EA019342B1 - Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения - Google Patents

Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA019342B1
EA019342B1 EA201101039A EA201101039A EA019342B1 EA 019342 B1 EA019342 B1 EA 019342B1 EA 201101039 A EA201101039 A EA 201101039A EA 201101039 A EA201101039 A EA 201101039A EA 019342 B1 EA019342 B1 EA 019342B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzyl
pyrimidin
oxo
benzonitrile
ylmethoxy
Prior art date
Application number
EA201101039A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101039A1 (ru
Inventor
Аксель Беккер
Клеменс Кюн
Кристоф Зааль
Оливер Шадт
Дитер Дорш
Хайнц-Германн Бокель
Франк Штибер
Кристина Донини
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41572530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019342(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201101039A1 publication Critical patent/EA201101039A1/ru
Publication of EA019342B1 publication Critical patent/EA019342B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается сольватов гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и их кристаллических модификаций. Данное изобретение также касается способов получения этих кристаллических модификаций, а также их применения в лечении и/или профилактике физиологических или патофизиологических состояний, вызываемых, опосредованных и/или распространяемых ингибированием, регулированием и/или модулированием трансдукции сигнала киназ, в частности ингибированием тирозинкиназ, например патофизиологических состояний, таких как рак.

Description

Настоящее изобретение касается гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонигрила, его сольватов и кристаллических модификаций, а также их применения в медицине и способов получения.
Уровень техники
3-(1-{3-[5-(1 -Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (I)
впервые был описан в международных патентных заявках РСТ/ЕР 2008/003473, поданной 29 апреля 2008 г., и РСТ/ЕР 2008/005508, поданной 4 июля 2008 г.
В заявке РСТ/ЕР 2008/003473 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил указывается как соединение А257. В примере 40 из заявки РСТ/ЕР 2008/003473 описывается первый способ синтезирования 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. Гемисульфат, цитрат, тартрат, сульфат, сукцинат и гидрохлорид упоминаются в качестве возможных солевых форм. Кроме того, в примере 43 из заявки РСТ/ЕР 2008/003473 описывается альтернативный способ синтезирования 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила. В примере 3 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 описывается такой же первый способ синтезирования 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также упоминается гемисульфат, цитрат, тартрат, сульфат, сукцинат и гидрохлорид в качестве возможных солевых форм. Пример 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 касается солевых форм гидрохлорида моногидрата (соединение А7), гидробромида, мезилата, безилата, малата, фумарата, малеата и р-тозилата. Однако соединение А7, описанное в примере 4, является не моногидратом или смесью моногидратов, а исключительно кристаллической модификацией Н2 гидрохлорида моногидрата 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (см. описанный авторами пример 12).
Ни в одном из двух документов известного уровня техники не сказано о сольватных формах гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, отличных от кристаллической модификации Н2 моногидрата.
Некоторые кристаллические, т.е. морфологические или полиморфные формы фармацевтических соединений могут представлять интерес для тех, кто занимается разработкой подходящих фармацевтических лекарственных форм. Дело в том, что если определенная полиморфная форма не остается неизменной во время клинических исследований и испытаний на стабильность, то точные применяемые или измеренные дозы в разных партиях могут быть несопоставимы. После того как фармацевтическое соединение было произведено для применения, необходимо проверить морфологическую или полиморфную форму, доставляемую в каждой лекарственной форме, для того, чтобы удостовериться, что процесс получения обеспечивает доставку такой же формы, и каждая доза включает одинаковое количество медикамента. Таким образом, необходимо гарантировать, чтобы присутствовала каждая отдельная морфологическая или полиморфная форма или известная комбинация морфологических или полиморфных форм. Кроме того, некоторые морфологические или полиморфные формы могут демонстрировать повышенную термодинамическую устойчивость и могут быть более подходящими, чем другие морфологические или полиморфные формы, для включения в фармацевтические композиции.
Ссылка на любой источник в этой заявке не обязательно предполагает, что этот источник относится к релевантному уровню техники по отношению к этой заявке.
Описание изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новых сольватных форм гидрохлорида 3-(1{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также его новых полиморфных форм.
В одном аспекте неожиданно было обнаружено, что цель изобретения достигается путем обеспечения сольвата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
В другом аспекте неожиданно было обнаружено, что цель изобретения достигается путем обеспечения сольвата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
- 1 019342
Было обнаружено, что гидрохлорид 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примерами таких сольватов могут быть сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из органических сложных эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТНБ), и сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ и сольваты углеводородов, таких как η-гептан или толуол. Оптимальные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, органическими сложными эфирами, нитрилами, кетонами и эфирами.
Предпочтительно гидрохлорид 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила образует ангидраты и сольваты с водой, ацетоном, тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или η-гептаном в кристаллических модификациях, что означает, что связанный растворитель вместе с гидрохлоридом 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила образуют кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя с гидрохлоридом 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила может быть разным, как известно специалистам в данной области. Предпочтительно молярное отношение составляет от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1 (сольват с п-гептаном 1/15:1). Следует понимать, что данные ангидраты и сольваты согласно изобретению могут содержать несвязанную воду, т.е. воду, отличную от кристаллизационной воды.
Кроме того, молярное отношение гидрохлорида с 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрилом (свободное основание) в пределах гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила может быть разным для каждого и всех из описанных авторами сольватов, ангидратов, гидратов, моногидратов и т.п. и их кристаллических модификаций, как известно специалистам в данной области. Предпочтительно молярное отношение составляет от 0,5:1 до 1,5:1, более предпочтительно от 0,8:1 до 1,2:1, наиболее предпочтительно 1:1.
Следовательно, в оптимальном варианте осуществления сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, обеспечивается в его кристаллических модификациях.
Следовательно, в еще одном оптимальном варианте осуществления сольват гидрохлорида 3-(1-{3[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, обеспечивается в его кристаллических модификациях.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации А1, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 4,4°, 15,9° и 22,7° (°2θ с применением Си-Кад-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации А1, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа
Форма А1:
№ пика ά/Α °29 (Си-Кщ-излучение) ±0,1°
1 20,08 4,4
2 1 8,55 10,3
3 7,43
4 | 5,70 15,5
- 2 019342
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΡ6, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 16,8°, 18,2° и 25,8° (°2θ с применением Си-Ка1-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси-пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΡ6, которая характеризуется следующими данными дифракционно го рентгеновского анализа.
Форма ΝΡ6:
№ пика .. ϊ °20 (См-Коц-излученне) ± 0,1°
1 17,66 5,0
2 11,07 8,0
3 10,53 8,4
4 9,35 9,4
5 8,77 10,1
6 6,55 13,5
7 5,83 15,2
8 5,26 16,8
9 4,88 18,2
10 4,54 19,5
И 4,48 19,8
12 4,38 | 20,3
13 4,06 21,9
14 3,66 24,3
15 3,50 25,4
16 3,45 25,8
17 3,32 26,8
18 3,27 27,2
19 3,21 27,8
20 3,12 28,6
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΡ4, которая характеризуется пиками при дифракционном рентге новском анализе, включающими 6,0°, 15,7° и 24,7° (°2θ с применением Си-Ка1-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΡ4, которая характеризуется следующими данными дифракционно го рентгеновского анализа.
- 3 019342
Форма ΝΡ4:
№ пика ά/Α °2θ (Си-Кщ-излучение) ±0,1°
1 14,61 6,0
2 8,92 9,9
3 6,45 13,7
4 6,29 14,1
5 5,63 15,7
6 5,53 16,0
7 5,26 16,8
8 4,86 18,2
9 4,19 21,2
10 4,11 21,6
И 4,04 22,0
12 3,94 22,6
13 3,89 22,8
14 3,76 23,6
15 3,60 24,7
16 3,56 25,0
17 3,49 25,5
18 3,37 26,5
19 3,32 26,8
20 3,22 27,7
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΗΙ, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,9°, 16,0° и 23,4° (°2θ с применением Си-Ка.1-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΗΙ, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Форма Η1:
№ пика й/А °2Θ (Си-Кщ-излучение) ±0,1°
1 14,88 5,9
2 9,99 8,8
3 4 7,83 11,3
7,25 12,2
5 6,10 14,5
6 5,84 15,2
7 5,52 16,0
8 5,38 16,5
9 4,92 18,0
10 4,12 21,6
11 3,80 23,4
12 3,57 24,9
13 3,49 25,5
14 3,30 27,0
15 2,95 30,3
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΡ3, которая характеризуется пиками при дифракционном рентге
- 4 019342 новском анализе, включающими 9,9°, 15,7° и 24,1° (°2θ с применением Си-Ко1-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΕ3, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Форма ΝΕ3:
№ пика Й/А °20 (Си-К«|-излучение) ±0,1°
1 14,83 6,0
2 8,96 9,9
3 6,92 12,8
4 5,62 15,7
5 5,44 16,3
6 5,26 16,9
7 4,38 20,3
8 4,32 20,6
9 3,79 23,5
10 3,69 24,1
11 3,59 24,8
12 3,55 25,1
13 3,45 25,8
14 3,35 26,6
15 3,22 27,7
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΕ2, которая характеризуется пиками при дифракционном рентгеновском анализе, включающими 5,2°, 23,8° и 24,5° (°2θ с применением Си-Ка^-излучения, ±0,1°).
В оптимальном варианте осуществления гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации ΝΕ2, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Форма ΝΕ2:
№ пика б/А °20 (Си-Και-излучение) ±0,1°
1 16,84 5,2
2 8,41 10,5
3 8,14 10,9
4 5,70 15,5
5 5,59 15,8
6 4,87 18,2
7 4,19 21,2
8 4,00 22,2
9 3,91 22,7
10 3,78 23,5
11 3,73 23,8
12 3,63 24,5
13 3,52 25,3
14 3,49 25,5
15 3,36 26,5
16 3,33 26,7
17 3,23 27,6
18 3,19 28,0
19 3,15 28,3
20 3,12 28,6
В еще одном оптимальном варианте осуществления моногидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила обеспечивается в его кристаллической модификации Н2, которая характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
- 5 019342
Форма Н2:
№ пика а/А °20 (Си-Και-излучение) ±0,1° (Ь, к, 1)
1 8,71 10,1 (1,0,0)
2 8,22 10,8 (-1,1,1)
3 1 7,59 11,6 (1.2,0)
4 6,78 13,0 (0,3, 1)
5 | 6,58 13,5 (-1.3,1)
6 5,73 15,4 (-1,4,1)
7 4,98 17,8 (-1,1,2)
8 4,84 18,3 (-2, 1, 1)
9 4,68 19,0 (-2, 2,1)
10 4,43 20,0 (-2, 3,1)
11 4,35 20,4 (2, 0, 0)
12 3,73 23,9 (-2, 4, 2)
13 3,64 24,5 (0, 5, 2)
14 3,39 26,3 (0, 6, 2)
15 3,13 28,5 | (-3,2,2)
В контексте данного изобретения термин кристаллическая модификация применяется как синоним терминов кристаллическая форма, полиморфная форма, полиморфная модификация, морфологическая форма и т.п.
Кристаллические модификации согласно данному изобретению, в частности кристаллическая модификация А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΤ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΒ4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила, кристаллическая модификация Н1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΒ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΒ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и кристаллическая модификация Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила неожиданно характеризуются, помимо прочего, уменьшенной гигроскопичностью, лучшей прессуемостью во время процесса таблетирования, более длительным сроком хранения, лучшей термодинамической устойчивостью, т. е. устойчивостью к теплу и влажности, лучшей устойчивостью к солнечному свету, т.е. ультрафиолетовым лучам, повышенной объемной плотностью, улучшенной растворимостью, характеристиками биодоступности, сохраняющимися неизменными в разных партиях, лучшей текучестью и пригодностью для обработки в процессе таблетирования, улучшенной цветостойкостью и лучшими фильтрационными свойствами в процессе получения. Таким образом, благодаря использованию кристаллических модификаций согласно данному изобретению существует возможность получения фармацевтических композиций с улучшенной гомогенностью, устойчивостью, чистотой и единообразием в разных партиях.
Кроме того, кристаллическая модификация А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует превосходные качества в отношении сушки (не происходит потери гидратной воды), а также значительно более высокую растворимость в воспроизводимом желудочном соке согласно И8Р по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-
3- ил)бензонитрила.
Кристаллическая модификация Н1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует значительно более высокую растворимость в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-
4- илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
С другой стороны, кристаллическая модификация ΝΤ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила демонстрирует значительно более высокую растворимость в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) по сравнению с термодинамически устойчивой кристаллической модификацией Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
В отличие от вышеупомянутой кристаллическая модификация Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1
- 6 019342 {3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила представляет термодинамически устойчивую гидратную форму и демонстрирует превосходные качества в отношении характеристик гигроскопичности по сравнению с кристаллическими модификациями Н1 и ΝΡ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-
2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а также с кристаллической модификацией А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, а именно, физическую стойкость кристаллической формы по всему диапазону относительной влажности 0-98% с очень низким уровнем водопоглощения.
Кристаллические модификации согласно данному изобретению могут характеризоваться в соответствии со стандартными способами, которые описываются, например, в публикации Ко1£ НйДкег, 'Ро1ушогрЫкш ίη 111е Рйагтасеийса1 1ибик1гу', ХУПеу-УСН, ХУешкепп 2006, и содержащихся в ней ссылках, например, о рентгеновской дифракции (ΧΚΌ; глава 6), об инфракрасной и рамановской спектроскопии (глава 5), о дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) и о термогравиметрическом анализе (ТСА) (глава 3), об исследованиях сорбции водяного пара (глава 9), или описываются, например, в публикации Н.С. ΒπΙΙαίη (ебйог), Ро1утогрЫкт ίη Рйагтасеийса1 8ойбк, Уо1. 95, Магсе1 Эеккег 1ис., Νο\ν Уогк 1999 (глава 6: все упомянутые в ней способы).
Сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил] -бензил}-6оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилшшеридин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллических модификациях, сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила в его кристаллических модификациях, ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила, гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, за исключением моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А1, ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ6, ангидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ4, гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Н1, гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ3, гидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ2 и моногидрат гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Н2 здесь и далее указываются как продукт(ы) согласно (данному) изобретению.
3-(1-{3-[5-(1 -Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) может быть синтезирован, как описывается в публикации РСТ/ЕР 2008/003473, пример 40, и публикации РСТ/ЕР 2008/005508, пример 3, следующим образом:
- 7 019342
К суспензии 13,0 г (56,5 ммоль) метилового сложного эфира 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты и 13,4 г (62,1 ммоль) Ν-Вос-пиперидинметанола в 115 мл ТНР добавляют 17,7 г (67,8 ммоль) трифенилфосфина. Суспензию охлаждают до 5°С. К суспензии, которую держат при этой температуре, по капле при перемешивании на протяжении 45 мин добавляют 13,3 мл (67,8 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Затем добавляют еще 22,2 г (84,7 ммоль) трифенилфосфина и 16,6 мл (84,7 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч и концентрируют ίη уасио. Образовавшееся в результате твердое вещество трет-бутиловый сложный эфир
4-[2-(3 -метоксикарбонилфенил)пиримидин-5 -илоксиметил] пиперидин-1-угольной кислоты отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и подвергают хроматографии (колонка с силикагелем и дихлорометан/ метанол в качестве элюента/мобильной фазы).
К суспензии 1,71 г (3,99 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-[2-(3-метоксикарбонилфенил) пиримидин-5-илоксиметил]пиперидин-1-угольной кислоты в 20 мл ТНР в атмосфере азота по капле добавляют 25 мл (25 ммоль) 1М раствора диизобутилгидрида алюминия в ТНР. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 1 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором сульфата натрия. Образовавшийся в результате осадок отсасывают и промывают ТНР и горячим 2пропанолом. Фильтрат концентрируют и рекристаллизуют из трет-бутилметилового эфира с получением в результате {3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]фенил}метанола в виде бежевых кристаллов.
К раствору 313 мг (1,00 ммоль) {3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]фенил}метанола в 2 мл ТНР последовательно добавляют 264 мг (1,30 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила и 397 мг (1,5 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и по капле добавляют 294 мкл (1,5 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч, а затем концентрируют. Остаток подвергают хроматографии (колонка с силикагелем и дихлорометан/метанол в качестве элюента/мобильной фазы). Содержащие продукт фракции объединяют, концентрируют и остаток 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила настаивают с третбутилметиловым эфиром, отсасывают и высушивают ίη уасио.
В альтернативном варианте 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) может быть синтезирован, как описывается в публикации РСТ/ЕР 2008/003473, пример 43, следующим образом:
- 8 019342
К суспензии 4,15 г (20 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в 40 мл 1-метил2-пирролидона добавляют 6,00 г (21 ммоль) 5-бромо-2-(3-хлорометилфенил)пиримидина и 2,76 г (341 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при 80°С на протяжении 18 ч. Затем реакционную смесь добавляют к 200 мл воды. Образовавшийся в результате осадок 3-{1-[3-(5бромопиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрила отсасывают, промывают водой и высушивают ίη уасио.
К раствору 18,0 г (41,0 ммоль) 3-{1-[3-(5-бромопиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрила в 85 мл ΌΜΡ добавляют 11,8 г (47 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 11,9 г (122 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота. После 15 мин перемешивания при этой температуре добавляют 273 мг (1,22 ммоль) ацетата палладия(11) и реакционную смесь перемешивают на протяжении 2 ч при 80°С в атмосфере азота. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры перед добавлением воды и дихлорометана, фильтрацией над диатомитом/кизельгуром и отделением органической фазы. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая на выходе 3-(6-оксо-1-{3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]бензил}-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил в виде твердого вещества серого цвета, который может применяться для последующих реакций без очистки.
К суспензии 5,33 г (10,9 ммоль) 3-(6-оксо-1-{3-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]бензил}-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в 35 мл ΤΗΡ и 35 мл воды при ледяном охлаждении порциями добавляют 4,93 г (49,4 ммоль) пербората натрия перед его перемешиванием при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь смешивают с 300 мл дихлорометана и 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток 3-{1-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрила рекристаллизуют из метанола.
К суспензии 25 г (65,6 ммоль) 3-{1-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрила в 250 мл ΤΗΡ последовательно добавляют 15,6 г (68,8 ммоль) Ы-Вос-4пиперидинметанола и 19,1 г (72,1 ммоль) трифенилфосфина. Затем при ледяном охлаждении по капле добавляют 14,9 мл (72,1 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Образовавшийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь дополнительно смешивают с 750 мл 2-пропанола и 13,1 мл 0,5М раствора гидрохлорида калия в этаноле. Образовавшийся в результате осадок трет-бутилового сложного эфира 4-(2-{3-[3-(3-цианофенил)-6-оксо-6Н-пиридазин-1илметил]фенил}пиримидин-5-илоксиметил)пиперидин-1-угольной кислоты отсасывают, промывают ди
- 9 019342 этиловым эфиром и высушивают ίη уасио.
К раствору 16,0 г (28,0 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-(2-{3-[3-(3-цианофенил)-6-оксо6Н-пиридазин-1-илметил]фенил}пиримидин-5-илоксиметил)пиперидин-1-угольной кислоты в 80 мл муравьиной кислоты добавляют 6,60 мл 35%-го водного раствора формальдегида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С на протяжении 2 ч перед добавлением 300 мл воды. Реакционную смесь концентрируют ίη уасио до объема 150 мл, а потом экстрагируют 200 мл дихлорометана. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила рекристаллизуют из 2-пропанола.
В другом аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество как минимум одного продукта согласно изобретению.
В оптимальном варианте осуществления фармацевтическая композиция также включает как минимум одно дополнительное соединение, выбранное из группы, к которой относятся физиологически приемлемые формообразующие, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и/или дополнительные фармацевтически активные вещества, не являющиеся продуктами изобретения.
Еще один вариант осуществления данного изобретения касается способа получения вышеупомянутых фармацевтических композиций, характеризующегося тем, что один или несколько продуктов изобретения и одно или несколько соединений, выбранных из группы, к которой относятся твердые, жидкие или полужидкие формообразующие, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные вещества, не являющиеся продуктами изобретения, преобразуют в приемлемую лекарственную форму.
В контексте данного описания термин эффективное количество означает любое количество медикамента или фармацевтического средства, вызывающего биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, организма человека или животного, которой добивается, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, в результате обеспечивает улучшенное лечение, заживление, профилактику или уменьшение интенсивности симптомов болезни, нарушения или побочного эффекта или снижение скорости прогрессирования болезни или нарушения. Термин также охватывает количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции.
В другом аспекте изобретения обеспечивается медикамент, включающий как минимум один продукт изобретения или фармацевтическую композицию, как описано авторами.
В еще одном аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, предназначенный для лечения и/или профилактики физиологических или патофизиологических состояний, вызываемых, опосредованных и/или распространяемых ингибированием, регулированием и/или модулированием трансдукции сигнала киназ, в частности ингибированием тирозинкиназ, преимущественно Ме1-киназы. Также предусматривается соответствующее применение для изготовления медикамента для применения и/или профилактики вышеупомянутых состояний.
В еще одном аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, предназначенный для лечения и/или профилактики физиологических или патофизиологических состояний, выбранных из группы, к которой относятся рак, опухоль, злокачественные опухоли, доброкачественные опухоли, плотные опухоли, саркомы, карциномы, гиперпролиферативные нарушения, карциноиды, саркомы Юинга, саркомы Капоши, опухоли головного мозга, опухоли, возникающие в головном мозге и/или нервной системе и/или оболочке головного мозга, глиомы, глиобластомы, нейробластомы, рак желудка, рак почек, карциномы клеток почек, рак предстательной железы, карциномы предстательной железы, опухоли соединительных тканей, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли печени, опухоли головы, опухоли шеи, рак гортани, рак пищевода, рак щитовидной железы, остеосаркомы, ретинобластомы, тимома, рак яичка, рак легких, аденокарцинома легких, мелкоклеточная карцинома легкого, бронхиальные карциномы, рак молочной железы, карциномы грудной железы, рак кишечника, колоректальные опухоли, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, гинекологические опухоли, опухоли яичников / овариальные опухоли, рак матки, рак шейки матки, карциномы шейки матки, рак тела матки, карциномы тела, карциномы эндометрия, рак мочевого пузыря, рак мочеполового тракта, рак кожи, эпителиальные опухоли, сквамозная эпителиальная карцинома, базалиомы, спиналиомы, меланомы, внутриглазные меланомы, лейкемии, моноцитарная лейкемия, хронические лейкемии, хроническая миелотическая лейкемия, хроническая лимфатическая лейкемия, острые лейкемии, острая миелотическая лейкемия, острая лимфатическая лейкемия и/или лимфомы. Также предусматривается соответствующее применение для изготовления медикамента для применения и/или профилактики вышеупомянутых состояний.
В другом аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, причем такой медикамент включает как минимум одно дополнительное фармакологически активное вещество (лекарство, ингредиент).
В оптимальном варианте осуществления как минимум одним фармакологически активным вещест
- 10 019342 вом является описанное авторами вещество.
В другом аспекте изобретения обеспечивается описанный авторами медикамент, причем медикамент применяется до и/или во время и/или после лечения как минимум одним дополнительным фармакологически активным веществом.
В оптимальном варианте осуществления как минимум одним фармакологически активным веществом является описанное авторами вещество.
В еще одном аспекте изобретения обеспечивается комплект, включающий терапевтически эффективное количество как минимум одного продукта изобретения и/или как минимум одну фармацевтическую композицию, как описано авторами, и терапевтически эффективное количество как минимум еще одного фармакологически активного вещества, которые не являются продуктами изобретения.
Продукты изобретения могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами (ингредиентами, лекарствами) для лечения, профилактики, подавления или уменьшения симптомов болезней или состояний, при которых применяются продукты изобретения или другие вещества. Как правило, комбинация медикаментов является более безопасной или более эффективной, чем отдельный медикамент, или комбинация является более безопасной или более эффективной, чем можно было бы ожидать с учетом суммарных свойств отдельных медикаментов. Этот(и) другой(ие) медикамент(ы) может(могут) вводиться таким путем и в таком количестве, которые применяют одновременно или последовательно, с продуктом изобретения. Если продукт изобретения применяется одновременно с одним или несколькими другими медикаментами, предпочтение отдают комбинированному продукту, содержащему такой(ие) другой(ие) медикамент(ы) и продукт изобретения. Однако комбинированная терапия также включает виды терапии, согласно которым продукт изобретения и один или несколько других медикаментов вводятся в разных перекрывающихся режимах. Предусматривается, что при применении с другими активными ингредиентами продукт согласно данному изобретению или другой активный ингредиент, или и то, и другое, могут применяться в более низких дозах, чем при их отдельном применении. Соответственно, к фармацевтическим композициям согласно данному изобретению (описанным авторами фармацевтическим композициям) относятся такие, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, дополнительно к продукту изобретения.
Примерами других фармакологически активных веществ (ингредиентов, лекарств), которые могут вводиться в комбинации с продуктом изобретения и вводятся отдельно или в одной фармацевтической композиции, являются, помимо прочих, классы соединений и конкретные соединения, перечисленные в табл. 1.
