TWI475997B - ３－（１－｛３－〔５－（１－甲基－六氫吡啶－４－基甲氧基）－嘧啶－２－基〕－苄基｝－６－酮基－１，６－二氫－噠嗪－３－基）苯甲腈氫氯酸鹽之新穎多晶形及其製法 - Google Patents

３－（１－｛３－〔５－（１－甲基－六氫吡啶－４－基甲氧基）－嘧啶－２－基〕－苄基｝－６－酮基－１，６－二氫－噠嗪－３－基）苯甲腈氫氯酸鹽之新穎多晶形及其製法 Download PDF

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Description

3-(1-{3-[5-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)苯甲腈氫氯酸鹽之新穎多晶形及其製法
本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽、其溶劑合物及其結晶變體以及其醫療用途及製法。
3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(I)
最早闡述於2008年4月29日提出申請之國際專利申請案PCT/EP 2008/003473及2008年7月04日提出申請之PCT/EP 2008/005508中。
在PCT/EP 2008/003473中，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈係稱作化合物「A257」。PCT/EP 2008/003473之實例40闡述合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈之第一方式。可能之鹽形式提及半硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽及氫氯酸鹽。另外，PCT/EP 2008/003473之實例43闡述合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈之替代方式。PCT/EP 2008/005508之實例3闡述與合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈之第一方式相同的方式，且可能之鹽形式亦提及半硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽及氫氯酸鹽。PCT/EP 2008/005508之實例4提及氫氯酸鹽單水合物(化合物「A7」)、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽及對甲苯磺酸鹽形式。然而，實例4中所述之化合物「A7」並非任何單水合物或單水合物混合物，而排他性地係3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2(請參照本文所述之實例12)。
兩個先前技術之文件並未記載除單水合物結晶變體H2外之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物形式。
彼等參與研發適宜醫藥劑型者可能關注某些結晶形式，亦即醫藥化合物之形態或多晶形。此乃因若某一多晶形在臨床及穩定性研究期間不能保持恆定，則所用或所量測之精確劑量在各批次之間可能不能進行比較。一旦製成醫藥化合物來使用，重要的是鑒定每一劑型中所遞送之形態或多晶形以確保該製備過程遞送相同形式且每一劑量中包含相同量的藥物。因此，必須確保存在單一形態或多晶形或形態或多晶形之已知組合。此外，某些形態或多晶形可顯示增加之熱穩定性且可較其他形態或多晶形更適於納入醫藥調配物中。
此申請案中任一參考文獻之引用皆並非承認該參考文獻係本申請案之相關先前技術。
本發明目標係提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽之新穎溶劑合物形式以及其新穎多晶形。
在一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供以下物質而解決：3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供以下物質而解決：3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物。
已發現，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽能夠形成呈結晶變體形式之溶劑合物。該等溶劑合物之實例包含來自水之溶劑合物；來自醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇或丙-2-醇)之溶劑合物；來自有機酯(例如乙酸乙酯)之溶劑合物；來自腈(例如乙腈)之溶劑合物；來自酮(例如丙酮及丁酮)之溶劑合物；來自醚(例如四氫呋喃(THF))之溶劑合物及來自氯化烴(例如氯仿)之溶劑合物及烴(例如正庚烷或甲苯)之溶劑合物。較佳溶劑合物係使用極性溶劑形成，較佳使用水、醇、有機酯、腈、酮及醚。
較佳地，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽與水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯或正庚烷形成結晶變體形式之無水物及溶劑合物，此意味著溶劑與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽結合至一起建立晶體結構。溶劑與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽之莫耳比率可有所變化，如熟習此項技術者所習知。較佳地，此莫耳比率介於0.25:1至2.5:1之間，更佳地介於0.5:1至1:1之間，最佳為1:1(正庚烷溶劑合物為1/15:1)。應理解，本發明之無水物及溶劑合物可含有未結合之水，亦即除結晶之水外的水。
另外，對於本文所揭示之溶劑合物、無水物、水合物、單水合物等及熟習此項技術者所習知之其結晶變體中之每一者及所有者而言，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽內氫氯酸鹽與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)之莫耳比率可有所變化。較佳地，此莫耳比率介於0.5:1至1.5:1之間，更佳地介於0.8:1至1.2:1之間，最佳為1:1。
因此，在一較佳實施例中，提供結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2。
因此，在另一較佳實施例中，提供結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供以下物質而解決：3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物。
在一較佳實施例中，提供結晶變體A1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於XRD峰包括4.4°、15.9°及22.7°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體A1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於下列XRD數據：
形式A1：
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF6形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於XRD峰包括16.8°、18.2°及25.8°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF6形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於下列XRD數據：
形式NF6：
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF4形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於XRD峰包括6.0°、15.7°及24.7°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF4形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，其特徵在於下列XRD數據：
形式NF4：
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供以下物質而解決：3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供以下物質而解決：3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物。
在一較佳實施例中，提供結晶變體H1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於XRD峰包括5.9°、16.0°及23.4°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體H1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於下列XRD數據：
形式H1：
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF3形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於XRD峰包括9.9°、15.7°及24.1°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF3形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於下列XRD數據：
形式NF3：
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF2形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於XRD峰包括5.2°、23.8°及24.5°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
在一較佳實施例中，提供結晶變體NF2形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其特徵在於下列XRD數據：
形式NF2：
在另一較佳實施例中，提供結晶變體H2形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物，其特徵在於下列XRD數據：
形式H2：
在本發明過程中，術語「結晶變體」用作術語「結晶形式」、「多晶形」、「多晶變體」、「形態形式」及諸如此類之同義詞。
本發明之結晶變體、尤其3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF4、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2、及3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之令人驚訝的特徵尤其在於：吸濕性降低，在壓片過程期間之可壓縮性較佳，貯存壽命延長，熱穩定性(亦即耐熱及耐濕之穩定性)較佳，耐日光(亦即UV光)性較佳，整體密度增加，溶解性有所改進，生物利用性在各批次間恆定，壓片過程中之流動性及處理性較佳，顏色穩定性有所改進且製備過程中之過濾性較佳。因此，藉由使用本發明之結晶變體，可能獲得同質性、穩定性、純度及各批次間之均勻性有所改進的醫藥調配物。
另外，與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之熱穩定結晶變體H2相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1顯示用於乾燥目的之優異性質(可不損失水合物之水)以及在USP模擬胃液(USP Simulated Gasttric Juice)中之溶解性顯著增加。
與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之熱穩定結晶變體H2相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1顯示在0.1N HCl(pH 1.0)中之溶解性顯著增加。
另一方面，與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之熱穩定結晶變體H2相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3顯示在0.1N HCl(pH 1.0)中之溶解性顯著增加。
相反，與3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1及NF3、以及3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2代表熱穩定水合物形式且在吸濕性行為方面顯示優異性質，亦即，晶體形式在整個RH範圍0-98%內之物理穩定性且吸水量極小。
可根據可在以下中發現之標準方法來表徵本發明之結晶變體：例如，Rolf Hilfiker,‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry',Wiley-VCH,Weinheim 2006，及其中之參考資料，例如X射線繞射(XRD；第6章)、IR及拉曼(Raman)光譜(第5章)、示差掃描熱量測定(DSC)及熱重分析(TGA)(第3章)、水蒸氣吸附研究(第9章)，或可參見(例如)H.G. Brittain(編者)，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，第95卷，Marcel Dekker公司，New York 1999(第6章：在此所提及之所有技術)。
3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2)、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物)、結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2)、結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物)、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2)、3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物(不包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物)、結晶變體A1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物、結晶變體NF6形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物、結晶變體NF4形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物、結晶變體H1形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物、結晶變體NF3形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物、結晶變體NF2形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物、及結晶變體H2形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物在本文中係稱作「(本)發明之產物」。
可如PCT/EP 2008/003473之實例40及PCT/EP 2008/005508之實例3中所述來合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)，如下所示：
