·環己基-N-12-氟-4_(1H-四唑-5-基）-苯基】-乙醢胺 類似於實例109，在不使用水進行沈澱的情況下自2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_N-(4-氰基-2-氟-苯 136475.doc -109- 200936576 基）-2-環己基-乙醯胺形成標題化合物。將殘餘物懸浮於乙 腈中且加熱至回流溫度，隨後形成溶液。在冷卻至室溫之 後，藉由過濾收集新形成之沈澱物且再次應用相同程序以 產生呈灰白色固體狀之所需化合物（29%)。Ms (Es+): 566.4 (M+H) ° 中間物 2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基】_N_(4_氟基_2_ 氣·苯基）-2-環己基-乙班胺 © 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯 并咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基-3-氟苯甲腈且使用庚 烧：乙酸乙酯之梯度（1:1至4:1)作為溶析液來製備標題化 合物。自第二丁基曱醚結晶標題產物以產生0.79 g( 61 %)白 色固體（29%)。MS (ES+): M+H: 523.2。 實例112及113 藉由經對掌性製備型HPLC(Repr〇sil Chiral-NR管柱）分 離2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味《圭-1·基]_2_環己基-N· ® [2-氟-4-(1 Η-四嗤-5-基）-苯基]-乙醯胺之立體異構物獲得標 題化合物。 (+或-)·2-[2-(4-氱-苯基）-5,6-二I -苯并味峻基】_2_環己 基-N-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基）-苯基】-乙醢胺 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 566.4。 (+或-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并咪嗅基】_2_環己 基-N-[2·氣- 4-(1Η -四咬-5-基）-苯基】•乙斑胺 無色固體》MS (TS) m/e (M+H)+: 566.4。 136475.doc -110- 200936576 實例114 2·[2-(4-氯·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2_環己基_N_【4_ (1H-四唑_5_基）_2_三氟甲基_苯基卜乙醯胺 類似於實例109，在不使用水進行沈澱的情況下自2 [2_ (4_氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基μΝ·(4·氰基·2_三氟甲 基-笨基）-2-環己基-乙醯胺形成標題化合物。無色固體 (87%)。MS (TS) m/e (M+H)+: 616.3。 中間物 2·[2_(4-氱-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑“基]·Ν_(4_氱基_2三 氣甲基苯基）-2 -環己基-乙斑胺 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟-苯 并咪唑-1-基]-環己基_乙酸及4-胺基_3·三氟甲基苯甲製備 標題化合物。藉由使用MPLC系統（CombiFlash C〇mpani〇n， Isco Inc.)以庚烷至正庚烷/乙酸乙醋之梯度（1:〇至4:1，v/v) 溶離且隨後藉由使用Gemini管柱及乙腈：水（含有〇5%甲 酸）之梯度的製備型HPLC進行純化來純化該化合物。無色 泡沫狀物（47%)。MS (ES+): M+H: 573.2。 ❹ 實例115及116 藉由經使用乙醇（含有001 Μ乙酸敍）：正庚院（30:70 ν/ν)之混合物的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral-NR管 柱）分離2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己 基-Ν-[4-(1Η·四唑_5_基）_2_三氟甲基-苯基]_乙醯胺之立體 異構物獲得標題化合物。 (+)-2-丨2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟苯并咪嗅]•基】_2環己基_ 136475.doc -111- 200936576 Ν-【4-(1Η-四唑-5-基）-2-三IL甲基_苯基卜己醢胺 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 616.4。 (-)-2-丨2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基卜2_環己基·Ν· [4-(1Η-四唑-S-基）-2-三氟甲基-苯基】·乙醯胺 無色固體。MS (TS) m/e (Μ+Η)+: 616.4。 實例117 2_[2-(4-氱-苯基）-苯并咪唑·1·基]_2_環己基-ν_[4·(1Η-四唆· 5-基）-2-三氟甲基·苯基】-乙醮胺 G 類似於實例1〇9 ’在不使用水進行沈澱的情況下自2_[2_ (4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-N-(4-氰基-2-三氟甲基-笨基）_ 2-環己基-乙醯胺形成標題化合物。無色固體（89%)。Ms (TS) m/e (M+H)+: 580.2。 中間物 2_ [2-(4-氱-苯基）-苯并咪唑-1-基】_N-(4-氰基-2-三氟甲基- 苯基）-2-環己基-乙醢胺 \ 類似於實例22中間物d)，自[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-環己基-乙酸及4-胺基-3-三氟曱基苯甲腈製 備標題化合物。藉由使用Gemini管柱及乙腈：水（含有 0.5%甲酸）之梯度的製備型HPLC純化該化合物。淡棕色泡 沫狀物（42%)。MS (ES+): M+H: 537.3。 