Таблица 1
Алкилирующие агенты Циклофосфамид Бусульфан Ифосфамид Мелфалан Гексаметилмеламин Тиотепа Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин Ломустин Прокарбазин Альтретамин Эстрамустинфосфат Мехлорэтамин Стрептозоцин Темозоломид Семустин
Платиновые агенты Цисплатин Оксалиплатин Спироплатин Карбоксифталатоплатина Тетраплатин Ормиплатин Ипроплатин Карбоплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО) Лобаплатин (Аехегпагепхапз) Сатраплатин (ДоЬпзоп МапЬеу) ВВК-3464 (НоЛгпапп-Ьа Коске) 8М-11355 (Зитйото) АР-5280 (Ассезз)
Антиметаболиты Азацитидин Гемцитабин Капецитабин 5- Фторурацил Флоксуридин 2-Хлордезоксиаденозин 6- Меркаптопурин 6-Тиогуанин Цитарабин 2-Фтордезоксицитидин Метотрексат Идатрексат Томудекс Триметрексат Дезоксикоформицин Флударабин Пентостатин Ралтитрексед Гидроксимочевина Децитабин (ЗирегСеп) Клофарабин (Βίοεηνίβίοη) Ирофульвен (МС1 РЬагта) ЬМЭС (НоГГтапп-Ьа Коске) Этинилцитидин (Та1ко)
Ингибиторы топоизомеразы Амсакрин Эпирубицин Этопозид Тенипозид или Митоксантрон Иринотекан (СРТ-11) 7-ЭТИЛ-10гидроксикамптотецин Топотекан Дексразоксанет (ТороТаг§е() Пиксантрон (КоуизрЬагта) Рубитекан (ЗирегОеп) Экзатеканмезилат ШапсЫ) Квинамед (СЬетОепех) Гиматекан (81§та- Таи) Дифломотекан (Веаи(оиг-1рзеп) ТА8-103 (ТаШо) Эльсамитруцин (8рес1гит) К107088 (Мегск & Со) ΒΝΡ-1350 (ВюЫшпепк) СКО-602 (Скопа Кип Эапа) ΚΨ-2170 (Куоу/а Накко)
- 11 019342
Аналог ребеккамицина (Εχβΐίχίβ) ВВК-3576 (ЯоуизрЬаггпа)
Противоопухолевые антибиотики Дактиномицин Амонафид (Актиномицин О) Азонафид Доксорубицин Антрапиразол (Адриамицин) Оксантразол Дезоксирубицин Лозоксантрон Валрубицин Бпеомицинсульфат (В1епоксап) Даунорубицин Блеомициновая кислота (Дауномицин) Блеомицин А Эпирубицин Блеомицин В Терарубицин Митомицин С Идарубицин ΜΕΝ-10755 (Мепапт) Рубидазон СРХ'100 (Оет РЬагтасеиПса1з) Пликамицин Р Порфиромицин Цианоморфолинодоксору- бицин Митоксантрон (Новантрон)
Антимитотические агенты Паклитаксел 8В 408075 (С1ахо8тйЬК1те) Доцетаксел Е7010 (АЬЬоН) Колхицин РО-ТХЬ (Се11 ТЬегареибсз) Винбластин ΙΩΝ 5109 (Вауег) Винкристин А 105972 (АЬЬо«) Винорелбин А 204197 (АЬЬо«) Виндезин Ш 223651 (ВАЗЕ) Доластатин 10 (ΝΟΙ) ϋ 24851 (А8ТА Мейса) Ризоксин (Гирзазлга) ЕВ.-86526 (Е1за1) Мивобулин (Ч'аглег- Комбретастатин А4 (ВМ8) ЬатЪеП) И зогомогал ихон дрин -В Цематодин (ВАЗЕ) (РЬагтаМаг) КРК. 109881А (Ανβηίίε) Ζϋ 6126 (Аз1га2епеса) ТХО 258 (Ανεηΐϊδ) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) Эпотилон В (Νονβηίδ) ΑΖ10992 (АзаЫ) Т 900607 (Ти1апк) !ϋΝ-5109 (Ыепа) Т 138067 (Ти1апк) АУЬВ (Ргезстеп! ЙеигоРЬагта) Криптофицин 52 (ЕН 1л11у) Азаэпотилон В (ВМ8) Винфлунин (РаЬге) ΒΝΡ- 7787 (ВюИитейк) Ауристатин РЕ (Те1коки СА-4-Пролекарство Ногтопе) (ΟΧίΟΕΝΕ) ВМ8 247550 (ВМ8) Доластатин-10 (ΝγΗ) ВМ8 184476 (ВМ8) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ) ВМЗ 188797 (ВМЗ) Таксопрексин (Рто1аг2а)
Ингибиторы ароматазы Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМейстез)
Анастразол ΥΜ-5Ι1 (УатапоисЫ) Форместан
Ингибиторы тимидилатсинтазы Пеметрексед (ЕП ЫПу) Нолатрексед (Ех1пиаз) Ζϋ-9331 (ВТО) СоЕасЮг™ (ВюКеуз)
Антагонисты ДНК Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах1ег 1п(етаиопа1) 1тетаиопа1) Апазиквон (8рес1гит Альбумин + 32Р (1зо1оре РЬагтасеи11са1з) δοϊιιΐΐοηβ) О6-Бензилгуанин (Ра11§еп1) Тимектацин (ΝεννΒίοίίσδ) Эдотреотид (Ыоуагбз)
Ингибиторы фарнезилтрансферазы Арглабин (КиОпсо1ооу ЬаЬз) Лонафарниб (8сЬепп§Р1ои§Ь) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег) Типифарниб (ДоЬпзоп & ЗоЬпзоп) Периллиловый спирт (ϋΟΚ ВюРЬаппа)
Ингибиторы протонного насоса СВТ-1 (СВА РЬагта) Зосуквидар-тригидрохлорид Тариквидар (Хепо\а) (ЕН 1Л11у) М8-209 (ЗсЬеппй АО) Бирикодар-дицитрат (УеПех)
Ингибиторы гистонацетилтрансферазы Тацединалин (Рйгег) Пивалоилоксиметилбутират ЗАНА (Αΐοη РЬагта) (Тйап) МЗ-275 (ЗсЬеппй А<3) Оерз1рербде (Гипзахуа)
Ингибиторы металлопротеиназы / ингибиторы рибонуклеозидредуктазы Неовастат (Ае1ета СМТ -3 (СоНаСепех) ЬаЬога1опез) ВМ8-275291 (Се111есЬ) Маримастат (ВпбзЬ В1о1есЬ) Тезацитабин (Ауепбз) Мальтолат галлия (Т11ап) Дидокс (Мо1еси1ез Гог НеаНЬ) Триапин (νϊοη)
Агонисты / антагонисты ФНО-альфа Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Семене) ТЬегареибсз) СЦС-394 (СеЦепе)
Антагонисты рецептора эндотелина-А Атрасентан (АЬЬоГ) ΥΜ-598 (УатапоисЫ) Ζϋ-4054 (Аз1га2епеса)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты Фенретинид (ДоЬпзоп & Алитретиноин (Ыеапс!) ΙοΕηδοη) ЬСО-1550 (Ыяапй)
Иммуномодуляторы Интерферон Оехозоте хЬегару (Апозуз) Онкофаг (Ап11§етсз) Пентрикс (Аиз1гаНап Сапсег ОМК (Рго§еп1сз) ТесЬпо1о§у) Вакцина аденокарциномы Д8Г-154 (Тгадеп) (Вютпа) Вакцина рака (1п1егсе11)
- 12 019342
СТР-37 (АVI ВюРЬагта) Норелин (Вю81аг) 1КХ-2 (1ттипо-Кх) ВЬР-25 (ΒίοιηίΓβ) РЕР-005 (РерИп Вю1есЬ) МОУ (Рго§ешсз) Вакцина Синкровакс (СТЬ 13-Алетин (ϋονεΐαίΐ) 1ттипо) СЬЬ-ТЬега (Уазо§еп) Вакцина меланомы (СТЬ 1ттипо) Вакцина р21-КА8 (ОетУах)
Гормональные и антигормональные средства Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид Хлоротрианизен Лейпролид Иденэстрол Гозерелин Гидроксипрогестерон- Лейпорелин капроат Цетрореликс Медроксипрогестерон Бикалутамид Тестостерон Флутамид Тестостеронпропионат Октреотид Флуоксиместерон Нилутамид Метилтестостерон Митотан Диэтилсильбестрол Р-04 (Νονο^η) Мегестрол 2- Метоксиэстрадиол Тамоксифен (ЕШгеМед) Торемофин Арзоксифен (ЕН Ы11у) Дексаметазон
Фотодинамические агенты Талапорфин (1л§Ь1 8с1епсез) Бактериофеофорбид палладия Тералюкс (ТЬега1есЬпо1о£1е8) (Уеда) Мотексафин гадолиний Тексафирин лютеция (РЬагшасусНсз) (РЪагтасусНсз) Гиперицин
Ингибиторы тирозинкиназы Иматиниб (ΝονδΠΐδ) Кахалид Г (РЬагтаМаг) Лефлуномид СЕР- 701 (СерЬа1оп) (8и§еп/РЬагтас1а) СЕР-751 (СерЬа1оп) ΖΏ1839 (А$1га7епеса) ΜΙ-Ν518 (МН1епшт) Эрлотиниб (Опсо§епе РКС412 (ΝονβΠίδ) 8с1епсе) Феноксодиол О Канертиниб (Рйгег) Трастузумаб (ОепеШесЬ) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 8115416 (РЬапиааа) гЬи-МаЬ (ОепеШесЬ) 8иб668 (РЬагтаща) ΜΏΧ-Η210 (Меёагех) ΖΌ4190 (АзИагепеса) 2С4 (ОепеШесЬ) ΖΏ6474 (Азпдаепеса) ΜΏΧ-447 (Медагех) Ваталаниб (МоуагПз) АВХ-ЕОГ (АЬ$етх) ΡΚΙ166 (Νοναηΐδ) 1МС-1С11 (1тС1опе) ΟΨ2016 (О1ахо8тйЬКПпе) ЕКВ-509 (У/уе1Ь)
| ЕКВ-569 (ЧГуеЛ)
Другие агенты 8К-27897 (ингибитор ССК- ВСХ-1777 (ингибитор ΡΝΡ, А, 8апоГ1-8уп1Ье1аЬо) ВюСгуз!) Токладезин (агонист Ранприназа (стимуляторы циклического АМР, рибонуклеазы, А1£асе11) ЮЬарЬагт) Галарубицин (ингибитор Альвоцидиб (ингибитор синтеза РНК, Эопд-А) СОК, Ανοηίίδ) Тирапазамин СУ-247 (ингибитор СОХ-2, (восстановительный агент, 8ΚΙ Ινγ МеШса1) 1ШетаНопа1) Р54 (ингибитор СОХ-2, Ν-Ацетилцистеин РЬу1орЬагт) (восстановительный агент, СарСеП™ (стимуляторы /атЬоп) СУР450, Вауапап Νοίάΐο) К-Флурбипрофен (ингибитор ОС8-ЮО (антагонист §а13, ΝΡ-капла В, Епсоге) (ЛусоОепезуз) ЗСРА (ингибитор ΝΡ-каппа В, Иммуноген Ο17ϋΤ (Оаз&т Αοίίνβ Вю1есЬ) ингибитор, АрЬЮп) Сеокальцитол (агонист Эфапроксирал (оксигенатор, рецептора витамина Э. Ьео) ΑΙΙοδ ТЬегареиЬсз) 131-Ι-ΤΜ-601 (антагонист ΡΙ-88 (ингибитор ДНК, Тгап5Мо1еси1аг) гепараназы, Рго^еп) Эфлорнитин (ингибитор ОЭС, Тесмилифен (антагонист 1ЬЕХ Опсо1о§у) гистамина, ΥΜ ВюЗаепсез) Минодроновая кислота Гистамин (агонист (ингибитор остеокластов, рецептора гистамина-Н2, УатапоисЫ) Мах1т) Индисулам (стимуляторы р53, Тиазофурин (ингибитор Е1за1) ΙΜΡΟΗ, КтЬарЬагт) Аплидин (ингибитор РРТ, Циленгитид (антагонист РЬагтаМаг) интегрина, Мегск КОаА) Ритуксимаб (антитело к СР20, 8К.-31747 (антагонист 1Ь-1, ОепеШесЬ) 8апоГ1-8уп1Ье1аЬо) Гемтузумаб (антитело к СЭЗЗ, СС1-779 (ингибитор тТОК- \¥уе(Ь Ауегз!) киназы, Шуе1Ь) РС2 (усилитель гематопоэза, Εχΐδυϊΐηά (ингибитор ΡϋΕ-У. РЬагта^епеыз) СеП Ра1Ьэдаув) Иммунол™ (Триклозан, для СР-461 (ингибитор ΡϋΕ-У, промывания полости рта, Епдо) СеП Ра1Ьэдауз) Триацетилуридин АО-2037 (ингибитор ОАКТ, (пролекарство уридина, Рбзег) У'еН^ах) ХУХ-Е’К] (ингибитор 8Ν-4071 (средство против активатора плазминогена, саркомы, 81епа1иге ВюЗиепсе) \УПех) Тгап5МЮ-107™ ΡΒΙ-1402 (стимуляторы (иммунотоксин, К.8 ВютеФх) ΡΜΝ, РгоМеПс ЫГеЭДепсез) РСК-3145 (усилитель апоптоза, Бортезомиб (ингибитор Ргосуоп) протеосомы, МШешиит) Доранидазол (усилитель 5КЕ-172 (стимуляторы Т- апоптоза, Ро1а)
- 13 019342
клеток, 8В. РЪагта) СН8-828 (цитотоксическое ТЬК-286 (ингибитор средство, Ьео) гдутатион-8-трансферазы, транс-ретиноевая кислота ТеИк) (дифференциатор, ΝΙΗ) РТ-100 (агонист фактора МХ6 (усилитель апоптоза, роста, Ροϊηΐ ТЪегареиПсз) ΜΑΧΙΑ) Мидостаурин (ингибитор Апомин (усилитель апоптоза, РКС, Νον3Πΐδ) 1ЬЕХ Опсо1о§у) Бриостатин-1 (стимуляторы Уроцидин (усилитель апоптоза, РКС, 6РС Вю1есЬ) ВюшсЬе) СЭА-П (усилитель апоптоза, Ко-31-7453 (усилитель Ενετίίίβ) апоптоза, Ьа КосЬе) δϋΧ-101 (усилитель Бросталлицин (усилитель апоптоза, 8а1тед1х) апоптоза, РЬагтас1а) Цефлатонин (усилитель апоптоза, СЬетСепех)
В оптимальном варианте осуществления продукт изобретения вводят в комбинации с одним или несколькими известными противоопухолевыми средствами, к которым относятся следующие: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические вещества, антипролиферативные агенты, ингибиторы фенилпротеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоА-редуктазы, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы ангиогенеза.
Продукты изобретения являются особенно подходящими для введения в комбинации с радиотерапией. Синергетический эффект ингибирования фактора роста эндотелия сосудов в комбинации с радиотерапией известен специалистам в данной области (\УО 00/61186).
Термин модуляторы рецептора эстрогена в контексте данного изобретения означает соединения, препятствующие связыванию или ингибирующие связывание эстрогена с рецептором эстрогена - независимо от механизма действия. Неограничивающими примерами модуляторов рецептора эстрогена являются тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ΤΥ117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2диметил-1 -оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран-3 -ил] фенил2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.
Термин модуляторы рецептора андрогена в контексте данного изобретения означает соединения, препятствующие связыванию или ингибирующие связывание андрогенов с рецептором андрогена - независимо от механизма действия.
Неограничивающими примерами модуляторов рецептора андрогена являются финастерид и другие ингибиторы 5-а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
Термин модуляторы ретиноидного рецептора в контексте данного изобретения означает соединения, препятствующие связыванию или ингибирующие связывание ретиноидов с рецептором ретиноидов независимо от механизма действия. Неограничивающими примерами модуляторов ретиноидного рецептора являются бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, αдифторометилорнитин, 1БХ23-7553, транс-Н-(4'-гидроксифенил)ретинамид и Ν-4-карбоксифенилретинамид.