向存於115ml THF中之13.0g(56.5mmol) 3-(5-羥基-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲基酯及13.4g(62.1mmol) N-Boc-六氫吡啶甲醇之懸浮液中添加17.7g(67.8mmol)三苯膦。將懸浮液冷卻至5℃。在攪拌下於45分鐘內向保持在此溫度下之懸浮液中逐滴添加13.3ml(67.8mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，另外添加22.2g(84.7mmol)三苯膦及16.6ml(84.7mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，並在真空中濃縮。吸出所得固體4-[2-(3-甲氧基羰基-苯基)-嘧啶-5-基酮基甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯，使用乙醚洗滌且經受層析(矽膠管柱且使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑/流動相)。
在氮氣下向存於20ml THF中之1.71g(3.99mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基-苯基)-嘧啶-5-基酮基甲基]-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯之懸浮液中逐滴添加25ml(25mmol)存於THF中之1M的二異丁基氫化鋁溶液。將反應混合物在室溫下攪拌一小時並與硫酸鈉飽和溶液混合。吸出所得沉澱物並使用THF及熱2-丙醇洗滌。濃縮濾液並自第三-丁基甲基醚進行再結晶，得到{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-甲醇之淺褐色晶體。
隨後向存於2ml THF中之313mg(1.00mmol){3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-甲醇溶液中添加264mg(1.30mmol)3-(6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈及397mg(1.5mmol)三苯膦。將反應混合物在冰浴中冷卻並逐滴添加294μl(1.5mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且然後濃縮。使殘餘物經受層析(矽膠管柱且使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑/流動相)。收集含有產物之部分，濃縮且將殘餘物3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈與第三-丁基甲基醚一起蒸煮，吸出並在真空中乾燥。
另外，可如PCT/EP 2008/003473之實例43中所述來合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)，如下所示：
向存於40ml 1-甲基-2-吡咯啶酮中之4.15g(20mmol)3-(6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈之懸浮液中添加6.00g(21mmol)5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-嘧啶及2.76g(341mmol)碳酸鉀。將該反應混合物在80℃下攪拌18小時。隨後，將反應混合物添加至200ml水中。將所得沉澱物3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基}-苯甲腈吸出，使用水洗滌並在真空中乾燥。
向存於85ml DMF中之18.0g(41.0mmol)3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基}-苯甲腈之溶液中添加11.8g(47mmol)雙(戊醯)二硼及11.9g(122mmol)乙酸鉀。將反應混合物在氮氣下加熱至80℃。在此溫度下攪拌15分鐘後，添加273mg(1.22mmol)乙酸鈀(II)且將反應混合物在80℃及氮氣下攪拌2小時。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，然後添加水及二氯甲烷，藉由矽藻土(diatomite/kieselguhr)過濾並分離有機相。藉由硫酸鈉乾燥有機相並濃縮，產生3-(6-酮基-1-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈灰色固體，其未經純化即可用於隨後之反應中。
在冰冷卻下向存於35ml THF及35ml水中之5.33g(10.9mmol)3-(6-酮基-1-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈之懸浮液中逐份添加4.93g(49.4mmol)過硼酸鈉，隨後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物與300ml二氯甲烷及100ml飽和氯化銨溶液混合。分離有機相，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。自甲醇中將殘餘物3-{1-[3-(5-羥基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基}-苯甲腈再結晶。
向存於250ml THF中之25g(65.6mmol)3-{1-[3-(5-羥基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基}-苯甲腈之懸浮液中添加15.6g(68.8mmol) N-Boc-4-六氫吡啶-甲醇且隨後添加19.1g(72.1mmol)三苯膦。然後，在冰冷卻下逐滴添加14.9ml(72.1mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進一步與750ml 2-丙醇及13.1ml存於乙醇中之氫氧化鉀的0.5M溶液混合。吸出所得沉澱物4-(2-{3-[3-(3-氰基-苯基)-6-酮基-6H-噠嗪-1-基甲基]-苯基}-嘧啶-5-基酮基甲基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯，使用乙醚洗滌並在真空中乾燥。
向存於80ml甲酸中之16.0g(28.0mmol) 4-(2-{3-[3-(3-氰基-苯基)-6-酮基-6H-噠嗪-1-基甲基]-苯基}-嘧啶-5-基酮基甲基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯之溶液中添加6.60ml 35%甲醛水溶液。將反應混合物在110℃之溫度下攪拌2小時，然後添加300ml水。將反應混合物在真空中濃縮至體積為150ml且然後使用200ml二氯甲烷萃取。使用碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。自2-丙醇中將殘餘物3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈再結晶。
在本發明之另一態樣中，提供包括治療有效量之至少一種本發明產物的醫藥組合物。
在一較佳實施例中，醫藥組合物進一步包括至少一種選自由以下組成之群之其他化合物：生理上可接受之賦形劑、輔助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及/或除本發明產物外之其他醫藥活性物質。
本發明之另一實施例係製備該等醫藥組合物之方法，其特徵在於將一或多種本發明產物及選自由固體、液體或半液體賦形劑、輔助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及除本發明產物外之醫藥活性物質組成之群的一或多種化合物轉化成適宜劑型。
本文所用術語「有效量」係指可使組織、系統、動物或人類產生(例如)研究者或臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之藥物或藥劑的任一量。另外，術語「治療有效量」意指，與接受該量之相應個體相比，可改進疾病、病症、或副作用之治療、康復、預防、或改善或可降低疾病或病症之進展速率的任一量。該術語亦包含於有效增加正常生理功能之範圍量內。
在本發明之另一態樣中，提供包括如本文所述之至少一種本發明產物或醫藥組合物之藥劑。
在本發明之另一態樣中，提供如本文所述之藥劑，其用於治療及/或預防生理學及/或病理生理學病狀，該等病狀係由激酶信號轉導之抑制、調控及/或調節、尤其酪胺酸激酶(較佳Met-激酶)之抑制所導致、介導及/或傳播。意欲包括關於製備用於治療及/或預防上述病狀之藥劑的相應用途。
在本發明之另一態樣中，提供如本文所述之用於治療及/或預防選自由以下組成之群之生理學及/或病理生理學病狀的藥劑：「癌症、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實體腫瘤、肉瘤、癌、過增生病症、類癌、尤因肉瘤(Ewing sarcomas)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcomas)、腦腫瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、神經細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌(prostate cancer、prostate carcinomas)、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、枝氣管癌、乳癌、乳房癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤(ovary tumours/ovarian tumours)、子宮癌、宮頸癌(cervical cancer、cervix carcinomas)、子宮體癌(cancer of body of uterus、corpus carcinomas)、子宮內膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、泌尿生殖道癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、刺狀細胞癌(spinaliomas)、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、及/或淋巴瘤」。意欲包括關於製備用於治療及/或預防上述病狀之藥劑的相應用途。
在本發明之另一態樣中，提供如本文所述之藥劑，其中在該藥劑中包括至少一種其他藥理學活性物質(藥物、成份)。
在一較佳實施例中，至少一種藥理學活性物質係如本文所述之物質。
在本發明之另一態樣中，提供如本文所述之藥劑，其中該藥劑係在使用至少一種其他藥理學活性物質治療之前及/或期間及/或之後施加。
在一較佳實施例中，至少一種藥理學活性物質係如本文所述之物質。
在本發明之另一態樣中，提供套組，其包括治療有效量之如本文所述之至少一種本發明產物及/或至少一種醫藥組合物及治療有效量之除本發明產物外之至少一種其他藥理學活性物質。
本發明產物可與一或多種其他藥理學活性物質(成份、藥物)組合用於治療、預防、抑制或改善本發明產物或其他物質對其具有效能的疾病或病狀。通常，藥物之組合較單獨之藥物更安全或更有效，或者組合較根據各藥物之加和性質所期望之情形更安全或更有效。可藉由常用之途徑及量相對於本發明產物同時或依序投與該等其他藥物。在本發明產物與一或多種其他藥物同時使用時，含有該等其他藥物及本發明產物之組合產物較佳。然而，組合療法亦包含其中本發明產物與一或多種其他藥物在不同的重疊時間投與之療法。期望在與其他活性成份組合使用時，本發明產物或其他活性成份或二者可較每一者單獨使用時以較低劑量來有效使用。因此，本發明之醫藥組合物(如本文所述之醫藥組合物)包含彼等除本發明產物外亦含有一或多種其他活性成份者。
可與本發明產物組合投與、及單獨投與或屬於相同醫藥組合物中之其他藥理學活性物質(成份、藥物)的實例包含但不限於表1中所列示之化合物種類及具體化合物：
在一較佳實施例中，本發明產物與諸如下列一或多種習知抗腫瘤劑組合投與：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白質轉移酶製劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管發生抑制劑。
本發明產物尤其適於與放射療法組合投與。熟習此項技術者已習知VEGF抑制與放射療法組合之協同效應(WO 00/61186)。
本發明過程中之術語「雌激素受體調節劑」係指干擾或抑制雌激素與雌激素受體(獨立於作用模式)之結合的化合物。雌激素受體調節劑之非限制性實例係他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifen)、艾多昔芬(idoxifen)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifen)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-酮基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙及SH646。
本發明過程中之術語「雄激素受體調節劑」係指干擾或抑制雄激素與雄激素受體(獨立於作用模式)之結合的化合物。雄激素受體調節劑之非限制性實例係非那雄胺(finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)。
本發明過程中之術語「類視色素受體調節劑」係指干擾或抑制類視色素與類視色素受體(獨立於作用模式)之結合的化合物。類視色素受體調節劑之非限制性實例係貝沙羅汀(bexaroten)、維A酸(tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥胺酸、ILX23-7553、反-N-(4'-羥基苯基)視黃醯胺及N-4-羧基苯基視黃醯胺。
本發明過程中之術語「細胞毒素」係指主要經由對細胞功能之直接作用來導致細胞死亡或干擾或抑制細胞瞳孔縮小的化合物，例如烷基化試劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管抑制劑及拓撲異構酶抑制劑。細胞毒素之非限制性實例係替拉紮明、塞特那(sertenef)、惡病質素(cachectine)、異環磷醯胺、他索那明(tasonermine)、氯尼達明(lonidamine)、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀(prednimustine)、二溴衛矛醇(dibromodulcit)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀(estramustin)、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(improsulfan-tosylate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium-chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂黴素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、苄基鳥嘌呤、葡磷醯胺、GPX100、四氯化(反，反，反)-雙-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二氮丙啶基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基胺基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、伊達比星、柔紅黴素、比生群(bisantren)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicine)、胺柔比星(amrubicine)、抗贅瘤物(antineoplaston)、3'-去胺基-3'-嗎啉基-13-脫氧-10-羥基洋紅黴素、脂質體蒽環黴素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755及4-去甲氧基-3-去胺基-3-氮丙啶基-4-甲基磺醯基-柔紅黴素(WO 00/50032)。