實例118及119 藉由經使用乙醇（含有0.01 Μ乙酸銨）：正庚烷（40: 60 ν/ν)之混合物的對掌性製備型HPLC(Reprosil Chiral-NR管 柱）分離2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 136475.doc -112· 200936576 基_N-[4-(l Η-四唑-5-基）-2-三氟甲基-苯基]-乙醢胺之立體 異構物獲得標題化合物。 (+)·2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑基】_2_環己基_Ν_[4·(1Η-四唑-5-基）-2-三氟甲基苯基】·乙醢胺 無色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 580.3。 (·)_2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-i•基】_2_環己基_ν·[4_(ιη-四唑-5-基）-2-三氟甲基-苯基】·乙醢胺 灰白色固體。MS (TS) m/e (M+H)+: 580_2。 © 實例120 2-環己基·2-[2-(2,6-二甲氧基-nb啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基】·Ν-[2-氟-4-(1Η_四唑-5-基）-苯基】-乙醢胺 類似於實例109，自N-(4-氰基-2-氟-苯基）-2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基·吡啶-3-基）·5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 醯胺形成標題化合物。以使用乙腈及水（含有0.5%曱酸）之 梯度的製備型HPLC系統（Phenomenex Gemini管柱）純化該 粗產物。灰白色固體（44%)。MS (TS) m/e 591.4。 ❿實例121 環已基_2-[2-(2,6-二甲氧基- 咬_3_基）-5,6-二氣-苯并味 唑-1-基]-Ν·【4-(1Η-四唑·5_基）-2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺 類似於實例109，自N-(4-氰基-2-三氟曱基-苯基）_2_環己 基-2-[2-(2,6-二曱氧基-0比咬-3 -基）-5,6-二氟-苯并π米〇坐·ι_ 基]-乙醯胺形成標題化合物。以使用乙腈及水（含有0.5%曱 酸）之梯度的製備型HPLC系統（Phenomenex Gemini管柱）純 化該粗產物。灰白色固體（36%)。MS (TS) m/e (M-H)·: 136475.doc • 113· 200936576 641.2 ° 中間物 Ν·(4-氰基-2-三氟甲基-苯基）·2-環己基-2-[2·(2,6-二甲氧 基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜乙醢胺 類似於實例22中間物d)，自環己基-[2-(2,6-二曱氧基_吡 咬-3-基）-5,6-二氟-苯并D米0坐-1-基]-乙酸及4-胺基-3-三氟曱 基苯甲腈製備標題化合物。以使用乙腈及水（含有0.5%甲 酸）之梯度的製備型HPLC系統（Phenomenex Gemini管柱）純 〇 化該粗產物。淡棕色泡沫狀物（19%)。MS (TS) (M+H+)+: 600.3 »
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之薄膜塗佈錠劑： 成份 每個錠劑 核心： 式（I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 水合乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙浠"比洛_ K3 0 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核心重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣： 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6〇〇〇 0.8 mg 1.6 mg 136475.doc -114- 200936576 1.3 mg 2.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 微晶纖維素混合， 且以聚乙稀σ比 滑石粉 氧化鐵（黃色） 二氧化鈦 筛分活性成份且將其與 略咬酮於水中之溶液對該混合物造粒。將顆粒與經基乙酸 澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓縮以分別產生120或350 mg之 核心。以上述薄膜衣之水溶液/懸浮液塗佈核心
實例B ❹ 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊： 成份 每個膠囊
式⑴化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 篩分且混合該等組份，實例C 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg 且將其填充至型號2之膠囊中
G 注射溶液可具有以下組成： 式⑴化合物 聚乙二醇4〇〇 乙酸 3.0 mg 150.0 mg 足量添加至pH 5.0 用於注射溶液之水 添加1.0 m 1 將活性成份溶解於聚乙二醇4〇〇與注射用水（部分）之；丨 合物中。藉由乙酸將PH值調節至5·〇。藉由添加剩_ 水將體積調節至以ml。將溶液過濾，填充至使用適當』 136475.doc -115- 200936576
子之小瓶中，且殺菌。 貧例D 可以習知方式製造含有 膠囊内容物 以下成份之軟明膠膠囊 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 式（IM匕合物 黃蠟
氫化豆油 部分氳化植物油 豆油 膠囊内容物之重量 明膠膠囊 明膠 甘油85% Karion 83 二氧化鈦 氧化鐵黃 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg(乾物質） 0.4 mg ❹ 將泣成伤冷解於其他成份之熱炫體中且將該混合物填 充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常見程序處理經填充 之軟明膠膠囊。
實例E 50.0 mg 1015.0 mg 1400.0 mg 可以習知方式製造含有以下成份之藥囊 式⑴化合物 乳糖，細粉 微晶纖維素（AVICEL PH 102) 136475.doc -116- 200936576 羧曱基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K3 0 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂 酸鎂及調味添加劑混合且將其填充至藥囊中。
136475.doc -117-

Claims (1)

  1. 200936576 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物 R\
    其中 R1係選自
    R2為氫或低碳烷基； R為環己基或雙環[2.2.1]庚基； R4為在4-位經以下基困取代之苯基：鹵素、氰基或氟_ 低碳烷基，或經1或2個獨立地選自以下基團之取代基取 代的吡啶基：函素、胺基、氰基及低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫或氟基； R及R9彼此獨立地選自由以下基團組成之群··氫低 碳烷基、齒素、低碳烷氧基、氟_低碳烷基、氟_低碳烷 氧基及氰基； R8為 _(CRl2Rl3)n_CO〇H，其中 n為 〇、1或2，且 R12 及 Rl3彼此獨立地為氫或低碳烷基，或R12及R13與其所 連接之碳原子一起形成環烷基環， 或-0_(CR14r15)p_COOH，其巾p為1或2且R】4及R15彼 136475.doc 200936576 此獨立地為氫或低碳烷基，或R14及R15與其所連接 之碳原子一起形成環烷基環， 或R8為四嗤； R1G為羥基或-(CH2)p-COOH，其中p為〇、1或2 ; m為0或1 ; R11 為-COOH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其中 ❹ R8 為-(CR12R13)n-COOH，其中 η 為 0、1或 2，且 R12 及 R13彼此獨立地為氫或低碳烷基，或R12及R13與其所 連接之碳原子一起形成環烷基環， 或 _0·(ϋΙ114Κ15)ρ-(：00Ιί，其中 ρ為 1 或 2&R14&R15彼 此獨立地為氫或低碳烷基，或R14及R15與其所連接 之碳原子一起形成環烷基環。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R2為氫。 4. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R3為環己基。 © 5·如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為在4-位經鹵素、 氰基或氟-低碳烷基取代之苯基。 6. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為4-鹵素苯基。 7. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為4-氣苯基。 8. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為經1或2個獨立地 選自齒素、胺基、氰基及低碳烷氧基之取代基取代的吡 咬基。 9. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為經1或2個獨立地 136475.doc 200936576 選自_素、胺基、氰基及低碳烷氧基之取代基取代的吡 咬-3-基。 10. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R5及R6為氟基。 11. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R1為 R ， 且其中R7及R9彼此獨立地選自由以下基團組成之群： ® 氫、低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基、氟-低碳烷基、氟· 低碳烷氧基及氰基；且 R8 為-(CR12Ri3)n-COOH，其中 11為〇、1或2，且 Ri2 及 R13彼此獨立地為氫或低碳烷基，或Ri2及與其所 連接之碳原子一起形成環烷基環， 或 _0-(CR14R15)p-C00H，其中 P 為 1 或 2且 R14及 R15彼 此獨立地為氫或低碳烷基，或及RlS與其所連接 之碳原子一起形成環烷基環。 〇 w 12.如請求項11之式（I)化合物，其中尺8為 -(CIl12R_13)n_CCK)H ’ η 為 0、1 或 2 且 R12 及 彼此獨立 地為氫或低碳烷基，或R12及R13與其所連接之碳原子一 起形成環烷基環。 13. 如請求項11之式（I)化合物’其中r^_c〇〇h。 14. 如請求項11之式（I)化合物，其中R8為 •0-(CR14R15)p-C00H ’ 其巾卩為！或 2JLRl4 及 Rl5彼此獨 立地為氫或低碳烷基，或R»4及與其所連接之碳原子 136475.doc 200936576 一起形成環烷基環。 |化合物，其中R1為 (CH2)m 15.如請求項1或2之式（I)化合物， 且其中R10為羥基或-(CH2)p-CO〇H，其中ρ為〇、1或 2， 且m為0或1。 16·如請求項15之式（I)化合物’其中R1G為羥基或-cooh。 〇 17.如請求項15之式（I)化合物，其中R10為羥基。 18.如請求項1或2之式（I)化合物，其中Ri為
    19_如請求項1之式⑴化合物，其係選自由以下各物組成之群 6-{2-[2-(6-氣-吼《定-3-基）-5,6-二l-苯并。米β坐小基•環 己基-乙醯基胺基}-菸鹼酸， 二氟-苯并咪唑-1-基]_ 3-氣-4-{2-[2-(6-氣-吼啶-3-基）-5,6-© 2-環己基-乙醯基胺基}-苯曱酸， 4-(2-[2·(6-氣比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑丨·基環 己基·乙醯基胺基}-3-氟-苯曱酸， 4-{2-[2-(6-氣吼啶-3-基）-5,6_二氟-笨并咪唑丨基]-2環 -基]-2-環 己基-乙醯基胺基卜3-曱基-苯甲酸，
    基]-2-環己基·乙醯基胺基}-笨甲酸，
    136475.doc -4- 200936576 基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸’ 反_4-{2-[2-(6·氯比咬-3-基）-5,6-—敗-笨并啼吐_1_基]_2_ 環己基-乙醯基胺基}-環己烷甲酸’ 2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-0比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-Ν-(4-羥基-環己基）_乙醯胺’ (+)-環己基-2·[2-(2,6-二甲氧基-0比啶-3-基）-5,6_二氟-苯 并咪唑-1-基]-Ν-(反-4-羥基-環己基）_乙醯胺， 反_4-({環己基[2-(2,6-二甲氧基吡啶_3_基）-5,6-二氟-1Η-O 苯并咪唑-1-基]乙醯基}胺基）環己烷曱酸， (+)-4-{2-環己基·2-[2-(2,6-二甲氧基 比啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑_1_基]_乙醯基胺基環己烷曱酸， 4-{2-環己基_2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪嗤-1-基]·乙醯基胺基卜3_甲基-苯甲酸’ 4-{2-環己基_2_[2_(26_二曱氧基_吡啶_3-基）-5,6-二氟-苯 并咪。坐-1·基]-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-環己基_2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5•氟-苯并咪 ® 嗅-1-基]-乙醯基胺基環己烷甲酸， (-)-4-{2-環已基_2_[2_(2,6_二甲氧基-吡啶-3-基）-5-氟-苯 并味嗤-1-基]-乙醯基胺基卜環己烷甲酸’ (·)-4-{2-[2-(4-氣·苯基）·5,6_二氟·苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-環己烷曱酸， (4_{2_[2_(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并# 11 生小基]_2·環己基 乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， (+)·[反 _4·({2-[2-(4-氣苯基）_5,6_ 二氟-1Η-苯并咪唑-1- 136475.doc 200936576 基]-2-環己基乙酿基}胺基）環己基]乙酸， 4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基）·5,6_二氟·苯并 咪唑-1-基]-乙醯基胺基}•苯甲酸， (-) -反-4_[({2·[2-(4 -氣苯基）-5 -氟-1Η-苯并咪唾小基] 環己基乙醯基}胺基）甲基]環己烷甲酸， 3 -氣-4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5 -氟-苯并η米唾基]環己夷 乙醯基胺基卜苯曱酸，
    ❹ 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二敗-笨并味唾基]環己美 乙醯基胺基}-苯曱酸， (+)_4-{-2-[2-(4 -氣·笨基）-5,6_二氟-苯并咪哇 _ι_基]-2 環 己基-乙醯基胺基}-苯曱酸， (_)_4-{-2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑·〗·基卜環 己基-乙醯基胺基}•苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·丨基]_2·環己某 乙醯基胺基}-3-甲基-苯甲酸， ⑴_4_{_2-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑]基]|環 己基·乙酿基胺基} - 3 -甲基-苯甲酸， (_)_4_{-2_[2_(4_氣-苯基）_5,6_二氟_笨并咪嗤小基卜 己基-乙醯基胺基}-3-曱基-苯甲酸， 土 ''晨 3_氣-4_{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑」·基 己基-乙醯基胺基}-苯曱酸， _ —環 唑-1-基]-唑_1-基μ (+)_3_氣 _4-{-2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟·笨并咪 2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， (-)-3-氣-4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪 136475.doc -6 200936576 2- 環己基-乙醯基胺基}-苯曱酸， 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6 -二乱-苯弁味0坐-1-基]-2-ί哀己基_ 乙醯基胺基}-3-氟-苯曱酸， (+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙酿基胺基}'-3 -氣-苯甲酸* (-)-4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并 17米 11 坐-1-基]-2-ί展 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-φ 乙醯基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸， (+)_4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸， (-)-4-{-2-[2-(4 -亂-苯基）-5,6-二氣-本弁 °米 °坐-1 -基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-3,5-二氟-苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氰基-苯甲酸， 3- 氯-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯 ® 基胺基}-苯曱酸， (+)_3_氯-4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯曱酸， (-)-3 -氣- 4- {·2_[2-(4 -氣-苯基）-苯弁味。坐-1-基]-2-環己基· 乙醯基胺基}-苯曱酸， 4- {2-[2-(4 -氯·苯基）-5,6-二氣-苯并味°坐-1-基]-2-J哀己基· 乙醯基胺基卜3-甲氧基-苯曱酸， 4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5，6-二氣-苯并味°坐-1 -基]-2·環己基· 136475.doc 200936576 乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2·(4-三氟甲基-苯基）_苯并咪唆_ 1- 基]-乙醯基胺基}•苯甲酸， 4-{2-環己基-2-[5·氟-2·(4-三氟甲基-苯基）_笨并味嗅^ 基]-乙醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪。圭·ι_基]_2_環已基 乙醯基胺基}-3·三氟曱氧基-苯曱酸， 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5 -氣-苯并17米嗤-1-基]-2-環已其 乙
    基胺基}-苯曱酸， 4-{2·[2-(4-氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]·2·環已其 电-乙酿 基胺基}-3-氟-苯甲酸， (4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤-1-基]_2_環己基 乙醯基胺基}•苯基）-乙酸， 2- (4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟-本并17米唾’-.1-基]環已 基-乙醯基胺基}-3-氟·苯基）-丙酸’ 2- (4-{2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-2-甲基-丙酸， 3- (4-{2-[2_(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]·2_環己 基-乙醯基胺基卜苯基）·丙酸， 3-(4-{2·[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟··笨并咪唑-U基]_2_環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸’ (-)-3·(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5>二敗-笨并咪唑」·基]·2環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-两酸’ (+)·3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-笨并味唑+基] 136475.doc 200936576 環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）_丙酸’ (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基} - 3 -氟·苯氧基）-乙酸， 2_(4-{2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-丙酸， 2-(4-{2-P-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸， (+)-2-(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-〇 環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-曱基-丙酸， (-)_2-(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸， 1_(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， (+)_1_(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟·苯氧基）-環丙烷曱酸， (-)-1-(4-{-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤·1_ 基]-2-® 環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并啤唑-1-基]_2·環己基-Ν-反-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪〇坐小基]-2-環己基 Ν-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， (+)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪0坐小基]_2_環己基_ Ν-(4-羥基-環己基）-乙酿胺， 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基]_2·環己基- 136475.doc •9- 200936576 乙醯基胺基}-菸鹼酸， (+)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氰基-苯甲酸， (_)4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氰基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-曱氧基-苯甲酸， (·)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙酿基胺基} - 3 -曱氧基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸， (_)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸， (_)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 ® 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲氧基-苯曱酸， (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， (+)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙酿基胺基}-3 -乳基胃5 -氣-苯曱酸， (+)-4-{2·[2·(4·氯·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 136475.doc -10- 200936576 基-乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-^基]_2_環己 基-乙醯基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸， 1-(4-{2-[2-(4-氯·苯基）-苯并咪唑_丨_基環己基乙醯美 胺基}-3 -氟-苯氧基）-環丙燒甲酸， (+)-1-(4-{2-[2-(心氣-苯基）_苯并咪唑_丨_基卜2_環已基乙 酿基胺基} - 3 -氣-苯氧基）-環丙炫(甲酸， (-)_1-(4-{2-[2-(4_氯-苯基）_苯并咪唑_丨_基]_2環己基乙 〇 酿基胺基}-3-1-苯氧基）-環丙院曱酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）·苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙醯基胺 基}-3-三氟甲基-苯甲酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑-丨_基]_2環已基乙醯 基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪峻_丨_基]_2環己基乙醯 胺基}-3-三氟甲基·苯曱酸， 4-{2-環己基-2_[5,6-二氟-2-(6-曱氧基比啶_3-基）笨并咪 ® 唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己烧甲酸， ' (_)_4-{2·[2-(6-氣-吼啶基）_5,6-二氟_苯并咪唑小基]2 環己基-乙醯基胺基}-環己烧甲酸， (4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基-吡啶-3_基）_5,6_二氟_笨并咪唑_ 1-基]-2-環己基_乙醯基胺基卜環己基）_乙酸， 4-{2_[2-(6-氣-2-甲氧基-吡啶_3•基）_5,6_二氟·苯并咪唑· 1-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜環己烧曱酸， 4-{2-[2-(6-氣-2-甲氧基·吼啶_3_基）_5,6_二氟_苯并咪唑. -11 - 136475.doc 200936576 1-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜苯甲酸， (+)-Μ2·環己基-2七，6_二氟_2(6甲氧基4唆-3基）笨 并味嗤小基]-乙酿基胺基}環己烧甲酸， (-)-4_{2_[2_(6_氣甲氧基吼啶_3基）5 6二氟笨并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醯基胺基}環己烷曱酸， ❹ Ο (-H4-{2-[2-(6-氣|甲氧基“比咬_3基）56二氣笨并味 °坐_1_基]_2_環己基基胺基}_環己基）·乙酸， (+)-4_{(S)-2_[2H2 甲氧基吼咬-3 基）5,6-二氟笨 并1^_1_基]_2_環己基-乙醯基胺基}•苯甲酸， 4-{2-雙環[2.2.1]庚.7甘 7-基-2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并 味嗅-1-基]-乙酿基胺基}苯甲酸， (4_{2_環己基_2_[5,6·二氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)_苯并 咪嗤小基]•乙醯基胺基}_環己基)_乙酸， 4-[2-環己基-2-(5,6乂氧：對甲苯基-苯并哺嗤小基乙 醯基胺基]-苯甲酸， 4-[2-環己基-2-(5,心二氣_2-對甲苯基苯并味β坐小基）·乙 醯基胺基]-環己烷甲酸， (-)_4-[2-環己基-2-(5,6•二氟冬對曱苯基_苯并味唾小基> 乙醯基胺基]-苯曱酸， (+)-[2-環己基-2-(5,6-二氟·2·對甲笨基_苯并咪唑基卜 乙醯基胺基；I-環己烷甲酸， 4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2·(4-氣·苯基）_5,6_二氟苯并 咪唑-1-基]-乙醯基胺基卜環己烷甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基苯基）_笨并咪唑·^ 136475.doc •12· 200936576 基]-乙酿基胺基}-苯甲酸， (-)-4-(2-雙環[2.2.1]庚-7·基 _2_[2_(4_氣-苯基）_5,6 二氣 苯并咪唑-1-基]-乙醯基胺基卜環己烷甲酸， 4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基）·苯并咪唑-^ 基]-乙醯基胺基}-環己烷甲酸， (-)-4-{2-環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苯基）_苯并咪 唑-1-基]-乙醯基胺基}_苯甲酸， (4-{2-雙環[2.2.1]庚_7-基-2-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟_苯 〇 并咪唑-1-基]-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， (-)-4-{2-雙環[2.2.1]庚-7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟_ 苯并咪唑-1-基]-乙醯基胺基卜苯甲酸， (-)-(4-(2-雙環[2.2.1]庚·7-基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-l-基]·乙醯基胺基}-環己基l·乙酸， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2_環己基-N-[4-(1Η-四唑-5-基）_苯基]-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氣-苯并 u米唑 基]_N_[2_ 氯-4-〇 (1H-四唑-5-基）-苯基]-2-環己基-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2-環己基-1^-[2-氟-4-(1Η·四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， (+或·)-2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-Ν-[2-氟-4-(1 Η-四唾-5-基）-苯基]-乙醯胺， (+或-)-2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1_基]-2-環己 基-N-[2-氟-4-(iH-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟-苯并咪唑小基卜；^環己基_n- 136475.doc -13· 200936576 [4-0H-四唑·5_基）_2_三氟甲基_苯基]_乙醯胺， (+)_2_[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并β米。坐-1-基]-2-環己基-ν_[4-(1Η-四唑-5·基）·2·三氟曱基-苯基]•乙醯胺， (•)-2-[2_(4_氣_苯基）_5,6_二ι 苯并味„坐小基]_2_環己基_ ν·[4_(1Η-四唑_5_基）_2·三氟甲基-苯基]-乙醯胺， [2 (4 -氣-苯基）_苯并〇米唆-卜基]_2_環己基_Ν_[4-(1Η-四 °坐-5·基）_2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， (+)_2-[2_(4·氣-苯基）-苯并咪唾-1-基]-2-環己基-N-[4-(1H_四唾·5-基）-2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， ㈠_2·[2_(4·氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_Ν-[4-(1Η-四0坐_5-基）·2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， 2_環已基-2-[2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟·笨并 味唾小基]·Ν-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2_環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶_3_基）_5,6_二氟-笨并 咪唑-1-基]-Ν_[4-(1Η-四唑-5-基）-2-三氟曱基-苯基]_乙醯 胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 2〇.如凊求項1之式（1)化合物，其係選自由以下各物組成之群 2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶_3_基）_5,6·二氟_笨并 米唾-1-基]-#-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， (+)-環己基-2-[2-(2,6_二曱氧基·吡啶_3_基）_5,6_二氟-苯 并味唾-1-基]-ΛΓ-(反-4-羥基-環己基）·乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二 |L-苯并味 m]_2_環已基· #-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， 136475.doc -14- 200936576 及其醫藥學上可接受之鹽。 21.如請求項1之式（I)化合物’其係選自由以下各物組成之群 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪?1坐_1_基]_2_環己基· 乙醯基胺基}-苯曱酸， (-)_4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨基]_2環 己基-乙醯基胺基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]_2·環己基 乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， © (·)-4-{·2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑4基]·2環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 及其醫藥學上可接受之鹽》 22·如請求項1之式（1)化合物，其係選自由以下各物組成之群 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟笨并咪唑_丨_基]_2環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2·曱基-丙酸， (-)·2·(4-{-2_[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑_丨基]2· 環己基-乙醯基胺基}-3·氟-苯氧基）_2_甲基-丙酸， ® 1-(4-{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基]2環己 基-乙醯基胺基}_3_氟-苯氧基）_環丙烷甲酸， (-)-1-(4-{-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 _丨_基]_2_ 環己基-乙醯基胺基卜3_氟-苯氧基）_環丙烷曱酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 23.如請求項1之式⑴化合物，其係選自由以下各物組成之群 ()(2 [2-(4-氣-笨基）-5,6-二氟-苯并咪„坐_丨·基]_2_環己 基-乙醯基胺基}-3·氰基-苯甲酸， I36475.doc -15· 200936576 (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙酿基胺基}-3-三氟甲基·苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并味基]_2_環己 基-乙酿基胺基}-3-氰基-5-氟-苯甲酸， (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）_苯并咪唑基]_2_環己基_乙醯基 胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸， (+或-)-2-[2-(4-氣-苯基）_5,6·二氟-苯并味唑-1-基]-2-環己 基-N-C2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺，
    (-)-2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1_基]_2_環己基_ Ν-[4·(1Η·四唑-5-基）-2-三氟甲基-苯基]-乙醯胺， (-)-2-[2-(4-氯-苯基）_苯并咪唑_丨_基]_2_環己基 四唑-5-基）-2-三氟甲基-苯基]_乙醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 24. —種製備如請求項1至23中任一 干任項所疋義之式（I)化合物 之方法，該方法包含將式（11)化合物環化
    r1w
    其中^…^^及^如請求項 25·一種製備如請求項1至23中任一項所定義之定義。 方法，該方法包含使式（III)之酸 式（1)化合物之 136475.doc •16- 200936576
    其中R、R4、R5及R6係如請求項丨所定義 進行醯胺偶合： 與式（IV)之胺 r1-NH2 (IV) 其中R1係如請求項1所定義。 ❹从如請求項之式⑴化合物，其係藉由如請求項 之方法來製造。 一 27. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至以中任一項之式 (I)化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 > 28. 如請求項丨或2之式⑴化合物，其係用作治療活性物質。 29. 如請求項1或2之式⑴化合物，其係用作治療或預防由 FXR促效劑調節之疾病的治療活性物質。 30. —種如請求項1至23中任一項之式⑴化合物之用途其 Q 係用於製備治療性或預防性治療由FXR促效劑調節之疾 病的藥劑。 31. —種如請求項1至23中任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於製備治療性及/或預防性治療以下疾病之藥劑：脂 質及膽固醇含量增加、高LDL-膽固醇、高三酸甘油g旨、 低HDL-膽固醇、血脂異常、動脈粥樣硬化病、糖尿病、 非胰島素依賴型糖尿病、代謝症候群、膽固醇膽結石 病、肝臟之膽汁蕾積/纖維化、膽固醇吸收疾病、癌症、 136475.doc 200936576 胃腸癌、骨質疏鬆症、周邊阻塞性疾病、缺血性甲風、 帕金森氏症（Parkinson’s disease)及/或阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease) ° 32.如請求項31之用途，其係用於製備預防或治療以下疾病 之藥劑··高LDL膽固醇含量、高三酸甘油酯、血脂異 常膽固醇膽結石病、癌症、非胰島素依賴型糖尿病及 代謝症候群。 ❹ 136475.doc 200936576 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明··
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 136475.doc 200936576 號專利申請案 ^ 甲又詋明蓍朁換頁(98年4月） 三、發明人：（共9人） 姓名：（中文/英文） 1. 葛格瑞馬汀班森 BENSON, GREGORY MARTIN 2. 康瑞布雷契 * BLEICHER, KONRAD
    3. 烏伊葛瑞瑟 GRETHER, UWE 4. 伯恩德庫恩 KUHN, BERND 5. 瑞納E馬丁 MARTIN, RAINER E. 6. 尚·•馬克普藍契 PLANCHER, JEAN-MARC 7. 漢斯瑞契特 RICHTER, HANS 8. 史文泰勒 TAYLOR, SVEN 9. 楊民民 YANG, MINMIN 國 籍：（中文/英文） 1. 英國 U.K. 2. 德國 GERMANY 3. 德國 GERMANY 4. 德國 GERMANY 5. 奥地利 AUSTRIA 6. 法國 FRANCE 7. 德國 GERMANY 8. 法國 FRANCE 9. 中華人民共和國 P.R.C. 136475.doc
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