Термин цитотоксические вещества в контексте данного изобретения означает соединения, первоначально запускающие механизм некроза клеток путем прямого действия на функцию (функции) клеток или препятствующие мейозу клеток или ингибирующие мейоз клеток, такие, как алкилирующие агенты, факторы некроза клеток, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротрубочек и ингибиторы топоизомеразы. Неограничивающими примерами цитотоксических веществ являются тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, альтретамин, преднимустин, дибромодульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан-тозилат, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлоро-(2-метилпиридин)платин, бензилгуанин, глуфосфамид, СРХ100, (транс,транс,транс)-бис-му-(гексан-1,6-диамин)му-[диаминплатина(11)]бис[диамин(хлоро)платина(11)]тетрахлорид, диаризинил-спермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, вальрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-дезамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3-дезамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (νθ 00/50032).
Неограничивающими примерами ингибиторов микротрубочек являются паклитаксел, виндезинсульфат, 3'4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин-изетионат, ауристатин, цематодин, ВРВ109881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6пентафторо-Н-(3-фторо-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, Ν,Ν-диметил-Ьвалил-Е-валил-Н-метил-Е-валил-Е-пролил-Ь-пролинЧ-бутиламид, ТЭХ258 и ВМ8188797.
Неограничивающими примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзобензилиден-шартрезин, 9-метокси-Ы,№диметил5-нитропиразоло[3,4,5-ил]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фторо-2,3-дигидро-9-гидрокси4-метил-1Н,12Н-бензо-[де]-пирано-[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)-дион, луртотекан, 7-[2-(№изопропиламино)этил]-(208)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΙ1100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, СБ331, №[2-(диметиламино)этил]
- 14 019342
9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9-[2-[Ы-[2(диметиламино)этил]-М-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-б)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо [с]фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-бе]акридин-6-он, Ν-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, №(2-(диметиламино) этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7он и димесна.
Неограничивающими примерами антипролиферативных агентов являются антисмысловые РНК- и антисмысловые ДНК-олигонуклеотиды, такие как 63139, ΘΌΝ698, К.УА81<ИА8. 6ЕМ231 и ΙΝΧ3001, а также антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин, оксфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексед, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторометилен-2'-дезоксицитидин, Ν-[5-(2,3 -дигидробензофурил)сульфонил]-И'-(3,4-дихлорофенил)мочевина, ^-[4-дезокси-4-[№-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Е-глицеро-В-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктейнасцидин, троксацитабин, 4-[2амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь][1,4]тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Е-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фтороурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетроцикло-(7,4,1,0,0)тетрадека-2,4,6триен-9-ил уксусной кислоты, свайнозонин, лометрексол, декразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси№-пальмитоил-1-В-О-арабинофуранозилцитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон.
Термин антипролиферативные агенты также включает моноклональные антитела против факторов роста, которые не были перечислены среди ингибиторов ангиогенеза, такие как трастузумаб, а также гены супрессии опухоли, такие как р53.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению (как описано авторами) могут вводиться любыми способами, которые позволяют достичь предусмотренной цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансокулярным, подкожным, внутрибрюшинным, чрескожным или буккальным путями. В качестве альтернативного или параллельного средства введение может осуществляться пероральным путем. Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья и массы субъекта, типа параллельного лечения при его наличии, частоты лечения и характера желаемого эффекта. Предпочтение отдается парентеральному введению. Особое предпочтение отдается пероральному введению.
К приемлемым лекарственным формам относятся, помимо прочих, капсулы, таблетки, пилюли, драже, полутвердые лекарственные формы, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, ингаляторы, инъекции, горячие компрессы, гели, пластыри, глазные капли, растворы, сиропы, аэрозоли, суспензии, эмульсии, которые могут производиться в соответствии со способами, известными в данной области, например, как описано ниже.
Таблетки: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, прессование вышеупомянутой смеси в таблетки (прямое прессование), необязательно гранулирование части смеси перед прессованием.
Капсулы: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ для получения сыпучего порошка, необязательно гранулирование порошка, заполнение порошками/гранулятом открытых капсул, закрывание капсул.
Полутвердые лекарственные формы (мази, гели, кремы): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в водном или жировом носителе; последующее смешивание водной/жировой фазы с дополняющей жировой/водной фазой, гомогенизация (только для кремов).
Суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в материале носителя, разжиженном путем нагревания (для ректальных: материалом носителя обычно является воск; для вагинальных: материалом носителя обычно является нагретый раствор гелеобразующего агента), отливка вышеупомянутой смеси в формы суппозиториев, охлаждение и вынимание суппозиториев из форм.
Аэрозоли: диспергирование/растворение активного(ых) агента(ов) в газе-вытеснителе, помещение вышеупомянутой смеси в распылитель.
Как правило, нехимические способы получения фармацевтических композиций и/или фармацевтических препаратов включают этапы обработки на соответствующих известных специалистам в данной области механических средствах, которые переводят один или несколько продуктов изобретения в лекарственную форму, приемлемую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Обычно перевод одного или нескольких продуктов изобретения в такую лекарственную форму включает добавление одного или нескольких соединений, выбранных из группы, к которой относятся носители, формообразующие, вспомогательные вещества и фармацевтически активные ингредиенты, не являющиеся про
- 15 019342 дуктами изобретения. Соответствующие этапы обработки включают, помимо прочих, комбинирование, перемалывание, смешивание, гранулирование, растворение, диспергирование, гомогенизацию, отливку и/или прессование соответствующих активных и неактивных ингредиентов. Механические средства выполнения вышеупомянутых этапов обработки известны специалистам в данной области, например, из Энциклопедии Ульмана по промышленной химии (ИПтапп'к Епсус1орей1а о£ Ιηάιϊδίπαΐ СйстМгу). 5-е издание. В этом отношении активные ингредиенты предпочтительно представляют собой как минимум один продукт изобретения и одно или несколько дополнительных соединений, не являющихся продуктами изобретения, которые проявляют ценные фармацевтические свойства, предпочтительно фармацевтически активные агенты, не являющиеся продуктами изобретения, которые описаны авторами.
Особенно приемлемыми для перорального применения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения подходящими являются суппозитории, для парентерального применения подходящими являются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, и для местного применения подходящими являются мази, кремы или порошки. Продукты изобретения также могут быть лиофилизированы, и образовавшиеся в результате лиофилизаты могут применяться, например, для приготовления инъекционных композиций. Указанные композиции могут подвергаться стерилизации и/или могут включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие средства, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или множество других активных ингредиентов, например один или несколько витаминов.
Подходящими формообразующими являются органические или неорганические вещества, которые приемлемы для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения и не реагируют с продуктами изобретения, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или вазелин.
В случае необходимости могут добавляться дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. К вспомогательным веществам, помимо прочих, относятся регулирующие текучесть агенты и смазывающие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже обеспечивают соответствующими покрытиями, в случае необходимости, являются устойчивыми к желудочным сокам. Для этого могут применяться концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочным сокам, или для обеспечения лекарственной формы, дающей преимущество продленного действия, таблетка, драже или пилюля могут включать компонент внутренней дозы и внешней дозы, причем последний предусмотрен в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут разделяться энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти целым в двенадцатиперстную кишку или задержать его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут применяться различные материалы, к которым могут относиться многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К покрытиям таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты, например, для распознавания или с целью характеризации комбинаций доз активных соединений.
Подходящими веществами носителей являются органические или неорганические вещества, которые приемлемы для энтерального (т.е. перорального) или парентерального введения или местного нанесения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. В частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории применяют для энтерального введения, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, применяют для парентерального введения, а мази, кремы или порошки применяют для местного нанесения. Продукты изобретения также могут подвергаться лиофилизации, и полученные лиофилизаты могут применяться, например, для изготовления инъекционных композиций.
Указанные композиции могут подвергаться стерилизации и/или могут содержать формообразующие, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие средства, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. В случае необходимости они также могут содержать один или несколько
- 16 019342 других активных соединений, например один или несколько витаминов.
К другим фармацевтическим композициям, которые могут применяться перорально, относятся рикй-й! капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие, плотно закрытые капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Ριΐδΐι-Πΐ капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут смешиваться с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими, как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно являются растворенными или суспендированными в соответствующих жидкостях, таких как жирные кислоты или жидкий парафин. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы.
К жидким формам, в которые могут быть включены новые композиции согласно данному изобретению для перорального введения, относятся водные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим агентам для водных суспензий относятся синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
К подходящим композициям для парентерального введения относятся водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, вводят суспензии активных соединений в форме подходящих масляных инъекционных суспензий. К подходящим липофильным растворителям или наполнителям относятся жирные кислоты, например кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения растворимы в РЕС-400).
Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, включая, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и суспензия также необязательно может содержать стабилизаторы.
Для введения в виде ингаляционного аэрозоля можно применять аэрозоли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в газе-вытеснителе или смеси газов-вытеснителей (например, СО2 или хлорофторуглеродах). Активный ингредиент в оптимальном варианте применяют в тонкоизмельченной форме, и в этом случае могут присутствовать один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы могут вводиться при помощи традиционных ингаляторов.
К возможным фармацевтическим композициям, которые могут применяться ректально, относятся, например, суппозитории, состоящие из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или предельные углеводороды. Кроме того, также возможно применение желатиновых ректальных капсул, состоящих из комбинации активных соединений с основой. К возможным материалам основы относятся, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или предельные углеводороды.
Для применения в лекарствах продукты согласно данному изобретению предусматриваются в форме фармацевтически приемлемых солей. Однако для изготовления продуктов согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться и другие соли. К подходящим фармацевтически приемлемым солям продуктов изобретения относятся кислые аддитивные соли, которые могут образовываться, например, путем смешивания раствора продукта изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, оксалатная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях, когда продукты изобретения включают кислотный компонент, к их подходящим фармацевтически приемлемым солям могут относиться соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с соответствующими органическими основаниями, например четвертичные аммониевые соли.
Фармацевтические композиции могут применяться в качестве медикаментов для лечения людей и животных. В контексте данного описания термин эффективное количество означает количество медикамента или фармацевтического средства, вызывающего биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, организма человека или животного, которой добивается, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, в результате обеспечивает улучшенное лечение, заживление, профилактику или уменьшение интенсивности симптомов болезни, нарушения или побочного эффекта или снижение скорости прогрессирования болезни или нарушения. Термин также охватывает количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. Вышеупомянутое терапевтически эффективное количество одного или нескольких продуктов изобретения известно специалистам в данной области или и легко может быть определено
- 17 019342 стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Продукты изобретения и дополнительные фармакологически активные вещества обычно вводят аналогично введению препаратов промышленного получения. Как правило, подходящие дозы, которые являются терапевтически эффективными, пребывают в диапазоне от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 100 мг на единицу дозы. Дневная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг массы тела.
Специалистам в данной области легко станет понятным, что уровни доз могут быть разными, в зависимости от конкретного соединения, тяжести симптомов и восприимчивости субъекта к побочным эффектам. Некоторые из конкретных соединений являются более сильнодействующими по сравнению с другими. Оптимальные дозы для рассматриваемых соединений могут легко определяться специалистами в данной области различными способами. Оптимальным способом является измерение физиологической активности данного соединения.
С точки зрения данного изобретения предполагается, что оно охватывает все виды млекопитающих. В оптимальном варианте осуществления такими млекопитающими являются выбранные из группы, к которой относятся приматы, человек, грызуны, лошади, жвачные животные, собаки, кошки, домашние животные, крупный рогатый скот, домашний скот, комнатные животные, коровы, овцы, свиньи, козы, лошади, пони, ослы, лошаки, мулы, зайцы, кроли, коты, собаки, морские свинки, хомяки, крысы, мыши. В более предпочтительном варианте такими животными являются люди. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения человеческих болезней.
Однако конкретная доза для отдельных пациентов зависит от многих факторов, например от эффективности конкретных применяемых соединений, от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, от времени и пути введения, от скорости выведения, типа введения и вводимой лекарственной формы, фармацевтической комбинации и тяжести конкретного нарушения, по отношению к которому применяется терапия. Конкретная терапевтически эффективная доза для отдельного пациента может быть легко определена путем стандартных экспериментов, например, врачом или медиком, который рекомендует или применяет терапевтическое лечение.
При многих нарушениях восприимчивость конкретной клетки к лечению с применением рассматриваемых соединений может определяться путем ίη νίΐΓΟ испытания. Обычно культуру клеток комбинируют с рассматриваемым соединением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты могли проявить соответствующую реакцию, обычно приблизительно от 1 ч до одной недели. Для ίη νίίτο испытания могут использоваться культивированные клетки из образца биопсии.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно 2-пропаноле, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления эфирного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, (c) нагревание образовавшихся в результате дисперсии или раствора с этапа (Ь) до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 50°С, необязательно при перемешивании, перемешивание до начала кристаллизации и продолжение перемешивания при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации, (б) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей, предпочтительно эфиром, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио. необязательно при повышенной температуре Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
В контексте данного изобретения термины повышенная температура и повышенная температура Т или Тх (при х = 1, 2, 3 и т.д.) означает отдельную конкретную температуру для данного этапа или подэтапа процесса, которая не зависит от любой другой повышенной температуры и которая может быть любой температурой в диапазоне температур от температуры выше комнатной до температуры кипения данного растворителя или смеси растворителей и/или температуры плавления данного твердого вещества, выделенного вещества, промежуточного вещества или продукта или их смеси при стандартном давлении (приблизительно 1000 гПа/1000 мбар), в зависимости от обстоятельств, и при этом
- 18 019342 любая подобная температура в результате не должна вести к распаду отдельного продукта, промежуточных веществ и/или выделенных веществ в процессе.
В контексте данного изобретения все указанные авторами общие и отдельные конкретные значения температуры, например, в рамках разных этапов и подэтапов процесса, касаются температур при стандартном давлении (приблизительно 1000 гПа/1000 мбар). Среди специалистов в данной области общеизвестно, что снижение или повышение давления влияет на указанные авторами общие и отдельные конкретные значения температуры, т.е. снижение давления ведет к снижению соответствующих температур, в то время как повышение ведет к повышению соответствующих температур. Выбор описанных авторами этапов и подэтапов процесса с более низким и более высоким давлением, т.е. выбор соответствующих температур, возлагается на компетенцию специалиста в данной области. Такие процессы с выбором температуры охватываются объемом и сущностью данного изобретения.
В контексте данного изобретения термин одна или несколько солей 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) означает любые и все соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания), к которым, помимо прочих, относятся ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлоробензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат, галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат и толуолсульфонат.
В контексте данного изобретения термин растворитель или смесь растворителей означает любые и все растворители, предпочтительно органические растворители и воду, более предпочтительно фармацевтически приемлемые органические растворители и воду, к которым, помимо прочих, относятся вода, метанол, этанол, 2-пропанол, η-бутанол, изобутанол, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, МТВЕ, ТНЕ, ацетонитрил, дихлорометан, хлороформ, ΌΜΕ, циклогексан, циклопентан, η-гексан, η-гептан, η-пентан, толуол, о-ксилол, р-ксилол, ΌΜ8Θ, пиридин, уксусная кислота, анизол, бутилацетат, кумол, этил формат, муравьиная кислота, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, 3метил-1-бутанол, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, 1-пентанол, пропилацетат, этиленгликоль и
1-метил-2-пирролидон, а также любые и все смеси двух или более подобных растворителей, предпочтительно двухкомпонентные смеси, более предпочтительно двухкомпонентные смеси воды и фармацевтически приемлемого органического растворителя.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации ΝΕ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно ацетон, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6-оксо -
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, (c) выделение осажденного ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем или смесью растворителей, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 65°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации ΝΕ4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(а) распространение кристаллической формы ΝΕ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила по поверхности, предпочтительно ограниченной поверхности вместилища, более предпочтительно чашки Петри, с последующей инкубацией в сушильном шкафу (давление окружающей среды) при определенной температуре предпочтительно 50-120% относительной влажности (КН), более предпочтительно 60100°С, на протяжении одного или нескольких часов.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспе
- 19 019342 чения способа получения кристаллической модификации Н1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6-оксо -
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, (с1) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (Ь) до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 60°С, необязательно при перемешивании, и (ί) охлаждение образовавшегося в результате раствора предпочтительно до температуры от 10 до 40°С, более предпочтительно до 35°С, необязательно при перемешивании, концентрирование раствора до начала кристаллизации и дальнейшее его охлаждение предпочтительно до температуры от 0 до 25°С, необязательно при перемешивании, или (ιι) разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, или (с2) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (Ь) в ультразвуковой ванне до получения прозрачного раствора, разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация образовавшегося в результате раствора и его инкубация на протяжении одного или нескольких часов или дней при комнатной температуре, необязательно при перемешивании, (б) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании, (b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, (c) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации ΝΡ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-
2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно метаноле или этаноле, необязательно при перемешивании, (b) инкубация образовавшейся в результате дисперсии с этапа (а) при повышенной температуре Т1, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 40°С, на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, и необязательно охлаждение до комнатной температуры, необязательно при перемешивании, (c) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно этанол, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспе
- 20 019342 чения способа получения кристаллической модификации ΝΡ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6-оксо -
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, (c) нагревание образовавшейся в результате дисперсии с этапа (Ь) до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 60°С, необязательно при перемешивании, необязательно разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора, инкубация при комнатной температуре до начала кристаллизации и дальнейшая его инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, (ά) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
(е) диспергирование образовавшихся в результате высушенных кристаллов с этапа (ά) в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно метаноле или этаноле, и инкубация образовавшейся в результате дисперсии при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, (ί) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно этанол, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т3, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 70°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, (c) нагревание образовавшихся в результате дисперсии или раствора с этапа (Ь) до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 60°С, необязательно при перемешивании, (ά) охлаждение образовавшихся в результате раствора или дисперсии до 20-40°С, предпочтительно 35°С, (е) удаление растворителя путем выпаривания предпочтительно в роторном испарителе, необязательно в вакууме, до наступления кристаллизации, (ί) выделение осажденного гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно с последующим промыванием растворителем, предпочтительно водой, без дальнейшей сушки.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(а) распространение ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации А1 по поверхности, предпочтительно ограниченной поверхности вместилища, более предпочтительно чашки Петри, и последующая его инкубация в герметично закрытом эксикаторе над водой или водными со- 21 019342 левыми растворами с определенной относительной влажностью (ΚΉ), предпочтительно 80-100% ΚΗ, более предпочтительно 94-100% ΚΗ, на протяжении одного или нескольких дней или недель.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензони1рила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно ацетон, необязательно при перемешивании, и необязательно нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30°С до 95°С, более предпочтительно - 60°С, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1.6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, необязательно нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т2, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 60°С, на протяжении одной или нескольких минут или часов, предпочтительно 30 мин, необязательно при перемешивании, и необязательно с добавлением дополнительного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно воды, необязательно при перемешивании, (c) охлаждение дисперсии с этапа (Ь) до комнатной температуры, необязательно при перемешивании, и инкубация при комнатной температуре на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, (й) выделение осажденного моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно ацетоном или ΤΗΡ, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т3, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно 50°С.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензони1рила, который включает следующие этапы:
(a) диспергирование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-
1.6- дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно воде, необязательно при перемешивании, (b) преобразование 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6-оксо -
1.6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) или одного или нескольких его солей в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты, необязательно при перемешивании, нагревание образовавшейся в результате дисперсии до повышенной температуры Т1, предпочтительно от 30 до 100°С, более предпочтительно от 80 до 100°С, необязательно при перемешивании, и необязательно разделение твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрация для получения раствора, (c) повторное нагревание образовавшегося в результате фильтрата с этапа (Ь) до повышенной температуры Т2, предпочтительно от 30 до 100°С, более предпочтительно от 78 до 85°С, необязательно при перемешивании, и последующее охлаждение, предпочтительно до температуры от 0 до 40°С, более предпочтительно до температуры от 0 до 27°С, на протяжении одного или нескольких часов или дней, необязательно при перемешивании, и необязательно дальнейшее его охлаждение, предпочтительно до температуры от 0 до 25°С, более предпочтительно до 20°С, необязательно при перемешивании, (й) выделение осажденного моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила путем разделения твердой и жидкой фаз, предпочтительно фильтрации, необязательно промывание растворителем или смесью растворителей, предпочтительно водой, ΤΗΡ или ацетоном, с необязательной последующей сушкой, предпочтительно ίη уасио, необязательно при повышенной температуре Т3, предпочтительно от 30 до 95°С, более предпочтительно от 50 до 55°С.
В оптимальном варианте осуществления обеспечивается способ получения кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в соответствии с вышеупомянутыми аспектами и вариантами осуществления, причем на этапе (Ь) 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил (свободное основание) или одну или несколько его солей преобразуют в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления одной или нескольких хлоридных солей, выбранных из группы, к которой относятся хлоридная соль щелочного металла, такая как №С1, КС1 и ЫС1; хлоридная соль щелочно-земельного металла, такая как
- 22 019342
СаС12 и МдС12; хлорид аммония (ΝΗ4Ο), четвертичный органический хлорид аммония, такой как хлорид этаноламмония и хлорид диэтаноламмония; хлоридная соль переходного металла, такая как РеС12 и СиС12.
Неожиданно было обнаружено, что цель изобретения в другом аспекте достигается путем обеспечения способа получения кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, который включает следующие этапы:
(а) рекристаллизация моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила из растворителя или смеси растворителей, необязательно при перемешивании.
Неожиданно было обнаружено, что способы получения кристаллических модификаций ангидрата гидрохлорида, гидрата и моногидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, в частности кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1.6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, характеризуются превосходным качеством продукта благодаря кристаллизации из водных растворителей или смесей водных растворителей, предпочтительно воды. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что эти способы характеризуются превосходным выходом продукта, а также повышенной стойкостью продукта. В частности, кристаллическая модификация Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1.6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила термодинамически представляет собой наиболее стойкую кристаллическую модификацию, которая не преобразуется в менее стойкие кристаллические модификации во время хранения в форме фармацевтической композиции.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 2 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 3 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида
3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила.
Фиг. 4 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Регк1п-Е1тег Ωίαιηοπά. 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 5 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализатор Регк1п-Е1тег Рупз Т6А1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 6 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ 1) кристаллической модификации А1 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 7 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 8 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 9 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил) бензонитрила.
Фиг. 10 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Мей1ег-То1ебо 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 11 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализатор Регк1п-Е1тег Рупз Т6А1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 12 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ ΙηΙπηδχ) кристаллической модификации Η1 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]
- 23 019342 бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 13 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации ΝΕ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 14 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации ΝΕ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 -ил] бензил} -6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 15 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации ΝΡ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила.
Фиг. 16 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Мс111сг-То1сбо 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΡ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 17 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализатор Регк1п-Е1тег РугЬ ТОА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΕ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 18 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ Абуайаде) кристаллической модификации ΝΕ3 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 19 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 20 показывает данные рентгеновской структуры монокристалла кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, наблюдаемого по с-оси.
Фиг. 21 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 22 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил] -бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)-бензонитрила.
Фиг. 23 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Меб1ег-То1ебо 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 24 показывает профиль термогравиметрического анализа (Меб1ег-То1ебо ТОЛ 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила.
Фиг. 25 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ ΙηΙππδίο) кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 26 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка соединения А7 согласно примеру 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508.
Фиг. 27 показывает другую рентгеновскую дифрактограмму порошка соединения А7 согласно примеру 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508.
Фиг. 28 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации ΝΕ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6 -оксо-
1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 29 показывает ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллической модификации ΝΕ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 30 показывает Фурье-Раман-спектр кристаллической модификации ΝΕ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 31 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Ме111ег-То1ебо821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΕ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 32 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализатор
- 24 019342
Регкт-Е1тег Руп8 Т6А1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΡ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Фиг. 33 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ 1п1пп81С) кристаллической модификации ΝΡ6 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 34 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации ΝΡ4 ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил} -6 -оксо-
1.6- дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 35 показывает рентгеновскую дифрактограмму порошка кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 36 показывает профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (дифференциальный сканирующий калориметр Мей1ег-То1ейо821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 37 показывает профиль термогравиметрического анализа (термогравиметрический анализатор Регк1п-Е1тег Руп8 Т6А1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Фиг. 38 показывает изотерму сорбции водяного пара (25°С) (8М8 Όνδ 1п1пп81С) кристаллической модификации ΝΡ2 гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Даже без дополнительных деталей предполагается, что специалист в данной области сможет применить представленное выше описание в самом широком объеме. Таким образом, оптимальные варианты осуществления следует рассматривать лишь в качестве иллюстративного описания, которое никоим образом не ограничивает объем изобретения.
Содержание приведенных источников, таким образом, включается в полном объеме путем ссылки. Более детально изобретение объясняется на нижеследующих примерах, но не ограничивается ими.
Примеры
Пример 1. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А1.
Способ 1.
Приблизительно 200 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 5 мл теплого 2-пропанола. После добавления приблизительно 0,1 мл эфирного раствора НС1 (10%) образовывался прозрачный раствор, который далее взбалтывали при 50°С до наступления кристаллизации. Взбалтывание продолжали при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и промывали эфиром.
Ή-ЯМР (й6-ОМ8О): δ [ррт] = 1,60 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 2,75 (й, ЗН), 2,97 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 4,10 (й, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 7,16 (й, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,73 (ΐ, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (й, 1Н), 8,25 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,67 (8, 2Н), 9,90 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 6,4 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0.96).
Способ 2.
Приблизительно 2 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1.6- дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 5 мл теплого 2пропанола. После добавления приблизительно 2 мл эфирного раствора НС1 (10%) образовывался прозрачный раствор, который далее взбалтывали при 50°С до наступления кристаллизации. Взбалтывание продолжали при комнатной температуре до завершения процесса кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и промывали эфиром.
Ή-ЯМР (й6-ОМ8О): δ [ррт] = 1,60 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 2,75 (й, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 4,10 (й, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 7,15 (й, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (й, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,39 (т, 2Н), 8,66 (8, 2Н), 10,05 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 5,9 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,88 на основе безводной соли НС1).
Пример 2. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Н1.
Способ 1.
Приблизительно 44,75 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6
- 25 019342 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в 430 мл деионизированной воды и добавляли приблизительно 105 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали до 60°С с получением в результате непрозрачного раствора. Раствор охлаждали до 35°С и концентрировали в роторном испарителе (без вакуума), пока не наблюдалась кристаллизация. Дисперсию охлаждали в ледяной воде и в завершение фильтровали. Кристаллы высушивали в вакууме при 70°С.
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Θ): δ [ррт] = 1,59 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,73 (8, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,71 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,23 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,66 (8, 2Н), 9,98 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 6,4 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,01 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 5,2 мас.% воды.
Способ 2.
Приблизительно 5,12 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 44 мл деионизированной воды и приблизительно 11 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию помещали в ультразвуковую ванну до получения прозрачного раствора, а затем фильтровали. Прозрачный раствор взбалтывали до следующего дня при комнатной температуре. Образовавшиеся в результате кристаллы фильтровали и высушивали.
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Θ): δ [ррт] = 1,61 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 7,17 (б, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,72 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,23 (Ьт, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,65 (8, 2Н), 10,05 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 6,0 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,97 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды.
Способ 3.
Приблизительно 495 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 3,9 мл деионизированной воды и приблизительно 1,1 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали и теплую (40-80°С) дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре, пока не начиналась кристаллизация через приблизительно 4 ч. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Θ): δ [ррт] = 1,58 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,44 (8, 2Н), 7,16 (б, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,72 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,25 (Ьт, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,65 (8, 2Н), 9,78 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 6,0 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,95 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 6,2 мас.% воды.