微管抑制劑之非限制性實例係紫杉醇、硫酸長春地辛(vindesine-sulfate)、3',4'-二脫氫-4'-脫氧-8'-去甲長春鹼、多西紫杉醇(docetaxol)、根黴素、多拉司他汀、羥乙磺酸米伏布林(mivobuline isethionate)、奧裏斯他汀、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、克利特非辛(cryptophycine)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三-丁醯胺、TDX258及BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑之非限制性實例係托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙醯基-3',4'-O-外-亞苄基-教酒菌素(chartreusine)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并-[de]-吡喃并[3',4':b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecane)、7-[2-(N-異丙基胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷(etoposide-phosphate)、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二甲基胺基-2'-脫氧-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲基胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧雜環戊二烯-6-酮、2,3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙基胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙基胺基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基胺基)乙基胺基]-7-甲氧基-9-酮基-9H-噻噸-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲基胺基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮及地美司鈉(dimesna)。
「抗增殖劑」之非限制性實例係反義RNA及反義DNA寡核苷酸類，例如，G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、及INX3001；以及抗代謝物，例如，依諾他濱(enocitabine)、咔莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、噴司他丁、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙、氟達拉濱、咔培他濱、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabin-ocfosfate)、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexide、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurine)、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱(nelzarabine)、2'-脫氧-2'-亞甲基胞苷、2'-氟亞甲基-2'-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺醯基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯醯基]甘胺醯基胺基]-L-甘油-B-L-甘露-七吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidine)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-酮基-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩基-L-麩胺酸、胺基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新(alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜基-1,11-二氮雜-四環并(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexole)、右雷佐生、甲硫胺酸酶、2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲。
「抗增殖劑」亦包括抵抗在「血管發生抑制劑」中未列示之生長因子之單株抗體(例如曲妥珠單抗)、以及腫瘤抑制基因(例如p53)。
本發明之醫藥組合物(如本文所述)可藉由達成其預期目的之任一方式來投與。舉例而言，投與方式可為口服、非經腸、局部、經腸、靜脈內、肌內、吸入、經鼻、關節內、脊柱內、經氣管、經眼、皮下、腹膜腔內、經皮、或含服途徑。選擇性地或同時地，可藉由口服途徑來投與。所投與之劑量將端視以下因素而定：接受者之年齡、健康狀況、及體重、同時治療之種類(若有)、治療頻率、及期望效應之性質。非經腸投與較佳。口服投與尤佳。
適宜劑型包含但不限於膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、半固體、粉劑、粒劑、栓劑、軟膏、乳劑、洗劑、吸入劑、注射劑、泥敷劑、凝膠、膠帶劑、滴眼劑、溶液、糖漿、氣溶膠、懸浮液、乳液，該等劑型可根據業內已知之方法製得，如下文所述：
錠劑：混合活性成份及輔助劑，將該混合物壓製成錠劑(直接壓製)，視需要在壓製之前對部分混合物進行粒化。
膠囊：混合活性成份及輔助劑以獲得可流動之粉末，視需要將粉末粒化，將粉末/顆粒填充至開口膠囊中，將膠囊封蓋。
半固體(軟膏、凝膠、乳劑)：將活性成份溶解/分散於水性或脂肪性載劑中，隨後混合水/脂肪相及補充之脂肪/水相，勻質化(僅乳劑)。
栓劑(直腸及陰道)：將活性成份溶解/分散於藉由加熱液化之載劑材料中(直腸：載劑材料通常為蠟；陰道：載劑通常為膠凝劑之加熱溶液)，將該混合物澆鑄成栓劑形式，退火且自該等形式中提取栓劑。
氣溶膠：將活性劑分散/溶解於推進劑中，將該混合物裝至霧化器中。
通常，製備醫藥組合物及/或醫藥製劑之非化學途徑包括在業內已知之適宜機械部件上的處理步驟，該機械部件將本發明之一或多種產物轉變成適於投與至需要此一治療之患者的劑型。通常，本發明之一或多種產物至此一劑型之轉變包括添加一或多種選自由以下組成之群之化合物：載劑、賦形劑、輔助劑及除本發明產物外之醫藥活性成份。適宜之處理步驟包含但不限於合併、研磨、混合、粒化、溶解、分散、勻化、澆鑄及/或壓製各種活性及非活性成份。用於進行該等處理步驟之機械部件在業內已眾所周知，例如來自Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry(第5版)者。就此而言，活性成份較佳係本發明之至少一種產物及除本發明產物外之一或多種顯示有價值醫藥性質的其他化合物，較佳係彼等除本發明產物外之本文所揭示的醫藥活性劑。
尤其適於口服使用者係錠劑、丸劑、經塗覆錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿、汁劑(juice)或滴劑，適於直腸使用者係栓劑，適於非經腸使用者係溶液(較佳為基於油之溶液或水溶液)、以及懸浮液、乳液或埋植劑，且適於局部使用者係軟膏、乳劑或粉劑。亦可將本發明產物凍乾並將所得凍乾物用於(例如)製備注射製劑。指定之製劑可經受滅菌及/或包括助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、及/或潤濕劑、乳化劑、改變滲透壓力之鹽、緩衝物質、染料、香料、及/或複數種其他活性成份(例如一或多種維他命)。
適宜賦形劑係適於經腸(例如經口)、非經腸或局部投與且不與本發明產物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苄基醇、伸烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇或澱粉(玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉))、纖維素製劑及/或鈣磷酸鹽(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及/或凡士林。
如需要，則可添加崩解劑，例如，上述澱粉及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。輔助劑包含(不限於)流動調節劑及潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石粉、硬脂酸或其鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)及/或聚乙二醇。糖衣藥丸核心具有適宜塗層，該等塗層若需要可抵抗胃液。為達成此目的，可使用經濃縮的糖溶液，其視需要可含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。為產生抵抗胃液之塗層或提供具有延長作用優勢的劑型，錠劑、糖衣藥丸或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組份，後者呈包圍前者之形式。該兩種組份可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內的分解作用且容許內部組份完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於該等腸溶性層或塗層，使用包含以下之該等材料：諸多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、乙醯基醇等材料之混合物；適宜纖維素製劑之溶液，例如鄰苯二甲酸乙醯基纖維素、乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。可向該等錠劑或糖衣藥丸塗層中添加染料或顏料以(例如)辨識或表徵活性化合物劑之組合。
適宜載劑物質係適於經腸(例如口服)或非經腸投與或局部施加且不與新穎化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物(例如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石粉及石油膠。具體而言，錠劑、經塗覆錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液、滴劑或栓劑用於經腸投與，溶液(較佳油性溶液或水溶液)、以及懸浮液、乳液或埋植劑用於非經腸投與，且軟膏、乳劑或粉劑用於局部施加。亦可將本發明產物凍乾且所獲得之凍乾物可用於(例如)製備注射製劑。
指定之製劑可經受滅菌及/或可含有賦形劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、及/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓力之鹽、緩衝物質、著色劑、調味劑、及/或芳香劑。若需要，其亦可含有一或多種其他活性化合物，例如一或多種維他命。
可經口使用之其他醫藥製劑包含由明膠製成的配合推入膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。該等配合推入膠囊可含有顆粒形式之活性化合物且可混有填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視需要穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物較佳溶解或懸浮於諸如脂肪油或液體石蠟等適宜液體中。此外，可添加穩定劑。
本發明之新穎組合物可納入其中供經口投與之液體形式包含：水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。適用於水性懸浮液之分散或懸浮劑包含：合成及天然樹膠(例如黃蓍膠、阿拉伯膠)、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或明膠。
適於非經腸投與之調配物包含呈水溶性形式之活性化合物水溶液，例如，水溶性鹽及鹼溶液。此外，活性化合物之懸浮液可作為適宜油性注射懸浮液來投與。適宜親脂性溶劑或媒劑包含脂肪油(例如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(例如，油酸乙酯或三酸甘油酯)或聚乙二醇-400(化合物可溶於PEG-400中)。
水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，包括(例如)羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、及/或葡聚糖，懸浮液視需要亦可含有穩定劑。
當呈吸入噴霧形式投與，可能使用其中活性成份溶解或懸浮於推進劑氣體或推進劑氣體混合物(例如CO2 或氯氟碳化物)的噴霧。本文中較佳使用呈微粒化形式之活性成份，在此情形下，可存在一或多種其他生理上可接受之溶劑，例如乙醇。可藉助習用吸入器來投與吸入溶液。
可經直腸使用之可能的醫藥製劑包括(例如)栓劑，其係由一或多種活性化合物與栓劑基質之組合組成。適宜栓劑基質係(例如)天然或合成三酸甘油酯、或鏈烷烴。此外，亦可能使用明膠直腸膠囊，其係由活性化合物與基質之組合組成。可能之基質材料包括(例如)液態三酸甘油酯、聚乙二醇、或鏈烷烴。
用於醫藥時，本發明產物呈醫藥上可接受鹽之形式。然而，其他鹽可用於製備本發明產物或其醫藥上可接受之鹽。本發明產物之適宜醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可(例如)藉由混合本發明產物之溶液與諸如以下醫藥上可接受酸之溶液來形成：氫氯酸、硫酸、甲烷磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當本發明產物載有酸性部分時，其適宜之醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；及與適宜有機鹼形成的鹽，例如四級銨鹽。
醫藥製劑可用作人類及獸醫醫學中之藥劑。本文所用術語「有效量」意指可使組織、系統、動物或人類產生(例如)研究者或臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之藥物或藥劑的量。另外，術語「治療有效量」意指，與接受該量之相應個體相比，可改進疾病、病症、或副作用之治療、康復、預防、或改善或可降低疾病或病症之進展速率的任一量。該術語亦包含於有效增加正常生理功能之範圍量內。熟習此項技術者熟知本發明一或多種產物之該治療有效量或可藉由業內已知之標準方法來容易地確定。
本發明產物及其他藥理學活性物質通常以與商業製劑類似之方式投與。通常，治療有效之適宜劑量介於0.0005mg/劑量單元與1000mg/劑量單元，較佳0.005mg/劑量單元與500mg/劑量單元及尤其0.5mg/劑量單元與100mg/劑量單元之間。日劑量較佳介於約0.001mg/kg與10mg/kg之體重之間。
彼等熟習此項技術者可容易地認識到，劑量值可隨具體化合物、症狀嚴重程度、及個體對副作用之敏感性而有所變化。具體化合物中之某些比其他化合物有效。彼等熟習此項技術者可藉由各種方式來容易地確定給定化合物之較佳劑量。較佳方式係量測給定化合物之生理效能。
出於本發明之目的，可視為包括所有哺乳動物類。在一較佳實施例中，該等哺乳動物係選自由以下組成之群：「靈長類動物、人類、齧齒動物、馬科動物、牛族動物、犬類動物、貓科動物、家養動物、牛、家畜、寵物、母牛、綿羊、豬、山羊、馬、小馬、驢、駃騠、騾子、野兔、家兔、貓、狗、荷蘭豬、倉鼠、大鼠、小鼠」。更佳地，該等哺乳動物係人類。對於實驗調查而言可關注動物模型，從而提供治療人類疾病之模型。
然而，用於各患者之具體劑量取決於多個因素，例如所用特定化合物之功效、年齡、體重、通常之健康狀態、性別、飲食種類、投與之時間及途徑、排泄速率、投與種類及欲投與之劑型、醫藥組合及與療法相關之特定病症的嚴重程度。舉例而言，提出或參與治療性治療之醫生或醫師可藉由例行試驗容易地確定用於各患者之具體治療有效劑量。
在許多病症之情形下，可藉由活體外測試來測定特定細胞對使用標的化合物之治療的敏感性。通常，在各種濃度下組合細胞培養物與標的化合物並保持足夠時間段以使活性劑顯示相關反應，通常介於約一小時與一週之間。對於活體外測試而言，可使用來自生物檢查試樣之培養細胞。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為2-丙醇)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸醚溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，
(c)　視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液或溶液加熱至高溫T1(較佳30℃-95℃，更佳50℃)，攪拌直至開始結晶並在室溫下繼續攪拌直至完成結晶過程，
(d)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，視需要隨後使用溶劑或溶劑混合物(較佳為醚)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在本發明過程中，術語「高溫」及「高溫T或Tx 」(其中x=1、2、3等)」係指給定過程步驟或子步驟之單一特定溫度，其獨立於任一其他「高溫」，且可為屬於「高於室溫」至所指定溶劑或溶劑混合物之「沸騰溫度」及/或所指定固體、離析物、中間體或產物或其混合物之「熔融溫度」之溫度範圍內的任一溫度，在標準壓力(約1000hPa/1000毫巴)下，不論施加多大壓力，該任一溫度不應導致各種過程產物、中間體及/或離析物分解。
在本發明過程中，本文出示之所有一般及單獨特定溫度(例如，作為各個過程步驟及子步驟之部分)係指在標準壓力(約1000hPa/1000毫巴)下之溫度。熟習此項技術者已熟知，降低或增加壓力會影響本文所出示之一般及單獨特定溫度，亦即降低壓力將導致各溫度降低，而增加壓力將導致各溫度升高。熟習此項技術者根據專業知識來採用本文所揭示之過程步驟及子步驟以降低及升高壓力，亦即相應地採用各個溫度。該採用溫度之方法屬於本發明之範圍及精神。
在本發明過程中，術語「3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)之一或多種鹽」係指3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)之任一及所有鹽，較佳為醫藥上可接受之鹽，其包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzolsulphonate、besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖烯二酸鹽(galacterate)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽(2-naphthalinsulphonate)、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、及甲苯磺酸鹽。
在本發明過程中，術語「溶劑或溶劑混合物」係指任一及所有溶劑，較佳為有機溶劑及水，更佳為醫藥上可接受之有機溶劑及水，其包含但不限於：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙醚、MTBE、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、DMF、環己烷、環戊烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、DMSO、吡啶、乙酸、茴香醚、乙酸丁酯、異丙苯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、乙酸丙酯、乙二醇、及1-甲基-2-吡咯啶酮、以及兩種或更多種該等溶劑之任一及所有混合物，較佳為二元混合物，更佳為水與醫藥上可接受之有機溶劑之二元混合物。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為丙酮)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，
(c)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，視需要隨後使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為65℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF4之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶形式NF3鋪展於容器(更佳陪替氏(petri)培養皿)之表面(較佳邊緣表面)，且隨後將其在具有界定溫度之乾燥櫥(環境壓力，較佳50-120%之相對濕度(RH)，更佳為60-100℃)中培養一或多個小時。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為水)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，
(c1)視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液加熱至高溫T1(較佳30℃至95℃，更佳60℃)，且(i)視需要在攪拌下將所得溶液冷卻至較佳10℃至40℃，更佳35℃，濃縮溶液直至開始結晶並視需要在攪拌下將其進一步冷卻至較佳0℃至25℃，或(ii)進行固液分離，較佳將其過濾以得到溶液，視需要在攪拌下於室溫下培養溶液直至開始結晶並進一步於室溫下將其培養一個小時或更多個小時或數天，或
(c2)　在超音波浴中培養步驟(b)之所得分散液直至獲得澄清溶液，進行固液分離，較佳過濾所得溶液並視需要在攪拌下於室溫下將其培養一個小時或更多個小時或數天，
(d)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為水)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為水)中，
(b)　視需要在攪拌下將步驟(a)之所得分散液在室溫下培養一個小時或更多個小時或數天，
(c)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為水)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為甲醇或乙醇)中，
(b)　視需要在攪拌下於高溫T1(較佳30℃-95℃，更佳為40℃)下將步驟(a)之所得分散液培養一個小時或更多個小時或數天，並視需要將其冷卻至室溫(視需要在攪拌下)，
(c)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為乙醇)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為水)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，
(c)　視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液加熱至高溫T1(較佳30℃-95℃，更佳為60℃)，視需要進行固液分離，較佳將其過濾以得到溶液，視需要在攪拌下於室溫下培養溶液直至開始結晶並進一步於室溫下將其培養一個小時或更多個小時或數天，
(d)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為水)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
(e)　將步驟(d)之所得乾燥晶體分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為甲醇或乙醇)中，且視需要在攪拌下於室溫下將所得分散液培養一個小時或更多個小時或數天，
(f)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為乙醇)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T3(較佳30℃-95℃，更佳為70℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為水)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，
(c)　視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液或溶液加熱至高溫T1，較佳30℃-95℃，更佳為60℃，
(d)　將所得溶液或分散液冷卻至20-40℃，較佳為35℃，
(e)　視需要在真空下經由蒸發(較佳在旋轉蒸發器中)去除溶劑直至開始結晶，
(f)　藉由固液分離(較佳過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要隨後使用溶劑(較佳為水)洗滌，未進一步乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1鋪展於容器(更佳陪替氏培養皿)之表面(較佳邊緣表面)，且隨後將其在含有水或鹽水溶液之密封乾燥器中以界定相對濕度(RH)(較佳80-100% RH，更佳94-100% RH)培養一天或更多天或數週。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-(3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為丙酮)中，且視需要在攪拌下視需要將所得分散液加熱至高溫T1(較佳30℃-95℃，更佳為60℃)，
(b)視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，視需要在攪拌下視需要將所得分散液加熱至高溫T2(較佳30℃-95℃，更佳為60℃)保持一分鐘或數分鐘或數小時(較佳為30min)，且視需要在攪拌下視需要另外添加溶劑或溶劑混合物(較佳為水)，
(c)視需要在攪拌下將步驟(b)之分散液冷卻至室溫，且視需要在攪拌下於室溫下將其培養一個小時或更多個小時或數天，
(d)藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為丙酮或THF)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T3(較佳30℃-95℃，更佳為50℃)下乾燥。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物(較佳為水)中，
(b)　視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，視需要在攪拌下將所得分散液加熱至高溫T1(較佳30℃-100℃，更佳為80℃-100℃)，且視需要進行固液分離，較佳地將其過濾以獲得溶液，
(c)　視需要在攪拌下再次將步驟(b)之所得濾液加熱至高溫T2(較佳30℃-100℃，更佳78℃-85℃)，且隨後視需要在攪拌下冷卻至較佳為0℃-40℃，更佳0℃-27℃保持一個小時或更多個小時或數天，且視需要在攪拌下視需要進一步冷卻至較佳為0℃-25℃，更佳20℃，
(d)　藉由固液分離(較佳為過濾)來分離沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物(較佳為水、THF或丙酮)洗滌，且視需要隨後較佳在真空中視需要在高溫T3(較佳30℃-95℃，更佳為50℃-55℃)下乾燥。
在一較佳實施例中，提供根據上述態樣及實施例來製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的方法，其中在步驟(b)中，藉由添加一或多種選自由以下組成之群之氯化物鹽將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽：「鹼金屬氯化物鹽，例如NaCl、KCl及LiCl；鹼土金屬氯化物鹽，例如CaCl2 及MgCl2 ；銨氯化物鹽(NH4 Cl)、四級有機氨氯化物鹽，例如乙醇銨氯化物及二乙胺氯化物；過渡金屬氯化物鹽，例如FeCl2 及CuCl2 」。
在另一態樣中，本發明目標已驚訝地藉由提供製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之方法而解決，其包括以下步驟：
(a)　視需要在攪拌下自溶劑或溶劑混合物將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物再結晶。
製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物、水合物及單水合物之結晶變體、尤其3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之方法中令人驚訝的特徵在於其具有優異的產物品質，此係由自水性溶劑或水性溶劑混合物(較佳為水)之結晶所致。另外，該等方法之令人驚訝之特徵亦在於其優異的產率以及增加之產物穩定性。具體而言，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2代表熱穩定性最好之結晶變體，其在作為醫藥調配物儲存期間自身並不轉化成穩定性較差之結晶變體。
即使沒有其他細節，假定熟習此項技術者亦能夠在最廣泛範圍內使用上述說明。較佳實施例因此應僅視為闡釋性揭示內容，其絕對不以任一方式加以限制。
所有所引用參考文獻內容之全部內容皆以引用方式併入本文中。藉助下列實例來更詳細地闡釋本發明，然而，本發明並不限於此。
實例 實例1： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的製備 方法1
將約200mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於5mL溫熱之2-丙醇中。添加約0,1mL HCl醚溶液(10%)後，形成澄清溶液,在50℃下進一步攪拌直至開始結晶。在室溫下繼續攪拌直至完成結晶過程。過濾所獲得之晶體並使用乙醚洗滌。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H),2.00(m,2H),2.07(m,1H),2.75(d,3H),2,97(m,2H),3.45(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.16(d,1H),7.50(bm,2H),7.73(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.25(bm,2H),8.38(m,2H),8.67(s,2H),9.90(bs,1H)。
離子層析：6.4wt% Cl(等效於0.96之酸：鹼莫耳比率)。
方法2
將約2g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於5mL溫熱之2-丙醇中。添加約2mL HCl醚溶液(10%)後，形成澄清溶液，在50℃下進一步攪拌直至開始結晶。在室溫下繼續攪拌直至完成結晶過程。過濾所獲得之晶體並使用乙醚洗滌。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H),2.00(m,2H),2.07(m,1H),2.75(d,3H),2.97(m,2H),3.45(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.15(d,1H),7.50(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.39(m,2H),8.66(s,2H),10.05(bs,1H)。
離子層析：5.9wt% Cl(等效於基於無水HCl鹽之0.88的酸：鹼莫耳比率)。
實例2： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的製備 方法1
將約44.75g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於430mL DI水中，且添加約105mL 1N之HCl水溶液。將分散液加熱至60℃，得到不透明溶液。將溶液冷卻至35℃並在旋轉蒸發器中(w/o真空)濃縮直至觀測到結晶。在冰水中冷卻分散液，並最終進行過濾。在真空及70℃下乾燥晶體。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.59(m,2H),1.99(m,2H),2.06(m,1H),2.73(s,3H),2.97(m,2H),3.43(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.18(d,1H),7.50(bm,2H),7.71(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.23(bm,2H),8.38(m,2H),8.66(s,2H),9.98(bs,1H)。
離子層析：6.4wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於1.01之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定(Karl-Fischer-Titration)：5.2wt%水。
方法2
將約5.12g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約44mL DI水及約11mL 1N之HCl水溶液中。將分散液置於超音波浴中直至獲得澄清溶液，且隨後過濾。在室溫下將澄清溶液攪拌過夜。過濾所得晶體，並乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.61(m,2H),1.99(m,2H),2.06(m,1H),2.74(s,3H),2.95(m,2H),3.45(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.17(d,1H),7.50(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.23(bm,2H),8.37(m,2H),8.65(s,2H),10.05(bs,1H)。
離子層析：6.0wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.97之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：7.9wt%水。
方法3
將約495mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約3.9mL DI水及約1.1mL 1N之HCl水溶液中。加熱分散液並過濾溫熱(40-80℃)之分散液以得到澄清溶液。在室溫下靜置澄清溶液直至在約4小時後開始結晶。過濾所得分散液。使用DI水洗滌晶體，且在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H),1.98(m,2H),2.05(m,1H),2.74(s,3H),2.94(m,2H),3.45(m,2H),4.10(d,2H),5.44(s,2H),7.16(d,1H),7.50(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.25(bm,2H),8.37(m,2H),8.65(s,2H),9.78(bs,1H)。
離子層析：6.0wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.95之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：6.2wt%水。
方法4
將約985mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約8mL DI水及約2.1mL 1N之HCl水溶液中。加熱分散液並過濾溫熱之分散液以得到澄清溶液。在室溫下靜置澄清溶液直至開始結晶。在離開實驗過夜後，將所得分散液過濾。使用DI水洗滌晶體，並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H),1.98(m,2H),2.05(m,1H),2.74(s,3H),2.95(m,2H),3.43(m,2H),4.09(d,2H),5.44(s,2H),7.16(d,1H),7.50(bm,2H),7.73(t,1H),7.93(m,1H),8.17(d,1H),8.24(bm,2H),8.37(m,2H),8.65(s,2H),9.77(bs,1H)。
離子層析：6.0wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.97之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：7.9wt%水。
方法5
將約700mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1分散於約7mL DI水中,並在室溫下攪拌若干天。過濾所得分散液。使用DI水洗滌晶體，並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H),1.98(m,2H),2.05(m,1H),2.74(s,3H),2.94(m,2H),3.43(m,2H),4.10(d,2H),5.44(s,2H),7.17(d,1H),7.49(bm,2H),7.73(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.37(m,2H),8.66(s,2H),9.68(bs,1H)。
離子層析：5.7wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.90之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：6.1wt%水。
實例3： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3之製備 方法1
將約1.1g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1分散於約20mL乙醇中並在40℃下將漿液攪拌若干天。然後過濾分散液且使用乙醇洗滌所得晶體並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.65(m,2H),1.98(m,2H),2.06(m,1H),2.73(s,3H),2.98(m,2H),3.44(m,2H),4.10(d,2H),5.44(s,2H),7.16(d,1H),7.49(bm,2H),7.72(t,1H),7.94(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.38(m,2H),8.65(s,2H),10.52(bs,1H)。
離子層析：6.0wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.96之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：6.6wt%水。
方法2
將約495mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約3.9mL DI水及約1.1mL 1N之HCl水溶液中。加熱分散液並過濾溫熱之分散液以得到澄清溶液。在室溫下靜置澄清溶液直至開始結晶。在約4小時後，過濾所得分散液。使用DI水洗滌晶體，並在真空下乾燥。將約346mg乾燥之晶體分散於約3mL乙醇中並在室溫下攪拌漿液若干天。然後過濾分散液且使用乙醇洗滌所得晶體並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H),1.99(m,2H),2.06(m,1H),2.73(s,3H),2.96(m,2H),3.43(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.17(d,1H),7.49(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.39(m,2H),8,67(s,2H),9.80(bs,1H)。
離子層析：5.7wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.92之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：7.9wt%水。
方法3
將約100mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2分散於約0.6mL甲醇中並在室溫下以1000rpm將漿液振盪1天。然後過濾分散液並在環境條件下於過濾器上乾燥所得晶體。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H),2.00(m,2H),2.06(m,1H),2.75(s,3H),2.98(m,2H),3.46(m,2H),4.10(d,2H),5.46(s,2H),7.16(d,1H),7.49(bm,2H),7.73(t,1H),7.94(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.39(m,2H),8.66(s,2H),9.77(bs,1H)。
離子層析：5.6wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.92之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：9.6wt%水。
方法4
將約1.1g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1分散於約20mL乙醇中並在40℃下攪拌漿液1天。然後將分散液冷卻至室溫並過濾。使用乙醇洗滌所得晶體並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H),1.98(m,2H),2.05(m,1H),2.74(s,3H),2.95(m,2H),3.44(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.15(d,1H),7.48(bm,2H),7.73(t,1H),7.93(m,1H),8.17(d,1H),8.23(bm,2H),8.37(m,2H),8.65(s,2H),9.70(bs,1H)。
離子層析：5.3wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.81之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：2.0wt%水。
實例4： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2之製備 方法1
將約636mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約7mL丙酮中並加熱。添加約1.4mL 1N之HCl水溶液，得到澄清溶液且隨後開始結晶。在室溫下將所得分散液攪拌16小時，且隨後過濾。在真空及70℃下乾燥所得晶體。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H),1.98(m,2H),2.07(m,1H),2.74(s,3H),2.95(m,2H),3.44(m,2H),4.10(s,2H),5.45(s,2H),7.15(d,1H),7.48(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.24(bm,2H),8.38(m,2H),8.65(s,2H),9.82(bs,1H)。
離子層析：5.9wt% C1(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.93之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：5.5wt%水。
方法2
將約106g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約1.1L丙酮及約237mL 1N之HCl水溶液中。將分散液加熱至60℃保持0.5h，且進一步添加約18.5mL DI水。然後將分散液冷卻至室溫並在室溫下攪拌過夜。然後過濾分散液，且使用丙酮洗滌所得晶體並在真空下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.65(m,2H),1.98(m,2H),2.07(m,1H),2.73(s,3H),2.96(m,2H),3.44(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.16(d,1H),7.49(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.17(d,1H),8.24(bm,2H),8.38(m,2H),8.65(S,2H),10.30(bs,1H)。
離子層析：6.7wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於1.04之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：3.7wt%水。
方法3
將約1.04kg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約9L DI水及約2.27L 1N之HCl水溶液中。將分散液加熱至80℃，且隨後溫熱過濾以得到澄清溶液。將濾液加熱至78℃，且過夜緩慢冷卻至27℃。將所得分散液進一步冷卻至20℃，並過濾。在真空及55℃下乾燥所得晶體。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.62(m,2H),1.99(m,2H),2.08(m,1H),2.75(s,3H),2.98(m,2H),3.43(m,2H+H2O),4.12(s,2H),5.45(s,2H),7.15(d,1H),7.50(bm,2H),7.73(t,1H),7.93(m,1H),8.17(d,1H),8.24(bm,2H),8.38(m,2H),8.65(s,2H),9.98(bS,1H)。
離子層析：5.7wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於0.91之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：6.3wt%水。
方法4
將約7.5g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約65.5g DI水及約2.25g HCl水溶液(25%)中。將分散液加熱至90℃，且隨後溫熱過濾以得到澄清溶液。將濾液加熱至85℃，且以0.1K/min緩慢冷卻至20℃。在室溫下過濾所得分散液。使用DI水及丙酮洗滌所得晶體並在真空及50℃下乾燥。
1 H-NMR(d6 -DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H),1.98(m,2H),2.06(m,1H),2.74(s,3H),2.95(m,2H),3.44(m,2H),4.10(d,2H),5.45(s,2H),7.16(d,1H),7.49(bm,2H),7.72(t,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.25(bm,2H),8.38(m,2H),8.65(s,2H),9.74(bs,1H)。
離子層析：5.7wt% Cl(基於具有如下文指定之所觀測水含量之HCl鹽，等效於1.03之酸：鹼莫耳比率)。
卡爾-費希爾滴定：5.7wt%水。
實例5： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6之製備 方法1
將約511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約75mL丙酮中。添加約1.1mL氫氯酸水溶液後，出現沉澱。然後過濾分散液並在真空及65℃下乾燥所得晶體。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ=10.28(s br,1H),8.64(s,2H),8.44-8.31(m,2H),8.29-8.20(m,2H),8.17(d,J=9.8,1H),7.93(d,J=7.8,1H),7.72(t,J=7.9,1H),7.53-7.43(m,2H),7.16(d,J=9.7,1H),5.45(s,2H),4.35-3,86(m,2H),3.62-3.36(m,2H),3.10-2.86(m,2H),2.71(s,3H),2.20-2.02(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.76-1.49(m,2H)。
離子層析：6.6wt% Cl(等效於0.98之酸：鹼莫耳比率)
卡爾-費希爾滴定：0.8wt%水。
實例6：
3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF4之製備
方法1
將約20mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3置於粉末X射線繞射(PXRD)儀器的溫度室中。以10℃之增量將試樣自30℃加熱至60℃,且在每一溫度下之停留時間約為30分鐘。
方法2
將約20mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3鋪展於陪替氏盤上，並置於60℃之乾燥櫥(環境壓力)中保持4小時。
實例7： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2之製備 方法1
將約44.8g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)分散於約440mL水中。在添加5mL氫氯酸水溶液(1N)及額外之90mL水後，將所得分散液加熱至60℃。將所得溶液冷卻至35℃。在環境壓力下於旋轉蒸發器中蒸發溶劑直至開始結晶。然後在冰浴中冷卻所得分散液並過濾，並不進一步進行乾燥程序。
方法2
將約50mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1鋪展於陪替氏培養皿上並在含純淨去離子水之密閉乾燥器(100%之相對濕度氣氛)中儲存3週。
實例8：
3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典(European Pharmacopeia)第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體A1的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖1中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體A1進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
藉由IR光譜及拉曼光譜來進一步表徵結晶變體A1。藉由如歐洲藥典第6版第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術來獲得FT-拉曼及FT-IR光譜。為量測FT-IR及FT-拉曼光譜，使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100光譜儀。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量標準化。
使用KBr片作為試樣製備技術來獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜示於圖2中且下文給出帶位置。
結晶變體Al之IR帶位置±2cm-1 (相對強度*)
2951cm-1 (w),2914cm-1 (w),2472cm-1 (w),2224cm-1 (w),1671cm-1 (s),1597cm-1 (w),1579cm-1 (m),1548cm-1 (w),1433cm-1 (s),1281cm-1 (m),1153cm-1 (w),1059cm-1 (w),1012cm-1 (w),905cm-1 (w),846cm-1 (w),822cm-1 (w),761cm-1 (w),697cm-1 (w)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜示於圖3中且下文給出帶位置。
結晶變體A1之拉曼帶位置±2cm-1 (相對強度*)：3057cm-1 (m),2960cm-1 (w),2895cm-1 (w),2224cm-1 (s),1598cm-1 (s),1582cm-1 (s),1489cm-1 (m),1453cm-1 (m),1434cm-1 (s),1328cm-1 (s),1314cm-1 (m),1289cm-1 (m),1175cm-1 (w),1002cm-1 (m),996cm-1 (m),849cm-1 (w),833cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體A1係呈無水結晶形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　熱行為顯示在約236℃處有熔融峰，其中直至熔融溫度為止質量損失極少。圖4及5中分別顯示DSC曲線(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在0-90%之相對濕度(RH)範圍中吸附後吸水量極小，且顯示吸濕行為在98% RH(吸水量>15wt%)處較強烈。結晶變體A1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖6中。
-　經測定，結晶變體A1在環境條件(約20-25℃)下於模擬胃液(Simulated Gastric Fluid)(根據USP)中之溶解度為約220μg/mL。
實例9： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體H1的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖7中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體H1進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
藉由IR光譜及拉曼光譜來進一步表徵結晶變體H1。藉由如歐洲藥典第6版第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術來獲得FT-拉曼及FT-IR光譜。為量測FT-IR及FT-拉曼光譜，使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100光譜儀。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量標準化。
使用KBr片作為試樣製備技術來獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜示於圖8中且下文給出帶位置。
結晶變體H1之IR帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)
3519cm-1 (m),3415cm-1 (m),3032cm-1 (w),2956cm-1 (m),2521cm-1 (m),2232cm-1 (m),1669cm-1 (s),1651cm-1 (s),1577cm-1 (s),1551cm-1 (m),1438cm-1 (s),1282cm-1 (s),1159cm-1 (m),1070cm-1 (w),1004cm-1 (m),957cm-1 (m),850cm-1 (m),801cm-1 (m),773cm-1 (m),682cm-1 (m)
*「s」=強(透射率),「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜示於圖9中且下文給出帶位置。
結晶變體H1之拉曼帶位置±2cm-1 (相對強度*)：3065cm-1 (m),2965cm-1 (m),2936cm-1 (w),2232cm-1 (s),1586cm-1 (s),1485cm-1 (w),1453cm-1 (m),1429cm-1 (m),1332cm-1 (s),1295cm-1 (m),1281cm-1 (m),1192cm-1 (w),1002cm-1 (m),851cm-1 (w),834cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體H1係呈結晶水合物形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　熱行為顯示在約50-120℃下加熱後水合物之水發生脫水，且損失結晶度並隨後無水形式進行再結晶。在約230℃下發生熔融。圖10及11中分別顯示DSC曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在相對濕度(RH)值>70%時具有強吸濕行為(其中在80% RH時吸水量>15wt%)。結晶變體H1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖12中。
-　經測定，結晶變體H1在室溫下(約20-25℃)於0.1N HCl(pH 1.0)中之動力學溶解度(在60分鐘後)為約3μg/mL。
實例10： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF3的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖13中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體NF3進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
藉由IR光譜及拉曼光譜來進一步表徵結晶變體NF3。藉由如歐洲藥典第6版第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術來獲得FT-拉曼及FT-IR光譜。為量測FT-IR及FT-拉曼光譜，使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100光譜儀。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量標準化。
使用KBr片作為試樣製備技術來獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜示於圖14中且下文給出帶位置。
結晶變體NF3之IR帶位置±2cm-1 (相對強度*)
3437cm-1 (s),2941cm-1 (m),2697cm-1 (m),2232cm-1 (m),1661cm-1 (s),1578cm-1 (s),1551cm-1 (m),1436cm-1 (s),1284cm-1 (s),1160cm-1 (m),1001cm-1 (m),954cm-1 (m),842cm-1 (w),813cm-1 (m),770cm-1 (m),685cm-1 (m)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜示於圖15中且下文給出帶位置。
結晶變體NF3之拉曼帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)：3064cm-1 (m),2944cm-1 (m),2891cm-1 (w),2232cm-1 (s),1599cm-1 (s),1585cm-1 (s),1484cm-1 (w),1450cm-1 (m),1432cm-1 (s),1336cm-1 (m),1328cm-1 (s),1280cm- 1 (w),1187cm-1 (w),1002cm-1 (m),833cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體NF3係呈結晶水合物形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　熱行為顯示在約40-120℃下加熱後水合物之水發生脫水，且損失結晶度並隨後無水形式進行再結晶。在約230℃下發生熔融。圖16及17中分別顯示DSC曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在98%相對濕度(RH)下連續吸水量高達約9wt%。根據Ph. Eur.準則，可將形式NF3歸類為輕度吸濕類。在乾燥條件下，水合物之水發生脫水。結晶變體NF3之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖18中。
-　經測定，結晶變體NF3在37℃下於0.1N HCl(pH 1.0)中之熱力學溶解度為約70μg/mL。
實例11： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體H2的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖19中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體H2進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
亦獲得結晶變體H2之單晶X射線結構數據(購自Oxford Diffraction之XCalibur繞射儀，配備有石墨單色儀及在301K下使用Mo Kα 輻射之CCD檢測儀)。沿c軸觀測之結晶變體H2的單晶結構示於圖20中。
結晶變體H2在單斜空間群P21 /c中結晶，且具有下列晶格參數：a=9.8、b=31.0、c=10.1、及β=117.5°(其中α=γ=90°)。根據單晶結構顯而易見，結晶變體H2代表化學計量之單水合物。
藉由IR光譜及拉曼光譜來進一步表徵結晶變體H2。藉由如歐洲藥典第6版第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術來獲得FT-拉曼及FT-IR光譜。為量測FT-IR及FT-拉曼光譜，使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100光譜儀。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量標準化。
使用KBr片作為試樣製備技術來獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜示於圖21中且下文給出帶位置。
結晶變體H2之IR帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)
3481cm-1 (s),3433cm-1 (s),3067cm-1 (w),2919cm-1 (w),2618cm-1 (m),2520cm-1 (m),2229cm-1 (m),1669cm-1 (s),1653cm-1 (s),1591cm-1 (s),1577cm-1 (s),1551cm-1 (m),1435cm-1 (s),1279cm-1 (s),1158cm-1 (m),1070cm-1 (w),1005cm-1 (m),905cm-1 (m),844cm-1 (m),810cm-1 (m),770cm-1 (m),683cm-1 (m)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜示於圖22中且下文給出帶位置。
結晶變體H2之拉曼帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)：3075cm-1 (w),2959cm-1 (w),2229cm-1 (m),1592cm-1 (s),1578cm-1 (m),1490cm-1 (w),1445cm-1 (w),1434cm-1 (m),1420cm-1 (m),1340cm-1 (m),1325cm-1 (m),1306cm-1 (m),1187cm-1 (w),1001cm-1 (m),836cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體H2係呈結晶單水合物形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　結晶變體H2之熱行為顯示在時水合物之水沒有損失。在約80-150℃下發生脫水且損失結晶度並隨後無水形式進行再結晶。在約230℃下發生熔融。圖23及24中分別顯示DSC曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線圖(Mettler-Toledo DSC 851，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在高達98%之相對濕度(RH)時吸水量較小，且根據Ph. Eur.準則可將結晶變體H2歸類為非吸濕性類。在乾燥RH條件下，觀測到水合物之水沒有損失。結晶變體H2之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖25中。
-　經測定，結晶變體H2在37℃下於0.1N HCl(pH 1.0)中之熱力學溶解度為約28μg/mL。經測定，結晶變體H2在環境條件(約20-25℃)下於模擬胃液(根據USP)中之溶解度為約20μg/mL。
-　經測定，結晶變體H2在室溫下(約20-25℃)於0.1N HCl(pH 1.0)中之動力學溶解度(在60分鐘後)為約0.3μg/mL。
-　藉由在25℃及50℃下於一系列不同溶劑中進行之競爭性二元漿液轉化實驗來評價與其他水合物形式H1及NF3相比之熱穩定性，顯示結晶變體H2係熱力學穩定之水合物形式。
實例12： PCT/EP 2008/005508中實例4之再現(化合物「A7」之製備)
將約511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈分散於75mL丙酮中，且添加約1.12mL 1N之HCl水溶液(注意：與PCT/EP 2008/005508之實例4相反，並未獲得澄清溶液。然而，隨後藉由過濾去除剩餘固態殘餘物以得到澄清溶液)。然後將所得澄清溶液培養過夜，藉此獲得晶體。藉由過濾分離晶體，且在65℃下於真空乾燥櫥中乾燥1h。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得化合物「A7」的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖26中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對化合物「A7」進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
圖26中所示之粉末X射線繞射圖案及相應XRD數據證實，化合物「A7」係3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物的結晶變體H2。
再次重複PCT/EP 2008/005508之實例4的再製備(製備化合物「A7」)：將約511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈分散於75mL丙酮中，且添加約1.12mL 1N之HCl水溶液(注意：與PCT/EP 2008/005508之實例4相反，並未獲得澄清溶液。然而，隨後藉由過濾去除剩餘固態殘餘物以得到澄清溶液)。然後將所得澄清溶液攪拌16小時，藉此獲得晶體。藉由過濾分離晶體，使用丙酮洗滌，且在真空乾燥櫥中乾燥。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得化合物「A7」的另一粉末X射線繞射圖案，且藉由圖27中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對化合物「A7」進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
同樣，圖27中所示之粉末X射線繞射圖案及相應XRD數據證實，化合物「A7」係3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物的結晶變體H2。
實例13： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF6的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖28中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體NF6進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
藉由IR光譜及拉曼光譜來進一步表徵結晶變體NF6。藉由如歐洲藥典第6版第2.02.24及2.02.48章中所述之標準技術來獲得FT-拉曼及FT-IR光譜。為量測FT-IR及FT-拉曼光譜，使用Bruker Vector 22及Bruker RFS 100光譜儀。使用Bruker OPUS軟體對FT-IR光譜進行基線校正。使用相同軟體對FT-拉曼光譜進行向量標準化。
使用KBr片作為試樣製備技術來獲得FT-IR光譜。FT-IR光譜示於圖29中且下文給出帶位置。
結晶變體NF6之IR帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)
2927cm-1 (w),2671cm-1 (w),2228cm-1 (w),1683cm-1 (w),1663cm-1 (w),1593cm-1 (w),1577cm-1 (w),1460cm-1 (w),1432cm-1 (w),1278cm-1 (w),1150cm-1 (w),1052cm-1 (w),1001cm-1 (w),953cm-1 (w),910cm-1 (w),839cm-1 (w),803cm-1 (w),762cm-1 (w)
*「s」=強(透射率)，「m」=中等(50%<透射率)，「w」=弱(透射率>70%)
FT-拉曼光譜示於圖30中且下文給出帶位置。
結晶變體NF6之拉曼帶位置+ 2cm-1 (相對強度*)：3067cm-1 (m),3056cm-1 (w),2964cm-1 (m),2883cm-1 (w),2232cm-1 (s),1606cm-1 (s),1577cm-1 (m),1484cm-1 (m),1451cm-1 (m),1436cm-1 (m),1430cm-1 (m),1408cm-1 (m),1324cm-1 (s),1316cm-1 (s),1278cm-1 (w),1179cm-1 (m),1001cm-1 (s),861cm-1 (w),839cm-1 (w)
*「s」=強(相對拉曼強度)，「m」=中等(0.04>相對拉曼強度)，「w」=弱(相對拉曼強度<0.02)
結晶變體NF6係呈無水結晶形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　熱行為顯示在約175℃下開始熔融過程，隨後在195℃下再結晶，且再結晶相在>230℃下發生熔融/分解。在高達熔融溫度時觀測到質量損失極小。圖31及32中分別顯示DSC曲線圖(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在40%相對濕度(RH)下在初始吸附階段吸水較顯著，且隨後在30-0%下發生完全地再解吸附。在第2吸附循環後，在高達70% RH下觀測到高達約8wt%之顯著吸水。結晶變體NF6之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖33中。
-　經測定，結晶變體NF6在37℃下於0.1N HCl(pH 1.0)中之熱力學溶解度為>200μg/mL。
實例14： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF4的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF4的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖34中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體NF4進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
實例15： 3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2的結構表徵及物理-化學表徵
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所述之標準技術獲得結晶變體NF2的粉末X射線繞射圖案，且藉由圖35中所示之下列X射線粉末繞射圖(Cu-Kα1 輻射，λ=1.5406，Stoe StadiP 611 KL繞射儀)進行表徵。
藉由下列XRD數據對結晶變體NF2進行表徵：
粉末X射線繞射圖峰列表：
結晶變體NF2係呈結晶水合物形式，其可藉由下列物理性質進一步進行表徵：
-　熱行為顯示在約30-50℃之溫度下，在DSC中具有強且寬的吸熱事件，且在TGA中具有約9-10wt%之顯著重量損失。進一步加熱顯示，在約135℃下發生熔融，在約155℃下立即再結晶，且隨後在>230℃時再結晶相發生熔融/分解。在高達約150℃時，加熱後在TGA掃描中觀測到進一步的重量損失。圖36及37中分別顯示DSC曲線圖(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)及TGA曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)。
-　水蒸氣吸附行為顯示在初始40% RH吸附階段具有約10wt%之顯著重量損失，隨後在相對濕度(RH)範圍40-0-70%中發生可逆之解吸附/吸附過程。在>70%之相對濕度(RH)值下觀測到強吸濕行為。結晶變體NF6之水蒸氣吸附等溫線(25℃)示於圖38中。
圖1繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的粉末X射線繞射圖；
圖2繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的FT-IR光譜；
圖3繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的FT-拉曼光譜；
圖4繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的DSC掃描曲線圖(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖5繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的TGA掃描曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖6繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體A1的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS 1)；
圖7繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的粉末X射線繞射圖；
圖8繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的FT-IR光譜；
圖9繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的FT-拉曼光譜；
圖10繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的DSC掃描曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖11繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的TGA掃描曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖12繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體H1的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)；
圖13繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的粉末X射線繞射圖；
圖14繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的FT-IR光譜；
圖15繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的FT-拉曼光譜；
圖16繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的DSC掃描曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖17繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的TGA掃描曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖18繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF3的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Advantage)；
圖19繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的粉末X射線繞射圖；
圖20繪示沿c軸觀測之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的單晶X射線結構數據；
圖21繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的FT-IR光譜；
圖22繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的FT-拉曼光譜；
圖23繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的DSC掃描曲線圖(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖24繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的TGA掃描曲線圖(Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖25繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)；
圖26繪示PCT/EP 2008/005508之實例4之化合物「A7」的粉末X射線繞射圖；
圖27繪示PCT/EP 2008/005508之實例4之化合物「A7」的另一粉末X射線繞射圖；
圖28繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的粉末X射線繞射圖；
圖29繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的FT-IR光譜；
圖30繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的FT-拉曼光譜；
圖31繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的DSC掃描曲線圖(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖32繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的TGA掃描曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖33繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF6的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)；
圖34繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物之結晶變體NF4的粉末X射線繞射圖；
圖35繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2的粉末X射線繞射圖；
圖36繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2的DSC掃描曲線圖(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；
圖37繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2的TGA掃描曲線圖(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮氣吹掃氣體，50mL/min)；及
圖38繪示3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物之結晶變體NF2的水蒸氣吸附等溫線(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。
(無元件符號說明)

Claims (35)

  1. 一種呈結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽溶劑合物，其不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物結晶變體H2，該結晶變體H2之特徵在於下列XRD數據：
  2. 一種呈結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物。
  3. 如請求項2之無水物，其呈其結晶變體A1形式，其特徵在於XRD峰包括4.4°、15.9°及20.7°(以°2θ計，使用Cu-Kα輻射，±0.1°)。
  4. 如請求項2至3中任一項之無水物，其特徵在於下列XRD數據：形式A1：
  5. 一種呈結晶變體形式之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，其不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物結晶變體H2，該結晶變體H2之特徵在於下列XRD數據：
  6. 如請求項5之水合物，其呈其結晶變體H1形式，其特徵在於XRD峰包括5.9°、16.0°及23.4°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1。)。
  7. 如請求項5至6中任一項之水合物，其特徵在於下列XRD數據：形式H1：
  8. 如請求項5之水合物，其呈其結晶變體NF3形式，其特徵在於XRD峰包括9.9°、15.7°及24.1°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
  9. 如請求項5及8中任一項之水合物，其特徵在於下列XRD數據：形式NF3：
  10. 如請求項2之無水物，其呈其結晶變體NF6形式，其特徵在於XRD峰包括16.8°、18.2°及25.8°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
  11. 如請求項2及10中任一項之無水物，其特徵在於下列XRD數據：形式NF6：
  12. 如請求項2之無水物，其呈其結晶變體NF4形式，其特徵在於XRD峰包括6.0°、15.7°及24.7°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
  13. 如請求項2及12中任一項之無水物，其特徵在於下列XRD數據：形式NF4：
  14. 如請求項5之水合物，其呈其結晶變體NF2形式，其特徵在於XRD峰包括5.2°、23.8°及24.5°(以°2θ計，使用Cu-Kα1 輻射，±0.1°)。
  15. 如請求項5及14中任一項之水合物，其特徵在於下列XRD數據： 形式NF2：
  16. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之至少一種如請求項1至15中任一項之化合物。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之額外化合物：生理上可接受之賦形 劑、輔助劑、佐劑、稀釋劑、載劑及/或除了如請求項1至15中任一項之化合物以外之額外醫藥活性物質。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該額外醫藥活性物質為厄洛替尼(Erlotinib)或C225。
  19. 一種藥劑，其包括至少一種如請求項1至15中任一項之化合物或如請求項16至18中任一項之醫藥組合物。
  20. 一種至少一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療生理學及/或病理生理學病狀之藥劑，該等病狀係由激酶信號轉導之抑制、調控及/或調節所導致、介導及/或傳播。
  21. 一種至少一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療選自由以下組成之群之生理學及/或病理生理學病狀之藥劑：「癌症、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實體腫瘤、肉瘤、癌瘤、過度增生病症、類癌、尤因肉瘤(Ewing sarcomas)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcomas)、腦腫瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、神經細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌(prostate cancer)、前列腺癌瘤(prostate carcinomas)、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞癌、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌瘤、小細胞肺癌瘤、枝氣管癌瘤、乳癌、乳房癌瘤、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌瘤、直腸癌瘤、婦科腫瘤、卵巢腫瘤(ovary tumours/ovarian tumours)、子宮癌、子宮頸癌(cervical cancer)、子宮頸癌瘤(cervix carcinomas)、子宮體癌(cancer of body of uterus)、子宮體癌瘤(corpus carcinomas)、子宮內膜癌瘤、膀胱癌(urinary bladder cancer)、泌尿生殖道癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌瘤、基底細胞癌、刺狀細胞癌、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、及/或淋巴瘤」。
  22. 如請求項20或21之用途，其中在該藥劑中包括至少一種額外藥理學活性物質。
  23. 如請求項22之用途，其中該藥劑係在使用至少一種額外藥理學活性物質治療之前及/或期間及/或之後施用。
  24. 如請求項22之用途，其中該額外醫藥活性物質為厄洛替尼(Erlotinib)或C225。
  25. 一種套組，其包括治療有效量之至少一種如請求項1至15中任一項之化合物及/或至少一種如請求項16至18中任一項之醫藥組合物及治療有效量之除了如請求項1至15中任一項之化合物以外的至少一種額外藥理學活性物質。
  26. 一種製備如請求項3至4中任一項之無水物之結晶變體A1的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基 甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸醚溶液，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，(c)視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液或溶液加熱至30℃-95℃之高溫T1，攪拌直至開始結晶，並在室溫下繼續攪拌直至結晶過程完成為止，(d)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，視需要隨後使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T2下乾燥。
  27. 一種製備如請求項6至7中任一項之水合物之結晶變體H1的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下藉由添加氫氯酸水溶液，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或 其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，(c1)視需要在攪拌下將步驟(b)所得分散液加熱至30℃-95℃之高溫T1，及(i)視需要在攪拌下將所得溶液冷卻，濃縮該溶液直至開始結晶並視需要在攪拌下進一步冷卻，或(ii)進行固液分離，獲得溶液，視需要在攪拌下，於室溫下培養該溶液直至開始結晶，並進一步於室溫下培養一個小時或更多個小時或數天，或(c2)在超音波槽中培養步驟(b)該所得分散液直至獲得澄清溶液，進行固液分離該所得溶液，並視需要在攪拌下，於室溫下培養一個小時或更多個小時或數天，(d)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T2下乾燥。
  28. 一種製備如請求項6至7中任一項之水合物之結晶變體H1的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下將步驟(a)之所得分散液在室溫下培 養一個小時或更多個小時或數天，(c)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T下乾燥。
  29. 一種製備如請求項8至9中任一項之水合物之結晶變體NF3的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下於30℃-95℃之高溫T1下，將步驟(a)之所得分散液培養一個小時或更多個小時或數天，並視需要在攪拌下，視需要冷卻至室溫，(c)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T2下乾燥。
  30. 一種製備如請求項8至9中任一項之水合物之結晶變體NF3的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3- 基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下，藉由添加氫氯酸水溶液，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，(c)視需要在攪拌下將步驟(b)之所得分散液加熱至30℃-95℃之高溫T1，視需要進行固液分離，獲得溶液，視需要在攪拌下於室溫下培養該溶液直至開始結晶，並進一步於室溫下培養一個小時或更多個小時或數天，(d)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T2下乾燥，(e)將步驟(d)之所得乾燥晶體分散於溶劑或溶劑混合物中，且視需要在攪拌下於室溫下，將所得分散液培養一個小時或更多個小時或數天，(f)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T3下乾燥。
  31. 一種製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，且視需要在攪拌下，視需要將所得分散液加熱至30℃-95℃之高溫T1，(b)視需要在攪拌下，藉由添加氫氯酸水溶液，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，視需要在攪拌下，視需要將所得分散液加熱至30℃-95℃之高溫T2，並保持一分鐘或數分鐘或數小時，且視需要在攪拌下，視需要另外添加溶劑或溶劑混合物，(c)視需要在攪拌下將步驟(b)之分散液冷卻至室溫，且視需要在攪拌下，於室溫下培養一個小時或更多個小時或數天，(d)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T3下乾燥；其中該結晶變體H2之特徵在於下列XRD數據：
  32. 一種製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪- 3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下，藉由添加氫氯酸水溶液，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，視需要在攪拌下將所得分散液加熱至30℃-100℃之高溫T1，且視需要進行固液分離，獲得溶液，(c)視需要在攪拌下，再次將步驟(b)之所得濾液加熱至30℃-100℃之高溫T2，且隨後視需要在攪拌下冷卻並保持一個小時或更多個小時或數天，且視需要在攪拌下，視需要進一步冷卻，(d)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物，視需要使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T3下乾燥；其中該結晶變體H2之特徵在於下列XRD數據：
  33. 如請求項31至32中任一項之方法，其中在步驟(b)中，3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽係藉由添加一或多種選自由以下組成之群之氯化物鹽轉化成相應氫氯酸鹽：「鹼金屬氯化物鹽、鹼土金屬氯化物鹽、銨氯化物鹽、四級有機氨氯化物鹽、過渡金屬氯化物鹽」。
  34. 一種製備3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物之結晶變體H2的方法，其包括以下步驟：(a)視需要在攪拌下，使3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽單水合物自溶劑或溶劑混合物再結晶；其中該結晶變體H2之特徵在於下列XRD數據：
  35. 一種製備如請求項10至11中任一項之無水物之結晶變體NF6的方法，其包括以下步驟： (a)視需要在攪拌下，將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽分散於溶劑或溶劑混合物中，(b)視需要在攪拌下，藉由添加氫氯酸水溶液將3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈(游離鹼)或其一或多種鹽轉化成相應氫氯酸鹽，(c)藉由固液分離，分離所沉澱之3-(1-{3-[5-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-酮基-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈氫氯酸鹽無水物，視需要隨後使用溶劑或溶劑混合物洗滌，且視需要隨後，視需要在30℃-95℃之高溫T2下乾燥。
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