TWI448463B - ６－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－２－｛３－〔５－（２－嗎啉－４－基－乙氧基）－嘧啶－２－基〕－苄基｝－２ｈ－噠嗪－３－酮之二氫磷酸鹽之新穎多晶形及其製備方法 - Google Patents

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Description

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之新穎多晶形及其製備方法
本發明係關於一種6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽、其溶劑合物及其結晶變體，以及其醫藥用途及製備方法。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(I)
首先描述於2008年4月29日申請之國際專利申請案PCT/EP2008/003473及2008年7月4日申請之PCT/EP2008/005508中。
在PCT/EP2008/003473中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮稱為化合物「A229」。PCT/EP2008/003473之實例38描述合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之首選方式。提及對甲苯磺酸鹽及磷酸鹽為可能之鹽形式。此外，PCT/EP2008/003473之實例39描述合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之替代方式。PCT/EP2008/005508之實例1描述合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之相同首選方式且亦提及對甲苯磺酸鹽及磷酸鹽為可能之鹽形式。PCT/EP2008/005508之實例2提及硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、反丁烯二酸鹽及順丁烯二酸鹽作為其他鹽形式。
兩個先前技術文獻均未提及呈二氫磷酸鹽形式之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮且另外未提及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之多晶形、結晶變體或其類似物。
參與適合醫藥劑型開發者可關注醫藥化合物之某些結晶，亦即形態或多晶形。此係因為若某一多晶形無法在臨床及穩定性研究期間保持恆定，則所用或量測之精確劑量可能無法在各批之間進行比較。醫藥化合物一經生產使用，則重要之處在於核實各劑型中傳遞之形態或多晶形，以確保生產過程製造出同一種形態且各劑量中包括相同量之藥物。因此，必須確保存在單一形態或多晶形，或形態或多晶形之已知組合。另外，某些形態或多晶形可顯示出增強之熱力學穩定性且可比其他形態或多晶形適合包括在醫藥調配物中。
在本申請案中引述任何參考文獻並非承認該參考文獻為本申請案之相關先前技術。
本發明之目標為提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之新穎鹽形式以及其新穎多晶形。
本發明之此目標已意外地在一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽實現。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽溶劑合物、較佳6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物實現。
已發現6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽能夠形成溶劑合物，呈結晶變體。該等溶劑合物之實例包括水之溶劑合物、醇(諸如甲醇、乙醇、丙-1-醇或丙-2-醇)之溶劑合物、有機酯(諸如乙酸乙酯)之溶劑合物、腈(諸如乙腈)之溶劑合物、酮(諸如丙酮及丁酮)之溶劑合物、醚(諸如四氫呋喃(THF))之溶劑合物及氯化烴(諸如氯仿)之溶劑合物以及烴(諸如正庚烷或甲苯)之溶劑合物。較佳溶劑合物由極性溶劑，較佳由水、醇、有機酯、腈、酮及醚形成。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽較佳形成無水物及與水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯或正庚烷形成溶劑合物，呈結晶變體，意謂溶劑與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結合在一起構建晶體結構。溶劑與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之莫耳比可如熟習此項技術者所知而變化。莫耳比較佳在0.25:1至2.5:1之間，更佳在0.5:1至1:1之間，最佳為1:1(正庚烷溶劑合物1/15:1)。應瞭解本發明之無水物及溶劑合物可含有非結合水，亦即除結晶水外之水。
因此，在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽溶劑合物、較佳6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物以其結晶變體提供。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物實現。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物以特徵為包含3.2°、6.5°、9.8°及13.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體A1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物以特徵為包含18.4°、18.8°、23.7°、24.2°、26.4°及28.2° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體A1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物以特徵為包含14.4°、15.8°、17.5°、19.5°及21.9° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體A1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物以特徵為以下XRD數據之其結晶變體A1提供：
形態A1：
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物實現。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物以特徵為包含3.1°、9.4°及18.8° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體H1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物以特徵為包含19.1°、22.8°及26.4° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體H1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物以特徵為包含14.4°、15.0°及17.8° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體H1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物以特徵為包含14.7°、18.6°、23.2°、23.8°、26.8°及27.6° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的其結晶變體H1提供。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物以特徵為以下XRD數據之其結晶變體H1提供：
形態H1：
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽的特徵為包含15.3°、16.7°、21.6°及23.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的結晶變體NF3(結晶變體NF3可為水合物或無水物)實現。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽以特徵為以下XRD數據之其結晶變體NF3提供：
形態NF3：
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物的特徵為包含13.9°、15.7°、16.6°、17.3°、19.8°及22.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的結晶變體NF5實現。
在一較佳實施例中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物以特徵為以下XRD數據之其結晶變體NF5提供：
形態NF5：
在本發明中，術語「結晶變體」用作術語「結晶形態」、「多晶形」、「多晶變體」、「形態」及其類似術語之同義詞。
意外地，本發明之結晶變體，詳言之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3(結晶變體NF3可為水合物或無水物)及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5特徵尤其為吸濕性降低，製錠過程中可壓縮性更佳，存放期延長，熱力學穩定性(亦即抵抗熱度及潮濕之穩定性)更佳，抗日光(亦即紫外光)性更強，容積密度增大，溶解性改善，生物可用性特徵在各批間恆定，製錠過程中流動性及操作性更佳，生產過程中色穩定性改善，及過濾性質更佳。因此，藉由使用本發明之結晶變體，可獲得各批間之均質性、穩定性、純度及均一性有所改善之醫藥調配物。
此外，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1展示針對乾燥之優良性質(無水合水損失)且顯示出關於在不同相對濕度(RH)條件下物理穩定性之優良行為(在0%至至少70% RH之濕度範圍內的物理穩定形態)。此外，如分別在25℃及50℃下，使用形態A1及NF3於若干有機溶劑中之二元混合物之競爭性漿液轉化實驗所示，可認為6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1為比6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3在熱力學上穩定之形態(參見實例10)。
相比之下，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3亦展示針對乾燥之優良性質(無水合水損失)且顯示出關於在不同相對濕度(RH)條件下物理穩定性之優良行為(在0%至至少70% RH之濕度範圍內的物理穩定形態)。此外，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3顯示出在水：丙酮(30:70，v:v，2小時後)中較低之動力學溶解性，使其能夠在該製程相關之溶劑混合物中由結晶製程以較高產率產生(參見實例14)。
另一方面，如在25℃下，使用形態NF5及A1於DI水中之二元混合物之競爭性漿液轉化實驗所示，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5表示在高水活性下更穩定之形態且因此在水性分散液系統中為有利的(參見實例11)。
此外，如25℃下競爭性漿液轉化實驗及形態NF5及H1於DI水中之二元混合物逐漸轉化為形態H1所示，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1表示在高水活性下穩定之形態且因此在水性分散液系統中為有利的(參見實例12)。亦如25℃下競爭性漿液轉化實驗及形態H1及NF3於DI水中之二元混合物逐漸轉化為形態H1所示，與6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1在水性分散液系統為有利的(參見實例13)。
關於6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽相較於6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)，該二氫磷酸鹽展示於水溶液中之顯著優良穩定性及在溶解狀態下改善之活性醫藥成份(API)穩定性。
本發明之結晶變體可根據例如Rolf Hilfiker,『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』,Wiley-VCH,Weinheim 2006及其中參考文獻中所見之標準方法，例如X射線繞射(XRD；第6章)、IR及拉曼光譜(Raman spectroscopy)(第5章)、差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)(第3章)、水蒸氣吸附研究(第9章)，或例如H.G. Brittain(編)，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，第95卷，Marcel Dekker Inc.,New York 1999(第6章：所有提及之技術)中所見之標準方法來表徵。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽溶劑合物、較佳6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物、較佳6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3在下文被稱為「本發明之產物」。
可如PCT/EP2008/003473實例38及PCT/EP2008/005508實例1中所述合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)，如下：
使7.68g(43.6mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮於90ml DMF中之懸浮液與12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-嘧啶及14.2g(43.6mmol)碳酸銫於室溫下在攪拌下反應24小時。將反應混合物放入400ml水中。吸取所得2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮沈澱，以水洗滌且在真空中乾燥。
使14.0g(33.0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮於65ml DMF中之懸浮液與10.9g(42.9mmol)雙(頻哪醇根基)二硼及9.72g(99.0mmol)乙酸鉀反應且在氮氣下加熱至70℃。在此溫度下攪拌15分鐘後，添加695mg(0.99mmol)氯化雙(三苯膦)-鈀(II)且在70℃下於氮氣下攪拌反應混合物18小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫，添加水及二氯甲烷，且經矽藻土過濾反應混合物，接著分離有機相。接著經硫酸鈉乾燥有機相，濃縮且殘餘物自2-丙醇中再結晶，產生6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮。
在冰冷卻下，向13.4g(28.4mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮於55ml THF及55ml水中之懸浮液中分批添加8.50g(85.1mmol)過硼酸鈉。在室溫下攪拌反應混合物兩小時，接著經矽藻土吸取。真空濃縮濾液至約原始體積一半且用2N鹽酸滴定至pH 1。吸取所得2-[3-(5-羥基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮沈澱，以水洗滌且在真空中乾燥。
向360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羥基-密啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮於2ml THF中之懸浮液中依次添加394mg(1.50mmol)三苯膦及242μl(2.00mmol)4-(2-羥乙基)嗎啉。在冰冷卻下，逐滴緩慢滴加294μl(1.50mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫下攪拌所得溶液18小時。接著真空濃縮反應混合物且將油狀殘餘物溶解於2-丙醇中。吸取不久後產生之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮固體，以2-丙醇及第三丁基甲基醚洗滌且在真空中乾燥。
可如PCT/EP2008/003473(第65-66頁)中所述合成起始產物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮，如下：
使815g(3.39mol)3-氯-6-碘-噠嗪於3.8ml 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液與705g(3.39mol)1-甲基-1H-吡唑-4-酸頻哪醇酯及1.44kg磷酸三鉀三水合物反應。在氮氣及攪拌下加熱所得懸浮液至80℃且添加59.5g(85mmol)氯化雙(三苯膦)-鈀(II)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫且添加9ml水。吸取所得3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪沈澱，以水洗滌且在真空中乾燥。
在攪拌下加熱615g(2.90mol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪於1.86ml甲酸及2.61ml水之混合物中之懸浮液至80℃且在此溫度下繼續攪拌28小時。反應混合物冷卻至室溫，添加活性炭(活性木炭)且吸取混合物。在冰冷卻下用40%苛性鈉水溶液滴定濾液至pH 7且隨後在6℃下培育16小時。吸取所得6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮沈澱，以水洗滌且在真空中乾燥。
可如PCT/EP2008/003473中實例36所述合成起始產物5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-嘧啶，如下：
使保持在氮氣下之95.0g(332mmol)5-溴-2-碘嘧啶於325ml甲苯中之溶液與70.0g(660mmol)碳酸鈉於325ml水中之溶液反應，加熱混合物至80℃。向反應混合物中添加2.3g(3.3mmol)氯化雙(三苯膦)-鈀(II)且隨後逐滴滴加50.0g(329mmol)3-(羥甲基)-苯酉朋酸於650ml乙醇中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物18小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾。使濾液與1ml乙酸乙酯及1ml水反應。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苯基]-甲醇自2-丙醇中再結晶。
在攪拌下向保持在30℃下之159ml(2.19mol)亞硫醯氯中分批添加116g(438mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苯基]-甲醇。在室溫下攪拌反應混合物18小時。接著，濃縮反應混合物。將剩餘物溶解於甲苯中且再次濃縮。重複此程序3次。最終剩餘物5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-嘧啶自甲苯中再結晶。
或者，可如PCT/EP2008/003473中實例39所述合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)，如下：
在攪拌下加熱360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羥基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮、195mg(1.05mmol)氯化N-(2-氯乙基)-嗎啉鎓及521mg(1.60mmol)碳酸銫於2ml DMF中之懸浮液至80℃且在此溫度下繼續攪拌6小時。隨後，冷卻反應混合物且添加50ml水。吸取所得6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮沈澱，以水洗滌且在真空中乾燥。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含治療有效量之至少一種本發明產物之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種選自由生理學上可接受之賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及/或除本發明產物以外之其他醫藥活性物質組成之群的其他化合物。
本發明之另一實施例為一種用於製造醫藥組合物之方法，其特徵在於將一或多種本發明產物及一或多種選自由固體、液體或半液體賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及除本發明產物以外之醫藥活性物質組成之群的化合物轉化為適合劑型。
如本文所使用之術語「有效量」係指引起例如研究者或臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的藥物或藥劑之量。此外，術語「治療有效量」意謂與未接受該量之相應個體相比，使得疾病、病症或副作用之治療改善、治癒、預防或好轉或疾病或病症之發展速率降低的任何量。該術語在其範疇內亦包括可有效增強正常生理功能之量。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含至少一種本發明產物或如本文所述之醫藥組合物的藥物。
在本發明之另一態樣中，提供一種如本文所述用於治療及/或預防由激酶信號轉導之抑制、調節及/或調整、詳言之由酪胺酸激酶(較佳Met激酶)之抑制所引起、介導及/或傳播之生理及/或病理生理病狀的藥物。意欲包含一種用於製備供治療及/或預防上述病狀之藥物的相應用途。
在本發明之另一態樣中，提供一種如本文所述用於治療及/或預防選自由以下組成之群之生理及/或病理生理病狀的藥物：「癌症、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、硬瘤、肉瘤、癌瘤、過度增殖病症、類癌、尤文氏肉瘤(Ewing sarcomas)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcomas)、腦瘤、起源於腦及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、前列腺癌瘤、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰臟瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳癌、乳腺癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸癌瘤、子宮體癌、子宮體癌瘤、子宮內膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、脊髓瘤(spinaliomas)、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、急性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴白血病及/或淋巴瘤」。意欲包含一種用於製備供治療及/或預防上述病狀之藥物的相應用途。
在本發明之另一態樣中，提供一種如本文所述之藥物，其中該藥物包含至少一種其他藥理活性物質(藥物、成份)。
在一較佳實施例中，至少一種藥理活性物質為如本文所述之物質。
在本發明之另一態樣中，提供一種如本文所述之藥物，其中該藥物在使用至少一種其他藥理活性物質治療之前及/或期間及/或之後施加。
在一較佳實施例中，至少一種藥理活性物質為如本文所述之物質。
在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含治療有效量之至少一種本發明產物及/或至少一種如本文所述之醫藥組合物及治療有效量之除本發明產物以外之至少一種其他藥理活性物質。
本發明之產物可與一或多種其他藥理活性物質(成份、藥物)組合用於治療、預防、遏止或改善本發明產物或其他物質具有效用之疾病或病狀。通常藥物組合比單獨藥物安全或有效，或組合比基於個別藥物之相加性質所預期者安全或有效。該(等)其他藥物可藉由通常所用之途徑且以通常所用之量與本發明之產物同時或依序投與。當本發明之產物與一或多種其他藥物同時使用時，含有該(等)其他藥物及本發明產物之組合產物為較佳。然而，組合療法亦包括本發明產物及一或多種其他藥物以不同之重疊進度投與的療法。預期當與其他活性成份組合使用時，本發明之產物或其他活性成份或兩者可以低於單獨使用各自劑量之劑量有效使用。因此，本發明之醫藥組合物(如本文所述之醫藥組合物)包括除本發明之產物外含有一或多種其他活性成份之醫藥組合物。
可與本發明產物組合投與且分別投與或於同一醫藥組合物中投與之其他藥理活性物質(成份、藥物)的實例包括(但不限於)下表中列出之化合物類別及特定化合物：
在一較佳實施例中，本發明之產物與一或多種諸如以下之已知抗腫瘤劑組合投與：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃素受體調節劑、細胞毒素、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑。
本發明之產物尤其適合與放射療法組合投與。VEGF抑制與放射療法組合之協同效應為熟習此項技術者所知(WO 00/61186)。
在本發明中，術語「雌激素受體調節劑」係指獨立於作用模式地干擾或抑制雌激素與雌激素受體結合之化合物。雌激素受體調節劑之非限制性實例為他莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、艾多西芬(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙及SH646。
在本發明中，術語「雄激素受體調節劑」係指獨立於作用模式地干擾或抑制雄激素與雄激素受體結合之化合物。雄激素受體調節劑之非限制性實例為非那雄胺(finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)。
在本發明中，術語「類視黃素受體調節劑」係指獨立於作用模式地干擾或抑制類視黃素與類視黃素受體結合之化合物。類視黃素受體調節劑之非限制性實例為貝瑟羅汀(bexaroten)、維A酸(tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥胺酸、ILX23-7553、反-N-(4'-羥苯基)維胺脂(trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamide)及N-4-羧基苯基維胺脂。
在本發明中，術語「細胞毒素」係指主要經由直接作用於細胞功能而引發細胞死亡或干擾或抑制細胞減數分裂之化合物，諸如烷基化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、微管抑制劑及拓撲異構酶抑制劑。細胞毒素之非限制性實例為替拉紮明(tirapazimin)、色特奈福(sertenef)、惡病質素(cachectine)、異環磷醯胺、他索納明(tasonermine)、氯尼達明(lonidamine)、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀(prednimustine)、二溴衛矛醇(dibromodulcit)、雷諾莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧賽力鉑、替莫唑胺、七鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan-tosylate)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium-chloride)、嘌密替派(pumitepa)、洛鉑、沙鉑、普洛黴素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、苄基鳥嘌呤、格魯佛醯胺、GPX100、四氯化(反,反,反)-雙-μ-(己-1,6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙-[二胺(氯)鉑(II)]、二吖嗪啶基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化砷、1-(11-十二烷胺基-10-羥基十一基)-3,7-二甲基黃嘌呤、左柔比星(zorubicin)、伊達比星、道諾黴素、比生群(bisantren)、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星(amrubicine)、抗瘤酮(antineoplaston)、3'-去胺基-3'-N-嗎啉基-13-去側氧基-10-羥基洋紅黴素(3'-desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755及4-去甲氧基-3-去胺基-3-氮丙啶基-4-甲磺醯基-道諾黴素(WO 00/50032)。
微管抑制劑之非限制性實例為太平洋紫杉醇、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、3',4'-二去氫-4'-去氧基-8'-降長春花鹼(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastine)、多西他賽(docetaxol)、利索新、海兔毒肽、羥乙基磺酸米福林(mivobulin isethionate)、奧芮他汀、西馬多汀、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、自念珠藻環肽、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-異纈草胺醯基-L-異纈草胺醯基-N-甲基-L-異纈草胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、TDX258及BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑之非限制性實例為拓撲替康、海普胺(hycaptamine)、伊立替康、魯比替康、6-乙氧基丙醯基-3',4'-O-外-亞苄基-教酒菌素(6-ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidene-chartreusine)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、洛托替康(lurtotecane)、7-[2-(N-異丙基胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二甲胺基-2'-去氧基-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、奧沙那寧(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-間二氧雜環戊烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶鎓、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙基胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙胺基)乙胺基]-7-甲氧基-9-側氧基-9H-噻-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲胺基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮及地美司鈉(dimesna)。
抗增殖劑之非限制性實例為反義RNA及反義DNA寡核苷酸，諸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及INX3001，以及抗代謝物，諸如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、喃氟啶(tegafur)、噴司他汀、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabin-ocfosfate)、弗司他濱氫氧化鈉(fosteabine sodiumhydrate)、雷替曲賽、帕替曲賽(paltitrexide)、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurine)、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱(nelzarabine)、2'-去氧基-2'-亞甲基胞苷、2'-氟亞甲基-2'-去氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫苯并呋喃基)磺醯基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧基-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油-B-L-甘露-庚哌喃糖基]腺嘌呤、阿普立定(aplidine)、海鞘素(ecteinascidine)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩醯基-L-麩胺酸、胺基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新(alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧-1,11-二氮-四環-(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexole)、右雷佐生、甲硫胺酸酶(methioninase)、2'-氰-2'-去氧基-N4-十六醯基-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-甲醛-硫半卡巴腙。
「抗增殖劑」亦包含未列入「血管生成抑制劑」之針對生長因子的單株抗體，諸如曲妥珠單抗，以及腫瘤抑制基因，諸如p53。
本發明之醫藥組合物(如本文所述)可以任何可達成預定目的之方法投與。舉例而言，可藉由經口、非經腸、局部、經腸、靜脈內、肌肉內、吸入、經鼻、關節內、脊椎內、經氣管、經眼、皮下、腹膜內、經皮或頰內途徑投與。或者，或同時，可藉由經口途徑投與。所投劑量將視接受者之年齡、健康狀況及體重、同時治療之類型(若存在)、治療頻率及所需效應之性質而定。非經腸投藥為較佳。經口投藥尤其為較佳。
適合劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、小丸粒、糖衣藥丸、半固體劑、散劑、顆粒、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、吸入劑、注射液、泥罨劑、凝膠、膠帶、滴眼劑、溶液、糖漿、氣霧劑霧劑、懸浮液、乳液，該等劑型可根據此項技術中已知之方法製造，例如如下所述：錠劑：混合活性成份與助劑，將該混合物壓縮成錠劑(直接壓縮)，視情況在壓縮前造粒部分混合物。
膠囊：混合活性成份與助劑，獲得可流動粉末，視情況造粒粉末，將粉末/顆粒填充至開口膠囊中，密封膠囊。
半固體劑(軟膏、凝膠、乳膏)：將活性成份溶解/分散於水性或脂肪載劑中，隨後混合水/脂肪相與互補脂肪/水相，均質化(僅乳膏)。
栓劑(直腸及陰道)：將活性成份溶解/分散於經加熱液化之載劑物質(直腸：載劑物質通常為蠟；陰道：載劑通常為經加熱之膠凝劑溶液)中，澆鑄該混合物至栓劑模型中，退火且自該等模型中取出栓劑。
氣霧劑：將活性劑分散/溶解於推進劑中，將該混合物裝入霧化器中。
一般而言，製造醫藥組合物及/或醫藥製劑之非化學途徑包含在此項技術中已知之適合機械裝置上進行加工步驟，將一或多種本發明產物轉換成適於投向需要此類治療之患者的劑型。通常，一或多種本發明產物轉換成此類劑型包含添加一或多種選自由載劑、賦形劑、助劑及除本發明產物以外之醫藥活性成份組成之群的化合物。適合加工步驟包括(但不限於)組合、研磨、混合、造粒、溶解、分散、均質化、澆鑄及/或壓縮個別活性及非活性成份。進行該等加工步驟之機械裝置為此項技術中已知，例如Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版中之機械裝置。在此方面，活性成份較佳為至少一種本發明產物及一或多種展示重要醫藥性質之除本發明產物以外之其他化合物，較佳為本文中揭示之除本發明產物以外之彼等醫藥活性劑。
尤其適於經口使用之劑型為錠劑、丸劑、包衣錠劑、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、汁液或滴劑，適於直腸使用之劑型為栓劑，適於非經腸使用之劑型為溶液，較佳為基於油之溶液或水性溶液，另外為懸浮液、乳液或植入物，且適於局部使用之劑型為軟膏、乳膏或散劑。本發明之產物亦可經凍乾且所得凍乾物用於例如製備注射製劑。所指示之製劑可經殺菌及/或包含助劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑及/或濕潤劑、乳化劑、用於調整滲透壓之鹽、緩衝物質、染料、調味劑及/或複數種其他活性成份，例如一或多種維生素。
適合賦形劑為適於經腸(例如經口)、非經腸或局部投藥且不與本發明產物反應之有機或無機物質，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇或澱粉(玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉))、纖維素製劑及/或磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)、硬脂酸鎂、滑石、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或凡士林。
必要時，可添加崩解劑，諸如上述澱粉以及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。助劑包括(但不限於)流動調節劑及潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)及/或聚乙二醇。糖衣藥丸核心具有適合塗層，必要時，此塗層對胃液具有抗性。出於此目的，可使用濃醣溶液，其視情況可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。為產生對胃液具有抗性之塗層或提供具有延長作用優勢之劑型，錠劑、糖衣藥丸或丸劑可包含內劑量組份及外劑量組份，後者以包膜形式包裹前者。兩種組份可由腸溶衣層分隔，腸溶衣層用以防止在胃中崩解且容許內組份完整傳遞至十二指腸內或延遲釋放。多種物質可用作該等腸溶衣或塗層，使用包括大量聚合酸以及聚合酸與諸如蟲膠、乙醯醇、適合纖維素製劑(諸如鄰苯二甲酸乙醯纖維素、乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)溶液之物質之混合物適合的該等物質。可向錠劑或糖衣藥丸塗層中添加染料或顏料以例如鑑別或表徵活性化合物劑量之組合。
適合載劑物質為適於經腸(例如經口)或非經腸投藥或局部施用且不與新穎化合物反應之有機或無機物質，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物(諸如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石及石油膏。詳言之，錠劑、包衣錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液、滴劑或栓劑用於經腸投藥，溶液(較佳為油性或水性溶液)、另外懸浮液、乳液或植入物用於非經腸投藥，且軟膏、乳膏或散劑用於局部施用。本發明之產物亦可經凍乾且獲得之凍乾物可用於例如製造注射製劑。
所指示之製劑可經滅菌及/或可含有賦形劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑及/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝物質、著色劑、調味劑及/或香料。必要時，其亦可含有一或多種其他活性化合物，例如一或多種維生素。
可口服之其他醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入型膠囊可含有呈顆粒形式之活性化合物，該等化合物可與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況存在之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物較佳溶解或懸浮於諸如脂肪油或液體石蠟之適合液體中。另外，可添加穩定劑。
可併有本發明之新穎組合物以經口投藥之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液、及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成膠及天然膠，諸如黃蓍、阿拉伯膠、海藻酸鹽、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或明膠。
適於非經腸投藥之調配物包括水溶形式之活性化合物之水溶液，例如水溶性鹽及鹼性溶液。另外，可投與作為適當油性注射懸浮液之活性化合物懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯，或聚乙二醇400(該等化合物可溶於PEG-400中)。
水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖，視情況，懸浮液亦可含有穩定劑。
對於吸入噴霧投藥，可使用活性成份溶解或懸浮於氣體推進劑或氣體推進劑混合物(例如CO2 或氯氟碳化物)中之噴霧。本文中宜使用微米尺寸化形式之活性成份，在此狀況下可存在一或多種其他生理學上可接受之溶劑，例如乙醇。吸入溶液可藉助於習知吸入器來投與。
可用於直腸投藥之可能醫藥製劑包括例如栓劑，其由一或多種活性化合物與栓劑基質之組合組成。適合栓劑基質為例如天然或合成之三酸甘油酯或石蠟烴。另外，亦可使用由活性化合物與基質之組合組成的明膠直腸膠囊。可能之基質材料包括例如液體三酸甘油酯、聚乙二醇或石蠟烴。
對於在醫藥中之用途，本發明之產物將為醫藥學上可接受之鹽形式。然而，其他鹽可用於製備本發明產物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明產物之適合醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由混合本發明產物之溶液與諸如以下醫藥學上可接受之酸之溶液而形成：鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發明化合物具有酸性部分之情況下，其適合之醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)及與適合有機鹼形成之鹽(諸如四級銨鹽)。
醫藥製劑可用作人類及獸醫學中之藥物。如本文所用之術語「有效量」意謂將引起例如研究者或臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的藥物或藥劑之量。此外，術語「治療有效量」意謂與未接受該量之相應個體相比，使得疾病、病症或副作用之治療改善、治癒、預防或好轉或疾病或病症之發展速率降低的任何量。該術語在其範疇內亦包括有效增強正常生理功能之量。一或多種本發明產物之該治療有效量為熟習此項技術者所知或可易於由此項技術中已知之標準方法測定。
本發明產物及其他藥理活性物質一般類似於市售製劑投與。適合之治療有效劑量通常在每劑量單位0.0005mg與1000mg之間、較佳0.005mg與500mg之間且尤其0.5mg與100mg之間的範圍內。日劑量較佳在每公斤體重約0.001mg與10mg之間。
熟習此項技術者易瞭解劑量可隨特定化合物、症狀嚴重程度及個體易產生副作用之程度而變化。一些特定化合物比其他化合物有效。給定化合物之較佳劑量可易於由熟習此項技術者藉由多種方式來確定。較佳方式為量測給定化合物之生理學效能。
出於本發明之目的，認為包含所有哺乳動物物種。在一較佳實施例中，該等哺乳動物係選自由以下組成之群：「靈長類動物、人類、齧齒動物、馬類、牛類、犬類、貓類、家畜、牛、家禽、寵物、奶牛、綿羊、豬、山羊、馬、小型馬、驢、駃騠、騾、野兔、家兔、貓、犬、天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠」。該等哺乳動物更佳為人類。關注用於實驗研究之動物模型，其提供用於人類疾病治療之模型。
然而，用於個別患者之特定劑量視多種因素而定，例如所用特定化合物之功效、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食類型、投藥時間及途徑、排泄速率、投藥類型及待投與之劑型、醫藥組合及與療法相關之特定病症之嚴重程度。用於個別患者之特定治療有效劑量可易於例如由建議或進行治療性處理之醫生或醫師藉由常規實驗來確定。
在許多病症之狀況下，特定細胞對使用本發明化合物治療之易感性可藉由活體外測試來測定。細胞培養物通常與不同濃度之本發明化合物組合達足以使活性劑展示相關反應之時間，通常在約一小時與一週之間。對於活體外測試，可使用活組織檢查樣本之培養細胞。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　視情況在攪拌下將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽溶解或分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為2-丙醇或氯仿)中，
(b)　視情況在攪拌下藉由添加磷酸水溶液或磷酸乙醇溶液將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽轉化為相應二氫磷酸鹽，
(c)　在室溫下攪拌步驟(b)之所得分散液一或多小時或天，較佳1或2小時，
(d)　藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，隨後視情況用溶劑或溶劑混合物洗滌且隨後視情況乾燥，較佳在真空中，視情況在高溫T(較佳為30℃至95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在本發明中，術語「高溫」及「高溫T或Tx (x=1、2、3等)」係指給定方法步驟或子步驟之個別特定溫度，其與任何其他「高溫」無關且可為「室溫以上」至適當時給定溶劑或溶劑混合物之「沸點溫度」及/或給定固體、離析物、中間體或產物或其混合物之「熔融溫度」之範圍內的溫度內之任何溫度。
在本發明中，術語「6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)之一或多種鹽」係指6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)之任何及所有鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽，其包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、bampforat、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。
在本發明中，術語「溶劑或溶劑混合物」係指任何及所有溶劑，較佳為有機溶劑及水，更佳為醫藥學上可接受之有機溶劑及水，其包括(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙醚、MTBE、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、DMF、環己烷、環戊烷、正已烷、正庚烷、正戊烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、DMSO、吡啶、乙酸、苯甲醚、乙酸丁酯、異丙苯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、乙酸丙酯、乙二醇及1-甲基-2-吡咯啶酮，以及兩種或兩種以上該等溶劑之任何及所有混合物，較佳為二元混合物，更佳為水與醫藥學上可接受之有機溶劑之二元混合物。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)視情況在攪拌下，將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，較佳水中，且添加磷酸水溶液，
(b)視情況在攪拌下，加熱步驟(a)之所得分散液至高溫T1，較佳為30℃至95℃，更佳為50℃，且視情況在攪拌下冷卻所得溶液，較佳達0℃至40℃，更佳達20℃，隨後視情況在攪拌下以溶劑或溶劑混合物、較佳丙酮稀釋之，
(c)　在0℃至40℃、較佳10℃下，攪拌步驟(b)之所得分散液，直至結晶完全，及/或視情況在攪拌下於室溫下培育一或多小時或天，
(d)　藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，視情況冷卻步驟(c)之所得分散液，達0℃至20℃，較佳5℃，隨後視情況在攪拌下過濾，隨後視情況以溶劑或溶劑混合物、較佳丙酮洗滌，且隨後視情況乾燥，較佳在真空中，視情況在高溫T2(較佳為30℃至95℃，更佳為70℃)下乾燥，
(e)　視情況煮沸步驟(d)之所得無水結晶於溶劑或溶劑混合物、較佳乙醇中之分散液一或多分鐘，較佳30分鐘，且藉由過濾自熱分散液中回收之。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　視情況在攪拌下，將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑混合物中，較佳水：丙酮混合物中，且添加磷酸水溶液，
(b)　視情況在攪拌下，加熱步驟(a)之所得分散液至高溫T1，較佳為30℃至95℃，更佳為55℃，且視情況在攪拌下，以規定之冷卻速率，較佳為0.1-1K/min，更佳為0.1-0.3K/min，冷卻所得溶液，較佳達0℃至50℃，直至結晶開始，
(c)　視情況在攪拌下，以規定之冷卻速率，較佳為0.1-1K/min，更佳為0.1-0.3K/min，進一步冷卻步驟(b)之所得分散液，較佳達-20℃至0℃，更佳達-10℃，
(d)　在-20℃至40℃，較佳-10℃下攪拌步驟(c)之所得分散液，直至結晶完全，
(e)　藉由過濾來回收結晶之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，隨後視情況以溶劑或溶劑混合物，較佳丙酮洗滌，且隨後視情況乾燥，較佳在真空中，視情況在高溫T2(較佳為30℃至95℃，更佳為70℃)下乾燥。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1展開至表面上，較佳容器、更佳皮氏培養皿(Petri dish)之有邊表面上，且隨後在水或鹽水溶液上之密封乾燥器中，以規定之相對濕度(RH)，較佳80-100% RH，更佳90-100% RH，培育一或多天或週。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　視情況在攪拌下，將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1分散於兩種或兩種以上溶劑之混合物中，較佳水與有機溶劑之二元混合物中，其中該有機溶劑較佳係選自由「甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、TFH及乙腈」組成之群，且在高溫T1(較佳為30℃至95℃，更佳為50℃)下攪拌所得分散液一或多天或週，
(b)　藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物，隨後視情況以溶劑或溶劑混合物洗滌，且隨後視情況乾燥，較佳在真空中，視情況在高溫T2(較佳為30℃至95℃，更佳為70℃)下乾燥。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　視情況在攪拌下，將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1分散或溶解於兩種或兩種以上溶劑之混合物、較佳二元混合物中，其中該等溶劑較佳係選自由「水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、TFH、乙腈及1,4-二噁烷」組成之群，且隨後在室溫或高溫T1(較佳為30℃至95℃，更佳為50℃)下蒸發兩種或兩種以上溶劑之混合物，直至出現結晶，
(b)　藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物，隨後視情況以溶劑或溶劑混合物洗滌，且隨後視情況乾燥，較佳在真空中，視情況在高溫T2(較佳為30℃至95℃，更佳為70℃)下乾燥。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)　將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1溶解於二元溶劑混合物(較佳為水：甲醇，最佳以1:1(v:v)之比率)中，且在高溫(較佳為40-80℃，最佳為60℃)真空下快速蒸發溶劑混合物，直至獲得沈澱，
(b)視情況將獲自步驟(a)之粉末狀沈澱進一步展開至表面上，較佳容器、更佳皮氏培養皿之有邊表面上，且隨後在水或鹽水溶液上之密封乾燥器中，以規定之相對濕度(RH)，較佳80-100% RH，更佳90-100% RH，培育其一或多天或週。
本發明之目標已意外地在另一態樣中藉由提供一種製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的方法實現，該方法包含以下步驟：
(a)將粉末狀6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶形態NF3展開至表面上，較佳容器、更佳皮氏培養皿之有邊表面上，且隨後在水或鹽水溶液上之密封乾燥器中，以規定之相對濕度(RH)，較佳80-100% RH，更佳90-100% RH，培育其一或多天或週。
即使無另外詳細描述，假定熟習此項技術者將能夠在最廣範疇內利用以上描述。因此，較佳實施例應僅視為描述性揭示內容，絕非以任何方式限制。
所有引用之參考文獻的內容均以全文引用的方式併入本文中。藉助於以下實例更詳細地解釋本發明，而非對其進行限制。
實例 實例1：
製造6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1
方法1
將約118mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)溶解於約7mL溫熱2-丙醇中。添加約0.017mL磷酸水溶液(85%)後，出現沈澱。在室溫下攪動分散液2小時且隨後過濾。在70℃下真空乾燥所得結晶。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=2.50(m,4H+DMSO),2.75(t,2H),3.57(t,4H),3.87(s,3H),4.30(t,2H),5.34(s,2H),7.05(d,1H),7.44(m,2H),7.80(d,1H),7.89(s,1H),8.21(m,2H),8.28(m,1H),8.65(s,2H)。
離子層析：19.3wt%磷酸鹽(等同於1.14之酸：鹼莫耳吡)
方法2
將約500mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)溶解於約10mL氯仿中。添加約2.1mL磷酸乙醇溶液(0.5mmol/L)後，在室溫下攪動分散液1小時。過濾所得沈澱且在70℃下真空乾燥所收穫之結晶。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=2.55(m,4H),2.80(t,2H),3.60(m,4H),3.88(s,3H),4.33(t,2H),5.35(s,2H),7.07(d,1H),7.46(m,2H),7.82(d,1H),7.90(s,1H),8.23(m,2H),8.30(m,1H),8.65(s,2H)。
離子層析：14.9wt%磷酸鹽(等同於0.88之酸：鹼莫耳比)
方法3
在23℃下將約354g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)分散於約450mL DI水中。添加約57.3mL磷酸水溶液(85%)後，加熱分散液至50℃，產生澄清溶液。溶液冷卻至20℃且以約1.2L丙酮稀釋，產生結晶。在10℃下攪動分散液，直至結晶完全。分散液置於室溫下若干天，且隨後冷卻至5℃且過濾。以丙酮洗滌所得結晶且在70℃下真空乾燥。隨後煮沸經乾燥之結晶於乙醇中之分散液30分鐘且自該熱分散液濾取結晶。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=2.50(m,4H+DMSO),2.74(t,2H),3.58(m,4H),3.87(s,3H),4.32(t,2H),5.34(s,2H),7.05(d,1H),7.45(m,2H),7.82(d,1H),7.89(s,1H),8.22(m,2H),8.28(m,1H),8.65(s,2H)。
離子層析：19.5wt%磷酸鹽(等同於1.15之酸：鹼莫耳比)
方法4
在23℃下將約1.1kg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)分散於約1.37L DI水中。添加約240mL磷酸水溶液(85%)後，加熱分散液至50℃，產生澄清溶液。溶液冷卻至20℃，且在攪動下緩慢以約1L丙酮稀釋，使結晶開始。再緩慢添加約3L丙酮，獲得白色分散液，在室溫下攪動隔夜。過濾分散液，且以丙酮洗滌所得結晶，且在70℃下真空乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=2.50(m,4H+DMSO),2.74(t,2H),3.57(m,4H),3.87(s,3H),4.30(t,2H),5.34(s,2H),7.05(d,1H),7.45(m,2H),7.82(d,1H),7.89(s,1H),8.22(m,2H),8.28(m,1H),8.64(s,2H)。
離子層析：16.8wt%磷酸鹽(等同於0.99之酸：鹼莫耳比)
方法5
在23℃下將約100g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)分散於約171.4g DI水中。添加約36.55g磷酸水溶液(85%)後，過濾溶液。以約331.05g丙酮稀釋所得濾液，產生分散液。加熱分散液至55℃，產生澄清溶液。以規定之0.3K/min之冷卻速率冷卻溶液至-10℃，產生分散液，之後在-10℃下調成漿，歷時1小時。過濾分散液，且以丙酮洗滌所得結晶，且在70℃下真空乾燥。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.64(s,2H),8.31-8.26(m,1H),8.25-8.19(m,2H),7.89(s,1H),7.81(d,J =9.6,1H),7.53-7.38(m,2H),7.05(d,J =9.6,1H),5.33(s,2H),4.31(t,J =5.6,2H),3.87(s,3H),3.65-3.52(m,4H),2.75(t,J =5.6,2H),2.50(m,4H)。
離子層析：17.7wt%磷酸鹽(等同於1.04之酸：鹼莫耳比)
方法6
在T<30℃下將約15.2kg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)分散於約31kg DI水中。添加約5.5kg磷酸水溶液(85%)後，將溶液調成漿，歷時30分鐘，且隨後過濾。在25℃下，以約55.8kg丙酮稀釋所得濾液，產生分散液。加熱分散液至62℃，產生澄清溶液。以規定之0.1K/min之冷卻速率冷卻溶液至50℃(恆溫夾套溫度)，且歷時約6.5小時調成漿，直至產生混濁分散液。以規定之0.1K/min之冷卻速率進一步冷卻分散液至-10℃(恆溫夾套溫度)，且之後在此溫度下調成漿，歷時約1小時。過濾分散液，且以丙酮洗滌所得結晶並在70℃下真空乾燥。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.65(s,2H),8.35-8.26(m,1H),8.25-8.19(m,2H),7.89(s,1H),7.81(d,J =9.6,1H),7.53-7.38(m,2H),7.06(d,J =9.6,1H),5.34(s,2H),4.33(t,J =5.5,2H),3.87(s,3H),3.69-3.52(m,4H),2.82(t,J =5.4,2H),2.64-2.53(m,4H)。
離子層析：17.1wt%磷酸鹽(等同於1.01之酸：鹼莫耳比)
實例2：
製造6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1
方法1
將約400mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於皮氏培養皿上且儲存於純DI水上之封閉乾燥器(100%相對濕度氛圍)中2週。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=2.50(m,4H+DMSO),2.74(t,2H),3.57(m,4H),3.87(s,3H),4.30(t,2H),5.34(s,2H),7.05(d,1H),7.45(m,2H),7.82(d,1H),7.89(s,1H),8.22(m,2H),8.29(m,1H),8.65(s,2H)。
離子層析：17.1wt%磷酸鹽(以磷酸鹽計，等同於1.08之酸：鹼莫耳比，其中所觀測之水含量如下詳細說明)。
卡耳-費雪滴定(Karl-Fischer-Titration)：6.5wt%水。
方法2
將約45mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.2mL DI水/乙醇(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
方法3
將約45mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.2mL DI水/甲醇(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
方法4
將約50mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.2mL DI水/2-丙醇(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
方法5
將約30mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.2mL DI水/丙酮(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
方法6
將約65mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.2mL DI水/THF(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
方法7
將約50mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1分散於約0.15mL DI水/乙腈(1:1，v/v)之二元混合物中，且在50℃下以1000rpm震盪7天，呈漿液形式。隨後過濾分散液且在周圍條件下於濾紙上乾燥所得結晶。
實例3：
製造6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3
方法1
將約30mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1溶解於約3ml DI水/乙醇(1:1，v/v)之二元混合物中。在周圍條件下蒸發溶劑時出現結晶。藉由過濾來分離結晶且在周圍條件下於濾紙上進行乾燥。
方法2
將約155mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1溶解於約15ml DI水/1,4-二噁烷(1:1，v/v)之二元混合物中。在50℃下蒸發溶劑時出現結晶。藉由過濾來分離結晶且在周圍條件下於濾紙上進行乾燥。
1 H NMR(500MHz,DMSO) d=8.63(s,2H),8.31-8.26(m,1H),8.25-8.18(m,2H),7.89(s,1H),7.80(d,J =9.6,1H),7.55-7.40(m,2H),7.05(d,J =9.6,1H),5.34(s,2H),4.31(t,J =5.6,2H),3.87(s,3H),3.80-3.30(m,4H)2.74(t,J =5.5,2H),2.50(m,4H)。
離子層析：16.0wt%磷酸鹽(等同於0.94之酸：鹼莫耳比)
實例4：
製造6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5
方法1
將約100mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1溶解於約1ml DI水/甲醇(1:1，v:v)之二元混合物中。溶液加熱至60℃，且同時抽空以快速蒸發溶劑。將所得粉末狀沈澱展開至皮氏培養皿上，且隨後在KNO3 飽和鹽溶液上之密封乾燥器(94% RH)中培育若干天。
1 H NMR(500MHz,DMSO) d=8.64(s,2H),8.31-8.25(m,1H),8.25-8.19(m,2H),7.88(s,1H),7.80(d,J =9.6,1H),7.52-7.38(m,2H),7.04(d,J =9.6,1H),5.33(s,2H),4.30(t,J =5.6,2H),3.87(s,3H),3.66-3.50(m,4H),2.73(t,J =5.6,2H),2.50(m,4H)。
離子層析：14.8wt%磷酸鹽(以磷酸鹽計，等同於0.94之酸：鹼莫耳比，其中所觀測之水含量如下詳細說明)。
卡耳-費雪滴定：7.3wt%水。
方法2
將約100mg粉末狀6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3展開至皮氏培養皿上，且隨後在KNO3 飽和鹽溶液上之密封乾燥器(94% RH)中培育若干天。
實例5：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的結構及物理化學表徵
藉由如European Pharmacopeia，第6版，第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體A1之粉末X射線繞射(XRD)圖。結晶變體A1由圖1 中描繪之X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)表徵。
結晶變體A1特徵為以下XRD數據：粉末X射線繞射圖峰清單：
亦獲得結晶變體A1之單晶X射線結構數據(來自Oxford Diffraction之XCalibur繞射儀，其配備有石墨單色器及CCD偵測器，在301K下使用Mo Kα 輻射)。沿b軸檢視之結晶變體A1之單晶結構描繪於圖2 中。
結晶變體A1在單斜晶格群C2/c 中以a =55.1、b =7.9、c =12.2及β=102.2°(其中α=γ=90°)之晶格參數結晶。自單晶結構可明顯發現結晶變體A1表示無水形態。
結晶變體A1進一步藉由IR及拉曼光譜表徵。FT-拉曼及FT-IR光譜由如the European Pharmacopeia，第6版，第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術獲得。使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100分光計量測FT-IR及FT-拉曼光譜。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量校正。
使用KBr壓片法作為樣品製備技術獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜描繪於圖3 中且譜帶位置在下文中給出。
結晶變體A1 IR譜帶位置±2cm-1 (相對強度*)：2949cm-1 (w),2885cm-1 (w),2368cm-1 (w,寬),1661cm-1 (s),1603cm-1 (s),1549cm-1 (m),1446cm-1 (s),1429cm-1 (s),1283cm-1 (s),1261cm-1 (m),1226cm-1 (m),1132cm-1 (s),1068cm-1 (s),945cm-1 (s),854cm-1 (s),713cm-1 (m)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率70%)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜描繪於圖4 中且譜帶位置在下文中給出。
結晶變體A1拉曼譜帶位置±2cm-1 (相對強度*)：3061cm-1 (w),2951cm-1 (w),1604cm-1 (s),1579cm-1 (s),1568cm-1 (m),1515cm-1 (w),1446cm-1 (m),1430cm-1 (m),1327cm-1 (m),1161cm-1 (w),1001cm-1 (m),802cm-1 (w),793cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體A1為結晶無水形態，其另外特徵為以下物理性質：
-　熱行為展示熔融峰在約207℃下，其中達到熔融溫度時，極小質量損失。DSC概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)及TGA概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)分別展現於圖5 及6 中。
-　水蒸氣吸附行為展示分別在0-70%相對濕度(RH)(結晶變體A類型a)及0-90% RH(結晶變體A類型b)之範圍內吸附後少量水吸收含量。分別在70%以上RH(結晶變體A類型a)及90%以上RH(結晶變體A類型b)觀測到顯著水吸收含量，致使在較高相對濕度(RH)下形成二水合物結晶變體H1(水吸收含量約6wt%)。結晶變體A1(類型a及b)之水蒸氣吸附等溫線[水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS 1)]分別展現於圖7 及8 中。
實例6：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的結構及物理化學表徵
藉由如European Pharmacopeia，第6版，第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體H1之粉末X射線繞射(XRD)圖。結晶變體H1由圖9 中描繪之X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)表徵。
結晶變體H1特徵為以下XRD數據：粉末X射線繞射圖峰清單：
亦獲得結晶變體H1之單晶X射線結構數據(來自Oxford Diffraction之XCalibur繞射儀，其配備有石墨單色器及CCD偵測器，在301K下使用Mo Kα 輻射)。結晶變體H1之單晶結構描繪於圖10 中。
結晶變體H1在單斜晶格群P2 1 /C 中以a =28.2、b =8.1、c =12.3及β=94.1°(其中α=γ=90°)之晶格參數結晶。自單晶結構可明顯發現結晶變體H1表示化學計量二水合物。
結晶變體H1由IR光譜進一步表徵。FT-IR光譜由如the European Pharmacopeia，第6版，第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術獲得。使用Bruker Vector 22分光計量測FT-IR光譜。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。
使用KBr壓片法作為樣本製備技術獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜描繪於圖11 中且譜帶位置在下文中給出。
結晶變體H1 IR譜帶位置±2cm-1 (相對強度*)：2984cm-1 (s),2944cm-1 (s),2451cm-1 (m,寬),1661cm-1 (s),1603cm-1 (s),1548cm-1 (s),1446cm-1 (s),1430cm-1 (s),1277cm-1 (s),1260cm-1 (s),1226cm-1 (s),1124cm-1 (s),1040cm-1 (s),940cm-1 (s),852cm-1 (s),713cm-1 (s)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
由於水合水因雷射激發而脫除，所以結晶變體H1之FT-拉曼光譜展示與結晶變體A1相同之光譜。
結晶變體H1為結晶二水合物形態，其另外特徵為以下物理性質：
-　熱行為展示加熱後約30-120℃水合水脫除，隨後在約208℃下無水形態熔融。DSC概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)及TGA概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)分別展現於圖12 及13 中。
-　水蒸氣吸附行為展示水合水在小於40%相對濕度(RH)下損失，在70%以上RH吸附後再轉化為二水合物結晶變體H1。形態H1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)展現如下。結晶變體H1之水蒸氣吸附等溫線[水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)]展現於圖14 中。
實例7：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之結晶變體NF3的結構及物理化學表徵
藉由如European Pharmacopeia，第6版，第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF3之粉末X射線繞射(XRD)圖。結晶變體NF3由圖15 中描繪之X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)表徵。
結晶變體NF3特徵為以下XRD數據：粉末X射線繞射圖峰清單：
結晶變體NF3由IR及拉曼光譜進一步表徵。FT-拉曼及FT-IR光譜由如the European Pharmacopeia，第6版，第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術獲得。使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100分光計量測FT-拉曼及FT-IR光譜。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量校正。
使用KBr壓片法作為樣本製備技術獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜描繪於圖16 中且譜帶位置在下文中給出。
結晶變體NF3 IR譜帶位置±2cm-1 (相對強度*)：2949cm-1 (m),2873cm-1 (w),2365cm-1 (w,寬),1661cm-1 (s),1602cm-1 (s),1549cm-1 (m),1445cm-1 (s),1430cm-1 (s),1280cm"1 (s),1262cm-1 (m),1226cm-1 (m),1132cm-1 (s),1072cm-1 (s),944cm-1 (s),851cm-1 (s),713cm-1 (m)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜描繪於圖17 中且譜帶位置在下文中給出。
結晶變體NF3拉曼譜帶位置±2cm-1 (相對強度*)：3061cm-1 (m),2952cm-1 (m),1604cm-1 (s),1581cm-1 (s),1568cm-1 (s),1515cm-1 (m),1446cm-1 (s),1430cm-1 (s),1327cm-1 (s),1167cm-1 (m),1001cm-1 (s),802cm-1 (w),793cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體NF3為最可能為無水物形態之結晶形態，其另外特徵為以下物理性質：
-　熱行為展示在約100-130℃及180-190℃下之兩個放熱事件，接著在約208℃下之熔融峰，其中達到熔融溫度時，約1.5wt%之少量質量損失。DSC概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)及TGA概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)分別展現於圖18 及19 。
-　水蒸氣吸附行為展示在0-70%相對濕度(RH)之範圍內吸附後少量水吸收含量。在70%以上RH觀測到顯著水吸收含量，致使在較高相對濕度(RH)下形成二水合物結晶變體NF5(水吸收含量約5-6wt%)。結晶變體NF3之水蒸氣吸附等溫線[水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS)]展現於圖20 中。
實例8：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的結構及物理化學表徵
藉由如European Pharmacopeia，第6版，第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF5之粉末X射線繞射(XRD)圖。結晶變體NF5由圖21 中描繪之X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)表徵。
結晶變體NF5特徵為以下XRD數據：粉末X射線繞射圖峰清單：
結晶變體NF5為結晶水合物形態，其另外特徵為以下物理性質：
-　熱行為展示加熱後約30-100℃水合水脫除，隨後在約210℃下無水形態熔融。DSC概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)及TGA概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)分別展現於圖22 及23 中。
-　水蒸氣吸附行為展示在小於40%相對濕度(RH)下水合水損失，在70%以上RH吸附後再轉化為水合物結晶變體NF5。NF5形態之水蒸氣吸附等溫線(25℃)展現如下。結晶變體NF5之水蒸氣吸附等溫線[水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)]展現於圖24 中。
實例9：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽之溶解度測定
為進行溶解度測定，稱量6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)及其二氫磷酸鹽至GC小瓶中，添加300μl溶劑介質以產生10mg/mL之最大可能濃度。在周圍溫度下用磁性攪拌板以1000rpm攪拌混合物。在取樣時刻轉移100μl個別溶液/懸浮液至500μl Eppendorff帽中且以14000rpm離心5分鐘。由HPLC分析離心分離物(可在分析之前進行必要稀釋)。
表1 展示6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮游離鹼及其相應二氫磷酸鹽在水中1及2小時後測得之溶解度。
結果清楚表明6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽於水溶液中之溶解度顯著高於其游離鹼。
實例10：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體A1及NF3於有機溶劑中之競爭性漿液轉化實驗
將約10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1與10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3混合為粉末摻合物，且分散於具有PTFE密封蓋之4mL玻璃瓶中之1mL有機溶劑中。將PTFE塗布之攪拌棒插入分散液中，隨後密封小瓶。分別在25℃及50℃下，於密封瓶中使用磁性攪拌器攪動分散液5天。濾取固態殘餘物且由XRD分析，以在溶劑漿化後監測形態。
競爭性漿液轉化實驗之結果彙編於表2 中。
在兩種溫度下，在以形態A1與NF3之1:1二元混合物起始之漿液實驗結束時結晶變體A1以僅存或較佳形態獲得，清楚表明A1可視為更穩定之形態。
實例11：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體A1及NF5於水中之競爭性漿液轉化實驗
將約20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1與20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物結晶變體NF5混合為粉末摻合物，且分散於具有PTFE嘧封蓋之4mL玻璃瓶中之0.3mL水中。將PTFE塗布之攪拌棒插入分散液中，隨後嘧封小瓶。在25℃下，於嘧封瓶中使用磁性攪拌器攪動分散液12天。濾取固態殘餘物且由XRD分析，以在溶劑漿化後監測形態。
競爭性漿液轉化實驗之結果彙編於表3 中。
實驗展示在25℃下變體A1及NF5之水性漿化延長致使水合物形態NF5為較佳形態，清楚展示NF5為水性分散液系統中更穩定之形態。
實例12：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體H1及NF5於水中之競爭性漿液轉化實驗
將約20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物結晶變體H1與20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物結晶變體NF5混合為粉末摻合物，且分散於具有PTFE密封蓋之4mL玻璃瓶中之0.3mL水中。將PTFE塗布之攪拌棒插入分散液中，隨後密封小瓶。在25℃下，於密封瓶中使用磁性攪拌器攪動分散液12天。濾取固態殘餘物且由XRD分析，以在溶劑漿化後監測形態。
競爭性漿液轉化實驗之結果彙編於表4 中。
實驗展示在25℃下變體H1及NF5之水性漿化延長致使二水合物形態H1為較佳形態，清楚展示H1為水性分散液系統中更穩定之形態。
實例13：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體H1及NF3於水中之競爭性漿液轉化實驗
將約10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物結晶變體H1與10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3混合為粉末摻合物，且分散於具有PTFE密封蓋之4mL玻璃瓶中之0.2mL水中。將PTFE塗布之攪拌棒插入分散液中，隨後密封小瓶。在25℃下，於密封瓶中使用磁性攪拌器攪動分散液5天。濾取固態殘餘物且由XRD分析，以在溶劑漿化後監測形態。
競爭性漿液轉化實驗之結果彙編於表5 中。
實驗展示在25℃下變體H1及NF3之水性漿化延長致使二水合物形態H1為較佳形態，清楚展示H1為水性分散液系統中更穩啶之形態。
實例14：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶形態A1(無水物)及NF3於水：丙酮30:70(v:v)混合物中2小時後之動力學溶解度測啶
將約70mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1分散於5mL Whtamn Uniprep無針筒濾瓶中之1mL水：丙酮(30:70，v:v)二元混合物中。在室溫下以450rpm攪動分散液2小時。分散液過濾後之2小時後，由HPLC分析濾液(可在分析之前進行必要稀釋)。由粉末X射線繞射(PXRD)分析固態殘餘物。
水：丙酮中動力學溶解度測定之結果彙編於表6 中。
兩種無水物形態均轉化成二水合物形態H1(在形態NF3下，為與水合物形態NF5之混合物)。相應溶解度清楚展示在2小時後形態NF3溶解度低於形態A1。
圖1 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的粉末X射線繞射圖；
圖2 描繪沿b軸檢視的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的單晶X射線結構資料；
圖3 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的FT-IR光譜；
圖4 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的FT-拉曼光譜；
圖5 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的DSC掃描概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖6 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1的TGA掃描概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖7 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1類型a的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS 1)；
圖8 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物之結晶變體A1類型b的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS 1)；
圖9 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的粉末X射線繞射圖；
圖10 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的單晶X射線結構資料；
圖11 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的FT-IR光譜；
圖12 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的DSC掃描概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖13 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的TGA掃描概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖14 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物之結晶變體H1的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)；
圖15 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之粉末X射線繞射圖；
圖16 描述6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之FT-IR光譜；
圖17 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之FT-拉曼光譜；
圖18 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之DSC掃描概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖19 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之TGA掃描概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖20 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽結晶變體NF3之水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)；
圖21 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的粉末X射線繞射圖；
圖22 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的DSC掃描概況(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；
圖23 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的TGA掃描概況(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣淨化氣體50mL/min)；及
圖24 描繪6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物之結晶變體NF5的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。
(無元件符號說明)

Claims (31)

  1. 一種6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物，其特徵為其係呈結晶變體H1之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物，該結晶變體H1特徵為包含3.1°、9.4°及18.8° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  2. 如請求項1之化合物，其進一步之特徵為包含19.1°、22.8°及26.4° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  3. 如請求項1之化合物，其進一步之特徵為包含14.4°、15.0°及17.8° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  4. 如請求項1之化合物，其進一步之特徵為包含14.7°、18.6°、23.2°、23.8°、26.8°及27.6° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為以下XRD數據：形態H1：
  6. 一種6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，其特徵為其係呈結晶變體A1之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，該結晶變體A1之特徵為包含3.2°、6.5°、9.8°及13.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  7. 如請求項6之化合物，其進一步之特徵為包含18.4°、18.8°、23.7°、24.2°、26.4°及28.2° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  8. 如請求項6之化合物，其進一步之特徵為包含14.4°、15.8°、17.5°、19.5°及21.9° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其特徵為以下XRD數據：形態A1：
  10. 一種6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽，其為特徵為包含15.3°、16.7°、21.6°及23.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰的結晶變體NF3。
  11. 如請求項10之化合物，其呈特徵為以下XRD數據之其結晶變體NF3：形態NF3：
  12. 一種6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物，其特徵為其係呈結晶變體NF5，該結晶變體NF5之特徵為包含13.9°、15.7°、16.6°、17.3°、19.8°及22.1° 2θ(所有值均±0.1° 2θ，使用Cu-Kα1 輻射)之XRD峰。
  13. 如請求項12之化合物，其呈特徵為以下XRD數據之其結晶變體NF5：形態NF5：
  14. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之另外化合物：生理學上可接受之賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及/或除如請求項1至13中任一項之化合物以外之其他醫藥活性物質。
  16. 如請求項14或15之醫藥組合物，其用於治療及/或預防由激酶信號轉導之抑制、調節及/或調整所引起、介導及/或傳播之生理及/或病理生理病狀。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該生理及/或病理生理病狀係由酪胺酸激酶之抑制所引起、介導及/或傳播。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該酪胺酸激酶為Met-激酶。
  19. 如請求項14或15之醫藥組合物，其用於治療及/或預防選自由以下組成之群之生理及/或病理生理病狀：癌症、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、硬瘤、肉瘤、癌瘤、過度增殖病症、類癌、尤文氏肉瘤(Ewing sarcomas)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcomas)、腦瘤、起源於腦及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經 母細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、前列腺癌瘤、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰臟瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳癌、乳腺癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸癌瘤、子宮體癌、子宮體癌瘤、子宮內膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、脊髓瘤(spinaliomas)、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、急性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴白血病及/或淋巴瘤。
  20. 如請求項14或15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在使用至少一種其他藥理活性物質治療之前及/或期間及/或之後施加。
  21. 一種套組，其包含治療有效量之至少一種如請求項1至13中任一項之化合物或至少一種如請求項14至20中任一項之醫藥組合物及治療有效量之至少一種除如請求項1至13中任一項之化合物以外的其他藥理活性物質。
  22. 一種製備如請求項6至9中任一項之結晶變體A1之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其 一或多種鹽溶解或分散於2-丙醇或氯仿中，(b)藉由添加磷酸水溶液或磷酸乙醇溶液將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽轉化為相應二氫磷酸鹽，(c)在室溫下攪拌步驟(b)之所得分散液一或多個小時或數天，(d)藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物且隨後在高溫T下乾燥，T為30℃至95℃之範圍。
  23. 一種製備如請求項6至9中任一項之結晶變體A1之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽分散於水中，且添加磷酸水溶液，(b)加熱步驟(a)之所得分散液至高溫T1，T1為30℃至95℃之範圍，且冷卻該所得溶液至0℃至40℃，隨後以丙酮稀釋，(c)在0℃至40℃下，攪拌步驟(b)之所得分散液，直至結晶完全，及/或在室溫下培育一或多小時或天，(d)藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，冷卻步驟(c)之所得分 散液達0℃至20℃，隨後過濾，隨後以丙酮洗滌，且隨後在高溫T2下乾燥，T2為30℃至95℃之範圍。
  24. 如請求項23之方法，其另包含步驟(e)：(e)煮沸步驟(d)所得無水結晶於乙醇之分散液中一或多分鐘，且藉由過濾自該熱分散液回收該結晶。
  25. 一種製備如請求項6至9中任一項之結晶變體A1之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮(游離鹼)或其一或多種鹽分散於水：丙酮混合物中，且添加磷酸水溶液，(b)加熱步驟(a)之所得分散液至高溫T1，T1為30℃至95℃之範圍，且以0.1-1K/min之規定冷卻速率冷卻該所得溶液，直至結晶開始，(c)以0.1-1K/min之規定之冷卻速率進一步冷卻步驟(b)之所得分散液達-20℃至0℃，(d)在-20℃至40℃下攪拌步驟(c)之所得分散液，直至結晶完全，(e)藉由過濾來回收結晶之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物，且隨後在高溫T2下真空中乾燥，T2為30℃至95℃之範圍。
  26. 一種製備如請求項1至5中任一項之結晶變體H1之方法，其包含以下步驟： (a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1展開至表面上，且隨後在水或水性溶劑混合物上之密封乾燥器中培育一或多天或週。
  27. 一種製備如請求項1至5中任一項之結晶變體H1之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1分散於兩種或兩種以上溶劑之混合物中，其中該等溶劑係選自由水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、TFH及乙腈組成之群，且在高溫T1(T1為30℃至95℃之範圍)攪拌所得分散液一或多天或週，(b)藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽二水合物，且隨後在高溫T2下乾燥，T2為30℃至95℃之範圍。
  28. 一種製備如請求項10至11之結晶變體NF3之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1分散或溶解於兩種或兩種以上溶劑之混合物中，其中該等溶劑係選自由水、甲醇、乙 醇、2-丙醇、丙酮、TFH、乙腈及1,4-二噁烷組成之群，且隨後在室溫或高溫T1(T1為30℃至95℃之範圍)下蒸發兩種或兩種以上溶劑之該混合物，直至開始結晶，(b)藉由過濾來回收沈澱之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽水合物，且隨後在高溫T2下乾燥，T2為30℃至95℃之範圍。
  29. 一種製備如請求項12或13之結晶變體NF5之方法，其包含以下步驟：(a)將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫磷酸鹽無水物結晶變體A1溶解於水：甲醇混合物中，且在40-80℃之高溫下真空快速蒸發溶劑混合物，直至獲得沈澱。
  30. 如請求項29之方法，其另包含步驟(b)：(b)將獲自步驟(a)之粉末狀沈澱進一步展開至表面上，且隨後在水或鹽水溶液上之密封乾燥器中，以80-100% RH之規定之相對濕度(RH)培育其一或多天或週。
  31. 一種製備如請求項12或13之結晶變體NF5之方法，其包含以下步驟：(a)將粉末狀6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-噠嗪-3-酮之二氫 磷酸鹽結晶形態NF3展開至表面上，且隨後在水或鹽水溶液上之密封乾燥器中，以80-100% RH之規定之相對濕度(RH)培育其一或多天或週。
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