Способ 4.
Приблизительно 985 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 8 мл деионизированной воды и приблизительно 2,1 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали и теплую дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре до наступления кристаллизации. На другой день образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Θ): δ [ррт] = 1,57 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,09 (б, 2Н), 5,44 (8, 2Н), 7,16 (б, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,73 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,65 (8, 2Н), 9,77 (Ь8, 1Н).
Ионная хроматография: 6,0 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,97 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды.
Способ 5.
Приблизительно 700 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации Н1 диспергировали в приблизительно 7 мл деионизированной воды и взбалтывали в течение нескольких дней при комнатной температуре. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Θ): δ [ррт] = 1,57 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,44 (8, 2Н), 7,17 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,73 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,66 (8, 2Н), 9,68 (Ь8, 1Н).
- 26 019342
Ионная хроматография: 5,7 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,90 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 6,1 мас.% воды.
Пример 3. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΓ3.
Способ 1.
Приблизительно 1,1 г гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации Н1 диспергировали в приблизительно 20 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при 40°С в течение нескольких дней. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,65 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,73 (5, 3Н), 2,98 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,44 (5, 2Н),7,16 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,65 (5, 2Н), 10,52 (Ьз, 1Н).
Ионная хроматография: 6,0 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,96 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 6,6 мас.% воды.
Способ 2.
Приблизительно 495 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 3,9 мл деионизированной воды и приблизительно 1,1 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали и теплую дисперсию фильтровали для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор оставляли при комнатной температуре до наступления кристаллизации. Приблизительно через 4 ч образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали. Кристаллы промывали деионизированной водой и высушивали в вакууме. Приблизительно 346 мг высушенных кристаллов диспергировали в приблизительно 3 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при комнатной температуре в течение нескольких дней. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,58 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,73 (з, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (з, 2Н),7,17 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,39 (т, 2Н), 8,67 (з, 2Н), 9,80 (Ьз, 1Н).
Ионная хроматография: 5,7 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,92 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 7,9 мас.% воды.
Способ 3.
Приблизительно 100 мг кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила диспергировали в приблизительно 0,6 мл метанола и встряхивали в виде суспензии при комнатной температуре при 1000 об/мин в течение 1 дня. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы высушивали при внешних условиях на фильтре.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,58 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,75 (з, 3Н), 2,98 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,46 (з, 2Н),7,16 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,73 (ΐ, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,39 (т, 2Н), 8,66 (з, 2Н), 9,77 (Ьз, 1Н).
Ионная хроматография: 5,6 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,92 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 9,6 мас.% воды.
Способ 4.
Приблизительно 1,1 г гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила кристаллической модификации Н1 диспергировали в приблизительно 20 мл этанола и взбалтывали в виде суспензии при 40°С в течение 1 дня. Затем дисперсию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы промывали этанолом и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,57 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 2,74 (з, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (з, 2Н), 7,15 (б, 1Н), 7,48 (Ьт, 2Н), 7,73 (ΐ, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,23 (Ьт, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,65 (з, 2Н), 9,70 (Ьз, 1Н).
Ионная хроматография: 5,3 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,81 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 2,0 мас.% воды.
Пример 4. Получение моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модифи
- 27 019342 кации Н2.
Способ 1.
Приблизительно 636 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 7 мл ацетона и нагревали. Добавляли приблизительно 1,4 мл 1Ν водного раствора НС1, получая в результате прозрачный раствор с последующим наступлением кристаллизации. Образовавшуюся в результате дисперсию взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 70°С.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,60 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 2,74 (к, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 4,10 (к, 2Н), 5,45 (к, 2Н), 7,15 (б, 1Н), 7,48 (Ьт, 2Н), 7,72 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,65 (к, 2Н), 9,82 (Ьк, 1Н).
Ионная хроматография: 5,9 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,93 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 5,5 мас.% воды.
Способ 2.
Приблизительно 106 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 1,1 л ацетона и приблизительно 237 мл 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали до 60°С в течение 0,5 ч с последующим добавлением приблизительно 18,5 мл деионизированной воды. Затем дисперсию охлаждали до комнатной температуры и взбалтывали до следующего дня при комнатной температуре. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы промывали ацетоном и высушивали в вакууме.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,65 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 2,73 (к, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (к, 2Н), 7,16 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,72 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 8,24 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,65 (к, 2Н), 10,30 (Ьк, 1Н).
Ионная хроматография: 6,7 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,04 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 3,7 мас.% воды.
Способ 3.
Приблизительно 1,04 кг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 9 л деионизированной воды и приблизительно 2,27 л 1Ν водного раствора НС1. Дисперсию нагревали до 80°С, с последующей фильтрацией в теплых условиях для получения прозрачного раствора. Фильтрат нагревали до 78°С и медленно охлаждали в течение суток до 27°С. Образовавшуюся в результате дисперсию дополнительно охлаждали до 20°С и фильтровали. Образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 55°С.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,62 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 2,75 (к, 3Н), 2,98 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н + Н2О), 4,12 (к, 2Н), 5,45 (к, 2Н),7,15 (б, 1Н), 7,50 (Ьт, 2Н), 7,73 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,17 (б, 1Н),
8,24 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,65 (к, 2Н), 9,98 (Ьк, 1Н).
Ионная хроматография: 5,7 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,91 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 6,3 мас.% воды.
Способ 4.
Приблизительно 7,5 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-
1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 65,5 г деионизированной воды и приблизительно 2,25 г водного раствора НС1 (25%). Дисперсию нагревали до 90°С с последующей фильтрацией в теплых условиях для получения прозрачного раствора. Фильтрат нагревали до 85°С и медленно охлаждали до 20°С при 0,1 К/мин. Образовавшуюся в результате дисперсию фильтровали при комнатной температуре. Образовавшиеся в результате кристаллы промывали деионизированной водой и ацетоном и высушивали в вакууме при 50°С.
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ [ррт] = 1,58 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 2,74 (к, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 4,10 (б, 2Н), 5,45 (к, 2Н),7,16 (б, 1Н), 7,49 (Ьт, 2Н), 7,72 (!, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,25 (Ьт, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 8,65 (к, 2Н), 9,74 (Ьк, 1Н).
Ионная хроматография: 5,7 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 1,03 на основе соли НС1 с наблюдаемым содержанием воды, как указано ниже).
Титрование по Карлу Фишеру: 5,7 мас.% воды.
Пример 5. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ6.
Способ 1.
Приблизительно 511 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6
- 28 019342 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 75 мл ацетона. После добавления приблизительно 1,1 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты произошло осаждение. Затем дисперсию фильтровали и образовавшиеся в результате кристаллы высушивали в вакууме при 65°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ) δ = 10,28 (8 Ьг, 1Н), 8,64 (8, 2Н), 8,44-8,31 (т, 2Н), 8,29-8,20 (т, 2Н), 8,17 (б, 1=9,8, 1Н), 7,93 (б, 1=7,8, 1Н), 7,72 (1, 1=7,9, 1Н), 7,53- 7,43 (т, 2Н), 7,16 (б, 1=9,7, 1Н), 5,45 (8, 2Н), 4,35-3,86 (т, 2Н), 3,62-3,36 (т, 2Н), 3,10-2,86 (т, 2Н), 2,71 (8, 3Н), 2,20-2,02 (т, 1Н), 2,01-1,91 (т, 2Н), 1,76-1,49 (т, 2Н).
Ионная хроматография: 6,6 мас.% С1 (эквивалент молярного отношения кислоты:основания 0,98).
Титрование по Карлу Фишеру: 0,8 мас.% воды.
Пример 6. Получение ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ4.
Способ 1.
Приблизительно 20 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΡ3, помещали в термокамеру устройства для порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΕΌ). Образец нагревали от 30 до 60°С при увеличении на 10°С со временем задержки приблизительно 30 мин при каждой температуре.
Способ 2.
Приблизительно 20 мг гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила, кристаллическая модификация ΝΡ3, распространяли по чашке Петри и помещали в сушильный шкаф при 60°С (давление окружающей среды) на 4 ч.
Пример 7. Получение гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ2.
Способ 1.
Приблизительно 44,8 г 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила (свободного основания) диспергировали в приблизительно 440 мл воды. После добавления 5 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1Ν) и еще 90 мл воды образовавшуюся в результате дисперсию нагревали до 60°С. Образовавшийся в результате раствор охлаждали до 35°С. Растворитель выпаривали в роторном испарителе при давлении окружающей среды до наступления кристаллизации. Образовавшуюся в результате дисперсию затем охлаждали в ледяной ванне и фильтровали без дополнительных очистительных процедур.
Способ 2.
Приблизительно 50 мг ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А1 распространяли по чашке Петри и хранили в закрытом эксикаторе над чистой деионизированной водой (атмосфера 100% относительной влажности) в течение 3 недель.
Пример 8. Структурная и физико-химическая характеризация ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила в его кристаллической модификации А1.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации А1 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ко^-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр 81ое 81аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 1.
Кристаллическая модификация А1 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
- 29 019342
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
№ пика ύ/Α °2θ (Си-К«|-излучепие) ±0,1°
1 20,08 4,4
2 8,55 10,3
3 7,43 11,9
4 5,70 15,5
5 5,56 15,9
6 4,99 17,8
7 4,86 18,2
8 4,74 18,7
9 4,55 19,5
10 4,46 19,9
11 4,27 20,8
12 4,10 21,6
13 3,91 22,7
14 3,82 23,3
15 3,65 24,3
Кристаллическая модификация А1 далее характеризовалась при помощи инфракрасной и рамановской спектроскопии. Фурье-Раман и Фурье-ИК-спектры получали стандартными способами, как описано в 6-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.02.24 и 2.02.48. Для измерения Фурье-ИК- и ФурьеРаман-спектров применяли спектрометр Вгикег Уес1ог 22 и Вгикег ΒΡ8 100. Фурье-ИК-спектры корректировались по базисной линии с применением программы Вгикег ОРИ8. Векторы Фурье-Раман-спектров были нормализованы при помощи той же программы.
ИК-спектр с Фурье-преобразованием получали с использованием гранул КВг в качестве способа приготовления образца. ИК-спектр с Фурье-преобразованием показан на фиг. 2 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация А1. Позиции ИК-диапазона +2 см-1 (относительная интенсивность*):
2951 см-1 (и). 2914 см-1 (и). 2472 см-1 (и). 2224 см-1 (и). 1671 см-1 (8), 1597 см-1 (и). 1579 см-1 (т), 1548 см-1 (и). 1433 см-1 (8), 1281 см-1 (т), 1153 см-1 (и). 1059 см-1 (и). 1012 см-1 (и). 905 см-1 (и). 846 см-1 (и). 822 см-1 (и). 761 см-1 (и). 697 см-1 (и) * 5 = сильный (коэффициент пропускания < 50%), т = средний (50% < коэффициент пропускания < 70%), и = слабый (коэффициент пропускания > 70%).
Фурье-Раман-спектр показан на фиг. 3, и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация А1. Позиции полосы комбинационного рассеяния ±2 см-1 (относительная интенсивность*):
3057 см-1 (т), 2960 см-1 (и), 2895 см-1 (и), 2224 см-1 (8), 1598 см-1 (8), 1582 см-1 (8), 1489 см-1 (т), 1453 см-1 (т), 1434 см-1 (8), 1328 см-1 (8), 1314 см-1 (т), 1289 см-1 (т), 1175 см-1 (и), 1002 см-1 (т), 996 см-1 (т), 849 см-1 (и), 833 см-1 (и) * 8 = сильный (относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,04), т = средний (0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,02), и = слабый (относительная интенсивность комбинационного рассеяния <0,02).
Кристаллическая модификация А1 является кристаллической безводной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика предполагает пик плавления приблизительно 236°С с очень низкой потерей массы до температуры плавления. О8С’-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр Реткш-Е1тет О1атоЫ, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСА-профиль (термогравиметрический анализатор Реткт-Е1тет Руп8 ТСА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 4 и 5 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара предполагает очень низкий уровень водопоглощения при адсорбции в диапазоне 0-90% относительной влажности (ΒΗ) и сильную гигроскопичность при 98% ΚΗ (уровень водопоглощения >15 мас.%). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации А1 показывается на фиг. 6.
Растворимость кристаллической модификации А1 в воспроизводимом желудочном соке (согласно И8Р) при внешних условиях (приблизительно 20-25°С) определялась как приблизительно 220 мкг/мл.
Пример 9. Структурная и физико-химическая характеризация гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Η1.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации Η1 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ко^-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр 81ое 81аШР 611 КЬ), показанной на фиг. 7.
Кристаллическая модификация Η1 характеризуется следующими данными дифракционного рентге
- 30 019342 новского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
№ пика а/А °2θ (Си-Ка|-излучение) ±0,1°
1 14,88 5,9
2 9,99 8,8
3 7,83 11,3
4 7,25 12,2
5 6,10 14,5
6 5,84 15,2
7 5,52 16,0
8 5,38 16,5
9 4,92 18,0
10 4,12 21,6
11 3,80 23,4
12 3,57 24,9
13 3,49 25,5
14 3,30 27,0
15 2,95 30,3
Кристаллическая модификация Н1 далее характеризовалась при помощи инфракрасной и рамановской спектроскопии. Фурье-Раман и Фурье-ИК-спектры получали стандартными способами, как описано в 6-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.02.24 и 2.02.48. Для измерения Фурье-ИК- и ФурьеРаман-спектров применяли спектрометр Вгикег Уес1ог 22 и Вгокег РР8 100. Фурье-ИК-спектры корректировались по базисной линии с применением программы Вгокег ОРИ8. Векторы Фурье-Раман-спектров были нормализованы при помощи той же программы.
