JP5719781B2 - 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 - Google Patents
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5719781B2 JP5719781B2 JP2011544793A JP2011544793A JP5719781B2 JP 5719781 B2 JP5719781 B2 JP 5719781B2 JP 2011544793 A JP2011544793 A JP 2011544793A JP 2011544793 A JP2011544793 A JP 2011544793A JP 5719781 B2 JP5719781 B2 JP 5719781B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally
- oxo
- dihydro
- methyl
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 207
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 207
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 157
- -1 3- (1- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine- 3-yl) -benzonitrile hydrochloride anhydride Chemical class 0.000 claims description 148
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 25
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 24
- GRHAIIIBVVLADL-UHFFFAOYSA-N benzonitrile hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C(C1=CC=CC=C1)#N GRHAIIIBVVLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 23
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- IXABDNQNZIDREM-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)COC=1C=NC(=NC=1)C=1C=C(CN2N=CC=CC2=O)C=CC=1 Chemical compound CN1CCC(CC1)COC=1C=NC(=NC=1)C=1C=C(CN2N=CC=CC2=O)C=CC=1 IXABDNQNZIDREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 claims description 3
- FPYJSJDOHRDAMT-KQWNVCNZSA-N 1h-indole-5-sulfonamide, n-(3-chlorophenyl)-3-[[3,5-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]methylene]-2,3-dihydro-n-methyl-2-oxo-, (3z)- Chemical compound C=1C=C2NC(=O)\C(=C/C3=C(C(C(=O)N4CCN(C)CC4)=C(C)N3)C)C2=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 FPYJSJDOHRDAMT-KQWNVCNZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910021381 transition metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000013706 tumor of meninges Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 claims 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 30
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 30
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 28
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 15
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 15
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 12
- 101100481019 Nicotiana tabacum TGA1A gene Proteins 0.000 description 11
- 101150092207 TGA1 gene Proteins 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- YHHHGHDGBUUWIS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 YHHHGHDGBUUWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 0 N#Cc1cc(C2=NNC=*C=C2)ccc1 Chemical compound N#Cc1cc(C2=NNC=*C=C2)ccc1 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHKDLPLBDTVHA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-(5-bromopyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1C1=CC=CC(CN2C(C=CC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=O)=C1 KFHKDLPLBDTVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZYVVYOXHHXHKU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(O)=CN=C1C1=CC=CC(CN2C(C=CC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=O)=C1 LZYVVYOXHHXHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- RKSFCTQWIPYSLR-UHFFFAOYSA-N [3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CO)C=CC=2)N=C1 RKSFCTQWIPYSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HMOOJGNQBDDOPX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CC(O)=CN=2)=C1 HMOOJGNQBDDOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(3as,7as)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylhept-4-yn-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)C[C@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)O[C@H]1C BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAJHBBRHWXBFE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-oxo-1-[[3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]pyridazin-3-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=NN1CC(C=1)=CC=CC=1C(N=C1)=NC=C1OCC1CCNCC1 QSAJHBBRHWXBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPPXUXZBRRCOY-UHFFFAOYSA-N 3-pentylundeca-5,7,9-trienoic acid Chemical compound CC=CC=CC=CCC(CCCCC)CC(=O)O ICPPXUXZBRRCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEKNIPLMGLOMOP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 HEKNIPLMGLOMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 4-[[(2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- BNMZEEYEYVCWJA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[3-[[3-(3-cyanophenyl)-6-oxopyridazin-1-yl]methyl]phenyl]pyrimidin-5-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 BNMZEEYEYVCWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methylideneoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- KHSZEUJOVUJWKR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[3-(chloromethyl)phenyl]pyrimidine Chemical compound ClCC1=CC=CC(C=2N=CC(Br)=CN=2)=C1 KHSZEUJOVUJWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(CCO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- GFHHIWFKWFBNRU-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2C(=O)N GFHHIWFKWFBNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSBRQDXPATHFA-ZFXJUSPISA-N CN/C=C(\C=N)/O Chemical compound CN/C=C(\C=N)/O RZSBRQDXPATHFA-ZFXJUSPISA-N 0.000 description 1
- OMHZFUWXBSJVFJ-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(COc2cnc(-c3cc(CN(C(C=C4)=O)N=C4c4cc(N)ccc4)ccc3)nc2)CC1 Chemical compound CN1CCC(COc2cnc(-c3cc(CN(C(C=C4)=O)N=C4c4cc(N)ccc4)ccc3)nc2)CC1 OMHZFUWXBSJVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O Fagaridine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UEEQRBYTUCRSIL-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc(C(C=C2)=NNC2=O)c1 Chemical compound Nc1cccc(C(C=C2)=NNC2=O)c1 UEEQRBYTUCRSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- BUJHNFUAPWGZDP-UHFFFAOYSA-N [P].[Ca].[Ca].[Ca] Chemical compound [P].[Ca].[Ca].[Ca] BUJHNFUAPWGZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N bms-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQPCWIXYUNEET-UHFFFAOYSA-N chembl307697 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YOQPCWIXYUNEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N chembl488755 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229950011325 galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950004317 pinafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩、その溶媒和物およびそれらの結晶変態、さらにそれらの医学的使用および製法に関する。
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(I)
本発明は、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な溶媒和物形態、さらに、新規なその多形体を提供することを目的とする。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは2−プロパノールに、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸のエーテル溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)ステップ(b)から生じた分散液または溶液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは50℃に、場合によっては撹拌しながら加熱し、結晶化が始まるまで撹拌し、前記結晶化プロセスが完了するまで室温で撹拌を継続するステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒または溶媒混合物、好ましくはエーテルで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中で、場合によっては高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンに場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒または溶媒混合物で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中で、場合によっては高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは65℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶形NF3を容器の表面、好ましくは縁のある表面、より好ましくはペトリ皿の表面に広げ、続いて、規定の温度、好ましくは相対湿度(RH)50〜120%、より好ましくは60〜100℃の乾燥キャビネット(周囲圧力)内で1時間または数時間インキュベーションするステップを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c1)ステップ(b)から生じた分散液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは60℃に場合によっては撹拌しながら加熱し、(i)生じた溶液を、好ましくは10℃から40℃、より好ましくは35℃に場合によっては撹拌しながら冷却し、結晶化が始まるまで前記溶液を濃縮し、それを好ましくは0℃から25℃に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するか、もしくは(ii)それを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするか、または
(c2)透明な溶液が得られるまで、ステップ(b)から生じた分散液を超音波浴中でインキュベーションし、生じた溶液を固液分離、好ましくは濾過し、それを1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、室温で、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)ステップ(a)から生じた分散液を室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(c)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を溶媒または溶媒混合物、好ましくはメタノールまたはエタノールに場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)ステップ(a)から生じた分散液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは40℃で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションし、場合によってはそれを室温に、場合によっては撹拌しながら冷却するステップと、
(c)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくはエタノールで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)ステップ(b)から生じた分散液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは60℃に場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで、前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップと、
(e)ステップ(d)から生じた乾燥させた結晶を溶媒または溶媒混合物、好ましくはメタノールまたはエタノールに分散させ、生じた分散液を室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(f)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくはエタノールで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T3、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは70℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)ステップ(b)から生じた分散液または溶液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは60℃に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
(d)生じた溶液または分散液を20〜40℃、好ましくは35℃に冷却するステップと、
(e)好ましくは回転蒸発器中、場合によっては真空中で、結晶化が始まるまで、蒸発を介して溶媒を除去するステップと、
(f)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒、好ましくは水で洗浄するが、さらに乾燥させることはないステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物結晶変態A1を容器の表面、好ましくは縁のある表面、より好ましくはペトリ皿の表面に広げ、続いて、それを密閉されたデシケーター内、水または塩水溶液上、規定の相対湿度(RH)、好ましくはRH80〜100%、より好ましくはRH94〜100%で1日もしくは1日超または1週もしくは数週間インキュベーションするステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンに、場合によっては撹拌しながら分散させ、場合によっては生じた分散液を高温T1、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは60℃に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、場合によっては生じた分散液を高温T2、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは60℃に1分もしくは1分超または1時間もしくは1時間超、好ましくは30分間、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはさらなる溶媒または溶媒混合物、好ましくは水を場合によっては撹拌しながら加えるステップと、
(c)ステップ(b)からの分散液を室温に、場合によっては撹拌しながら冷却し、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては、溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンまたはTHFで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T3、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは50℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、生じた分散液を高温T1、好ましくは30℃から100℃、より好ましくは80℃から100℃に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得るステップと、
(c)ステップ(b)から生じた濾液を高温T2、好ましくは30℃から100℃、より好ましくは78℃から85℃に、場合によっては撹拌しながら再び加熱し、続いて、それを好ましくは0℃から40℃、より好ましくは0℃から27℃に1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超かけて、場合によっては撹拌しながら冷却し、場合によっては、それを好ましくは0℃から25℃、より好ましくは20℃に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するステップと、
(d)固液分離、好ましくは濾過により沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水、THFまたはアセトンで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温T3、好ましくは30℃から95℃、より好ましくは50℃から55℃で乾燥させるステップとを含む。
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を溶媒または溶媒混合物から、場合によっては撹拌しながら再結晶化させるステップを含む。
図面の簡単な説明
図1は、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態A1の粉末X線ディフラクトグラムを示している。
図4は、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態A1のDSCスキャンプロファイル(Perkin−Elmer Diamond DSC、5K/分、窒素パージガス50mL/分)を示している。
例
例1:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態A1での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約200mgを温かい2−プロパノール5mLに分散させた。HClのエーテル溶液(10%)約0.1mLを加えた後に、透明な溶液が生じ、それを、結晶化が始まるまで、50℃でさらに撹拌した。結晶化プロセスが完了するまで、撹拌を室温で継続した。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H)、2.00(m,2H)、2.07(m,1H)、2.75(d,3H)、2.97(m,2H)、3.45(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.16(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.25(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.67(s,2H)、9.90(bs,1H)。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約2gを温かい2−プロパノール5mLに分散させた。HClのエーテル溶液(10%)約2mLを加えた後に、透明な溶液が生じ、これを、結晶化が始まるまで50℃でさらに撹拌した。結晶化プロセスが完了するまで、撹拌を室温で続けた。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H)、2.00(m,2H)、2.07(m,1H)、2.75(d,3H)、2.97(m,2H)、3.45(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.15(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.39(m,2H)、8.66(s,2H)、10.05(bs,1H)。
例2:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態H1での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約44.75gをDI水430mLに分散させ、1NのHCl水溶液約105mLを加えた。分散液を60℃に加熱すると、不透明な溶液が生じた。溶液を35℃に冷却し、結晶化が観察されるまで回転蒸発器(真空にはしない)で濃縮した。分散液を氷水中で冷却し、最後に濾過した。結晶を真空下で70℃で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.59(m,2H)、1.99(m,2H)、2.06(m,1H)、2.73(s,3H)、2.97(m,2H)、3.43(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.18(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.71(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.23(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.66(s,2H)、9.98(bs,1H)。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約5.12gをDI水約44mLおよび1NのHCl水溶液約11mLに分散させた。分散液を、透明な溶液が得られるまで超音波浴に入れ、その後に濾過した。透明な溶液を室温で一晩撹拌した。生じた結晶を濾過し、乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.61(m,2H)、1.99(m,2H)、2.06(m,1H)、2.74(s,3H)、2.95(m,2H)、3.45(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.17(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.23(bm,2H)、8.37(m,2H)、8.65(s,2H)、10.05(bs,1H)。
方法3
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約495mgをDI水約3.9mLおよび1NのHCl水溶液約1.1mLに分散させた。分散液を加熱し、温かい(40〜80℃)の分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を、約4時間後に結晶化が始まるまで、室温で放置した。生じた分散液を濾過した。結晶をDI水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H)、1.98(m,2H)、2.05(m,1H)、2.74(s,3H)、2.94(m,2H)、3.45(m,2H)、4.10(d,2H)、5.44(s,2H)、7.16(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.25(bm,2H)、8.37(m,2H)、8.65(s,2H)、9.78(bs,1H)。
方法4
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約985mgをDI水約8mLおよび1NのHCl水溶液約2.1mLに分散させた。分散液を加熱し、温かい分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を、結晶化が始まるまで室温で放置した。一晩実験を放置した後に、生じた分散液を濾過した。結晶をDI水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H)、1.98(m,2H)、2.05(m,1H)、2.74(s,3H)、2.95(m,2H)、3.43(m,2H)、4.09(d,2H)、5.44(s,2H)、7.16(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.93(m,1H)、8.17(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.37(m,2H)、8.65(s,2H)、9.77(bs,1H)。
方法5
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態H1約700mgをDI水約7mLに分散させ、室温で数日かけて撹拌した。生じた分散液を濾過した。結晶をDI水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H)、1.98(m,2H)、2.05(m,1H)、2.74(s,3H)、2.94(m,2H)、3.43(m,2H)、4.10(d,2H)、5.44(s,2H)、7.17(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.37(m,2H)、8.66(s,2H)、9.68(bs,1H)。
例3:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態NF3での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態H1約1.1gをエタノール約20mLに分散させ、スラリーとして40℃で数日間撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.65(m,2H)、1.98(m,2H)、2.06(m,1H)、2.73(s,3H)、2.98(m,2H)、3.44(m,2H)、4.10(d,2H)、5.44(s,2H)、7.16(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.94(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.65(s,2H)、10.52(bs,1H)。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約495mgをDI水約3.9mLおよび1NのHCl水溶液約1.1mLに分散させた。分散液を加熱し、温かい分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を結晶化が始まるまで、室温で放置した。約4時間後、生じた分散液を濾過した。結晶をDI水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥させた結晶約346mgをエタノール約3mLに分散させ、スラリーとして室温で数日間撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H)、1.99(m,2H)、2.06(m,1H)、2.73(s,3H)、2.96(m,2H)、3.43(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.17(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.39(m,2H)、8.67(s,2H)、9.80(bs,1H)。
方法3
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態H2約100mgをメタノール約0.6mLに分散させ、スラリーとして室温、1000rpmで1日間振盪した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶を周囲条件で、フィルター上で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H)、2.00(m,2H)、2.06(m,1H)、2.75(s,3H)、2.98(m,2H)、3.46(m,2H)、4.10(d,2H)、5.46(s,2H)、7.16(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.94(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.39(m,2H)、8.66(s,2H)、9.77(bs,1H)。
方法4
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態H1約1.1gをエタノール約20mLに分散させ、スラリーとして40℃で1日間撹拌した。次いで、分散液を室温に冷却し、濾過した。生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.57(m,2H)、1.98(m,2H)、2.05(m,1H)、2.74(s,3H)、2.95(m,2H)、3.44(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.15(d,1H)、7.48(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.93(m,1H)、8.17(d,1H)、8.23(bm,2H)、8.37(m,2H)、8.65(s,2H)、9.70(bs,1H)。
例4:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物のその結晶変態H2での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約636mgをアセトン約7mLに分散させ、加熱した。1NのHCl水溶液約1.4mLを加えると、透明な溶液が生じ、続いて、結晶化が始まった。生じた分散液を室温で16時間撹拌し、続いて、濾過した。生じた結晶を真空下、70℃で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.60(m,2H)、1.98(m,2H)、2.07(m,1H)、2.74(s,3H)、2.95(m,2H)、3.44(m,2H)、4.10(s,2H)、5.45(s,2H)、7.15(d,1H)、7.48(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.65(s,2H)、9.82(bs,1H)。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約106gをアセトン約1.1Lおよび1NのHCl水溶液約237mLに分散させた。分散液を60℃に0.5時間加熱し、DI水約18.5mLをさらに加えた。次いで、分散液を室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.65(m,2H)、1.98(m,2H)、2.07(m,1H)、2.73(s,3H)、2.96(m,2H)、3.44(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.16(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.17(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.65(s,2H)、10.30(bs,1H)。
方法3
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約1.04kgをDI水約9Lおよび1NのHCl水溶液約2.27Lに分散させた。分散液を80℃に加熱し、続いて、温濾過して、透明な溶液を得た。濾液を78℃に加熱し、一晩かけて27℃まで徐々に冷却した。生じた分散液を20℃にさらに冷却し、濾過した。生じた結晶を真空下、55℃で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.62(m,2H)、1.99(m,2H)、2.08(m,1H)、2.75(s,3H)、2.98(m,2H)、3.43(m,2H + H2O)、4.12(s,2H)、5.45(s,2H)、7.15(d,1H)、7.50(bm,2H)、7.73(t,1H)、7.93(m,1H)、8.17(d,1H)、8.24(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.65(s,2H)、9.98(bs,1H)。
方法4
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約7.5gをDI水約65.5gおよびHCl水溶液(25%)約2.25gに分散させた。分散液を90℃に加熱し、続いて温濾過して、透明な溶液を得た。濾液を85℃に加熱し、0.1K/分で20℃まで徐々に冷却した。生じた分散液を室温で濾過した。生じた結晶をDI水およびアセトンで洗浄し、真空下、50℃で乾燥させた。
1H−NMR(d6−DMSO):δ[ppm]=1.58(m,2H)、1.98(m,2H)、2.06(m,1H)、2.74(s,3H)、2.95(m,2H)、3.44(m,2H)、4.10(d,2H)、5.45(s,2H)、7.16(d,1H)、7.49(bm,2H)、7.72(t,1H)、7.93(m,1H)、8.18(d,1H)、8.25(bm,2H)、8.38(m,2H)、8.65(s,2H)、9.74(bs,1H)。
例5:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態NF6での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約511mgをアセトン約75mLに分散させた。塩酸水溶液約1.1mLを加えた後に、沈殿が生じた。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶を真空下、65℃で乾燥させた。
1H NMR(500 MHz,DMSO)δ=10.28(s br,1H)、8.64(s,2H)、8.44〜8.31(m,2H)、8.29〜8.20(m,2H)、8.17(d,J=9.8,1H)、7.93(d,J=7.8,1H)、7.72(t,J=7.9,1H)、7.53〜7.43(m,2H)、7.16(d,J=9.7,1H)、5.45(s,2H)、4.35〜3.86(m,2H)、3.62〜3.36(m,2H)、3.10〜2.86(m,2H)、2.71(s,3H)、2.20〜2.02(m,1H)、2.01〜1.91(m,2H)、1.76〜1.49(m,2H)。
カールフィッシャー滴定:水0.8重量%。
例6:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態NF4の製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、結晶変態NF3約20mgを粉末X線回折(PXRD)装置の温度器(temperature chamber)に入れた。試料を10℃刻みで、各温度ごとにほぼ30分の停滞時間を伴って、30℃から60℃へと加熱した。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、結晶変態NF3約20mgをペトリ皿に広げ、60℃(周囲圧力)で4時間乾燥キャビネット内に置いた。
例7:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態NF2での製造
方法1
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)約44.8gを水約440mLに分散させた。塩酸水溶液(1N)5mLおよびさらなる水90mLを加えた後に、生じた分散液を60℃に加熱した。生じた溶液を35℃に冷却した。結晶化が始まるまで、溶媒を回転蒸発器中、周囲圧力で蒸発させた。次いで、生じた分散液を氷バッチで冷却し、濾過したが、さらなる乾燥手順は行わなかった。
方法2
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態A1約50mgをペトリ皿に広げ、密閉デシケーター中、純DI水(相対湿度100%雰囲気)上で3週間貯蔵した。
例8:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態A1の構造的および物理化学的特性決定
結晶変態A1の粉末X線回折図を、標準的な技術によりEuropean Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図1に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
2951cm−1(w)、2914cm−1(w)、2472cm−1(w)、2224cm−1(w)、1671cm−1(s)、1597cm−1(w)、1579cm−1(m)、1548cm−1(w)、1433cm−1(s)、1281cm−1(m)、1153cm−1(w)、1059cm−1(w)、1012cm−1(w)、905cm−1(w)、846cm−1(w)、822cm−1(w)、761cm−1(w)、697cm−1(w)
*「s」=強(透過率≦50%)、「m」=中(50%<透過率≦70%)、「w」=弱(透過率>70%)
FT−ラマンスペクトルを図3に示し、バンド位置を下記に示す。
3057cm−1(m)、2960cm−1(w)、2895cm−1(w)、2224cm−1(s)、1598cm−1(s)、1582cm−1(s)、1489cm−1(m)、1453cm−1(m)、1434cm−1(s)、1328cm−1(s)、1314cm−1(m)、1289cm−1(m)、1175cm−1(w)、1002cm−1(m)、996cm−1(m)、849cm−1(w)、833cm−1(w)
*「s」=強(相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(相対ラマン強度<0.02)
結晶変態A1は、結晶質無水物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする:
熱挙動は、溶融ピークを約236℃で示し、溶融温度までに非常に僅かな質量損失を伴う。DSCプロファイル(Perkin−Elmer Diamond DSC、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Perkin−Elmer Pyris TGA1、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ図4および5に示す。
例9:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態H1での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態H1の粉末X線回折図を、標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図7に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
3519cm−1(m)、3415cm−1(m)、3032cm−1(w)、2956cm−1(m)、2521cm−1(m)、2232cm−1(m)、1669cm−1(s)、1651cm−1(s)、1577cm−1(s)、1551cm−1(m)、1438cm−1(s)、1282cm−1(s)、1159cm−1(m)、1070cm−1(w)、1004cm−1(m)、957cm−1(m)、850cm−1(m)、801cm−1(m)、773cm−1(m)、682cm−1(m)
*「s」=強(透過率≦50%)、「m」=中(50%<透過率≦70%)、「w」=弱(透過率>70%)
FT−ラマンスペクトルを図9に示し、バンド位置を下記に示す。
3065cm−1(m)、2965cm−1(m)、2936cm−1(w)、2232cm−1(s)、1586cm−1(s)、1485cm−1(w)、1453cm−1(m)、1429cm−1(m)、1332cm−1(s)、1295cm−1(m)、1281cm−1(m)、1192cm−1(w)、1002cm−1(m)、851cm−1(w)、834cm−1(w)
*「s」=強(相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(相対ラマン強度<0.02)
結晶変態H1は、結晶質水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする:
熱挙動は、加熱すると約50〜120℃で水和物の水の脱水を示し、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約230℃で溶融が生じる。DSCプロファイル(Mettler−Toledo DSC 821、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Perkin−Elmer Pyris TGA1、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ、図10および11に示す。
例10:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態NF3での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態NF3の粉末X線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図13に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
3437cm−1(s)、2941cm−1(m)、2697cm−1(m)、2232cm−1(m)、1661cm−1(s)、1578cm−1(s)、1551cm−1(m)、1436cm−1(s)、1284cm−1(s)、1160cm−1(m)、1001cm−1(m)、954cm−1(m)、842cm−1(w)、813cm−1(m)、770cm−1(m)、685cm−1(m)
*「s」=強(透過率≦50%)、「m」=中(50%<透過率≦70%)、「w」=弱(透過率>70%)
FT−ラマンスペクトルを図15に示し、バンド位置を下記に示す。
3064cm−1(m)、2944cm−1(m)、2891cm−1(w)、2232cm−1(s)、1599cm−1(s)、1585cm−1(s)、1484cm−1(w)、1450cm−1(m)、1432cm−1(s)、1336cm−1(m)、1328cm−1(s)、1280cm−1(w)、1187cm−1(w)、1002cm−1(m)、833cm−1(w)
*「s」=強(相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(相対ラマン強度<0.02)。
熱挙動は、加熱すると約40〜120℃で水和物水の脱水を示し、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約230℃で溶融が生じる。DSCプロファイル(Mettler−Toledo DSC 821、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Perkin−Elmer Pyris TGA1、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ、図16および17に示す。
例11:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物のその結晶変態H2での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態H2の粉末X線回折図を、標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得て、図19に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
3481cm−1(s)、3433cm−1(s)、3067cm−1(w)、2919cm−1(w)、2618cm−1(m)、2520cm−1(m)、2229cm−1(m)、1669cm−1(s)、1653cm−1(s)、1591cm−1(s)、1577cm−1(s)、1551cm−1(m)、1435cm−1(s)、1279cm−1(s)、1158cm−1(m)、1070cm−1(w)、1005cm−1(m)、905cm−1(m)、844cm−1(m)、810cm−1(m)、770cm−1(m)、683cm−1(m)
*「s」=強(透過率≦50%)、「m」=中(50%<透過率≦70%)、「w」=弱(透過率>70%)
FT−ラマンスペクトルを図22に示し、バンド位置を下記に示す。
3075cm−1(w)、2959cm−1(w)、2229cm−1(m)、1592cm−1(s)、1578cm−1(m)、1490cm−1(w)、1445cm−1(w)、1434cm−1(m)、1420cm−1(m)、1340cm−1(m)、1325cm−1(m)、1306cm−1(m)、1187cm−1(w)、1001cm−1(m)、836cm−1(w)
*「s」=強(相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(相対ラマン強度<0.02)
結晶変態H2は、結晶質一水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする:
結晶変態H2の熱挙動は、≦80℃では水和物水の損失を示さない。約80〜150℃で、脱水が生じ、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約230℃で溶融が生じる。DSCプロファイル(Mettler−Toledo DSC 821、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Mettler−Toledo DSC 851、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ、図23および24に示す。
例12:
PCT/EP2008/005508の例4の再製造(化合物「A7」の製造)
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル約511mgをアセトン75mLに分散させ、1NのHCl水溶液約1.12mLを加えた(注:PCT/EP2008/005508の例4とは異なり、透明な溶液は得られなかった。しかしながら、残りの固体状態の残渣を濾過により除去すると、その後に、透明な溶液が得られた)。次いで、生じた透明な溶液を一晩インキュベーションすると、結晶が得られた。濾過により結晶を分離し、65℃の真空乾燥キャビネット内で1時間乾燥させた。
例13:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態NF6での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態NF6の粉末X線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図28に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
2927cm−1(w)、2671cm−1(w)、2228cm−1(w)、1683cm−1(w)、1663cm−1(w)、1593cm−1(w)、1577cm−1(w)、1460cm−1(w)、1432cm−1(w)、1278cm−1(w)、1150cm−1(w)、1052cm−1(w)、1001cm−1(w)、953cm−1(w)、910cm−1(w)、839cm−1(w)、803cm−1(w)、762cm−1(w)
*「s」=強(透過率≦50%)、「m」=中(50%<透過率≦70%)、「w」=弱(透過率>70%)
FT−ラマンスペクトルを図30に示し、バンド位置を下記に示す。
3067cm−1(m)、3056cm−1(w)、2964cm−1(m)、2883cm−1(w)、2232cm−1(s)、1606cm−1(s)、1577cm−1(m)、1484cm−1(m)、1451cm−1(m)、1436cm−1(m)、1430cm−1(m)、1408cm−1(m)、1324cm−1(s)、1316cm−1(s)、1278cm−1(w)、1179cm−1(m)、1001cm−1(s)、861cm−1(w)、839cm−1(w)
*「s」=強(相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(相対ラマン強度<0.02)
結晶変態NF6は、結晶質無水物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする:
熱挙動は、約175℃で溶融プロセスの開始を示し、約195℃で後続の再結晶化および>230℃で再結晶化相の溶融/分解を伴う。溶融温度まで非常に僅かな質量損失が観察される。DSCプロファイル(Mettler−Toledo DSC821、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Perkin−Elmer Pyris TGA1、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ図31および32に示す。
例14:
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態NF4での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態NF4の粉末X線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図34に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態NF2での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態NF2の粉末X線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図35に示されている下記のX線粉末ディフラクトグラム(Cu−Kα1放射線、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL回折計)を特徴とする。
熱挙動は温度約30〜50℃で、TGAにおける約9〜10重量%の著しい重量損失と共に、DSCにおいて強く幅広い吸熱事象を示す。さらに加熱すると、約135℃で溶融が表れ、約155℃での即時再結晶化および>230℃での再結晶化相の後続の溶融/分解を伴う。約150℃まで、加熱するとTGAスキャンにおいてさらなる重量損失が観察される。DSCプロファイル(Mettler−Toledo DSC821、5K/分、窒素パージガス50mL/分)およびTGAプロファイル(Perkin−Elmer Pyris TGA1、5K/分、窒素パージガス50mL/分)をそれぞれ、図36および37に示す。
Claims (23)
- 4.4°、15.9°および22.7°を含むXRDピーク(Cu−Kα1放射線を使用して°2θで、±0.1°)を特徴とする、
その結晶変態A1での3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物。 - 5.9°、16.0°および23.4°を含むXRDピーク(Cu−Kα1放射線を使用して°2θで、±0.1°)を特徴とする、
その結晶変態H1での3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物。 - 9.9°、15.7°および24.1°を含むXRDピーク(Cu−Kα1放射線を使用して°2θで、±0.1°)を特徴とする、
その結晶変態NF3での3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物。 - 治療的有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 生理学的に許容される賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の医薬的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の化合物をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7あるいは8に記載の医薬組成物を含む医薬品。
- Met−キナーゼの阻害のための活性物質として、請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物が、使用される
ことを特徴とする、請求項9に記載の医薬品。 - 「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実性腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖性障害、類癌腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、膠腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎臓細胞癌腫、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳腺がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣の腫瘍/卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頸がん、子宮頸癌、子宮体部がん、子宮内膜癌、尿路膀胱がん、尿生殖器がん、膀胱がん、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/またはリンパ腫」からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的状態を治療および/または予防する際に使用するための請求項9に記載の医薬品。
- 少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬品。
- 前記医薬品が、少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質で治療する前に、および/またはその間に、および/またはその後に適用される、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬品。
- 治療的有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、および/または、少なくとも1種の請求項7あるいは8に記載の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも1種の、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物以外のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキット。
- 請求項1または2に記載の結晶変態A1を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、2−プロパノール中に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸のエーテル溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)ステップ(b)から生じた分散液または溶液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T1に、場合によっては撹拌しながら加熱し、結晶化が始まるまで撹拌し、前記結晶化プロセスが完了するまで室温で撹拌を継続するステップと、
(d)沈澱した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を、濾過により単離し、場合によっては続いて、エーテルで洗浄し、場合によっては続いて、真空中で、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T2で乾燥させるステップとを含む方法。 - 請求項3または4に記載の結晶変態H1を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c1)ステップ(b)から生じた分散液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T1に、場合によっては撹拌しながら加熱し、(i)生じた溶液を、10℃〜40℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながら冷却し、結晶化が始まるまで前記溶液を濃縮し、それを、0℃〜25℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するか、もしくは(ii)それを、濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップ、または
(c2)透明な溶液が得られるまで、ステップ(b)から生じた分散液を超音波浴中でインキュベーションし、生じた溶液を濾過し、それを1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、室温で、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(d)沈澱した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T2で乾燥させるステップとを含む方法。 - 請求項3または4に記載の結晶変態H1を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)ステップ(a)から生じた分散液を室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(c)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温Tで乾燥させるステップとを含む方法。 - 請求項5または6に記載の結晶変態NF3を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、メタノールまたはエタノール中に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)ステップ(a)から生じた分散液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T1で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションし、場合によってはそれを室温に、場合によっては撹拌しながら冷却するステップと、
(c)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、エタノールで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T2で乾燥させるステップとを含む方法。 - 請求項5または6に記載の結晶変態NF3を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
(c)ステップ(b)から生じた分散液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T1に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで、前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T2で乾燥させるステップと、
(e)ステップ(d)から生じた乾燥させた結晶を、メタノールまたはエタノールに分散させ、生じた分散液を室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(f)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、エタノールで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T3で乾燥させるステップとを含む方法。 - 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、アセトンに、場合によっては撹拌しながら分散させ、場合によっては生じた分散液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T1に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、場合によっては生じた分散液を、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T2に、1分もしくは1分超または1時間もしくは1時間超、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によっては、さらなる水を、場合によっては撹拌しながら加えるステップと、
(c)ステップ(b)からの分散液を室温に、場合によっては撹拌しながら冷却し、それを室温で1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を、濾過により単離し、場合によっては、アセトンまたはTHFで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T3で乾燥させるステップとを含み;
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2は、次のXRDデータ:
ことを特徴とする方法。 - 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
(b)塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、生じた分散液を、30℃〜100℃の範囲に選択される、高温T1に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを濾過して、溶液を得るステップと、
(c)ステップ(b)から生じた濾液を、30℃〜100℃の範囲に選択される、高温T2に、場合によっては撹拌しながら再び加熱し、続いて、それを、0℃〜40℃の範囲に選択される温度に1時間もしくは1時間超または1日もしくは1日超かけて、場合によっては撹拌しながら冷却し、場合によっては、それを、0℃〜25℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するステップと、
(d)沈殿した3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水、THFまたはアセトンで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、30℃〜95℃の範囲に選択される、高温T3で乾燥させるステップとを含み;
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2は、次のXRDデータ:
ことを特徴とする方法。 - ステップ(b)において、「アルカリ金属塩化物塩、アルカリ土類金属塩化物塩、塩化アンモニウム塩、第4級有機アンモニア塩化物塩、遷移金属塩化物塩」からなる群から選択される1種または複数の塩化物塩を加えることにより、3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル(遊離塩基)または1種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換する、請求項20または21に記載の方法。
- 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2を製造する方法であって:
(a)3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を溶媒または溶媒混合物から、場合によっては撹拌しながら再結晶化させるステップを含み;
3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態H2は、次のXRDデータ:
ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09000140 | 2009-01-08 | ||
EP09000140.5 | 2009-01-08 | ||
PCT/EP2009/008684 WO2010078897A1 (en) | 2009-01-08 | 2009-12-04 | Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014231814A Division JP5860126B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-11-14 | 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012514609A JP2012514609A (ja) | 2012-06-28 |
JP5719781B2 true JP5719781B2 (ja) | 2015-05-20 |
Family
ID=41572530
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011544793A Active JP5719781B2 (ja) | 2009-01-08 | 2009-12-04 | 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 |
JP2014231814A Active JP5860126B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-11-14 | 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014231814A Active JP5860126B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-11-14 | 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8710058B2 (ja) |
EP (1) | EP2373640B1 (ja) |
JP (2) | JP5719781B2 (ja) |
KR (2) | KR101829595B1 (ja) |
CN (1) | CN102272121B (ja) |
AR (1) | AR074996A1 (ja) |
AU (1) | AU2009336839B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0922642B8 (ja) |
CA (4) | CA2749012C (ja) |
CL (1) | CL2011001356A1 (ja) |
CO (1) | CO6400191A2 (ja) |
CY (1) | CY1115631T1 (ja) |
DK (1) | DK2373640T3 (ja) |
EA (1) | EA019342B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011248A (ja) |
ES (1) | ES2522629T3 (ja) |
HK (1) | HK1164856A1 (ja) |
HR (1) | HRP20140908T1 (ja) |
IL (1) | IL213829A0 (ja) |
MX (3) | MX363848B (ja) |
MY (1) | MY160017A (ja) |
NZ (1) | NZ594404A (ja) |
PE (2) | PE20120474A1 (ja) |
PL (1) | PL2373640T3 (ja) |
PT (1) | PT2373640E (ja) |
SG (2) | SG10201504735QA (ja) |
SI (1) | SI2373640T1 (ja) |
SM (1) | SMT201400161B (ja) |
TW (1) | TWI475997B (ja) |
UA (1) | UA106220C2 (ja) |
WO (1) | WO2010078897A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201105782B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201504735QA (en) | 2009-01-08 | 2015-07-30 | Merck Patent Gmbh | Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof |
WO2013139423A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with other anti-tumor compounds |
NO2914264T3 (ja) * | 2012-11-02 | 2018-01-06 | ||
KR20160099724A (ko) * | 2014-01-07 | 2016-08-22 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 신장 세포 암종 (rcc) 치료를 위해 사용되는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체 |
CA2970391A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an egfr inhibitor |
DK3278803T3 (da) * | 2015-04-03 | 2022-08-29 | Impact Therapeutics Shanghai Inc | Fast farmaceutisk doseringsform af PARP-inhibitor, og anvendelse af fast farmaceutisk doseringsform af PARP-inhibitor |
WO2016192831A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Patent Gmbh | Compositions of anions and cations with pharmacological activity |
KR20180092096A (ko) | 2017-02-08 | 2018-08-17 | 에이비온 주식회사 | 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 |
ES2962679T3 (es) * | 2018-04-26 | 2024-03-20 | Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd | Forma cristalina del inhibidor de c-MET y su forma salina y método de preparación de las mismas |
JP2022540170A (ja) * | 2019-07-10 | 2022-09-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬調製物 |
WO2022063869A2 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of viral infections |
WO2022250350A1 (ko) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 | 피페리딘디온 유도체 |
KR102489160B1 (ko) | 2021-05-26 | 2023-01-18 | 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 | 피페리딘디온 유도체 |
WO2022253935A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of glioblastoma |
CN114394957B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-09 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 |
KR20230155324A (ko) | 2022-05-03 | 2023-11-10 | 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 | 피페리딘디온 유도체 |
CN116768868B (zh) * | 2023-08-15 | 2023-12-08 | 云南省药物研究所 | 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7094909B2 (en) * | 2001-06-11 | 2006-08-22 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
US7169932B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-01-30 | Pfizer Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis |
PL1658079T3 (pl) * | 2003-08-19 | 2012-09-28 | Pharmaton Sa | Syrop wielowitaminowy dla dzieci lub młodzieży |
WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
TW200616634A (en) * | 2004-10-01 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds |
BRPI0517463A (pt) * | 2004-10-21 | 2008-10-07 | Pfizer | inibidores da protease do vìrus da hepatite c, composições e tratamentos usando os mesmos |
CN101052633A (zh) * | 2004-11-02 | 2007-10-10 | 辉瑞大药厂 | 制备吲唑化合物的方法 |
RU2007116107A (ru) * | 2004-11-02 | 2008-11-10 | Пфайзер Инк. (US) | Способы получения индазольных соединений |
DE102005057924A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
AR060632A1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Genentech Inc | Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso |
US7812032B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-10-12 | Abbott Laboratories | Crystalline forms of rapamycin analogs |
US7820812B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-10-26 | Abbott Laboratories | Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs |
DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
SG10201504735QA (en) * | 2009-01-08 | 2015-07-30 | Merck Patent Gmbh | Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof |
-
2009
- 2009-12-04 SG SG10201504735QA patent/SG10201504735QA/en unknown
- 2009-12-04 MX MX2017012152A patent/MX363848B/es unknown
- 2009-12-04 PE PE2011001297A patent/PE20120474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 MX MX2011007322A patent/MX350894B/es active IP Right Grant
- 2009-12-04 NZ NZ594404A patent/NZ594404A/xx unknown
- 2009-12-04 WO PCT/EP2009/008684 patent/WO2010078897A1/en active Application Filing
- 2009-12-04 SG SG2011048576A patent/SG172831A1/en unknown
- 2009-12-04 JP JP2011544793A patent/JP5719781B2/ja active Active
- 2009-12-04 BR BRPI0922642A patent/BRPI0922642B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-04 CA CA2749012A patent/CA2749012C/en active Active
- 2009-12-04 UA UAA201109704A patent/UA106220C2/ru unknown
- 2009-12-04 CN CN200980154090.7A patent/CN102272121B/zh active Active
- 2009-12-04 ES ES09764204.5T patent/ES2522629T3/es active Active
- 2009-12-04 KR KR1020177010801A patent/KR101829595B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 MY MYPI2011003154A patent/MY160017A/en unknown
- 2009-12-04 PL PL09764204T patent/PL2373640T3/pl unknown
- 2009-12-04 CA CA3097370A patent/CA3097370A1/en active Pending
- 2009-12-04 US US13/143,831 patent/US8710058B2/en active Active
- 2009-12-04 EA EA201101039A patent/EA019342B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 PT PT97642045T patent/PT2373640E/pt unknown
- 2009-12-04 CA CA2949515A patent/CA2949515C/en active Active
- 2009-12-04 DK DK09764204.5T patent/DK2373640T3/da active
- 2009-12-04 MX MX2017012151A patent/MX363852B/es unknown
- 2009-12-04 CA CA3014648A patent/CA3014648C/en active Active
- 2009-12-04 EP EP09764204.5A patent/EP2373640B1/en active Active
- 2009-12-04 SI SI200931038T patent/SI2373640T1/sl unknown
- 2009-12-04 PE PE2013002901A patent/PE20141317A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 AU AU2009336839A patent/AU2009336839B2/en active Active
- 2009-12-04 KR KR1020117018389A patent/KR101730791B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-31 TW TW098146499A patent/TWI475997B/zh active
-
2010
- 2010-01-08 AR ARP100100033A patent/AR074996A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-06-06 CL CL2011001356A patent/CL2011001356A1/es unknown
- 2011-06-28 IL IL213829A patent/IL213829A0/en active IP Right Grant
- 2011-07-11 CO CO11085919A patent/CO6400191A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-05 EC EC2011011248A patent/ECSP11011248A/es unknown
- 2011-08-05 ZA ZA2011/05782A patent/ZA201105782B/en unknown
-
2012
- 2012-06-05 HK HK12105474.0A patent/HK1164856A1/xx unknown
-
2014
- 2014-01-17 US US14/158,182 patent/US9289427B2/en active Active
- 2014-09-23 HR HRP20140908AT patent/HRP20140908T1/hr unknown
- 2014-10-15 CY CY20141100845T patent/CY1115631T1/el unknown
- 2014-10-30 SM SM201400161T patent/SMT201400161B/xx unknown
- 2014-11-14 JP JP2014231814A patent/JP5860126B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-29 US US14/609,137 patent/US9308205B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5860126B2 (ja) | 3−(1−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 | |
US8252800B2 (en) | Protein tyrosine kinase inhibitors | |
JP4954973B2 (ja) | 癌を治療するためのigf−r1阻害剤としての(1h−インドール−7−イル)−(ピリミジン−2−イルアミノ)メタノン誘導体および関連化合物 | |
EP2004651A2 (de) | Neuartige cyclobutyl-verbindungen als kinase-inhibitoren | |
KR20110093923A (ko) | 암에 대한 오토탁신 저해제로서의 2,5-디아미노-치환된 피리도 [4,3-d]피리미딘 | |
JP5860125B2 (ja) | 新規な多形形態の6−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−2−{3−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−ベンジル}−2h−ピリダジン−3−オンジヒドロゲンホスファートおよびその製造方法 | |
EP1551824B1 (en) | Protein tyrosine kinase inhibitors | |
EP3003315B1 (en) | A quinoline inhibitor of the macrophage stimulating 1 receptor mst1r |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140311 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140610 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140715 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141114 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5719781 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |