MX2011006682A - Nuevas formas polimorficas de dihidrogeno-fosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirim idin-2-il]-bencil}-2h-piridazin-3-ona y procesos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a dihidrógeno-fosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-1)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimi din-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, sus solvatos y modificaciones cristalinas. La presente invención también se refiere a procesos de preparación de estas modificaciones cristalinas, así como a su uso en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas que son causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de cinasas, en particular por la inhibición de tirosina cinasas, por ejemplo, condiciones patofisiológicas como el cáncer.

Description

NUEVAS FORMAS POLIMORFICAS DE DIHIDROGENO-FOSFATO DE 6- (1- METIL-1H-PIRAZOL-4-IL) -2-{3- [5- (2-MORFOLIN-4-IL-ETOXI) -PIRIMIDIN-2-IL] -BENCIL>-2H-PIRIDAZIN-3-ONA Y PROCESOS PARA SU PREPARACION Campo de la invención La presente invención se refiere a dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-raorfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, sus solvatos y modificaciones cristalinas, así como sus usos médicos y procesos de preparación.

Antecedentes de la invención La 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona (I) se describió por primera vez en las solicitudes de patentes internacionales PCT/EP2008/003473 , presentada el 29 de abril de 2008, y PCT/EP2008/005508 , presentada el 4 de julio de 2008.

En el documento PCT/EP2008/003473 , la 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2- REF . : 220181 il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona se menciona como compuesto "A229". El ejemplo 38 del documento PCT/EP2008/003473 describe una primera vía de síntesis de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona. El p-toluensulfonato y el fosfato se mencionan como posibles formas salinas. Además, el ejemplo 39 del documento PCT/EP2008/003473 describe una vía alternativa de síntesis de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona. El ejemplo 1 del documento PCT/EP2008/005508 describe la misma primera vía de síntesis de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona y también menciona el p-toluensulfonato y fosfato como posibles formas salinas. El ejemplo 2 del documento PCT/EP2008/005508 se refiere a sulfato, mesilato, besilato, tosilato, fumurato y maleato como formas salinas adicionales.

Ambos documentos del arte previo callan acerca de la 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona como una sal de dihidrógeno-fosfato y tampoco mencionan formas polimórficas , modificaciones cristalinas o similares de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

Ciertas formas cristalinas, es decir, formas morfológicas o polimórficas de compuestos farmacéuticos pueden ser de interés para las implicadas en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas apropiadas. Esto se debe a que, si cierta forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosificación exacta usada o medida puede no ser comparable de un lote a otro. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para su uso, es importante verificar la forma morfológica o polimórfica suministrada en cada forma de dosificación a fin de asegurar que el proceso de producción provee la misma forma y la misma cantidad de fármaco incluida en cada forma de dosificación. En consecuencia, es imperativo asegurar que una única forma morfológica o polimórfica o una combinación conocida de las formas morfológicas o polimórficas esté presente. Además, ciertas formas morfológicas o polimórficas pueden exhibir mayor estabilidad termodinámica y pueden ser más adecuadas que otras formas morfológicas o polimórficas para la inclusión en formulaciones farmacéuticas.

La mención de cualquier referencia en la presente solicitud no es admisión de que la referencia sea técnica previa importante para la presente solicitud.

Descripción detallada de la invención La presente invención tiene por objeto proveer nuevas formas salinas de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, así como nuevas formas polimórficas de ella.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en un aspecto al proveer dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer solvato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, con preferencia hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona .

Se halló que el dihidrógeno-fosfato, de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona es capaz de formar solvatos en modif caciones cristalinas. Los ejemplos de tales solvatos incluyen solvatos de agua, solvatos de alcoholes tales como metanol, etanol, propan-l-ol o propan-2-ol; solvatos de ésteres orgánicos tal como acetato de etilo; solvatos de nitrilos tal como acetonitrilo; solvatos de cetonas tales como acetona y butanona; solvatos de éteres tal como tetrahidrofurano (TFH) y solvatos de hidrocarburos clorados tal como cloroformo y solvatos de hidrocarburos tales como n- heptano o tolueno. Los solvatos preferidos se forman con solventes polares, con preferencia agua, alcoholes, ásteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.

Con preferencia, el dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona forma anhidratos y solvatos con agua, acetona, tetrahidrofurano, metanol, acetato de etilo o n-heptano en modificaciones cristalinas que implica el solvente unido con dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona que forma la estructura cristalina. La relación molar de solvente a dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona podría variar tal como saben los expertos en el arte. Con preferencia, la relación molar está entre 0,25:1 y 2,5:1, con mayor preferencia, entre 0,5:1 y 1:1, con máxima preferencia, 1:1 (solvato n-heptano 1/15:1). Se deberá entender que los anhidratos y solvatos presentes ¦ de la invención pueden contener agua no ligada, es decir, agua que es distinta de agua de cristalización.

Así, en una modalidad preferida, se provee solvato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, con preferencia hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, en sus modificaciones cristalinas.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{ 3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

En una modalidad preferida, se provee anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 3,2°, 6, 5o, 9,8° y 13,1° 2? (todos ± 0,1° 2T, usando radiación Cu-? ?) .

En una modalidad preferida, se provee anhidrato de r dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 18,4°, 18,8°, 23,7°, 24,2°, 26,4° y 28,2° 2? (todos ± 0,1° 2?, usando radiación CU-KOÍI) .

En una modalidad preferida, se provee anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 14,4°, 15,8°, 17,5°, 19,5° y 21,9° 2? (todos + 0,1° 2?, usando radiación Cu-?a?) .

En una modalidad preferida, se provee anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Forma Al : °2? (radiación índices Pico N.° d/Á Cu-Kcii) ± 0,1° ( , k, 1) 1 27,45 3,2 (2, 0, 0) 2 13, 52 6,5 (4, 0, 0) 3 9, 02 9,8 (6, 0, 0) 4 6,75 13,1 (8, 0, 0) 5 6, 15 14,4 (-2, 0, 2) 6 5, 59 15,8 (-6, 0, 2) 7 5, 07 17,5 (-8, 0, 2) 8 4, 81 18,4 (9, 1, 0) 9 4, 72 18,8 (-9, 1, 1) 10 4,55 19,5 (6, 0, 2) 11 4 , 06 21, 9 (8, 0, 2) 12 3 , 75 23 , 7 (11, 1, 1) 13 3 , 68 24,2 (2, 2, 1) 14 3, 37 26,4 (3, 1 3) 15 3, 16 28, 2 (-15, 1, 2) El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona .

En una modalidad preferida, se provee dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 3,1°, 9,4° y 18,8° 2T (todos ± 0,1° 2T, usando radiación Cu-?a?) .

En una modalidad preferida, se provee dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 19,1°, 22,8° y 26,4° 2T (todos + 0,1° 2T, usando radiación Cu-Ko¡i) .

En una modalidad preferida, se provee dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 14,4°, 15,0° y 17,8° 2T (todos ± 0,1° 2T, usando radiación CU-KOÍI) .

En una modalidad preferida, se provee dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -piriraidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 14,7°, 18,6°, 23,2°, 23, 8o, 26,8° y 27,6° 2T (todos ± 0,1° 2T, usando radiación Cu-?a?) .

En una modalidad preferida, se provee dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Forma Hl : °2T (radiación índices Pico N.° d/Á Cu-Kdi) ± (h, k, 1) 0,1° 1 28,42 3,1 (1, 0, 0) 2 9,40 9,4 (3, 0, 0) 3 6, 13 14,4 (0, 0, 2) 4 6, 01 14,7 (2, 1, 1) 5 5,89 15, 0 (1, 0, 2) 6 4, 97 17, 8 (3, 0, 2) 7 4, 77 18, 6 (4, 1, 1) 8 4,71 18, 8 (6, 0, 0) 9 4, 64 19,1 (5, 1, 0) °2T (radiación índices Pico N.° d/Á Cu-Koi) ± ( , k, 1) 0,1° 10 3,89 22,8 (2, 2, 0) 11 3, 83 23, 2 (-1, 2, 1) 12 3,73 23,8 (-2, 2, 1) 13 3 , 38 26,4 (0, 2, 2) 14 3 , 33 26,8 (-4, 1, 3) 15 3, 22 27, 6 (-3, 2, 2) El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 (la modificación cristalina NF3 puede ser un hidrato o un anhidrato) , que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 15,3°, 16,7°, 21,6° y 23,1° 2T (todos ± 0,1° 2T, usando radiación Cu-Ka!) .

En una modalidad preferida, se provee dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 , que se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Forma NF3 : objeto de la presente invención solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF5, que se caracteriza por picos de XRD que comprenden 13,9°, 15,7°, 16,6°, 17, 3o, 19,8o' y 22,1° 2T (todos ± 0,1° 2T, usando radiación Cu-Kaj.) .

En una modalidad preferida, se provee hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF5, que se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Forma NF5 : °2T (radiación Cu- Pico N. ° d/Á Ka!) + 0,1° 1 28, 54 3,1 2 9,41 9,4 3 6,37 13, 9 4 6, 10 14, 5 5 5, 98 14 , 8 6 5,82 15, 2 7 5, 62 15,7 9 5,32 16, 6 9 5,13 17,3 °2T (radiación Cu- Pico N.° d/Á K !) ± 0,1° 10 4, 96 17, 9 11 4,80 18, 5 12 4,69 18, 9 13 4, 63 19, 2 14 4,48 19, 8 15 4, 02 22, 1 16 3, 90 22 , 8 17 3, 85 23 , 1 18 3,73 23 , 9 19 3,38 26, 3 20 3, 32 26, 8 21 3, 23 27, 6 En el curso de la presente invención, la expresión "modificación cristalina" se usa como un sinónimo de las expresiones "forma cristalina", "forma polimórfica" , "modificación polimórfica" , "forma morfológica" y similares.

Las modificaciones cristalinas de la presente invención, en particular la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}- 2H-piridazin-3-ona, la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (la modificación cristalina NF3 puede ser un hidrato o un anhidrato) y la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, se caracterizan, sorprendentemente, entre otros, por una reducida higroscopicidad, mejor compresibilidad durante el proceso de compresión, una vida de depósito prolongada, una mejor estabilidad termodinámica, es decir, estabilidad contra el calor y la humedad, mejor resistencia a la luz solar, es decir, la luz UV, mayor densidad de masa, mayor solubilidad, características de biodisponibilidad que son constantes entre uno y otro lote, mejores propiedades de flujo y manipulación en el proceso de compresión, mayor estabilidad de color y mejores propiedades de filtración en el proceso de producción. En consecuencia, mediante el uso de las modificaciones cristalinas de la presente invención, es posible obtener formulaciones farmacéuticas con mayor homogeneidad, estabilidad, pureza y uniformidad entre uno y otro lote.

Por otra parte, la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona muestra superiores propiedades con fines de secado (no puede producirse una pérdida de agua de hidrato) y exhibe un superior comportamiento en términos de estabilidad física respecto de condiciones variantes de humedad relativa (RH) (forma físicamente estable en el rango de humedad de 0% hasta al menos 70% RH) en comparación con la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona y la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona . Por otra parte, la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{ 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona puede ser considerada la forma termodinámicamente más estable en comparación con la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-mor olin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, tal como se indica por medio de los experimentos de conversión de la suspensión competitivos con mezclas binarias de formas Al y NF3 en diversos solventes orgánicos a 25 °C y a 50 °C, respectivamente (ver el ejemplo 10) .

En comparación, la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona también muestra superiores propiedades para fines de secado (puede no producirse una pérdida de agua de hidrato) y exhibe un comportamiento superior en términos de estabilidad física respecto de condiciones variantes de humedad relativa (RH) (forma física estable en el rango de humedad 0% hasta al menos 70% RH) en comparación con la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona y la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona. Por otra parte, la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona exhibe una menor solubilidad cinética en una mezcla de agua:acetona (30:70, v:v, después de 2 horas) en comparación con la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona, que permite un mayor rendimiento de los procesos de cristalización en la mezcla de solventes relevante para el proceso (ver el Ejemplo 14) .

Por otra parte, la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona representa una forma más estable con gran actividad de agua y, así, es beneficiosa en sistemas de dispersiones acuosas en comparación con la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, tal como se muestra por medio de un experimento de conversión de suspensión competitivo con una mezcla binaria de las formas NF5 y Al en agua desionizada a 25 °C (ver el Ejemplo 11) .

Por otra parte, la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona representa una forma estable con gran actividad de agua y, así, es beneficiosa en sistemas de dispersiones acuosas en comparación con la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, tal como se muestra por medio de un experimento de conversión de suspensión competitivo y con una mezcla' binaria de las formas NF5 y Hl en agua desionizada a 25 °C, dando como resultado la forma Hl con el tiempo (ver el Ejemplo 12) . Además, la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona es beneficiosa en sistemas de dispersiones acuosas en comparación con la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, tal como se muestra por medio de un experimento de conversión de suspensión competitivo y con una mezcla binaria de las formas Hl y NF3 en agua desionizada a 25 °C, dando como resultado la forma Hl con el tiempo (ver el Ejemplo 13) .

Respecto de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en comparación con 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona (base libre), la sal de dihidrógeno-fosfato muestra una estabilidad significativamente superior en solución acuosa y una estabilidad de ingrediente farmacéutico activo mejorada (API) en solución.

Las modificaciones cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar de acuerdo con métodos estándar que se pueden hallar por ejemplo en Rolf Hilfiker, ' Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH, Weinheim 2006 y sus referencias, por ejemplo difracción por rayos X (XRD; capítulo 6) , IR y espectroscopia Raman (capítulo 5) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) (capítulo 3) , estudios de absorción de vapor de agua (capítulo 9) o que se pueden hallar por ejemplo en H. G. Brittain (editor) , polimorfismo en sólidos farmacéuticos, Vol . 95, Marcel Dekker Inc., Nueva York 1999 (capítulo 6: todas las técnicas mencionadas).

El dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - 2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona( solvato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona, con preferencia hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, con preferencia hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina, hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF5 , anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-i1-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona, anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina, anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al, dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona, dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina, dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl y dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 se mencionan en la presente, a continuación, como "producto (s) de la (presente) invención" .

La 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) se puede sintetizar tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 , ejemplo 38 y el documento PCT/EP2008/005508 , ejemplo 1, de la siguiente manera: Una suspensión de 7,68 g (43,6 mmol) de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 90 mi de DMF se hace reaccionar con 12,4 g (43,6 mmol) de 5-bromo-2- ( 3-clorometil-fenil) -pirimidina y 14,2 g (43,6 mmol) de carbonato de cesio durante 24 horas a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla de reacción se añade a 400 mi de agua. El precipitado resultante de 2- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.

Una suspensión de 14,0 g (33,0 mmol) de 2- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 65 mi de DMF se hace reaccionar con 10,9 g (42,9 g) de bis (pinacolato) diboro y 9,72 g (99,0 mmol) de acetato de potasio y se calienta bajo nitrógeno hasta 70 °C.

Después de 15 minutos de agitación a esta temperatura, se añaden 695 mg (0,99 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 70 °C bajo nitrógeno. Posteriormente, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden agua y diclorometano y la mezcla de reacción se filtra sobre diatomita/kieselguhr antes de separar la fase orgánica. La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y el residuo se recristaliza en 2-propanol para obtener 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

A una suspensión de 13,4 g (28,4 mmol) de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en 55 mi de THF y 55 mi de agua se añaden 8,50 g (85,1 mmol) de perborato de sodio en porciones bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente antes de extraer por succión sobre diatomita/kieselguhr. El filtrado se concentra al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen original y se titula a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante de 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -2H-piridazin-3-ona se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.

A una suspensión de 360 mg (1,00 mmol) de 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-raetil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 2 mi de THF se añaden 394 mg (1,50 mmol) de trifenilfosfina y 242 µ? (2,00 mmol) de 4- (2-hidroxietil) morfolina una tras otra. Bajo enfriamiento con hielo, se añaden lentamente gota a gota 294 µ? (1,50 mmol) de diisopropilazodicarboxilato . La solución resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentra al vacío y el residuo oleoso se disuelve en 2-propanol. El sólido resultante de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona después de algún tiempo se extrae por succión, se lava con 2-propanol y éter ter-butilmetílico y se seca al vacío.

El producto de partida 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona se puede sintetizar tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 (páginas 65 a 66) de la siguiente manera: Una solución de 815 g (3,39 mol) de 3-cloro-6-yodo-piridazina en 3,8 1 de 1, 2-dimetoxietano se hace reaccionar con 705 g (3,39 mol) de éster pinacólico de ácido 1-metil-lH-pirazol-4-borónico y 1,44 kg de fosfato tripotásico trihidratado . La suspensión resultante se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno y bajo agitación y se añaden 59,5 g (85 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80 °C. Posteriormente, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añaden 9 1 de agua. El precipitado resultante de 3-cloro-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridazina se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.

Una suspensión de 615 g (2,90 mol) de 3-cloro-6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -piridazina en una mezcla de 1,86 1 ácido fórmico y 2,61 1 de agua se calienta hasta 80 °C bajo agitación y se continúa agitando durante 28 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se añade carbón activo (carbón activado) y la mezcla se extrae por succión. El filtrado se titula bajo enfriamiento con hielo con solución acuosa al 40% de soda cáustica hasta un valor pH de 7 y posteriormente se incuba durante 16 horas a 6 °C. El precipitado resultante de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.

El producto de partida 5-bromo-2- (3-clorometil-fenil) - pirimidina se puede sintetizar tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 ,. ejemplo 36, de la siguiente manera : Una solución de 95,0 g (332 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina en 325 mi de tolueno mantenida bajo nitrógeno se hace reaccionar con una solución de 70,0 g (660 mmol) de carbonato de sodio en 325 mi de agua, calentando la mezcla hasta 80 °C. Se añaden 2,3 g (3,3 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) a la mezcla de reacción y posteriormente, se añade gota a gota una solución de 50,0 g (329 mmol) de ácido 3- (hidroximetil) -bencenborónico en 650 mi de etanol . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se hace reaccionar con 1 1 de acetato de etilo y 1 1 de agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo de [3- ( 5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -metanol se recristaliza en 2-propanol.

A 159 mi (2,19 mol) de cloruro de tionilo mantenido a 30 °C se añaden en porciones 116 g (438 mmol) de [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -metanol bajo agitación. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentra. El resto se disuelve en tolueno y se concentra nuevamente. El procedimiento se repite tres veces. El resto final de 5-bromo-2- (3-clorometil-fenil) -pirimidina se recristaliza en tolueno .

Alternativamente, la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se puede sintetizar tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 , ejemplo 39, de la siguiente manera: Una suspensión de 360 mg (1,00 mmol) de 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona, 195 mg (1,05 mmol) de cloruro de N-(2-cloroetil) -morfolinio y 521 mg (1,60 mmol) de carbonato de cesio en 2 mi de DMF se calienta hasta 80 °C bajo agitación y se continúa agitando durante 6 horas a esta temperatura. Posteriormente, la mezcla de reacción se deja enfriar y se añaden 50 mi de agua. El precipitado resultante de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.

En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un producto de la invención .

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica también comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y/o sustancias f rmacéuticamente activas adicionales fisiológicamente aceptables distintas de los productos de la invención .

Otra modalidad de la presente invención es un proceso para fabricar las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más productos de la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales sólidas, líquidas o semilíquidas distintas de los productos de la invención, son convertidas en una forma de dosificación adecuada .

Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento que comprende al menos un producto de la invención o a composición farmacéutica tal como se describe en la presente.

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente para el uso en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas, causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señales de cinasas, en particular por la inhibición de tirosina cinasas, con preferencia Met-cinasa. Se pretende comprender el correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las condiciones antes mencionadas .

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente para el uso en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumores, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados del encéfalo y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conectivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores cefálicos, tumores de cuello, cáncer laríngeo, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas , timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo de útero, carcinomas del corpus, carcinomas endometriales, cáncer de vejiga, cáncer de vías urogenitales, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma pavimentoso epitelial, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemias de monocitos, leucemias crónicas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o linfomas" . Se pretende incluir el correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las condiciones antes mencionadas .

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente, en donde el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional (fármaco, ingrediente) .

En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia tal como se describe en la presente.

En otro aspecto de la invención, ser provee un medicamento tal como se describe en la presente, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

En una modalidad preferida la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia tal como se describe en la presente.

En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un producto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica tal como se describe en- la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa además de los productos de la invención .

Los productos de la invención se pueden usar en combinación con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, la prevención, la supresión o el alivio de enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los productos de la invención o las otras sustancias. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que el fármaco solo o la combinación es más segura o más efectiva de lo que cabría esperar sobre la base de las propiedades aditivas de los fármacos individuales . Los otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada al mismo tiempo o en secuencia con un producto de la invención. Cuando un producto de la invención se usa al mismo tiempo con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene ios otros fármacos y el producto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el producto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes esquemas superpuestos . Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el producto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se pueden usar efectivamente en menores dosis que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención (composiciones farmacéuticas tal como se describe en la presente) incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un producto de la invención .

Los ejemplos de otras sustancias activas (ingredientes, fármacos) que se pueden administrar en combinación con un producto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1 : Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de Cisplatino Carboplatino platino Oxaliplatino ZD-0473 (Anor ED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatoplati- (AeternaZentaris) no Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann- Iproplatino La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetaboli- Azacitidina Tomudex tos Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexede Clorodesoxiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Metotrexato Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Díaichi) mitoxantrona Quinamed (ChemGenex) Irinotecano (CPT-11) Gimatecano (Sigma- 7-Etil-lO- Tau) hidroxicamptotecina Diflomotecano Topotecane (Beaufour-Ipsen) Dexrazoxanet TAS-103 (Taiho) (TopoTarget) Elsami rucina Pixantrona (Spectrum) (Novuspharrna) J-107088 (Merck & Análogo de Co) rebeccamicina BNP-1350 (Exelixis) (BioNumerik) BBR-3576 CKD-602 (Chong Kun (Novuspharrna) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido de bleomicina Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubídazona Mitomicina C Plicamicinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Cianomorfolinodoxorr Pharmaceuticals) ubicina itoxantrona (novantrona) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) ivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A Combretastatina A4 (Aventis) (B S) TXD 258 (Aventis) Isohomohalicondrina- Epotilona B B (PharmaMar) (Novartis) ZD 6126 T 900607 (Tularik) (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxel Criptoficina 52 (Eli (Enzon) Lilly) AZ10992 (Asahi) Vinflunina (Fabre) !DN-5109 (Indena) Auristatina PE AVLB (Prescient (Teikoku Hormone) NeuroPharma) BMS 247550 (BMS) Azaepotilona B (BMS) BMS 184476 (BMS) BNP- 7787 BMS 188797 (BMS) (BioNumerik) Taxoprexina Profármaco CA-4 (Protarga) (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetímida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines ) Formestaño YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de Pemetrexed (Eli Nolatrexed (Eximias) timidilatosint Lilly) CoFactor™ (BioKeys) asa ZD-9331 (BTG) Antagonistas Trabectedina Mafosfamida (Baxter de ADN (PharmaMar) Internacional ) Glufosfamida (Baxter Apaziquona (Spectrum Internacional) Pharmaceuticals) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Soluciones) (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotide ( ovar is) Inhibidores de Arglabina Tipifarnibe (Johnson farnesiltrans- (NuOncology Labs) & Johnson) ferasa lonafarnibe Alcohol perilílico (Schering-Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de la bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de Tacedinalina Pivaloiloximetilbuti la (Pfizer) rato (Titán) histonaacetil- SAHA (Aton Pharma) Depsipéptido transferasa MS-275 (Schering AG) (Fuj isawa) Inhibidores de Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) metaloproteina Laboratories) BMS-275291 sa / Marimastat (British (Celltech) inhibidores de Biotech) Tezacitabina la Maltolato de galio (Aventis) ribonucleósido (Titán) Didox (Molecules for reductasa Triapina (Vion) Health) Agonistas/ Virulizina (Lorus Revimide (Celgene) antagonistas Therapeutics) de TNF-alfa CDC-394 (Celgene) Antagonistas Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) del receptor ZD-4054 de endotelina- (AstraZeneca) A Agonistas del Fenretinide (Johnson Alitretinoína receptor de & Johnson) (Ligand) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodu1a- Interferón Terapia con dexosoma dores Oncófago (Anos.ys) (Antigenics) Pentrix (Australian GMK (Progenies) Cáncer Vacuna Technology) antiadenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacuna anticáncer CTP-37 (AVI (Intercell) BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progenies) Biotech) 13-Aletina Vacuna Synchrovax (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna antimelanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes Estrógenos Prednisona hormonales y Estrógenos Metilprednisolona antihormonales conjugados Prednisolona Etinilestradiol Aminoglutetímida Clorotrianiseno Leuprolida Idenestrol Goserelina Hidroxiprogesteronca Leuporelina proato Cetrorelix Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestradiol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toreraofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Pd-fotodinámicos Sciences) Bacteriofeoforbida Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de Motexafina gadolinio lutecio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina Leflunomida (PharmaMar) cinasa (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Escualamina Trastuzumab (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6568 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 IMC-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Otros agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ran irnasa Tocladesina (estimulante de (agonista de AMP ribonucleasa, cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarubicina de CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de Tirapazamina (agente COX-2, Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ Internacional) (estimulante de N-Acetilcisteí a CYP450 , Bavarian (agente de Nordic) reducción, Zambón) GCS-IOO (antagonista R-Flurbiprofeno de gal3, (inhibidor de NF- GlycoGenesys) kappaB , Encoré) Inmunógeno G17DT 3CPA (inhibidor de (inhibidor de NF-kappaB, Active gastrina, Aphton) Biotech) Efaproxiral Seocalcitol (oxigenador, Allos (agonista del Therapeutics) receptor de vitamina PI-88 (inhibidor de D, Leo) heparanasa, Progen) 131-I-TM-601 Tesmilifeno (antagonista de ADN, (antagonista de TransMolecular) histamina, YM Eflornitina BioSciences) (inhibidor de ODC, Histamina (agonista ILEX Oncology) del receptor de Ácido minodrónico histamina-H2 , Maxim) (inhibidor de Tiazofurina osteoclastos , (inhibidor de IMPDH, Yamanouchi) Ribapharm) Indisulam Cilengitida (estimulante de p53, (antagonista de Eisai) integrina, Merck Aplidina (inhibidor KGaA) de PPT, PharmaMar) SR-31747 Rituximab (antagonista de IL- (anticuerpo de CD20, 1, Sanofi- Genentech) Synthelabo) Gemtuzumab CCI-779 (inhibidor (anticuerpo de CD33, de mTOR cinasa, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (mej orador de Exisulind (inhibidor hematopoyesis , de PDE-V, Cell Pharmagenesis) Pathways) Itnmunol™ (irrigación CP-461 (inhibidor de oral de triclosano, PDE-V, Cell Endo) Pathways) Triacetiluridina AG-2037 (inhibidor (profármaco de 25 de GART, Pfizer) uridina, Wellstat) X-UK1 (inhibidor de SN-4071 (agente activador de sarcomatoso, plasminógeno, Wilex) Signature PBI-1402 BioScience) (estimulante de PMN, TransMID-107™ ProMetic ( Immunotoxine , KS LifeSciences) Biomedix) Bortezomib PCK-3145 (mej orador (inhibidor de de la apoptosis, proteasoma, Procyon) Millennium) Doranidazol SRL-172 (estimulante (mejorador de la de células T, SR apoptosis, Pola) Pharma) CHS-828 (agente TLK-286 (inhibidor citotóxico, Leo) de glutatión-S- Ácido trans-transferasa, Telik) retinoico PT-100 (agonista del (diferenciador, NIH) factor de MX6 (mejorador de la crecimiento, Point apoptosis, MAXIA) Therapeutics) Apomina (mej orador Midostaurina de la apoptosis, (inhibidor de PKC, ILEX Oncology) Novartis) Urocidina (raej orador Briostatina-1 de la apoptosis, (estimulante PKC, Bioniche) GPC Biotech) Ro-31-7453 CDA-II (mejorador de (mej orador de la apoptosis, apoptosis, La Roche) Everlife) Brostalicina SDX-101 (mejorador (mej orador de la de la apoptosis, apoptosis , Salmedix) Pharmacia) Ceflatonina (mejorador de la apoptosis , ChemGenex) En una modalidad preferida, un producto de la invención se administra en combinación con uno o varios agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis .

Los productos de la invención son muy apropiados, en particular, para administrar en combinación con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento WO 00/61186) .

La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2-(1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646 La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

La expresión "moduladores de receptores de retinoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides son bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, alfa-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (41 -hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida .

La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) - bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) latino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminoraicina, annaraicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032) .

Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isecionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri-notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenciliden-chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4,5-kl] acridin-2- ( 6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H- benzo [de] irano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2-(dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2-[N- [2- (dimetilamino) etil] -N-raetilaraino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5 , 5á, 6 , 8 , 8a, 9-hexohidro-furo (3 ' , 4 ' : 6 , 7) nafto (2 , 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2 , 3- (metilen-dioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio , 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-aminopropilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [4,5, 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.

Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son ol-igonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2 , 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, ?ß- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilaraino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8- (carba-moiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l , 11-diazatetraciclo-(7,4,1, 0, 0) tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, mecióninasa, 2 ' -ciano-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona.

Los "agentes antiproliferativos" también comprenden otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53.

Las composiciones f rmacéuticas de la presente invención (tal como se describen en la presente) se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérraica o bucal. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral . La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral . La administración oral se prefiere en especial.

Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, granulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión. cápsulas: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar l s cápsulas. semisólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas. aerosoles: disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.

En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más productos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más productos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los productos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un producto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales distintos de los productos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los productos de la invención, que se describen en la presente .

Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos , jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos. Los productos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas .

Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los productos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.

Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero . Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.

Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas - adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, poletilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los productos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables.

Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.

Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes .

Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas . Los solventes o vehículos lipofílieos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .

Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, p. ej . , carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes .

Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por e emplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.

Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina .

Para el uso en medicina, los productos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los productos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los productos de la invención incluyen sales por adición de ácido que, p.ej. se pueden formar al mezclar una solución del producto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los productos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio,- sales de metales alcalinotérreos , p.ej. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, p.ej. sales de amonio cuaternario.

Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los productos de la invención es conocida por el experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.

Los productos de la invención y las sustancias farmacológicamente activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el rango entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.

Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas con facilidad por los expertos en la técnica por diversos medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de determinado compuesto.

A los fines de la presente invención, se consideran comprendidas todas las especies mamíferas. En una modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, poní, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas .

Sin embargo, la dosis específica para cada paciente individual depende de múltiples factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.

En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo' suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) disolver o dispersar 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - 2- {3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia 2-propanol o cloroformo, opcionalmente bajo agitación, (b) convertir la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin- 3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en la correspondiente sal de dihidrógeno-fosfato por adición de solución acuosa o etanólica de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación, (c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) a temperatura ambiente durante una o varias horas o días, con preferencia durante 1 ó 2 horas, (d) recuperar el anhidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad , con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C.

En el curso de la presente invención, las expresiones "temperatura elevada" y "temperatura elevada T o Tx" (con x = 1, 2, 3, etc.)" se refieren a una temperatura específica individual para una etapa o subetapa de proceso dada que es independiente de cualquier otra "temperatura elevada" y que puede ser cualquier temperatura dentro del rango de temperaturas de "por sobre temperatura ambiente" a "temperatura de ebullición" de un solvente o mezcla de solventes dados y/o "temperatura de fusión" de un sólido, educto, intermediario o producto dados o mezcla de ellos, donde sea necesario.

En el curso de la presente invención, la expresión "una o varias sales de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre)" se refieren a cualquiera y a todas las sales, con preferencia sales farmacéuticamente aceptables, de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre), que incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartatc, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, bampforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato , fumarato, galacterato, galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, brorahidrato, yodhidrato, 2-hidroxietan-sulfonato, yoduro, isotionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato.

En el curso de la presente invención, la expresión "un solvente o una mezcla de solventes" se refiere a cualquiera y a todos los solventes, con preferencia solventes orgánicos y agua, con mayor preferencia solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y agua, los cuales incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol, 2-propanol, n-btanol, iso-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, 1,4-dioxano, éter dietílico, MTBE, THF, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, DMF, ciclohexano, ciclopentano, n-hexano, n-heptano, n-pentano, tolueno, o-xileno, p-xileno, DIVISO, piridina, ácido acético, anisol, acetato de butilo, eumeno,, formiato de etilo, ácido fórmico, acetato de iso-butilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-l-butanol, metilisobutilcetona, 2-metil-l-propanol , 1-pentanol, acetato de propilo, etilenglicol y l-metil-2-pirrolidona, así como todas y cualquiera de las mezclas de dos o más de los solventes, con preferencia mezclas binarias, con mayor preferencia mezclas binarias de agua y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) dispersar la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia en agua y adición de solución acuosa de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación, (b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) hasta temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °c, con mayor preferencia, 50 °C, opcionalmente bajo agitación y enfriar la solución resultante, con preferencia de 0 °C a 40 °C, con mayor preferencia, a 20 °C, opcionalmente bajo agitación, antes de diluirla con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona, opcionalmente bajo agitación, (c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) de O °C a 40 °C, con preferencia 10 °C, hasta que la cristalización esté completa y/o incubarla a temperatura ambiente durante una o varias horas o días, opcionalmente bajo agitación, (d) recuperar el anhidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente enfriar la dispersión resultante de la etapa (c) de 0 °C a 20 °C, con preferencia 5 °C, antes de la filtración opcionalmente bajo agitación, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C, (e) opcionalmente, hervir los cristales secos resultantes de la etapa (d) en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia etanol, como dispersión durante uno o varios minutos, con preferencia 30 minutos y recuperarlos por filtración de la dispersión caliente.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) dispersar la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en una mezcla de solventes, con preferencia, en mezclas de agua: acetona y adición de solución de ácido fosfórico acuoso, opcionalmente bajo agitación, (b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) hasta temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 55 °C, opcionalmente bajo agitación y enfriamiento de la solución resultante, con preferencia de 0 °C a 50 °C, opcionalmente bajo agitación, con una tasa de enfriamiento definida, con preferencia 0,1-1 K/min, con mayor preferencia, 0,1-0,3 K/min, opcionalmente bajo agitación, hasta iniciar la cristalización, (c) luego enfriar la dispersión resultante de la etapa (b) con preferencia de -20 °C a 0 °C, con mayor preferencia, hasta -10 °C, opcionalmente bajo agitación, con una tasa de enfriamiento definida, con preferencia 0,1-1 K/min, con mayor preferencia, 0,1-0,3 K/min, opcionalmente bajo agitación, (d) agitar la dispersión resultante de la etapa (c) de -20 °C a 40 °C, con preferencia -10 °C, hasta completar la cristalización, (e) recuperar el anhidrato cristalizado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{ 3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30°C a 95°C, con mayor preferencia, 70°C.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) dispersar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona sobre una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente, incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa defina ( H) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia, 90-100% RH, durante uno o varios días o semanas .

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) dispersar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más solventes, con preferencia una mezcla binaria de agua y un solvente orgánico, donde preferentemente el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en: "metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH y acetonitrilo" , opcionalmente bajo agitación y agitar la dispersión resultante a temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 50 °C, durante uno o varios días o semanas, (b) recuperar el dihidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{ 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso paite. preparar la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piriraidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de ; a. dispersar o disolver la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más solventes, con preferencia una mezcla binaria, donde preferentemente los solventes se seleccionan del grupo que consiste en: "agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH, acetonitrilo y 1 , 4-dioxano" , opcionalmente bajo agitación y posteriormente, evaporar la mezcla de dos o más solventes a temperatura ambiente o temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 50 °C hasta que se produzca la cristalización, b. recuperar el hidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 70 °C.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende las etapas de: (a) disolver la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de solventes binaria, con preferencia agua:metanol, con máxima preferencia, en una relación de 1:1 (v:v) y evaporar rápidamente la mezcla de solventes a temperatura elevada, con preferencia 40-80 °C, con máxima preferencia, 60 °C, al vacío, hasta obtener un precipitado, (b) opcionalmente dispersar también el precipitado obtenido de la etapa (a) en forma de polvo en una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa definida (RH) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia, 90-100% RH, durante uno o varios días o semanas .

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para preparar la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona que comprende la etapa de: (a) dispersar la forma cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona en forma de polvo en una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa definida (RH) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia, 90-100% RH, durante uno o varios días o semanas.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona.

La Figura 2 representa los datos de la estructura de cristal único por rayos X de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona vista a lo largo del eje b.

La Figura 3 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

La Figura 4 representa el espectro FT-Raman de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

La Figura 5 representa el perfil de barrido DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 6 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1 , 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 7 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS 1) de la modificación cristalina Al, tipo a, de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 8 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS 1) de la modificación cristalina Al, tipo b, de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 9 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona .

La Figura 10 representa los datos de la estructura de cristal único por rayos X de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona .

La Figura 11 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 12 representa el perfil de barrido DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 13 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona.

La Figura 14 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 15 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF3 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona.

La Figura 16 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 17 representa el espectro FT-Raman de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 18 representa el perfil de barrido DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

La Figura 19 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona.

La Figura 20 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona.

La Figura 21 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona .

La Figura 22 representa el perfil de barrido DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona .

La Figura 23 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona.

La Figura 24 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosf to de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

Aún sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las modalidades de preferencia, en consecuencia, sólo se deben considerar como divulgación descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.

Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Producción de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al Método 1 Aproximadamente 118 mg de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) se disolvieron en aproximadamente 7 mL de 2-propanol caliente. Después de añadir aproximadamente 0,017 mL de solución acuosa de ácido fosfórico (85%) , se produjo la precipitación. La dispersión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y posteriormente, se filtró. Los cristales resultantes se secaron al vacío a 70 °C. 1H-RMN (ds-DMSO) : d [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO) , 2,75 (t, 2H) , 3,57 (t, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,21 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H) , 8,65 (s, 2H) .

Cromatografía iónica: 19,3% en peso de fosfato (equivalente a relación molar de ácido:base de 1,14) Método 2 Aproximadamente 500 mg de 6-Jl-metil-lH-pirazol-4-il) - 2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se disolvieron en aproximadamente 10 mL de cloroformo. Después de añadir aproximadamente 2,1 mL de solución etanólica de ácido fosfórico (0,5 mmol/L) , la dispersión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y los cristales recolectados se secaron al vacío a 70 °C.

¦""H-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 2,55 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H) , 3,60 (m, 4H) , 3,88 (s, 3H) , 4,33 (t, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 8,23 (m, 2H) , 8,30 (m, 1H) , 8,65 (s, 2H) .

Cromatografía iónica: 14,9% en peso de fosfato (equivalente a relación molar de ácido: base de 0,88) Método 3 Aproximadamente 354 g de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- {3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se dispersaron en aproximadamente 450 mL de agua desionizada a 23 °C. Después de añadir aproximadamente 57,3 mL de solución acuosa de ácido fosfórico (85%) , la dispersión se calentó hasta 50 °C, dando como resultado una solución clara. La solución se enfrió hasta 20 °C y se diluyó con aproximadamente 1,2 L de acetona, dando como resultado la cristalización. La dispersión se agitó a 10 °C hasta completar la cristalización. La dispersión se dejó a temperatura ambiente durante varios días y posteriormente, se enfrió hasta 5 °C y se filtró. Los cristales resultantes se lavaron con acetona y se secaron al vacío a 70 °C. Los cristales secos se hirvieron posteriormente en etanol como dispersión durante 30 minutos y se filtraron de la dispersión caliente. 1H-R N (ds-DMSO) : d [ppm] = 2,50 (m, 4H + D SO) , 2,74 (t, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,32 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H) , 8,65 (s, 2H) .

Cromatografía iónica: 19,5% en peso de fosfato (equivalente a relación molar de ácido:base de 1,15) Método 4 Aproximadamente 1,1 kg de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se dispersaron en aproximadamente 1,37 L de agua desionizada a 23 °C. Después de añadir aproximadamente 240 mL de solución acuosa de ácido fosfórico (85%) , la dispersión se calentó hasta 50 °C, dando como resultado una solución clara. La solución se enfrió hasta 20 °C y se diluyó lentamente con aproximadamente 1 L de acetona bajo agitación, dando como resultado una cristalización incipiente. Lentamente se añadieron otros aprox. 3 L de acetona, resultando en una dispersión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La dispersión se filtró y los cristales resultantes se lavaron con acetona y se secaron al vacío a 70 °C.

^-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO), 2,74 (t, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H) , 8,64 (s, 2H) .

Cromatografía iónica: 16,8% en peso de fosfato (equivalente a relación molar de ácido:base de 0,99) Método 5 Aproximadamente 100 g de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se dispersaron en aproximadamente 171,4 g de agua desionizada a 23 °C. Después de añadir aproximadamente 36,55 g de solución acuosa de ácido fosfórico (85%) , la solución se filtró. El filtrado resultante se diluyó con aproximadamente 331,05 g de acetona, dando como resultado una dispersión. La dispersión se calentó hasta 55 °C, resultando en una solución clara. La solución se enfrió hasta -10 °C con una tasa de enfriamiento definida de 0,3 K/min, dando como resultado una dispersión, que se suspendió posteriormente a -10 °C durante una hora. La dispersión se filtró y los cristales resultantes se lavaron con acetona y se secaron al vacío a 70 °C.

XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 8,64 (s, 2H) , 8,31 - 8,26 (m, 1H) , 8,25 - 8,19 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,31 (t, J = 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,65 - 3,52 (m, 4H) , 2,75 (t, J = 5,6, 2H) , 2,50 (m, 4H) Cromatografía iónica: 17,7% en peso de fosfato (equivalente a una relación molar de ácido: base de 1,04) Método 6 Aproximadamente 15,2 kg de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) se dispersaron en aproximadamente 31 kg de agua desionizada a T<30 °C. Después de añadir aproximadamente 5,5 kg de solución acuosa de ácido fosfórico (85%) , la solución se suspendió durante 30 minutos y posteriormente se filtró. El filtrado resultante se diluyó a 25 °C con aproximadamente 55,8 kg de acetona, dando como resultado una dispersión. La dispersión se calentó hasta 62 °C, resultando en una solución clara. La solución se enfrió hasta 50 °C (temperatura de la camisa de termostato) con una tasa de enfriamiento definida de 0,1 K/min y se suspendió durante aproximadamente 6,5 horas, hasta resultar una dispersión turbia. La dispersión luego se enfrió hasta -10 °C (temperatura de la camisa de termostato) con una tasa de enfriamiento definida de 0,1 K/min y se suspendió luego durante aproximadamente 1 hora a esta temperatura. La dispersión se filtró y los cristales resultantes se lavaron con acetona y se secaron al vacío a 70 °C.

XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 8,65 (s, 2H) , 8,35 - 8,26 (m, 1H) , 8,25 - 8,19 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,38 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,33 (t, J = 5,5, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,69 - 3,52 (m, 4H) , 2,82 (t, J = 5,4, 2H) , 2,64 - 2,53 (m, 4H) .

Cromatografía iónica: 17,1% en peso de fosfato (equivalente a una relación molar de ácido:base de 1,01) Ejemplo 2 : Producción de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl .

Método 1 Aproximadamente 400 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron sobre una placa de Petri y se almacenaron en un desecador cerrado sobre agua desionizada pura (100% de humedad relativa ambiente) durante 2 semanas .

XH-RMN (ds-DMS0) : d [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO) , 2,74 (t, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,45 (ra, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,29 (m, 1H) , 8,65 (s, 2H) .

Cromatografía -iónica: 17,1% en peso de fosfato (equivalente a relación molar de ácido: base de 1,08 sobre la base de sal de fosfato con contenido de agua observado tal como se especifica más abajo) .

Titulación de Karl-Fischer : 6,5% en peso de agua.

Método 2 Aproximadamente 45 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,2 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/etanol (1:1, v/v) y se agitó como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y los cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

• Método 3 Aproximadamente 45 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,2 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/metanol (1:1, v/v) y se agitaron como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y los cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

Método 4 Aproximadamente 50 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,2 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/2-propanol (1:1, v/v) y se agitaron como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y los cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

Método 5 Aproximadamente 30 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,2 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/acetona (1:1, v/v) y se agitaron como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

. Método 6 Aproximadamente 65 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,2 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/THF (1:1, v/v) y se agitaron como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

Método 7 Aproximadamente 50 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se dispersaron en aproximadamente 0,15 mL de una mezcla binaria de agua desionizada/acetonitrilo (1:1, v/v) y se agitaron como suspensión a 50 °C a 1000 rpm durante 7 días. La dispersión luego se filtró y cristales resultantes se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

Ejemplo 3: Producción de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 Método 1 Aproximadamente 30 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se disolvieron en aproximadamente 3 mi de una mezcla binaria de agua desionizada/etanol (1:1, v/v) . La cristalización se produjo al evaporar el solvente en condiciones ambientales. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

Método 2 Aproximadamente 155 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se disolvieron en aproximadamente 15 mi de una mezcla binaria de agua desionizada/1 , 4-dioxano (1:1, v/v) . La cristalización se produjo al evaporar el solvente a 50 °C. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron en condiciones ambientales en el filtro.

XH RMN (500 MHz , DMSO) d = 8,63 (s, 2H) , 8,31 - 8,26 (m, 1H) , 8,25 - 8,18 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,55 - 7,40 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,31 (t, J = 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,80 - 3,30 (m, 4H) 2,74 (t, J = 5,5, 2H) , 2,50 (m, 4H) .

Cromatografía iónica: 16.0% en peso de fosfato (equivalente a una relación molar de ácido: base de 0,94) .

Ejemplo : Producción de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF5 Método 1 Aproximadamente 100 mg de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al se disolvieron en aproximadamente 1 mi de una mezcla binaria de agua desionizada / metanol (1:1, v:v) . La solución se calentó hasta 60 °C y simultáneamente se evacuó para una evaporación rápida del solvente. El precipitado resultado se dispersó en forma de polvo sobre una placa de Petri y posteriormente se incubó en un desecador sellado sobre solución salina saturada de KN03 (94% RH) durante varios días.

¾ RMN (500 MHz , DMSO) d = 8,64 (s, 2H) , 8,31 - 8,25 (m, 1H) , 8,25 - 8,19 (m, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,52 - 7,38 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,30 (t, J = 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,66 - 3,50 (m, 4H) , 2,73 (t, J = 5,6, 2H) , 2,50 (m, 4H) .

Cromatografía iónica: 14,8% en peso de fosfato (equivalente a una relación molar de ácido: base de 0,94 en base a sal de fosfato con contenido de agua observado tal como se especifica más abajo) .

Titulación de Karl-Fischer : 7,3% en peso de agua.

Método 2 : Aproximadamente 100 mg de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 se dispersaron en forma de un polvo sobre una placa de Petri y luego se incubó en un desecador sellado sobre solución salina saturada de KN03 (94% RH) durante varios días .

Ejemplo 5: Caracterización estructural y fisicoquímica de anhidrato de dihidrógeno-fosf to de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Al.

Se obtuvo un patrón de difracción de polvos por rayos X (XRD) de la modificación cristalina Al por medio de técnicas estándar tal como se describe en European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.9.33. La modificación cristalina Al se caracteriza por el difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ? = 1,5406 Á, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado en la Figura 1.

La modificación cristalina Al se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2T (radiación índices Pico N . ° d/Á Cu-Ka!) + (h, k, 1) 0,1° 1 27,45 3,2 (2, 0, 0) 2 13,62 6,5 (4, 0, 0) 3 9, 02 9,8 (6, 0, 0) 4 6,75 13,1 (8, 0, 0) Se obtuvieron los datos de la estructura de cristal único por rayos X en la modificación cristalina Al (difractómetro XCalibur de difracción Oxford equipado con monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo KQ a 301 K) . La estructura de cristal único de la modificación cristalina Al vista a lo largo del eje b está representada en la Figura 2.

La modificación cristalina Al cristaliza en el grupo de espacio monoclínico C2/c con los parámetros de enrejado a = 55,1 Á, b = 7,9 Á, c = 12,2 Á y ß = 102,2° (con OÍ = ? = 90°) . A partir de la estructura de cristal único es obvio que la modificación cristalina Al representa una forma anhidra.

La modificación cristalina Al también se caracterizó por espectroscopia IR y Raman. Se obtuvieron los espectros de FT-Raman y FT-IR por medio de técnicas estándar tal como se describe en European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para medir los espectros FT-IR y FT-Raman, se usaron un espectrómetro Bruker Vector 22 y un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-Raman se normalizaron con vector usando el mismo software.

Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR está representado en la Figura 3 y las posiciones de banda se dan a continuación.

Posiciones de banda IR de la modificación cristalina Al + 2 cm"1 (intensidad relativa*) 2949 cm-1 (w) , 2885 cm"1 (w) , 2368 cm-1 (w, ancho) , 1661 cm"1 (s), 1603 cm"1 (s), 1549 cm"1 (m) , 1446 cm"1 (s) , 1429 cm"1 (s) , 1283 cm"1 (s), 1261 cm"1 (m) , 1226 cm"1 (m) , 1132 cm'1 (s) , 1068 cm-1 (s) , 945 cm"1 (s) , 854 cm"1 (s) , 713 cm"1 (m) *"s" = fuerte ( transmitancia < 50 %) , "m" = media (50 % < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 %) Un espectro FT-Raman está representado en la Figura 4 y las posiciones de banda se dan a continuación.

Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina Al + 2 cm-1 (intensidad relativa*) : 3061 cm"1 (w) , 2951 cm"1 (w) , 1604 cm"1 (s) , 1579 cm"1 (s), 1568 cm"1 (m) , 1515 cm"1 (w) , 1446 cm"1 (m) , 1430 cm"1 (m) , 1327 cm"1 (m) , 1161 cm'1 (w) , 1001 cm"1 (m) , 802 cm"1 (w) , 793 cm"1 (w) *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04), "m" = medio (0,04 > intensidad relativa Raman ;> 0,02), "w" = débil (intensidad relativa Raman < 0,02) La modificación cristalina Al es una forma anhidra cristalina, que también se caracterizada por las siguientes propiedades físicas: - El comportamiento térmico muestra un pico de fusión a aproximadamente 207 °C, con una pérdida de masa muy pequeña hasta la temperatura de fusión. El perfil de DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil de TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente .

- El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra pequeños niveles de captación de agua en el rango de 0-70% de humedad relativa (RH) (modificación cristalina A, tipo a) y 0-90% de RH (modificación cristalina A, tipo b) , respectivamente. Se observan pronunciados niveles de captación de agua por sobre el 70% de RH (modificación cristalina A tipo a) y por sobre el 90% de RH (modificación cristalina A tipo b) , respectivamente, que da como resultado la formación de modificación cristalina Hl de dihidrato (niveles de captación de agua de aproximadamente 6% en peso) con elevada humedad relativa (RH) . Las isotermas de absorción de vapor de agua [isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS 1)] de la modificación cristalina Al (tipos a y b) se muestran en las Figuras 7 y 8, respectivamente.

Ejemplo 6: Caracterización estructural y fisicoquímica de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina Hl Se obtuvo un patrón dé difracción de polvos por rayos X (XRD) de la modificación cristalina Hl por medio de técnicas estándar tal como se describe en European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.9.33. La modificación cristalina Hl se caracteriza por el difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ? = 1,5406 Á, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado en la Figura 9.

La modificación cristalina Hl se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: Se obtuvieron los datos de la estructura de cristal único por rayos X en la modificación cristalina Hl (difractómetro XCalibur de difracción Oxford equipado con monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo ?« a 301 K) . La estructura de cristal único de la modificación cristalina Hl está representada en la Figura 10.

La modificación cristalina Hl cristaliza en el grupo de espacio monoclínico P2i/C con los parámetros de enrejado a = 28,2 Á, b = 8,1 Á, c = 12,3 Á y ß = 94,1° (con o¡ = ? = 90°)'. A partir de la estructura de cristal único es obvio que la modificación cristalina Hl representa un dihidrato estequiométrico .

La modificación cristalina Hl también se caracterizó por espectroscopia IR. Se obtuvieron espectros FT-IR por medio de técnicas estándar tal como se describe en European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR, se usó un espectrómetro Bruker Vector 22. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS .

Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR está representado en la Figura 11 y las posiciones de banda se dan a continuación.

Posiciones de banda IR de la modificación cristalina Hl + 2 cm"1 (intensidad relativa*) 2984 cm-1 (s) , 2944 cm-1 (s) , 2451 cm"1 (m, ancho) , 1661 cm"1 (s) , 1603 cm"1 (s) , 1548 cm"1 (s) , 1446 cm"1 (s) , 1430 cm"1 (S), 1277 cm"1 (s) , 1260· cm"1 (s) , 1226 cm"1 (s) , 1124 cm"1 (s) , 1040 crrf1 (s) , 940 cnf1 (s) , 852 cm"1 (s) , 713 cm"1 (s) *"s" = fuerte (transmitancia _< 50 %) , "m" = médium (50 % < transmitancia _< 70 %) , "w" = weak (transmitancia > 70 %) La espectroscopia FT-Raman de la modificación cristalina Hl muestra un espectro idéntico a la modificación cristalina Al, dado que la deshidratación del agua del hidrato se produce como consecuencia de la excitación con láse .

La modificación cristalina Hl es una forma de dihidrato cristalina, que también se caracterizada por las siguientes propiedades físicas: - El comportamiento térmico muestra deshidratación del agua del hidrato de aproximadamente 30-120 °C después de calentar, con la posterior fusión de la forma anhidra a aproximadamente 208 °C. El perfil de DSC ( Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil de TGA (Perkin-Elmer Pyris TGAl, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 12 y 13, respectivamente .

- El comportamiento de absorción del vapor de agua muestra una pérdida del agua del hidrato <40% de humedad relativa (RH) , con la reconversión en la modificación cristalina Hl de dihidrato tras la adsorción >70% de RH. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma Hl se muestra a continuación. La isoterma de absorción de vapor de agua [isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) ] de la modificación cristalina Hl se muestra en la Figura 14.

Ejemplo 7: Caracterización estructural y fisicoquímica de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 Se obtuvo un patrón de difracción de polvos por rayos X (XRD) de la modificación cristalina NF3 por medio de técnicas estándar tal como se describe en European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.9.33. La modificación cristalina NF3 se caracteriza por el difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ? = 1,5406 Á, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado en la Figura 15.

La modificación cristalina NF3 se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2T (radiación Cu- Pico N. ° d/Á KCCÍ) ± 0,1° 1 27, 30 3,2 2 13, 62 6,5 3 9, 02 9,8 °2T (radiación Cu- Pico N.° d/Á Ka!) ± 0,1° 4 6,71 13, 2 5 6, 11 14, 5 6 5,79 15, 3 7 5,57 15, 9 9 5,32 16, 7 9 5, 05 17, 5 10 4,81 18,4 11 4,58 19, 4 12 4 , 12 21,6 13 4, 04 22, 0 14 3, 84 23, 1 15 3,75 23, 7 16 3,69 24, 1 17 3,37 26,4 18 3, 16 28,3 La modificación cristalina NF3 también se caracterizó por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por medio de técnicas estándar tal como se describe en la European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para medir los espectros FT-IR y FT-Raman, se usaron un espectrómetro Bruker Vector 22 y un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros de FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-Raman se normalizaron con vector usando el mismo software.

Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR está representado en la Figura 16 y las posiciones de banda se indican a continuación.

Posiciones de banda IR de la modificación cristalina NF3 + 2 cm-1 (intensidad relativa*) 2949 cm"1 (m) , 2873 cm"1 (w) , 2365 cm"1 (w, amplio) , 1661 cm"1 (s) , 1602 cm"1 (s) , 1549 cm"1 (m) , 1445 cm"1 (s) , 1430 cm"1 (s) , 1280 cm"1 (s) , 1262 cm"1 (m) , 1226 cm"1 (m) , 1132 cm"1 (s) , 1072 cm"1 (s) , 944 cm"1 (s) , 851 cm"1 (s) , 713 cm"1 (m) *"s" = fuerte ( transmitancia < 50 %) , "m" = media (50 % < transmitancia £ 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 %) Un espectro FT-Raman está representado en la Figura 17 y las posiciones de banda se indican más abajo.

Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina NF3 _+ 2 cm"1 (intensidad relativa*) : 3061 cm"1 (m) , 2952 cm"1 (m) , 1604 cm"1 (s) , 1581 cm"1 (s), 1568 cm"1 (s) , 1515 cm"1 (m) , 1446 cm"1 (s) , 1430 cm"1 (s) , 1327 cm"1 (s), 1167 cm"1 (m) , 1001 cm"1 (s) , 802 cm"1 (w) , 793 cm"1 (w) . *"s" = fuerte (intensidad Raman relativa > 0,04), "m" = medio (0,04 > intensidad Raman relativa > 0,02), "w" = débil (intensidad Raman relativa < 0,02) La modificación cristalina NF3 es una forma cristalina, más probablemente una forma de anhidrato, que también se caracteriza por las siguientes propiedades físicas: - El comportamiento térmico muestra dos eventos exotérmicos a aproximadamente 100-130 °C y 180-190 °C, seguido de un pico de fusión a aproximadamente 208 °C, con una pequeña pérdida de masa de aproximadamente 1,5% en peso hasta la temperatura de fusión. El perfil de DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil de TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 18 y 19, respectivamente.

- El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra pequeños niveles de captación de agua en el rango de 0-70% de humedad relativa (RH) . Se observan niveles pronunciados de captación de agua por sobre el 70% RH, que da por resultado la formación de la modificación cristalina de hidrato NF5 (niveles de captación de agua de aproximadamente el 5-6% en peso) a elevada humedad relativa (RH) . Una isoterma de absorción de vapor de agua [isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) ] de la modificación cristalina NF3 se muestra en la Figura 20.

Ejemplo 8: Caracterización estructural y fisicoquímica de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF5.

Se obtuvo un patrón de difracción de polvos por rayos X (XRD) de la modificación cristalina NF5 por medio de técnicas estándar tal como se describe en la European Pharmacopeia, 6th Edition, capítulo 2.9.33. La modificación cristalina NF5 se caracteriza por el difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-Ka1( ? = 1,5406 Á, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) representado en la Figura 21.

La modificación cristalina NF5 se caracteriza por medio de los siguientes datos de XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2T (radiación Cu- Pico N.° d/Á KCt!) ± 0,1° 1 28, 54 3,1 2 9,41 9,4 3 6,37 13, 9 4 6, 10 14, 5 5 5, 98 14, 8 6 5, 82 15, 2 °2T (radiación Cu- Pico N.0 d/Á Kcti) ± 0,1° 7 5, 62 15, 7 9 5, 32 16, 6 9 5,13 17,3 10 4, 96 17, 9 11 4, 80 18, 5 12 4, 69 18, 9 13 4, 63 19, 2 14 4,48 19, 8 15 4, 02 22, 1 16 3 , 90 22, 8 17 3, 85 23, 1 18 3, 73 23 , 9 19 3,38 26,3 20 3 , 32 26,8 21 3, 23 27, 6 La modificación cristalina NF5 es una forma cristalina de hidrato que también se caracteriza por medio de las siguientes propiedades físicas: - El comportamiento térmico muestra una deshidratación del agua de hidrato de aproximadamente 30-100 °C después de calentar, con la posterior fusión de la forma anhidra a aproximadamente 210 °C. El perfil de DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil de TGA (Perkin-Elmer Pyris TGAl, 5 K/min, purga de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 22 y 23, respectivamente .

- El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra una pérdida de agua de hidrato <40% de humedad relativa (RH) , con reconversión a la modificación cristalina NF5 de hidrato después de la adsorción >70% RH. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma NF5 se muestra más abajo. La isoterma de absorción de vapor de agua [isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic)] de la modificación cristalina NF5 se muestra en la Figura 24.

Ejemplo 9: Determinación de la solubilidad de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona Para determinar la solubilidad, la 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) y su sal de dihidrógeno-fosfato se pesaron en un vial de GC, se añadieron 300 ]i del medio solvente para dar una máxima concentración posible de 10 mg/mL. La mezcla se agita a 1000 rpm en una placa de agitación magnética a temperatura ambiente. En el punto de muestreo, se transfieren 100 µ?. de la respectiva solución / suspensión a un recipiente Eppendorff de 500 \iL y se centrifugan durante 5 min a 14000 rpm. El centrifugado se analiza por medio de HPLC (puede ser necesaria una dilución antes del análisis) .

La Tabla 1 muestra la solubilidad de la base libre de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona y su correspondiente sal de dihidrógeno-fosfato en agua, medida después de 1 y 2 horas .

Tabla 1 Los resultados muestran claramente la solubilidad significativamente mayor del dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en soluciones acuosas en comparación con su base libre.

Ejemplo 10: Experimentos de conversión de la suspensión competitivos de dihidrógeno-fosfato de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona, modificaciones cristalinas Al y NF3 , en solventes orgánicos .

Aproximadamente 10 mg de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona y 10 mg de la modificación cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona se mezclaron como mezcla pulverulenta y se dispersaron en 1 mL de solvente orgánico en viales de vidrio de 4 mL con tapas selladas con PTFE. Se insertaron varillas de agitación recubiertas con PTFE en las dispersiones antes de sellar los viales. Las dispersiones se agitaron en viales cerrados durante 5 días, usando un agitador magnético, a 25 °C y 50 °C, respectivamente. Se filtraron los residuos en estado sólido y se analizaron por medio de XRD para controlar la forma mórfica después de suspender el solvente.

Los resultados de los experimentos de conversión de la suspensión competitivos se compilan en la Tabla 2.

Tabla 2 A ambas temperaturas, se obtiene la modificación cristalina Al como única forma o como forma preferida al final de los experimentos de suspensión a partir de mezclas binarias 1:1 de las formas Al y NF3 , demostrando claramente que Al puede ser considerada una forma más estable.

Ejemplo 11 : Experimento de conversión de la suspensión competitivo de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, modificaciones cristalinas Al y NF5, en agua.

Aproximadamente 20 mg de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-2H-piridazin-3-ona y 20 mg de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona se mezclaron como mezcla pulverulenta y se dispersaron en 0,3 mL de agua en un vial de vidrio de 4 mL con una tapa sellada con PTFE. Se insertó una varilla de agitación recubierta con PTFE en la dispersión antes de sellar el vial. La dispersión se agitó en el vial cerrado durante 12 días, usando un agitador magnético, a 25 °C. Se filtró el residuo en estado sólido y se analizó por medio de XRD para controlar la forma mórfica después de suspender el solvente .

El resultado del experimento de conversión de la suspensión competitivo se compila en la Tabla 3.

Tabla 3 El experimento muestra que la suspensión acuosa prolongada de las modificaciones Al y NF5 a 25 °C da como resultado la forma de hidrato NF5 como forma preferida, mostrando claramente que NF5 es la forma más estable en un sistema de dispersión acuosa.

Ejemplo 12 : Un experimento de conversión de la suspensión competitivo de dihidrógeno-fosfato de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, modificaciones cristalinas Hl y NF5 en agua.

Aproximadamente 20 mg de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona y 20 mg de la modificación cristalina NF5 de hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona se mezclaron como mezcla pulverulenta y se dispersaron en 0,3 mL de agua en un vial de vidrio de 4 mL con una tapa sellada con PTFE . Se insertó una varilla de agitación recubierta con PTFE en la dispersión antes de sellar el vial. La dispersión se agitó en un vial cerrado durante 12 días, usando un agitador magnético, a 25 °C. Se filtró el residuo en estado sólido y se analizó por medio de XRD para controlar la forma mórfica después de la suspensión del solvente.

El resultado del experimento de conversión de la suspensión competitivo se compila en la Tabla 4.

Tabla 4 Suspensión en Mezclas H1+NF5 (aproximadamente 1:1, p/p) Residuo 25 °C, 12 d Agua Hl El experimento muestra que la suspensión acuosa prolongada de las modificaciones Hl y NF5 a 25 °C da como resultado la forma dihidrato Hl como forma preferida, mostrando claramente que Hl es una forma estable en un sistema de dispersión acuosa.

Ejemplo 13: Un experimento de conversión de la suspensión competitivo de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, modificaciones cristalinas Hl y NF3, en agua.

Aproximadamente 10 mg de la modificación cristalina Hl de dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona y 10 mg de la modificación cristalina NF3 de. dihidrógeno-fosfato de 6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona se mezclaron como mezcla pulverulenta y se dispersaron en 0,2 mL de agua en un vial de vidrio de 4 mL con una tapa sellada con PTFE . Se insertó una varilla de agitación recubierta con PTFE en la dispersión antes de sellar el vial. La dispersión se agitó en un vial cerrado durante 5 días, usando un agitador magnético, a 25 °C. Se filtró el residuo en estado sólido y se analizó por medio de XRD para controlar la forma mórfica después de la suspensión del solvente.

El resultado del experimento de conversión de la suspensión competitivo se compila en la Tabla 5.

Tabla 5 El experimento muestra que la suspensión acuosa prolongada de las modificaciones Hl y NF3 a 25 °C da como resultado la forma dihidrato Hl como forma preferida, mostrando claramente que Hl es una forma más estable en un sistema de dispersión acuosa.

E emplo 14 : Determinaciones de la solubilidad cinética de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona, formas cristalinas Al (anhidrato) y NF3 , en una mezcla de agua ¡acetona 30:70 (v:v) después de 2 horas.

Aproximadamente 70 mg de la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona se dispersaron en 1 mL de una mezcla binaria de agua:acetona (30:70, v:v) en un vial de 5 mL de filtro sin jeringa Whatman Uniprep. La dispersión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas a 450 rpm. Después de la filtración de la dispersión después de 2 horas, el filtrado se analiza por medio de HPLC (la dilución puede ser necesaria antes del análisis) . El residuo en estado sólido se analiza por medio de difracción de polvos por rayos X (PXRD) .

Los resultados de la determinación de solubilidad cinética en agua: acetona se compila en la Tabla 6.

Tabla 6 Ambos formas anhidras se someten a conversión en la forma dihidrato Hl (en mezcla con la forma hidrato NF5 en el caso de la forma NF3) . Los correspondientes niveles de solubilidad muestran claramente que la forma NF3 exhibe un menor nivel de solubilidad después de 2 horas que la forma Al.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona .

2. Solvato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona, con preferencia hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5-( 2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por sus modificaciones cristalinas.

4. Anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -2H-piridazin-3-ona.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en su modificación cristalina Al, caracterizado porque posee picos de XRD que comprenden 3,2°, 6,5°, 9,8° y 13,1° 2? (todos ± 0,1° 2?, usando radiación Cu-Ko¡i) .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en su modificación cristalina Al, caracterizado porque posee picos de XRD que comprenden 18,4°, 18,8°, 23,7°, 24,2°, 26,4° y 28,2° 2? (todos ± 0,1° 2?, usando radiación Cu-Kai) .

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en su modificación cristalina Al, caracterizado porque posee picos de XRD que comprenden 14,4°, 15,8°, 17,5°, 19,5° y 21,9° 2T (todos + 0,1° 2?, usando radiación Cu-K !) .

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en su modificación cristalina Al, caracterizado porque posee los siguientes datos de XRD: Forma Al : °2T (radiación Cu-Kai) Pico N. ° d/Á + 0,1° 1 27, 45 3,2 2 13, 62 6,5 3 9, 02 9,8 4 6,75 13,1 5 6, 15 14,4 6 5,59 15, 8 7 5, 07 17,5 8 4, 81 18,4 9 4, 72 18, 8 10 4,55 19, 5 °2T (radiación Cu-Koti) Pico N.° d/Á ± 0,1° 11 4, 06 21,9 12 3,75 23, 7 5 13 3, 68 24, 2 14 3,37 26,4 15 3, 16 28, 2

9. Dihidrato de dihidrógeno-fosfato de 6-(l-metil-0 lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2- il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 3,1°, 9,4° y 18,8° 2? 5 (todos ± 0,1° 20, usando radiación CU-KOÍÍ) .

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 19,1°, 22,8° y 26,4° 20 Q (todos + 0,1° 20, usando radiación Cu-?a?) .

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 14,4°, 15,0° y 17,8° 20 (todos + 0,1° 20, usando radiación Cu-?a?) . 5

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 14,7°, 18,6°, 23,2°, 23,8°, 26,8° y 27,6° 2T (todos ± 0,1° 20, usando radiación Cu-Ko¡i) .

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee los los siguientes datos de XRD: Forma Hl : °2T (radiación Cu-K<xi) Pico N. ° d/Á ± 0,1° 1 28, 42 3,1 2 9,40 9,4 3 6, 13 14, 4 4 6, 01 14, 7 5 5,89 15, 0 6 4, 97 17, 8 7 4, 77 18, 6 8 4,71 18, 8 9 4, 64 19, 1 10 3,89 22, 8 11 3, 83 23, 2 12 3, 73 23,8 13 3,38 26,4 14 3, 33 26,8 15 3, 22 27,6

15. Dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en su modificación cristalina NF3 , caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 15, 3o, 16, 7o, 21,6° y 23,1° 2? (todos ± 0,1° 2?, usando radiación Cu-?a?) .

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en su modificación cristalina NF3 , caracterizado porque posee los los siguientes datos de XRD: Forma NF3 : °2T (radiación Cu-K<Xi) Pico N.° d/Á ± 0,1° 1 27, 30 3,2 2 13 , 62 6,5 3 9, 02 9,8 4 6,71 13,2 5 6, 11 14 , 5 6 5,79 15,3 7 5,57 15,9 9 5, 32 16, 7 9 5, 05 17, 5 10 4, 81 18,4 11 4, 58 19,4 12 4, 12 21, 6 °2T (radiación Cu-?a?) Pico N.° d/Á ± 0,1° 13 4 , 04 22, 0 14 3 , 84 23,1 15 3, 75 23,7 16 3, 69 24 , 1 17 3 , 37 26,4 18 3 , 16 28,3

17. Hidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona .

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en su modificación cristalina NF5 , caracterizado porque posee los picos de XRD que comprenden 13,9°, 15,7°, 16,6°, 17,3°, 19,8° y 22,1° 20 (todos ± 0,1° 2?, usando radiación Cu-Kc*!) .

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en su modificación cristalina NF5, caracterizado porque posee los los siguientes datos de XRD: Forma NF5 : °2T (radiación Cu-Kcci) Pico N.° d/Á ± 0,1° 1 28, 54 3,1 °2T (radiación Cu-Koi) Pico N. ° d/Á ± 0,1° 2 9,41 9,4 3 6,37 13,9 4 6, 10 14,5 5 5, 98 14, 8 6 5, 82 15,2 7 5, 62 15,7 9 5, 32 16, 6 9 5,13 17, 3 10 4, 96 17, 9 11 4, 80 18, 5 12 4, 69 18, 9 13 4, 63 19,2 14 4 ,48 19,8 15 4, 02 22,1 16 3, 90 22, 8 17 3, 85 23,1 18 3,73 23, 9 19 3 ,38 26,3

20 3 , 32 26,8 21 3,23 27,6 Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque además, comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales distintas de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

22. Medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21.

23. Medicamento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en particular por la inhibición de tirosina cinasas, con preferencia Met-cinasa.

24. Medicamento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o ia prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumores, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados del encéfalo y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conectivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores cefálicos, tumores de cuello, cáncer laríngeo, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo de útero, carcinomas del corpus, carcinomas endometriales , cáncer de vejiga, cáncer de vías urogenitales, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma pavimentoso epitelial, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemias monocíticas, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o linfomas" .

25. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

26. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

27. Kit, caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y/o al menos una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional distinta de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

28. Proceso para preparar la modificación cristalina Al de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver o dispersar la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia 2-propanol o cloroformo, opcionalmente bajo agitación, (b) convertir la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en la correspondiente sal de dihidrógeno-fosfato por adición de solución acuosa o etanólica de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación, (c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) a temperatura ambiente durante una o varias horas o días , con preferencia durante 1 ó 2 horas, (d) recuperar el anhidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C.

29. Proceso para preparar la modificación cristalina Al de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar la 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia en agua y adición de solución acuosa de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación, (b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) hasta temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 50 °C, opcionalmente bajo agitación y enfriar la solución resultante, con preferencia de 0 °C a 40 °C, con mayor preferencia, hasta 20 °C, opcionalmente bajo agitación, antes de diluirla con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona, opcionalmente bajo agitación, (c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) de 0 °C a 40 °C, con preferencia 10 °C, hasta que la cristalización esté completa y/o incubarla a temperatura ambiente durante una o varias horas o días, opcionalmente bajo agitación, (d) recuperar el anhidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente enfriar la dispersión resultante de la etapa (c) de 0°C a 20°C, con preferencia 5°C, antes de la filtración opcionalmente bajo agitación, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30°C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C, (e) opcionalmente, hervir los cristales secos resultantes de la etapa (d) en un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia etanol, como dispersión durante uno o varios minutos, con preferencia 30 minutos y recuperarlos por filtración de la dispersión caliente.

30. Proceso para preparar la modificación cristalina Al de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar la 6- (1-metil-lH-pirazol—4-il) -2-{3- [5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o varias de sus sales en una mezcla de solventes, con preferencia, en mezclas de agua ¡acetona y adición de solución de ácido fosfórico acuoso, opcionalmente bajo agitación, (b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) hasta temperatura elevada TI, con preferencia de 30°C a 95°C, con mayor preferencia, 55 °C, opcionalmente bajo agitación y enfriamiento de la solución resultante, con preferencia de 0°C a 50 °C, opcionalmente bajo agitación, con una tasa de enfriamiento definida, con preferencia 0,1-1 K/min, con mayor preferencia, 0,1-0,3 K/min, opcionalmente bajo agitación, hasta iniciar la cristalización, (c) luego enfriar la dispersión resultante de la etapa (b) con preferencia de -20 °C a 0 °C, con mayor preferencia, hasta -10 °C, opcionalmente bajo agitación, con una tasa de enfriamiento definida, con preferencia 0,1-1 K/min, con mayor preferencia, 0,1-0,3 K/min, opcionalmente bajo agitación, (d) agitar la dispersión resultante de la etapa (c) de -20 °C a 40 °C, con preferencia -10 °C, hasta completar la cristalización, (e) recuperar el anhidrato cristalizado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes, con preferencia acetona y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30°C a 95°C, con mayor preferencia, a 70°C.

31. Proceso para preparar la modificación cristalina Hl de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona sobre una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente, incubarla en un desecador sellado sobre agua o mezclas acuosas de solventes durante uno o varios días o semanas .

32. Proceso para preparar la modificación cristalina Hl de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más solventes, con preferencia una mezcla binaria, donde preferentemente los solventes se seleccionan del grupo que consiste en: "agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH y acetonitrilo" , opcionalmente bajo agitación y agitar la dispersión resultante a temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 50 °C, durante uno o varios días o semanas, (b) recuperar el dihidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- {3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 <>c a 95 °C, con mayor preferencia, 70 °C.

33. Proceso para preparar la modificación cristalina NF3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar o disolver la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más solventes, con preferencia una mezcla binaria, donde preferentemente los solventes se seleccionan del grupo que consiste en: "agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH, acetonitrilo y 1 , 4-dioxano" , opcionalmente bajo agitación y posteriormente, evaporar la mezcla de dos o más solventes a temperatura ambiente o temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 50 °C hasta que se produzca la cristalización, (b) . recuperar el hidrato precipitado de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona por filtración, opcionalmente lavar con posterioridad con un solvente o una mezcla de solventes y opcionalmente secar con posterioridad, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, 70 °C.

34. Proceso para preparar la modificación cristalina NF5 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver la modificación cristalina Al de anhidrato de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de solventes binaria, con preferencia agua:metanol, con máxima preferencia, en una relación de 1:1 (v:v) y evaporar rápidamente la mezcla de solventes a temperatura elevada, con preferencia 40-80 °C, con máxima preferencia, 60 °C, al vacío, hasta obtener un precipitado (b) opcionalmente dispersar también el precipitado obtenido de la etapa (a) en forma de polvo en una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa definida (RH) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia, 90-100% RH, durante uno o varios días o semanas .

35. Proceso para preparar la modificación cristalina NF5 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, caracterizado porque comprende la etapa de: (a) dispersar la forma cristalina NF3 de dihidrógeno-fosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en forma de polvo en una superficie, con preferencia una superficie con borde de un recipiente, con mayor preferencia, de una placa de Petri y posteriormente incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa definida (RH) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia, 90-100% RH, durante uno o varios días o semanas.