ИК-спектр с Фурье-преобразованием получали с использованием гранул КВг в качестве способа приготовления образца. ИК-спектр с Фурье-преобразованием показан на фиг. 8 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация Н1. Позиции ИК-диапазона +2 см-1 (относительная интенсивность*):
3519 см-1 (т), 3415 см-1 (т), 3032 см-1 (ν), 2956 см-1 (т), 2521 см-1 (т), 2232 см-1 (т), 1669 см-1 (8), 1651 см-1 (8), 1577 см-1 (з), 1551 см-1 (т), 1438 см-1 (δ), 1282 см-1 (δ), 1159 см-1 (т), 1070 см-1 (ν), 1004 см-1 (т), 957 см-1 (т), 850 см-1 (т), 801 см-1 (т), 773 см-1 (т), 682 см-1 (т) * δ = сильный (коэффициент пропускания <50%), т = средний (50% < коэффициент пропускания <70%), \ν = слабый (коэффициент пропускания >70%).
Фурье-Раман-спектр показан на фиг. 9 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация Н1. Позиции полосы комбинационного рассеяния +2 см-1 (относительная интенсивность*):
3065 см-1 (т), 2965 см-1 (т), 2936 см-1 (ν). 2232 см-1 (δ), 1586 см-1 (δ), 1485 см-1 (ν). 1453 см-1 (т), 1429 см-1 (т), 1332 см-1 (δ), 1295 см-1 (т), 1281 см-1 (т), 1192 см-1 (ν), 1002 см-1 (т), 851 см-1 (ν), 834 см-1 (ν) * δ = сильный (относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,04), т = средний (0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,02), ν = слабый (относительная интенсивность комбинационного рассеяния <0,02).
Кристаллическая модификация Н1 является кристаллической гидратной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика предполагает дегидратацию с удалением гидратной воды с приблизительно 50-120°С при нагревании с потерей кристалличности и последующей рекристаллизацией безводной формы. При приблизительно 230°С происходит плавление. О8С-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр Ме!!1ег-То1ебо 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСАпрофиль (термогравиметрический анализатор Регк1и-Е1тег Ρνπδ ТСА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 10 и 11 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара предполагает сильную гигроскопичность при уровне относительной влажности (РН) >70% (с уровнем водопоглощения >15 мас.% при 80% РН). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации Н1 показывается на фиг. 12.
Кинетическая растворимость (после 60 мин) кристаллической модификации Н1 в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С) определялась как приблизительно 3 мкг/мл.
Пример 10. Структурная и физико-химическая характеризация гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ3.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации ΝΡ3 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ко^-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр 81ое 8!аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 13.
- 31 019342
Кристаллическая модификация ΝΕ3 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
Кристаллическая модификация ΝΕ3 далее характеризовалась при помощи инфракрасной и рамановской спектроскопии. Фурье-Раман и Фурье-ИК-спектры получали стандартными способами, как описано в 6-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.02.24 и 2.02.48. Для измерения Фурье-ИК- и ФурьеРаман-спектров применяли спектрометр Вгикег Уес)ог 22 и Вгикег КЕ8 100. Фурье-ИК-спектры корректировались по базисной линии с применением программы Вгикег ОРИ8. Векторы Фурье-Раман-спектров были нормализованы при помощи той же программы.
ИК-спектр с Фурье-преобразованием получали с использованием гранул КВг в качестве способа приготовления образца. ИК-спектр с Фурье-преобразованием показан на фиг. 14 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация ΝΕ3. Позиции ИК-диапазона + 2 см-1 (относительная интенсивность*):
3437 см-1 (8), 2941 см-1 (т), 2697 см-1 (т), 2232 см-1 (т), 1661 см-1 (8), 1578 см-1 (8), 1551 см-1 (т), 1436 см-1 (8), 1284 см-1 (8), 1160 см-1 (т), 1001 см-1 (т), 954 см-1 (т), 842 см-1 (го). 813 см-1 (т), 770 см-1 (т), 685 см-1 (т) * 8 = сильный (коэффициент пропускания <50%), т = средний (50% < коэффициент пропускания <70%), го = слабый (коэффициент пропускания >70%).
Фурье-Раман-спектр показан на фиг. 15 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация ΝΕ3. Позиции полосы комбинационного рассеяния ±2 см-1 (относительная интенсивность*):
3064 см-1 (т), 2944 см-1 (т), 2891 см-1 (го), 2232 см-1 (8), 1599 см-1 (8), 1585 см-1 (8), 1484 см-1 (го), 1450 см-1 (т), 1432 см-1 (8), 1336 см-1 (т), 1328 см-1 (8), 1280 см-1 (го), 1187 см-1 (го), 1002 см-1 (т), 833 см-1 (го) * 8 = сильный (относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,04), т = средний (0,04> относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,02), го = слабый (относительная интенсивность комбинационного рассеяния <0,02).
Кристаллическая модификация ΝΕ3 является кристаллической гидратной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика предполагает дегидратацию с удалением гидратной воды с приблизительно 40-120°С при нагревании с потерей кристалличности и последующей рекристаллизацией безводной формы. При приблизительно 230°С происходит плавление. И8С-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр Мей1ег-То1ебо 821,5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСАпрофиль (термогравиметрический анализатор Регкт-Е1тег Руп8 ТСА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 16 и 17 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара предполагает постоянный уровень водопоглощения до приблизительно 9 мас.% при 98% относительной влажности (КН). Согласно критериям Европейской фармакопеи, Форма ΝΕ3 может классифицироваться как слабогигроскопичная. В сухих условиях происходит дегидратация с удалением гидратной воды. Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации ΝΕ3 показывается на фиг. 18.
Термодинамическая растворимость кристаллической модификации ΝΕ3 в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) при 37°С определялась как приблизительно 70 мкг/мл.
Пример 11. Структурная и физико-химическая характеризация моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации Н2.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации Н2 определяется
- 32 019342 стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ка1-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр БЮе Б1аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 19.
Кристаллическая модификация Н2 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
Данные рентгеновской структуры монокристалла получали также на кристаллической модификации Н2 (дифрактометр ХСаНЬиг от ОхГогб ΟίΓίϊαοΙίοη. оснащенный графитовым монохроматором и ССЭ детектором с применением Мо Ка-излучения при 301 К). Структура монокристалла кристаллической модификации Н2 наблюдаемого по с-оси, показан на фиг. 20.
Кристаллическая модификация Н2 кристаллизуется в моноклинной пространственной группе Р2|/с с параметрами решетки а= 9,8 А, Ь= 31,0 А, с = 10,1 А, и β = 117,5° (при α = γ = 90°). Структура монокристалла явно свидетельствует, что кристаллическая модификация Н2 представляет стехиометрический моногидрат.
Кристаллическая модификация Н2 далее характеризовалась при помощи инфракрасной и рамановской спектроскопии. Фурье-Раман и Фурье-ИК-спектры получали стандартными способами, как описано в 6-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.02.24 и 2.02.48. Для измерения Фурье-ИК- и ФурьеРаман-спектров применяли спектрометр Вгикег Уес1ог 22 и Вгикег ВРБ 100. Фурье-ИК-спектры корректировались по базисной линии с применением программы Вгикег ОРИБ. Векторы Фурье-Раман-спектров были нормализованы при помощи той же программы.
ИК-спектр с Фурье-преобразованием получали с использованием гранул КВг в качестве способа приготовления образца. ИК-спектр с Фурье-преобразованием показан на фиг. 21 и ниже добавлены пози ции в диапазоне.
Кристаллическая модификация Н2. Позиции ИК-диапазона +2 см-1 (относительная интенсивность*)
3481 см-1 (8), 3433 см-1 (з), 3067 см-1 (те), 2919 см-1 (те), 2618 см-1 (т), 2520 см-1 (т), 2229 см-1 (т), 1669 см-1 (8), 1653 см-1 (8), 1591 см-1 (з), 1577 см-1 (з), 1551 см-1 (т), 1435 см-1 (з), 1279 см-1 (з), 1158 см-1 (т), 1070 см-1 (те), 1005 см-1 (т), 905 см-1 (т), 844 см-1 (т), 810 см-1 (т), 770 см-1 (т), 683 см-1 (т) * з = сильный (коэффициент пропускания <50%), т = средний (50% < коэффициент пропускания <70%), те = слабый (коэффициент пропускания >70%).
Фурье-Раман-спектр показан на фиг. 22 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация Н2. Позиции полосы комбинационного рассеяния ±2 см-1 (относительная интенсивность*):
3075 см-1 (те), 2959 см-1 (те), 2229 см-1 (т), 1592 см-1 (з), 1578 см-1 (т), 1490 см-1 (те), 1445 см-1 (те), 1434 см-1 (т), 1420 см-1 (т), 1340 см-1 (т), 1325 см-1 (т), 1306 см-1 (т), 1187 см-1 (те), 1001 см-1 (т), 836 см1 (те) * з = сильный (относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,04), т = средний (0.04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,02), те = слабый (относительная интенсивность комбинационного рассеяния <0,02).
Кристаллическая модификация Н2 является кристаллической моногидратной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика кристаллической модификации Н2 показывает отсутствие потери гидратной воды <80°С. С приблизительно 80-150°С происходит дегидратация с потерей кристалличности и последующей рекристаллизацией безводной формы. При приблизительно 230°С происходит плавление. ЭБС-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр Мей1ег-То1ебо 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСЛ-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр МеШег
- 33 019342
То1ейо 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 23 и 24 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара показывает низкий уровень водопоглощения до 98% относительной влажности (КН), и кристаллическая модификация Н2 может быть классифицирована как негигроскопичная согласно критериям Европейской фармакопеи. В условиях низкой относительной влажности потеря гидратной воды не наблюдается. Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации Н2 показывается на фиг. 25.
Термодинамическая растворимость кристаллической модификации Н2 в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) при 37°С определялась как приблизительно 28 мкг/мл. Растворимость кристаллической модификации Н2 в воспроизводимом желудочном соке (согласно И8Р) при внешних условиях (приблизительно 20-25°С) определялась как приблизительно 20 мкг/мл.
Кинетическая растворимость (после 60 мин) кристаллической модификации Н2 в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С) определялась как приблизительно 0,3 мкг/мл.
Оценка термодинамической устойчивости по сравнению с другими гидратными формами Н1 и ΝΡ3 путем сравнительных экспериментов с преобразованием двухкомпонентной суспензии с последовательным применением разных растворителей при 25 и 50°С обнаруживает, что кристаллическая модификация Н2 является термодинамически устойчивой гидратной формой.
Пример 12. Воспроизведение примера 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 (производство соединения А7).
Приблизительно 511 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила диспергировали в 75 мл ацетона и добавляли приблизительно 1,12 мл 1Ν водного раствора НС1 (примечание: в отличие от примера 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 прозрачный раствор не получали. Однако оставшееся вещество в твердом состоянии удаляли путем фильтрации для получения прозрачного раствора впоследствии). Образовавшийся в результате прозрачный раствор затем инкубировали до следующего дня, после чего получали кристаллы. Кристаллы отделяли путем фильтрации и сушили в течение 1 ч в вакуумном сушильном шкафу при 65°С.
Характер порошковой рентгеновской дифракции соединения А7 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ка.1-излучение, λ=1,5406, дифрактометр 81ое 81ай1Р 611 КБ), показанной на фиг. 26.
Соединение А7 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
График порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 26, и соответствующие данные дифракционного рентгеновского анализа подтверждают, что соединение А7 является кристаллической модификацией Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила.
Воспроизведение примера 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 (производство соединения А7) повторяли во второй раз: приблизительно 511 мг 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила диспергировали в 75 мл ацетона и добавляли приблизительно 1,12 мл 1Ν водного раствора НС1 (примечание: в отличие от примера 4 из заявки РСТ/ЕР 2008/005508 прозрачный раствор не получали. Однако оставшееся вещество в твердом состоянии удаляли путем фильтрации для получения прозрачного раствора впоследствии). Образовавшийся в результате прозрачный раствор затем взбалтывали в течение 16 ч, после чего получали кристаллы. Кристаллы отделяли путем фильтрации, промывали ацетоном и сушили в вакуумном сушильном шкафу.
Другой график порошковой рентгеновской дифракции соединения А7 определяется стандартными
- 34 019342 способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ка^излучение, λ=1,5406, дифрактометр 81ое 81аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 27.
Соединение А7 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа. Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
№ пика <1/А ®2Θ (Си-Ка|-излучснис) ±0,1°
1 8,75 10,1
2 8,23 10,7
3 7,62 11,6
4 6,80 13,0
5 6,60 13,4
6 5,75 15,4
7 4,99 17,7
8 4,86 18,2
9 4,69 | 18,9
10 4,44 20,0
И 4,37 20,3
12 3,74 23,8
13 3,64 24,4
14 3,39 26,2
15 3,14 28,4
И в этом случае график порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 27, и соответствующие данные дифракционного рентгеновского анализа подтверждают, что соединение А7 является кристаллической модификацией Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила.
Пример 13. Структурная и физико-химическая характеризация ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΕ6.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации ΝΕ6 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ка^излучение, λ= 1,5406 А, дифрактометр 81ое 81аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 28.
Кристаллическая модификация ΝΕ6 характеризуется следующими данными дифракционного рент геновского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы [ № пика | 11/А | °2Θ (Си-Коц-излучение) |
+ 0,1°
1 17,66 5,0
2 11,07 8,0
3 10,53 8,4
4 9,35 9,4
5 8,77 10,1
6 6,55 13,5
7 5,83 15,2
8 5,26 16,8
9 4,88 18,2
10 4,54 19,5
И 4,48 19,8
12 4,38 20,3
13 4,06 21,9
14 3,66 24,3
15 3,50 25,4
16 3,45 25,8
17 3,32 26,8
18 3,27 27,2
19 3,21 27,8
20 3,12 28,6
Кристаллическая модификация ΝΕ6 далее характеризовалась при помощи инфракрасной и рамановской спектроскопии. Фурье-Раман и Фурье-ИК-спектры получали стандартными способами, как описано в 6-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.02.24 и 2.02.48. Для измерения Фурье-ИК- и ФурьеРаман-спектров применяли спектрометр Вгокег Уес1ог 22 и Вгокег РР8 100. Фурье-ИК-спектры корректировались по базисной линии с применением программы Вгокег ОРИ8. Векторы Фурье-Раман-спектров были нормализованы при помощи той же программы.
- 35 019342
ИК-спектр с Фурье-преобразованием получали с использованием гранул КВг в качестве способа приготовления образца. ИК-спектр с Фурье-преобразованием показан на фиг. 29, и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация ΝΡ6. Позиции ИК-диапазона +2 см-1 (относительная интенсивность*):
2927 см-1 А). 2671 см-1 (а), 2228 см-1 (а), 1683 см-1 (а), 1663 см-1 (а), 1593 см-1 А). 1577 см-1 (а), 1460 см-1 (а), 1432 см-1 (а), 1278 см-1 (а), 1150 см-1 (а), 1052 см-1 (а), 1001 см-1 (а), 953 см-1 (а), 910 см-1 (а), 839 см-1 (а), 803 см-1 (а), 762 см-1 (А) * 8 = сильный (коэффициент пропускания <50%), т = средний (50% < коэффициент пропускания <70%), а = слабый (коэффициент пропускания >70%).
Фурье-Раман-спектр показан на фиг. 30 и ниже добавлены позиции в диапазоне.
Кристаллическая модификация ΝΡ6. Позиции полосы комбинационного рассеяния ±2 см-1 (относительная интенсивность*):
3067 см-1 (т), 3056 см-1 (а), 2964 см-1 (т), 2883 см-1 (а), 2232 см-1 (8), 1606 см-1 (8), 1577 см-1 (т), 1484 см-1 (т), 1451 см-1 (т), 1436 см-1 (т), 1430 см-1 (т), 1408 см-1 (т), 1324 см-1 (8), 1316 см-1 (8), 1278 см1 (а), 1179 см-1 (т), 1001 см-1 (8), 861 см-1 (а), 839 см-1 (а) * 8 = сильный (относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,04), т = средний (0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния >0,02), а = слабый (относительная интенсивность комбинационного рассеяния <0,02).
Кристаллическая модификация ΝΡ6 является кристаллической безводной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика предполагает начало процессов плавления при приблизительно 175°С с последующей рекристаллизацией при приблизительно 195°С и плавлением/распадом рекристаллизованной фазы >230°С. До температуры плавления наблюдается очень низкая потеря массы. ЭЗС-профиль (дифференциальный сканирующий калориметр МеР1ег-То1ейо821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСА-профиль (термогравиметрический анализатор Регкт-Е1тег Руп8 ТСА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 31 и 32 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара показывает явно выраженное водопоглощение на первоначальной стадии сорбции при 40% относительной влажности (КН), с последующей полной обратной десорбцией от 30-0%. После 2-го цикла адсорбции наблюдается явно выраженное водопоглощение до приблизительно 8 мас.% до 70% КН. Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации ΝΡ6 показывается на фиг. 33.
Термодинамическая растворимость кристаллической модификации ΝΡ6 в 0,1Ν НС1 (рН 1,0) при 37°С определялась как >200 мкг/мл.
Пример 14. Структурная и физико-химическая характеризация ангидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΡ4.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации ΝΡ4 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Ко^-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр 81ое §1ай1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 34.
Кристаллическая модификация ΝΡ4 характеризуется следующими данными дифракционного рентгеновского анализа.
- 36 019342
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
Пример 15. Структурная и физико-химическая характеризация гидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в его кристаллической модификации ΝΕ2.
Характер порошковой рентгеновской дифракции кристаллической модификации ΝΕ2 определяется стандартными способами, как описано в 9-м издании Европейской фармакопеи, глава 2.9.33, и характеризуется следующей порошковой рентгеновской дифрактограммой (Си-Кад-излучение, λ=1,5406 А, дифрактометр Мое 8!аб1Р 611 КЬ), показанной на фиг. 35.
Кристаллическая модификация ΝΡ2 характеризуется следующими данными дифракционного рент геновского анализа.
Список пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы
№ пика ά/Α °2θ (Си-К<ц-излучение) ±0,1°
1 16,84 5,2
2 8,41 10,5
3 8,14 10,9
4 5,70 15,5
5 5,59 15,8
6 4,87 18,2
7 4,19 21,2
8 4,00 22,2
9 3,91 22,7
10 3,78 23,5
11 3,73 23,8
12 3.63 24,5
13 3,52 25,3
14 3,49 25,5
15 3,36 26,5
16 3,33 26,7
17 3,23 27,6
18 3,19 28,0
19 3,15 28,3
20 3,12 28,6
Кристаллическая модификация ΝΡ2 является кристаллической гидратной формой, которая дополнительно характеризуется следующими физическими свойствами.
Термическая характеристика предполагает сильное и широкое эндотермическое явление в Э8С. сопровождающееся выраженной потерей массы ~9-10 мас.% в ТОЛ при температуре ~30-50°С. Дальнейшее нагревание обнаруживает плавление при приблизительно 135°С с немедленной рекристаллизацией при приблизительно 155°С и последующие плавление/распад рекристаллизованной фазы >230°С. До приблизительно 150°С в сканограмме ТСА наблюдается дальнейшая потеря массы при нагревании. Э8Спрофиль (дифференциальный сканирующий калориметр Μеΐΐ1е^-Тο1ебο821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) и ТСА-профиль (термогравиметрический анализатор Регкт-Е1тег Руп8 ТСА1, 5 К/мин, продувка газообразным азотом, 50 мл/мин) показаны на фиг. 36 и 37 соответственно.
Характеристика сорбции водяного пара предполагает выраженную потерю массы в первоначальной
- 37 019342 стадии сорбции при 40% ЕН ~10 мас.%, с последующими обратимыми процессам десорбции/адсорбции в диапазоне относительной влажности (ЕН) 40-0-70%. Сильная гигроскопичность наблюдается при уровне относительной влажности (ЕН) >70%. Изотерма сорбции водяного пара (25°С) кристаллической модификации ΝΡ6 показывается на фиг. 38.

Claims (1)

1. Кристаллический сольват гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила за исключением кристаллической модификации Н2 моногидрата гидрохлорида 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил]бензил} -6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрила:
EA201101039A 2009-01-08 2009-12-04 Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения EA019342B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09000140 2009-01-08
PCT/EP2009/008684 WO2010078897A1 (en) 2009-01-08 2009-12-04 Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101039A1 EA201101039A1 (ru) 2012-02-28
EA019342B1 true EA019342B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=41572530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101039A EA019342B1 (ru) 2009-01-08 2009-12-04 Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8710058B2 (ru)
EP (1) EP2373640B1 (ru)
JP (2) JP5719781B2 (ru)
KR (2) KR101730791B1 (ru)
CN (1) CN102272121B (ru)
AR (1) AR074996A1 (ru)
AU (1) AU2009336839B2 (ru)
BR (1) BRPI0922642B8 (ru)
CA (4) CA2749012C (ru)
CL (1) CL2011001356A1 (ru)
CO (1) CO6400191A2 (ru)
CY (1) CY1115631T1 (ru)
DK (1) DK2373640T3 (ru)
EA (1) EA019342B1 (ru)
EC (1) ECSP11011248A (ru)
ES (1) ES2522629T3 (ru)
HK (1) HK1164856A1 (ru)
HR (1) HRP20140908T1 (ru)
IL (1) IL213829A0 (ru)
MX (3) MX350894B (ru)
MY (1) MY160017A (ru)
NZ (1) NZ594404A (ru)
PE (2) PE20141317A1 (ru)
PL (1) PL2373640T3 (ru)
PT (1) PT2373640E (ru)
SG (2) SG10201504735QA (ru)
SI (1) SI2373640T1 (ru)
SM (1) SMT201400161B (ru)
TW (1) TWI475997B (ru)
UA (1) UA106220C2 (ru)
WO (1) WO2010078897A1 (ru)
ZA (1) ZA201105782B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8710058B2 (en) * 2009-01-08 2014-04-29 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof
US20150044211A1 (en) * 2012-03-19 2015-02-12 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with other anti-tumor compounds
PL2914264T3 (pl) * 2012-11-02 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Pochodna 6-okso-1,6-dihydropirydazyny do zastosowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (hcc)
CA2935889C (en) * 2014-01-07 2022-08-16 Merck Patent Gmbh A 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative for the use for the treatment of renal cell carcinoma (rcc)
KR20170090499A (ko) 2014-12-12 2017-08-07 메르크 파텐트 게엠베하 Ｅｇｆｒ 억제제와 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체의 조합
US11179392B2 (en) 2015-04-03 2021-11-23 Impact Therapeutics, Inc. Solid pharmaceutical formulation of PARP inhibitors and use thereof
WO2016192831A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Patent Gmbh Compositions of anions and cations with pharmacological activity
KR20180092096A (ko) 2017-02-08 2018-08-17 에이비온 주식회사 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
US11465986B2 (en) 2018-04-26 2022-10-11 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
PT3996688T (pt) * 2019-07-10 2023-11-29 Merck Patent Gmbh Preparação farmacêutica
WO2022063869A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
KR102489160B1 (ko) 2021-05-26 2023-01-18 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체
WO2022250350A1 (ko) 2021-05-26 2022-12-01 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체
EP4346829A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Merck Patent GmbH Compounds for the treatment of glioblastoma
CN114394957B (zh) * 2021-12-24 2023-05-09 武汉九州钰民医药科技有限公司 Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法
KR20230155324A (ko) 2022-05-03 2023-11-10 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080293719A1 (en) * 2005-12-05 2008-11-27 Dieter Dorsch Pyridiazinone Derivatives for the Treatment of Tumours
WO2009007074A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinyl-pyridazinonderivate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094909B2 (en) * 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7169932B2 (en) * 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
CA2536135C (en) * 2003-08-19 2012-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Multivitamin syrup for children or young adults
WO2005026114A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Pfizer Inc. Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
WO2006043145A1 (en) * 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
CN101052633A (zh) * 2004-11-02 2007-10-10 辉瑞大药厂 制备吲唑化合物的方法
BRPI0518203A2 (pt) * 2004-11-02 2009-03-10 Pfizer mÉtodos para preparaÇço de compostos indazol
KR101402474B1 (ko) * 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US7820812B2 (en) * 2006-07-25 2010-10-26 Abbott Laboratories Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs
US7812032B2 (en) * 2006-07-25 2010-10-12 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
US8710058B2 (en) * 2009-01-08 2014-04-29 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080293719A1 (en) * 2005-12-05 2008-11-27 Dieter Dorsch Pyridiazinone Derivatives for the Treatment of Tumours
WO2009007074A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinyl-pyridazinonderivate
WO2009006959A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011001356A1 (es) 2011-09-30
MY160017A (en) 2017-02-15
BRPI0922642B1 (pt) 2020-09-29
ZA201105782B (en) 2012-04-25
KR101730791B1 (ko) 2017-04-27
TWI475997B (zh) 2015-03-11
US8710058B2 (en) 2014-04-29
PT2373640E (pt) 2014-09-30
EP2373640A1 (en) 2011-10-12
PE20120474A1 (es) 2012-05-04
MX350894B (es) 2017-09-22
UA106220C2 (ru) 2014-08-11
CO6400191A2 (es) 2012-03-15
KR20110111472A (ko) 2011-10-11
PE20141317A1 (es) 2014-09-26
SG10201504735QA (en) 2015-07-30
JP2015038148A (ja) 2015-02-26
US20140200221A1 (en) 2014-07-17
ES2522629T3 (es) 2014-11-17
MX363848B (es) 2019-04-05
CA3014648A1 (en) 2010-07-15
CA3014648C (en) 2021-06-01
KR101829595B1 (ko) 2018-02-14
CA2749012A1 (en) 2010-07-15
PL2373640T3 (pl) 2014-12-31
WO2010078897A1 (en) 2010-07-15
JP5860126B2 (ja) 2016-02-16
NZ594404A (en) 2013-04-26
JP2012514609A (ja) 2012-06-28
SG172831A1 (en) 2011-08-29
HRP20140908T1 (hr) 2014-11-07
US9289427B2 (en) 2016-03-22
TW201029655A (en) 2010-08-16
US9308205B2 (en) 2016-04-12
MX2011007322A (es) 2011-07-29
SI2373640T1 (sl) 2014-11-28
SMT201400161B (it) 2015-01-15
US20110269767A1 (en) 2011-11-03
BRPI0922642B8 (pt) 2021-05-25
DK2373640T3 (da) 2014-10-06
HK1164856A1 (en) 2012-09-28
CA2949515C (en) 2018-10-23
AU2009336839A1 (en) 2011-08-25
EP2373640B1 (en) 2014-07-30
CN102272121A (zh) 2011-12-07
AR074996A1 (es) 2011-03-02
CY1115631T1 (el) 2017-01-04
CA3097370A1 (en) 2010-07-15
CN102272121B (zh) 2014-12-10
JP5719781B2 (ja) 2015-05-20
IL213829A0 (en) 2011-07-31
KR20170047408A (ko) 2017-05-04
CA2749012C (en) 2017-01-31
ECSP11011248A (es) 2011-10-31
US20150148351A1 (en) 2015-05-28
AU2009336839B2 (en) 2015-12-24
EA201101039A1 (ru) 2012-02-28
AU2009336839A8 (en) 2011-09-08
BRPI0922642A2 (pt) 2016-01-05
CA2949515A1 (en) 2010-07-15
MX363852B (es) 2019-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019342B1 (ru) Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения
EP1945626B1 (en) Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US8003624B2 (en) Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
EP2142538B1 (en) Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
JP5860125B2 (ja) 新規な多形形態の６−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートおよびその製造方法
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
US8383818B2 (en) Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
WO2024044486A1 (en) Jak2 inhibitor compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM