KR101730791B1 - 3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기와 같은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴의 히드로클로라이드 용매화물 및 이의 결정질 개질체에 관한 것이다.
Figure 112011060728964-pct00074

본 발명은 또한 이러한 결정질 개질체의 제조 방법, 및 키나아제의 신호 변환의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해, 특히 티로신 키나아제의 억제에 의해 야기되고, 매개되고/되거나 증식되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상, 예를 들어 암과 같은 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 {NOVEL POLYMORPHIC FORMS OF ３-（1-｛3-［5-（1-METHYL-PIPERIDIN-４YLMETHOXY）-PYRIMIDIN-2-YL］-BENZYL｝-6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIDAZIN-3-YL）-BENZONITRILE HYDROCHLORIDE SALT AND PROCESSES OF MANUFACTURING THEREOF}
본 발명은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드, 이의 용매화물 및 이의 결정질 개질체, 및 이의 의학적 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (I) 은 2008 년 4 월 29 일에 출원한 국제 특허 출원 PCT/EP2008/003473, 및 2008 년 7 월 4 일에 출원한 PCT/EP2008/005508 에 최초로 기재되었다.
Figure 112011060728964-pct00001
PCT/EP2008/003473 에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴은 화합물 "A257" 로 나타내어진다. PCT/EP2008/003473 의 실시예 40 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴을 합성하는 첫 번째 방법을 기재하고 있다. 헤미술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 술페이트, 숙시네이트 및 히드로클로라이드는 가능한 염 형태로 언급된다. 또한, PCT/EP2008/003473 의 실시예 43 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴을 합성하는 대안적 방법을 기재하고 있다. PCT/EP2008/005508 의 실시예 3 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴을 합성하는 동일한 첫 번째 방법을 기재하고 있으며, 또한 헤미술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 술페이트, 숙시네이트 및 히드로클로라이드를 가능한 염 형태로서 언급하고 있다. PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 는 히드로클로라이드 일수화물 (화합물 "A7"), 히드로브로마이드, 메실레이트, 베실레이트, 말레이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 p-토실레이트 염 형태를 나타내고 있다. 그러나, 실시예 4 에 기재된 화합물 "A7" 은 임의의 일수화물 또는 일수화물 혼합물이 아니라, 오로지 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 (본원에 기재된 실시예 12 참조) 이다.
두 선행 기술 문헌 모두는 일수화물 결정질 개질체 H2 이외에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물 형태는 언급하지 않고 있다.
특정한 결정질, 즉 약학 화합물의 구조체 또는 다형체는 적합한 약학 투약량 형태의 개발에 포함되는 것들에 대한 관심 대상의 것일 수 있다. 이는 특정 다형체가 임상 및 안정성 연구 동안 일정하게 유지되지 않는 경우, 사용 또는 측정된 정확한 투약량이 하나의 배치로부터 다른 배치에 대해 비교할 수 없기 때문이다. 사용을 위해 약학 화합물이 일단 제조되면, 각각의 투약량 형태로 운반되는 구조체 또는 다형체를 확인하여, 제조 과정이 동일한 형태를 운반하고 동량의 약물을 각각의 투약량에 포함시키는 것을 확실하게 하는 것이 중요하다. 따라서, 단일 구조체 또는 다형체, 또는 구조체 또는 다형체의 공지된 조합이 존재하는 것을 확실하게 하는 것이 필수적이다. 또한, 특성 구조체 또는 다형체는 강화된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있고, 약학 제형에 포함시키기에 다른 구조체 또는 다형체보다 더 적합할 수 있다.
본 출원에서 임의의 참조 문헌의 언급은, 참조 문헌이 본 출원에 대한 관련 선행 기술이라는 것을 허용하는 것은 아니다.
본 발명은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드의 신규한 용매화물 형태, 및 이의 신규한 다형체를 제공하고자 하는 목적을 갖는다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 한 양태에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물을 제공함으로써 해결되었다.
또다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물을 제공함으로써 해결되었다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드는 결정질 개질체로의 용매화물을 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 용매화물의 예는 물로부터의 용매화물, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올 또는 프로판-2-올과 같은 알코올로부터의 용매화물; 에틸 아세테이트와 같은 유기 에스테르로부터의 용매화물; 아세토니트릴과 같은 니트릴로부터의 용매화물, 아세톤 및 부타논과 같은 케톤으로부터의 용매화물; 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 에테르로부터의 용매화물 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소로부터의 용매화물 및 n-헵탄 또는 톨루엔과 같은 탄화수소의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매화물은 극성 용매, 바람직하게는 물, 알코올, 유기 에스테르, 니트릴, 케톤 및 에테르로 형성된다.
바람직하게는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드는 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄과 결정질 개질체로의 무수물 및 용매화물을 형성하며, 이는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드와 함께 결합된 용매가 결정 구조를 구축한다는 것을 의미한다. 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드에 대한 용매의 몰비는 당업자에게 공지된 바와 같이 변화할 수 있다. 바람직하게는 몰비는 0.25:1 내지 2.5:1, 더 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 1:1 (n-헵탄 용매화물 1/15:1) 이다. 본 발명의 무수물 및 용매화물은 미결합수 (즉 결정화수 이외의 물) 를 함유할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 에 대한 히드로클로라이드의 몰비는, 본원에 개시된 용매화물, 무수물, 수화물, 일수화물 등 및 당업자에게 공지된 바와 같은 이의 결정질 개질체 모두 및 각각에 대하여 변화할 수 있다. 바람직하게는, 몰비는 0.5:1 내지 1.5:1, 더 바람직하게는 0.8:1 내지 1.2:1, 가장 바람직하게는 1:1 이다.
따라서 바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물이 이의 결정질 개질체로 제공된다.
따라서 또한 바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물이 이의 결정질 개질체로 제공된다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 제공함으로써 해결된다.
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 4.4°, 15.9°및 22.7°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다.
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다:
형태 A1:
Figure 112011060728964-pct00002
Figure 112011060728964-pct00003
바람직한 구현예의 경우, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 16.8°, 18.2° 및 25.8° (Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 을 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF6 으로 제공된다.
바람직한 구현예의 경우, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF6 으로 제공된다:
형태 NF6:
Figure 112011060728964-pct00004
Figure 112011060728964-pct00005
바람직한 구현예의 경우, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 6.0°, 15.7° 및 24.7°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 을 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF4 로 제공된다.
바람직한 구현예의 경우, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물은 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF4 로 제공된다:
형태 NF4:
Figure 112011060728964-pct00006
Figure 112011060728964-pct00007
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 제공함으로써 해결된다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 제공함으로써 해결된다.
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 5.9°, 16.0° 및 23.4°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 을 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다.
바람직한 구현예에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다:
형태 H1:
Figure 112011060728964-pct00008
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 9.9°, 15.7° 및 24.1°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 을 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF3 으로 제공된다.
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF3 으로 제공된다:
형태 NF3:
Figure 112011060728964-pct00009
바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 5.2°, 23.8° 및 24.5°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF2 로 제공된다.
바람직한 구현예의 경우, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물은 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF2 로 제공된다:
형태 NF2:
Figure 112011060728964-pct00010
또한 바람직한 구현예에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물은 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H2 로 제공된다:
형태 H2:
Figure 112011060728964-pct00011
본 발명의 과정에서, 용어 "결정질 개질체" 는 용어 "결정질체", "다형체", "다형성 개질체", "구조체" 등과 동의어로 사용된다.
본 발명의 결정질 개질체, 특히 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF4, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2, 및 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 는 놀랍게도, 그 중에서, 감소된 흡습성, 정제화 과정 동안의 더 양호한 압축성, 연장된 보관 수명, 더 양호한 열역학적 안정성 (즉 열 및 습기에 대한 안정성), 더 양호한 일광, 즉 UV-광에 대한 저항성, 증가된 벌크 밀도, 증진된 용해성, 한 배치로에서 다른 배치에 대해 일정한 생체이용률 특성, 정제화 과정에서의 더 양호한 흐름 및 취급 특성, 증진된 색채 안정성, 및 제조 과정에서의 더 양호한 여과 특성을 특징으로 한다. 따라서 본 발명의 결정질 개질체를 사용함으로써, 한 배치에서 다른 배치에 대해 증진된 균질성, 안정성, 순도 및 균일성을 갖는 약학 제형을 수득할 수 있다.
또한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 열역학적으로 안정한 결정질 개질체 H2 에 비하여, 건조 목적을 위한 우수한 특성 (수화물수 (hydrate water) 의 손실이 발생하지 않을 수 있음) 및 USP 모의 위액 (Simulated Gastric Juice) 에서의 상당히 증가된 용해도를 나타낸다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 열역학적으로 안정한 결정질 개질체 H2 에 비하여, 0.1 N HCl (pH 1.0) 에서의 상당히 증가된 용해도를 나타낸다.
한편, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 열역학적으로 안정한 결정질 개질체 H2 에 비하여, 0.1 N HCl (pH 1.0) 에서 상당히 증가된 용해도를 나타낸다.
대조적으로, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물 결정질 개질체 H1 및 NF3 뿐만 아니라 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물 결정질 개질체 A1 에 비하여, 흡습성 거동에 관해 우수한 특성, 즉 매우 작은 물 흡수 수준을 갖는 전체 RH 범위 0-98% 에 걸친 결정 형태의 물리적 안정성을 나타내고, 열역학적으로 안정한 수화물 형태를 나타낸다.
본 발명의 결정질 개질체는 예를 들어 [Rolf Hilfiker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH, Weinheim 2006] 및 그의 참조 문헌, 예를 들어 [X-Ray diffraction (XRD; chapter 6)], [IR and Raman Spectroscopy (chapter 5)], [Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA) (chaper 3)], [Water Vapour Sorption Studies (chapter 9)] 에서 찾을 수 있거나, 예를 들어 [H.G. Brittain (editor), Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (chapter 6: all there mentioned techniques)] 에서 찾을 수 있는 표준 방법에 따라 분석될 수 있다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물, 이의 결정질 개질체로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물, 이의 결정질 개질체로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 이의 결정질 개질체 A1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물, 이의 결정질 개질체 NF6 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물, 이의 결정질 개질체 NF4 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물, 이의 결정질 개질체 H1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 이의 결정질 개질체 NF3 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 이의 결정질 개질체 NF2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 및 이의 결정질 개질체 H2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물은 이하 "(본)발명의 생성물(들)" 로 나타낸다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 은 하기와 같이 PCT/EP2008/003473 실시예 40 및 PCT/EP2008/005508 실시예 3 에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112011060728964-pct00012
.
THF 115 ㎖ 중 3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤조산 메틸에스테르 13.0 g (56.5 mmol) 및 N-Boc-피페리딘메탄올 13.4 g (62.1 mmol) 의 현탁액에 트리페닐-포스핀 17.7 g (67.8 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시켰다. 이러한 온도에서 유지된 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 13.3 ㎖ (67.8 mmol) 를 교반하면서 45 분 내에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 이후, 추가로 트리페닐포스핀 22.2 g (84.7 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 16.6 ㎖ (84.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 4-[2-(3-메톡시카르보닐-페닐)-피리미딘-5-일옥시메틸]-피페리딘-1-탄산 tert.-부틸에스테르의 고체를 빨아들이고, 디에틸에테르로 세척하고, 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼 및 용리액/이동상으로서 디클로로메탄/메탄올) 를 수행하였다.
THF 20 ㎖ 중 4-[2-(3-메톡시카르보닐-페닐)-피리미딘-5-일옥시메틸]-피페리딘-1-탄산 tert.-부틸에스테르 1.71 g (3.99 mmol) 의 현탁액에 THF 중 디이소부틸알루미늄히드라이드의 1 M 용액 25 ㎖ (25 mmol) 를 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 실온에서 교반시키고, 황산나트륨의 포화 용액과 혼합시켰다. 생성된 침전물을 빨아들이고 THF 및 고온 2-프로판올로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, tert.-부틸메틸에테르로부터 재결정화하여 {3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
THF 2 ㎖ 중 {3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올 313 mg (1.00 mmol) 의 용액에 3-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 264 mg (1.30 mmol) 및 트리페닐포스핀 397 mg (1.5 mmol) 을 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 294 ㎕ (1.5 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼 및 용리액/이동상으로서 디클로로메탄/메탄올) 하였다. 분획을 함유하는 생성물을 모으고, 농축시키고 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴의 잔류물을 tert.-부틸메틸에테르로 달이고, 빨아들이고, 진공 하에 건조시켰다.
다르게는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 을 하기와 같이 PCT/EP2008/003473 실시예 43 에 기재된 것처럼 합성할 수 있다:
Figure 112011060728964-pct00013
.
1-메틸-2-피롤리돈 40 ㎖ 중 3-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 4.15 g (20 mmol) 의 현탁액에 5-브로모-2-(3-클로로메틸-페닐)-피리미딘 6.00 g (21 mmol) 및 탄산칼륨 2.76 g (341 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 물 200 ㎖ 에 첨가하였다. 생성된 3-{1-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤조니트릴의 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
DMF 85 ㎖ 중 3-{1-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤조니트릴 18.0 g (41.0 mmol) 의 용액의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 11.8 g (47 mmol) 및 칼륨 아세테이트 11.9 g (122 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80 ℃ 이하로 가열하였다. 이러한 온도에서 교반 15 분 후에, 팔라듐(II)-아세테이트 273 mg (1.22 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 물 및 디클로로메탄의 첨가 전에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토/키젤거 (kieselguhr) 를 통해 여과하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 정제 없이 이후의 반응에 사용될 수 있는 3-(6-옥소-1-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-벤질}-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴을 회색 고체로서 수득하였다.
실온에서 2 시간 동안 교반하기 전에, THF 35 ㎖ 및 물 35 ㎖ 중 3-(6-옥소-1-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-벤질}-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 5.33 g (10.9 mmol) 의 현탁액에 과붕산나트륨 4.93 g (49.4 mmol) 을 얼음 냉각 하에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 300 ㎖ 및 포화 염화암모늄 용액 100 ㎖ 와 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 3-{1-[3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤조니트릴의 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다.
THF 250 ㎖ 중 3-{1-[3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤조니트릴 25 g (65.6 mmol) 의 현탁액에 N-Boc-4-피페리딘-메탄올 15.6 g (68.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 19.1 g (72.1 mmol) 을 연속으로 첨가하였다. 이후, 디이소프로필아조디카르복실레이트 14.9 ㎖ (72.1 mmol) 를 얼음 냉각 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-프로판올 750 ㎖ 및 에탄올 중 수산화칼륨의 0.5 M 용액 13.1 ㎖ 와 추가로 혼합하였다. 생성된 4-(2-{3-[3-(3-시아노-페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-페닐}-피리미딘-5-일옥시메틸)-피페리딘-1-탄산 tert.-부틸에스테르의 침전물을 빨아들이고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
포름산 80 ㎖ 중 4-(2-{3-[3-(3-시아노-페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-페닐}-피리미딘-5-일옥시메틸)-피페리딘-1-탄산 tert.-부틸에스테르 16.0 g (28.0 mmol) 의 용액에 35% 포름알데히드 수용액 6.60 ㎖ 를 첨가하였다. 물 300 ㎖ 를 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 110 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 150 ㎖ 의 부피로 농축시킨 후, 디클로로메탄 200 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 나트륨비카르보네이트 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴의 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화시켰다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 생성물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 약학 조성물은 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및/또는 본 발명의 생성물 외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 추가적 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가적인 구현예는, 고체, 액체 또는 반액체 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 생성물이 적합한 투약 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는, 상기 약학 조성물의 제조 방법이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 탐색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약학제의 임의량을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 받지 않는 상응하는 대상과 비교하여 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 질환, 장애 또는 부작용의 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도에 있어서의 감소를 일으키는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상 생리 기능을 증강시키기에 효과적인 양을 이의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 본 발명의 하나 이상의 생성물을 포함하는 약제가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 키나아제의 신호 변환의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해, 특히 티로신 키나아제, 바람직하게는 Met-키나아제의 억제에 의해 유발되고, 매개되고/되거나 증식되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다. 상술한 병상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약제가 제공된다: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막 유래 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및/또는 림프종". 상술한 병상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질 (약물, 성분) 을 포함하는 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약리학적 활성 물질은 본원에서 기재된 바와 같은 물질이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 및/또는 치료한 후 적용되는, 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약리학적 활성 물질은 본원에서 기재된 바와 같은 물질이다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 본 발명의 하나 이상의 생성물 및/또는 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학 조성물의 치료적 유효량 및 본 발명의 생성물 외의 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질의 치료적 유효량을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 생성물은 본 발명의 생성물 또는 기타 물질이 이용되는 질환 또는 병상의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 있어서 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질 (성분, 약물) 과 병용하여 사용될 수 있다. 통상 약물의 병용은 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이거나, 상기 병용은 개별적인 약물의 부가적 특성을 기준으로 하여 예측되는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 기타 약물(들) 은 본 발명의 생성물과 동시에, 또는 이와 순차적으로 사용되는 통상적인 양으로, 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 생성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 상기 기타 약물(들) 및 본 발명의 생성물을 함유하는 병용 약물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료요법은 또한 본 발명의 생성물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중복 일정으로 투여되는 치료요법을 포함한다. 다른 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 생성물 또는 다른 활성 성분 또는 둘 모두가, 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로도 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 (본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물) 은 본 발명의 생성물에 추가로, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 생성물과 병용으로 투여될 수 있고, 개별적으로, 또는 동일한 약학 조성물 중 투여될 수 있는 다른 약리학적 활성 물질 (성분, 약물) 의 예는 비제한적으로, 하기 표 1 에서 열거된 화합물 부류 및 특정 화합물을 포함한다:
Figure 112011060728964-pct00014
Figure 112011060728964-pct00015
Figure 112011060728964-pct00016
Figure 112011060728964-pct00017
Figure 112011060728964-pct00018
Figure 112011060728964-pct00019
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Figure 112011060728964-pct00021
바람직한 구현예에서, 본 발명의 생성물은 하기와 같은 하나 이상의 공지된 항-종양제와 병용으로 투여된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성약물 (cytotoxics), 항증식제, 프레닐 단백질트랜스퍼라아제 저해제, HMG-CoA-리덕타아제 저해제, HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 혈관형성 저해제.
본 발명의 생성물은 특히 방사선요법과 병용된 투여에 매우 적합하다. 방사선요법과 병용된 VEGF 저해의 상승작용적 효과는 숙련자에게 알려져 있다 (WO　00/61186).
본 발명의 과정에 있어서의 용어 "에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 방식과는 독립적으로, 에스트로겐의 에스트로겐 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 타목시펜, 라록시펜, 이독시펜, LY353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이다.
본 발명의 과정에 있어서의 용어 "안드로겐 수용체 조절제" 는 작용의 방식과는 독립적으로, 안드로겐의 안드로겐 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 피나스테라이드 및 기타 5-알파-리덕타아제 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트이다.
본 발명의 과정에 있어서의 용어 "레티노이드 수용체 조절제" 는 작용의 방식과는 독립적으로, 레티노이드의 레티노이드 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 레티노이드 수용체 조절제의 비제한적인 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, 알파-디플루오로메틸로르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레티나미드 및 N-4-카르복시페닐레티나미드이다.
본 발명의 과정에 있어서의 용어 "세포독성약물" 은 세포 기능(들) 에 대한 직접적인 작용을 통해 세포 사멸을 주로 유발하거나 세포 축동 (myosis) 을 방해하거나 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입성 제제 (intercalating agent), 미세소관 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 의미한다. 세포독성약물의 비제한적인 예는 티라파지민, 세르테네프, 카첵틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시트, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판-토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피디움-클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라틴, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-플라틴(II)]비스-[디아민(클로로)플라틴(II)]-테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세늄 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나파이드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데사미노-3'-몰포리노-13-데스옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나파이드, MEN10755 및 4-데스메톡시-3-데사미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032) 이다.
미세소관 저해제의 비제한적인 예는 파클리탁셀, 빈데신-술페이트, 3',4'-디데스히드로-4'-데스옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린-이세티오네이트, 오리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이다.
국소이성화효소 저해제의 비제한적인 예는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-차르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조-[데]-피라노-[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드-포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데스옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술아크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]-벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]-아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산-텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸-아미노)-에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
항증식제의 비제한적인 예는 안티센스 RNA- 및 안티센스-DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 뿐 아니라 항대사제 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈-옥포스페이트, 포스테아빈 수산화나트륨, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데스옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데스옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데스옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자-테트라시클로-(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나아제, 2'-시안-2'-데스옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복살데히드-티오세미카르바존이다.
"항증식제" 는 또한, p53 과 같은 종양 억제 유전자 뿐 아니라 트라스투주맙과 같은 "혈관형성 저해제" 하에 열거되어 있지 않은 성장 인자에 대한 단일클론 항체를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 (본원에 기재된 바와 같은) 은 이의 의도된 목적을 달성시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 국소, 경관, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내, 척수내, 경기관, 경안, 피하, 복강내, 경피, 또는 구강 경로에 의한 것일 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여된 투약량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 병발 치료 종류, 필요하다면, 치료 주기, 및 원하는 효과의 성질에 의존적일 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
적합한 투약 형태는 비제한적으로, 캡슐, 정제, 펠렛, 당의정, 반고체, 분말, 과립, 좌제, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포, 겔, 테이프, 점안액, 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 유액을 포함하며, 이는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다:
정제: 활성 성분/ 및 보조제의 혼합, 상기 혼합물을 정제로 압착 (직접 압착), 임의로 압착 전 혼합물 일부의 과립화.
캡슐: 활성 성분/ 및 보조제를 혼합하여 유동성 분말을 수득, 임의로 분말을 과립화, 분말/과립을 개방형 캡슐에 충전, 캡슐의 캡핑.
반고체 (연고, 겔, 크림): 수성 또는 지방성 담체 내에 활성 성분을 용해/분산; 이후 수성/지방상을 상보적 지방/수성상과 혼합, 균질화 (크림에 대해서만).
좌제 (직장 및 질): 열에 의해 액체화된 담체 물질 내에 활성 성분을 용해/분산 (직장: 담체 물질은 통상 왁스이고; 질: 담체는 통상 겔화제의 가열 용액임), 상기 혼합물을 좌제 주형으로 주조, 주형으로부터의 좌제의 풀림 처리 (annealing) 및 배출.
에어로졸: 분사제 내에 활성제를 분산/용해, 상기 혼합물을 분무기에 담음.
일반적으로, 약학 조성물 및/또는 약학 제제의 제조를 위한 비-화학적 경로는 본 발명의 하나 이상의 생성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 투약 형태로 전달시키는 당업계에 알려져 있는 적합한 기계적 수단 상의 가공 단계를 포함한다. 통상, 본 발명의 하나 이상의 생성물을 이러한 투약 형태에 전달시키는 것은 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성 성분, 보조제, 부형제 및 담체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 첨가를 포함한다. 적합한 가공 단계는, 각각의 활성 및 비-활성 성분의 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압착을 비제한적으로 포함한다. 상기 가공 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은, 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 제 5 판] 으로부터 당업계에 알려져 있다. 이와 관련하여, 활성 성분은 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 생성물, 및 본 발명의 생성물 외의 하나 이상의 추가적 화합물이며, 이는 가치있는 약학적 특성을 나타내고, 바람직하게는, 본원에 개시되어 있는, 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성제이다.
경구용으로 특히 적합한 것은 정제, 알약, 코팅정, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 즙 또는 점적이고, 직장용으로 적합한 것은 좌제이고, 비경구용으로 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일-기재 또는 수용액, 또한 현탁액, 유액 또는 이식물이며, 국소용으로 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 본 발명의 생성물은 또한 동결건조될 수 있으며, 생성된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다. 상기 표시된 제제는 멸균될 수 있으며/있거나 보조물, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 다수의 추가적 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
적합한 부형제는 경관 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며 본 발명의 생성물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 또는 전분 (옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 제 3 인산칼슘 또는 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린이다.
필요하다면, 상술한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 비제한적으로, 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는 필요하다면, 위액에 저항성이 있는 적합한 코팅으로 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성이 있는 코팅을 제조하거나, 연장된 작용의 이점을 부여하는 투약 형태를 제공하기 위해서, 정제, 당의정 또는 알약은 내부 투약 성분, 및 내부 투약 형태를 덮는 외피 형태인 외부 투약 성분을 포함할 수 있다. 두 성분은 위장에서의 붕해에 저항하며 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장을 통과하거나 방출 지연되게 하는 작용을 하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장막 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 수많은 중합체산을 포함하는 상기 물질, 및 중합산과 쉘락, 아세틸 알코올, 적합한 셀룰로오스 제제 예컨대 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액과 같은 물질과의 혼합물이 사용된다. 예를 들어 활성 화합물 용량의 조합을 분석하기 위해 또는 확인을 위해, 염료 물질 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
적합한 담체 물질은 경관 (예를 들어 경구) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적합하며 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린 (petroleum jelly) 이다. 특히, 정제, 코팅정, 캡슐, 즙, 현탁액, 점안액 또는 좌제가 경관 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용액, 또한 현탁액, 유액 또는 이식물이 비경구 투여에 사용되며, 연고, 크림 또는 분말이 국소 적용에 사용된다. 본 발명의 생성물은 또한 동결건조될 수 있으며 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다.
상기 표시된 제제는 멸균될 수 있고/있거나 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 풍미와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 이는 하나 이상의 추가적 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 또한 함유할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입 맞춤 (push-fit) 캡슐 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입 맞춤 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 조미된 즙, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클로 조미된 유액을 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산 또는 현탁제는 합성 및 천연 고무 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액 중 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (상기 화합물은 PEG-400 에 가용성임) 을 포함한다.
수성 주사 현탁액은, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 상기 현탁액은 임의로 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
흡입 스프레이로서의 투여를 위해서는, 활성 성분이 분사제 기체 또는 분사제 기체 혼합물 (예를 들어 CO2 또는 클로로플루오로카본) 에 용해 또는 현탁되는 스프레이를 사용할 수 있다. 활성 성분은 미분화 형태로 유리하게 사용되며, 이러한 경우 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매가 존재할 수 있다 (예를 들어 에탄올). 흡입 용액은 통상적인 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.
직장으로 사용될 수 있는 가능한 약학 제제는 예를 들어, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 베이스와의 조합으로 이루어지는 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 베이스는 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 베이스와의 조합으로 이루어지는 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질은 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
의약에서 사용하기 위해, 본 발명의 생성물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 것이다. 그러나, 다른 염이 본 발명의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 생성물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 본 발명의 생성물의 용액과 약학적으로 허용가능한 산 예컨대 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 생성물이 산성 부분을 수반하는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 염기로 형성된 염, 예를 들어 4 급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
상기 약학 제제는 인간에 있어서의 약제 및 수의학적 의약으로서 이용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 탐색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약학제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여 질환, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도에 있어서의 감소를 야기하는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증강시키기에 효과적인 양을 이의 범주 내에 포함한다. 본 발명의 생성물 중 하나 이상의 상기 치료학적 유효량은 당업자에게 알려져 있거나, 당업계에 알려져 있는 표준 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 생성물 및 추가적인 약리학적 활성 물질은 일반적으로 시판되는 제제와 유사하게 투여된다. 통상, 치료적으로 유효한 적합한 용량은 단위 용량 당 0.0005　mg 내지 1000　mg, 바람직하게는 0.005　mg 내지 500　mg, 특히 0.5　mg 내지 100　mg 범위 내에 있다. 1 일 용량은 바람직하게는 약 0.001　mg/kg (체중) 내지 10 mg/kg (체중) 이다.
당업자는 특정 화합물의 기능, 증상의 중증도 및 대상의 부작용에 대한 감수성으로서 용량 수준이 가변적일 수 있는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특정 화합물 일부는 다른 것보다 더 효력이 있다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투약량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정가능하다. 바람직한 수단은 주어진 화합물의 생리적 유효성을 측정하는 것이다.
본 발명의 목적을 위해서, 모든 포유류 종류가 포함되는 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 이러한 포유동물은 "영장류, 인간, 설치류, 말류, 소과, 개과, 고양이과, 가축류 (domestic animals), 소류, 가축 (livestock), 애완동물, 소, 젖소 (cow), 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새 (hinny), 노새, 산토끼, 토끼, 고양이, 개, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스" 로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다. 동물 모델은, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는, 실험적 조사를 위한 관심 대상의 것이다.
그러나, 개별적 환자에 대한 특정 용량은 다수의 요인, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별, 식이요법 종류, 투여 시기 및 경로, 배설 속도, 투여 종류 및 투여되는 투약 형태, 약학적 병용 및 치료요법이 관련되는 특정 장애의 중증도에 의존적이다. 개별적 환자에 대한 특이적인 치료적 유효 용량은, 예를 들어 치료적 처리를 권고하거나 참여하는 의사 또는 내과의에 의한 일상적 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
많은 장애의 경우, 논제 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 활성제가 관련 반응을 나타내도록 하기에 충분한 시간 동안, 통상 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 논제 화합물과 조합된다. 시험관내 시험을 위해서, 생검 샘플로부터의 배양된 세포가 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 2-프로판올에 임의로 교반 하에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에 에테르성 (etheric) 염산 용액을 첨가함으로써, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 단계,
(c) 임의로 교반 하에, 단계 (b) 의 생성된 분산액 또는 용액을 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 50 ℃ 로 가열하고, 결정화가 시작될 때까지 교반하고, 결정화 과정의 완료시까지 실온에서 계속 교반하는 단계,
(d) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 단리하고, 임의로 이후 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 에테르로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 에서 건조하는 단계.
본 발명의 과정에서, 용어 "상승된 온도" 및 "상승된 온도 T 또는 TX (x = 1, 2, 3 등)" 는, 어떤 것이 적용되더라도, 임의의 다른 "상승된 온도" 로부터 독립적이며, 표준 압력 (약 1000 hPa / 1000 mbar) 에서 주어진 용매 또는 용매 혼합물의 "실온 초과" 내지 "비등 온도" 및/또는 주어진 고체, 유리체, 중간체 또는 생성물 또는 이의 혼합물의 "용융 온도" 의 온도 범위 내의 임의의 온도일 수 있는 주어진 방법 단계 또는 하위-단계에 대한 개별적인 특정 온도를 나타냄에 따라, 상기 임의의 온도는 개별적 방법 생성물, 중간체 및/또는 유리체의 분해를 야기해서는 안된다.
본 발명의 과정에서, 예를 들어 다양한 방법 단계 및 하위 단계의 부분으로서 본 발명에 주어진 모든 일반적 및 개별적 특정 온도는 표준 압력 (약 1000 hPa / 1000 mbar) 에서의 온도를 나타낸다. 압력의 감소 또는 증가가 본원에 주어진 일반적 및 개별적 특정 온도에 영향을 준다는 것, 즉 압력의 감소는 각각의 온도의 저하를 야기하는 반면 압력의 증가는 각각 온도의 상승을 야기한다는 것은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 저압 및 고압에 대해 본원에 개시된 방법 단계 및 하위 단계를 채택, 즉 이에 따른 각 온도의 채택은 당업자의 기술적 지식 이내에 있다. 상기 온도-채택된 방법은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있다.
본 발명의 과정에서, 용어 "3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 의 하나 이상의 염" 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 의 임의의 및 모든 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 이는 제한 없이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤조술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 밤프로레이트, 캄프포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐-포스페이느, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트, 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈린술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트 및 톨루엔술포네이트를 포함한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "용매 또는 용매 혼합물" 은 임의의 및 모든 용매, 바람직하게는 유기 용매 및 물, 더 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 용매 및 물을 나타내고, 이는 제한 없이 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, MRBE, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 시클로헥산, 시클로펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-펜탄, 톨루엔, 0-자일렌, p-자일렌, DMSO, 피리딘, 아세트산, 아니솔, 부틸아세테이트, 큐멘, 에틸포르메이트, 포름산, 이소-부틸아세테이트, 이소-프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 프로필아세테이트, 에틸렌글리콜, 및 1-메틸-2-피롤리돈, 및 2 이상의 상기 용매의 모든 혼합물, 바람직하게는 2 성분 혼합물, 더 바람직하게는 물 및 약학적으로 허용가능한 유기 용매의 2 성분 혼합물을 포함한다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 단계,
(c) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 단리시키고, 임의로 이후 용매 또는 용매 혼합물로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 65 ℃ 에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF4 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질체 NF3 을 표면, 바람직하게는 용기, 더 바람직하게는 페트리 접시 (Petri dish) 의 경계 표면에 펼친 후, 이를 정의된 온도, 바람직하게는 50-120 % 상대 습도 (RH), 더 바람직하게는 60-100 ℃ 의 건조 캐비넷 (주변 압력) 에서 한 시간 이상 동안 인큐베이션하는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 단계,
(c1) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 임의로 교반 하에 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 60 ℃ 로 가열하고, (i) 생성된 용액을 임의로 교반 하에 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃, 더 바람직하게는 35 ℃ 로 냉각시키고, 결정화가 시작될 때까지 용액을 농축시키고, 이를 임의로 교반 하에 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃ 로 추가로 냉각시키거나, (ii) 이를 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과하여 용액을 수득하고, 결정화가 시작될 때까지 용액을 실온에서 인큐베이션하고, 이를 임의로 교반 하에 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 추가로 인큐베이션하는 단계, 또는
(c2) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 맑은 용액이 수득될 때까지 초음파조에서 인큐베이션하고, 생성된 용액을 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과하고, 이를 임의로 교반 하에 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 인큐베이션하는 단계,
(d) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리시키고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물로 세척하고, 임의로 이후에 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 단계 (a) 의 생성된 분산액을 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 인큐베이션하는 단계,
(c) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리시키고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 단계 (a) 의 생성된 분산액을 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 40 ℃ 에서 인큐베이션하고, 임의로 이를 실온에서 임의로 교반 하에 냉각시키는 단계,
(c) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 에탄올로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물 중에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 단계,
(c) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 임의로 교반 하에 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 60 ℃ 로 가열하고, 임의로 이를 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과하여 용액을 수득하고, 용액을 실온에서 결정화가 시작될 때까지 인큐베이션하고, 이를 임의로 교반 하에 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 추가로 인큐베이션하는 단계,
(d) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 에서 건조시키는 단계,
(e) 생성된 단계 (d) 의 건조 결정을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올에 분산시키고, 생성된 분산액을 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 임의로 교반 하에 인큐베이션하는 단계,
(f) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 에탄올로 세척하고, 임의로 이후 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T3, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 70 ℃ 의 온도에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 단계,
(c) 생성된 단계 (b) 의 분산액 또는 용액을 임의로 교반 하에 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 60 ℃ 로 가열하는 단계,
(d) 생성된 용액 또는 분산액을 20-40 ℃, 바람직하게는 35 ℃ 로 냉각시키는 단계,
(e) 증발, 바람직하게는 회전식 증발기에서 임의로 진공 하에 결정화가 일어날 때까지 용매를 제거하는 단계,
(f) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리한 후, 임의로 추가적인 건조 없이 용매, 바람직하게는 물로 세척하는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 표면, 바람직하게는 용기, 더 바람직하게는 페트리 접시의 경계 표면에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물 결정질 개질체 A1 을 펼친 후, 정의된 상대 습도 (RH), 바람직하게는 80-100 % RH, 더 바람직하게는 94-100% RH 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 데시케이터에서 인큐베이션하는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤 중에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 분산시키고, 임의로 생성된 분산액을 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 60 ℃ 로 임의로 교반 하에 가열하는 단계,
(b) 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 임의로 생성된 분산액을 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 60 ℃ 로 1 분 이상 또는 1 시간 이상 동안, 바람직하게는 30 분 동안 임의로 교반하에 가열하고, 임의로 추가로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물을 임의로 교반 하에 첨가하는 단계,
(c) 단계 (b) 의 분산액을 임의로 교반 하에 냉각시키고, 이를 실온에서 1 시간 이상 동안 또는 1 일 이상 동안 임의로 교반 하에 인큐베이션하는 단계,
(d) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 단리하고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤 또는 THF 로 세척한 후, 임의로 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T3, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 50 ℃ 에서 건조시키는 단계.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물 중에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 임의로 교반 하에 분산시키는 단계,
(b) 임의로 교반 하에, 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 임의로 교반 하에 생성된 분산액을 상승된 온도 T1, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃, 더 바람직하게는 80 ℃ 내지 100 ℃ 로 가열하고, 임의로 이를 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과하여 용액을 수득하는 단계,
(c) 생성된 단계 (b) 의 여과액을 상승된 온도 T2, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃, 더 바람직하게는 78 ℃ 내지 85 ℃ 로 임의로 교반 하에 가열한 후, 이를 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃, 더 바람직하게는 0 ℃ 내지 27 ℃ 로 1 시간 또는 1 일 이상 동안 임의로 교반 하에 냉각시키고, 임의로 이를 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃, 더 바람직하게는 20 ℃ 로 임의로 교반 하에 추가로 냉각시키는 단계,
(d) 고체-액체 분리, 바람직하게는 여과에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 단리하고, 임의로 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물, THF 또는 아세톤으로 세척한 후, 임의로 바람직하게는 진공 하에 임의로 상승된 온도 T3, 바람직하게는 30 ℃ 내지 95 ℃, 더 바람직하게는 50 ℃ 내지 55 ℃ 에서 건조시키는 단계.
바람직한 구현예에서, 상기 양태 및 구현예에 따른 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 제조 방법이 제공되는데, 이때 단계 (b) 에서 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 클로라이드 염을 첨가함으로써 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환된다: "알칼리 금속 클로라이드 염, 예컨대 NaCl, KCl 및 LiCl; 알칼리 토금속 클로라이드 염, 예컨대 CaCl2 및 MgCl2; 염화 암모늄 염 (NH4Cl), 4 차 유기 암모니아 클로라이드 염, 예컨대 에탄올암모늄 클로라이드 및 디에틸암모늄 클로라이드, 전이 금속 클로라이드 염, 예컨대 FeCl2 및 CuCl2".
본 발명의 목적은 놀랍게도 또다른 양태에서 하기의 단계를 포함하는, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 제조 방법을 제공함으로써 해결되었다:
(a) 임의로 교반 하에, 용매 또는 용매 혼합물로부터 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 재결정화하는 단계.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물, 수화물 및 일수화물의 결정질 개질체, 특히 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 를 위한 제조 방법은 놀랍게도 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물, 바람직하게는 물로부터의 결정화로 인한 우수한 생성물 품질을 특징으로 한다. 또한, 이러한 방법은 놀랍게도 우수한 수율 및 증가된 생성물 안정성을 특징으로 한다. 특히, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 는, 약학 제형으로서의 저장 동안 그자체를 덜 안정한 결정질 개질체로 전환하지 않는 열역학적으로 가장 안정한 결정질 개질체를 나타낸다.
[도면의 간단한 설명]
도 1 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 분말 X-선 회절패턴 (diffractogram) 을 나타낸다.
도 2 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 DSC 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 5 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 6 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 A1 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS 1) 을 나타낸다.
도 7 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 8 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 10 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 DSC 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다..
도 11 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 12 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 H1 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
도 13 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 14 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 15 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 16 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 DSC 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 17 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 18 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF3 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS Advantage) 을 나타낸다.
도 19 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 20 은 c-축을 따라 조망된, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 단결정 X-선 구조 데이터를 나타낸다.
도 21 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 22 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 23 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 DSC 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 24 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 TGA 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 25 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
도 26 은 PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 에 따른 화합물 "A7" 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 27 은 PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 에 따른 화합물 "A7" 의 또다른 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다..
도 28 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 29 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 30 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 31 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 DSC 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 32 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 33 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF6 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
도 34 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 결정질 개질체 NF4 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 35 는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 분말 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 36 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 DSC 스캔 프로파일 (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 37 은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 38 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 결정질 개질체 NF2 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
추가적인 상세한 사항 없이도, 당업자는 상기 상세한 설명을 가장 넓은 범주에서 이용할 수 있을 것이다. 따라서 바람직한 구현예는 단지 어떠한 방식으로도 완전히 제한하지 않는 설명적 개시물로서 간주되어야한다.
모든 나타낸 참조 문헌의 내용은 그 전체가 본원에서 참조 인용된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 더 자세하게 설명되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예
실시예 1:
이의 결정질 개질체 A1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 200 mg 을 따뜻한 2-프로판올 5 ㎖ 에 분산시켰다. 에테르성 HCl 용액 (10%) 약 0.1 ㎖ 의 첨가 후에, 맑은 용액이 형성되었고, 이를 결정화가 일어날 때까지 50 ℃ 에서 추가로 저었다. 결정화 과정이 완료될 때까지 실온에서 계속 저었다. 수득된 결정을 여과하고 에테르로 세척하였다.
Figure 112011060728964-pct00022
이온 크로마토그래피: 6.4 중량% Cl (0.96 의 산:염기 몰비와 동등함).
방법 2
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 2 g 을 따뜻한 2-프로판올 5 ㎖ 에 분산시켰다. 에테르성 HCl 용액 (10%) 약 2 ㎖ 를 첨가한 후에, 맑은 용액이 형성되었고, 이를 결정화가 일어날 때까지 50 ℃ 에서 추가로 저었다. 결정화 과정이 완료될 때까지 실온에서 계속 저었다. 수득된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하였다.
Figure 112011060728964-pct00023
이온 크로마토그래피: 5.9 중량% Cl (무수 HCl 염을 기준으로 0.88 의 산:염기 몰비와 동등함).
실시예 2
이의 결정질 개질체 H1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 44.75 g 을 탈이온수 430 ㎖ 에 분산시키고, 1 N HCl 수용액 약 105 ㎖ 를 첨가하였다. 분산액을 60 ℃ 로 가열하여, 불투명한 용액을 생성하였다. 용액을 35 ℃ 로 냉각시키고, 회전식 증발기 (w/o 진공) 에서 결정화가 관찰될 때까지 농축시켰다. 분산액을 얼음물로 냉각시키고, 최종적으로 여과하였다. 결정을 70 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00024
이온 크로마토그래피: 6.4 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 1.01 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정 (Karl-Fischer-Titration): 5.2 중량% 물.
방법 2
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 5.12 g 을 탈이온수 약 44 ㎖ 및 1 N HCl 수용액 약 11 ㎖ 에 분산시켰다. 분산액을 맑은 용액이 수득될 때까지 초음파조에 넣어 놓은 후, 여과하였다. 맑은 용액을 실온에서 하룻밤 동안 저었다. 생성된 결정을 여과하고 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00025
이온 크로마토그래피: 6.0 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.97 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 7.9 중량% 물.
방법 3
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 495 mg 을 탈이온수 약 3.9 ㎖ 및 1 N HCl 수용액 약 1.1 ㎖ 에 분산시켰다. 분산액을 가열하고, 따뜻한 (40-80 ℃) 분산액을 여과하여 맑은 용액을 수득하였다. 맑은 용액을 약 4 시간 후에 결정화가 시작될 때까지 실온에 두었다. 생성된 분산액을 여과하였다. 결정을 탈이온수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00026
이온 크로마토그래피: 6.0 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.95 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 6.2 중량% 물.
방법 4
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 985 mg 을 탈이온수 약 8 ㎖ 및 1 N HCl 수용액 약 2.1 ㎖ 에 분산시켰다. 분산액을 가열하고, 따뜻한 분산액을 여과하여 맑은 용액을 수득하였다. 맑은 용액을 결정화가 일어날 때까지 실온에 두었다. 실험물을 하룻밤 동안 둔 후에, 생성된 분산액을 여과하였다. 결정을 탈이온수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00027
이온 크로마토그래피: 6.0 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.97 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 7.9 중량% 물.
방법 5
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물 결정질 개질체 H1 약 700 mg 을 탈이온수 약 7 ㎖ 에 분산시키고, 수 일 동안 실온에서 저었다. 생성된 분산액을 여과하였다. 결정을 탈이온수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00028
이온 크로마토그래피: 5.7 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.90 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 6.1 중량% 물.
실시예 3
이의 결정질 개질체 NF3 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물 결정질 개질체 H1 약 1.1 g 을 에탄올 약 20 ㎖ 에 분산시키고, 수 일 동안 40 ℃ 에서 슬러리로서 저었다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00029
이온 크로마토그래피: 6.0 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.96 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 6.6 중량% 물.
방법 2
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 495 mg 을 탈이온수 약 3.9 ㎖ 및 1 N HCl 수용액 약 1.1 ㎖ 에 분산시켰다. 분산액을 가열하고, 따뜻한 분산액을 여과하여 맑은 액체를 수득하였다. 맑은 액체를 결정화가 일어날 때까지 실온에 두었다. 약 4 시간 후에, 생성된 분산액을 여과하였다. 결정을 탈이온수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 건조된 결정 약 346 mg 을 에탄올 약 3 ㎖ 에 분산시키고, 수 일 동안 실온에서 슬러리로서 저었다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00030
이온 크로마토그래피: 5.7 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.92 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 7.9 중량% 물.
방법 3
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정질 개질체 H2 약 100 mg 을 메탄올 약 0.6 ㎖ 에 분산시키고, 1 일 동안 1000 rpm 으로 실온에서 슬러리로서 흔들었다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00031
이온 크로마토그래피: 5.6 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.92 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 9.6 중량% 물.
방법 4
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물 결정질 개질체 H1 약 1.1 g 을 에탄올 약 20 ㎖ 에 분산시키고, 1 일 동안 40 ℃ 에서 슬러리로서 저었다. 분산액을 이후 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 결정을 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00032
이온 크로마토그래피: 5.3 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.81 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 2.0 중량% 물.
실시예 4
이의 결정질 개질체 H2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 636 mg 을 아세톤 약 7 ㎖ 에 분산시키고 가열하였다. 1N HCl 수용액 약 1.4 ㎖ 를 첨가하여, 이후에 결정화가 일어나는 맑은 용액을 생성하였다. 생성된 분산액을 실온에서 16 시간 동안 저은 후, 여과하였다. 생성된 결정을 70 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00033
이온 크로마토그래피: 5.9 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.93 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 5.5 중량% 물.
방법 2
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 106 g 을 아세톤 약 1.1 L 및 1 N 수성 HCl 약 237 ㎖ 에 분산시켰다. 탈이온수 약 18.5 ㎖ 의 추가적인 첨가와 함께 분산액을 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 분산액을 이후 실온으로 냉각시키고, 실온에서 하룻밤 동안 저었다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 아세톤으로 세척하고 진공 하에 건조하였다.
Figure 112011060728964-pct00034
이온 크로마토그래피: 6.7 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 1.04 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 3.7 중량% 물.
방법 3
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 1.04 kg 을 탈이온수 약 9 L 및 1 N 수성 HCl 약 2.27 L 에 분산시켰다. 분산액을 80 ℃ 로 가열하고, 이후 가온 여과하여, 맑은 용액을 수득하였다. 여과액을 78 ℃ 로 가열하고, 하룻밤 동안 27 ℃ 로 천천히 냉각시켰다. 생성된 분산액을 20 ℃ 로 추가로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 결정을 55 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00035
이온 크로마토그래피: 5.7 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 0.91 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 6.3 중량% 물.
방법 4
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 7.5 g 을 탈이온수 약 65.5 g 및 HCl 수용액 (25%) 약 2.25 g 에 분산시켰다. 분산액을 90 ℃ 로 가열한 후, 가온 여과하여 맑은 용액을 수득하였다. 여과액을 85 ℃ 로 가열하고, 0.1 K/분으로 20 ℃ 로 천천히 냉각시켰다. 생성된 분산액을 실온에서 여과하였다. 생성된 결정을 탈이온수 및 아세톤으로 세척하고, 50 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00036
이온 크로마토그래피: 5.7 중량% Cl (아래에 명시된 바와 같은 관측된 물 함량을 갖는 HCl 염을 기준으로 1.03 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 5.7 중량% 물.
실시예 5:
이의 결정질 개질체 NF6 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 511 mg 을 아세톤 약 75 ㎖ 에 분산시켰다. 염산 수용액 약 1.1 ㎖ 의 첨가 이후, 침전이 발생하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 65 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112011060728964-pct00037
이온 크로마토그래피: 6.6 중량% Cl (0.98 의 산:염기 몰비와 동등함).
칼-피셔-적정: 0.8 중량% 물.
실시예 6
이의 결정질 개질체 NF4 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 결정질 개질체 NF3 약 20 mg 을 분말 X-선 회절 (PXRD) 장치의 온도 챔버에 넣었다. 샘플을 각 온도에서 약 30 분의 휴지 시간과 함께 10 ℃ 의 증가로 30 ℃ 로부터 60 ℃ 까지 가열하였다.
방법 2
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물, 결정질 개질체 NF3 약 20 mg 을 페트리 접시에 펼치고, 4 시간 동안 60 ℃ (주변 압력) 에서 건조 캐비넷에 두었다.
실시예 7
이의 결정질 개질체 NF2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 제조
방법 1
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 약 44.8 g 을 물 약 440 ㎖ 에 분산시켰다. 수성 염산 (1 N) 5 ㎖ 및 추가로 물 90 ㎖ 의 첨가 후에, 생성된 분산액을 60 ℃ 로 가열하였다. 생성된 용액을 35 ℃ 로 냉각시켰다. 결정화가 일어날 때까지 주변 압력에서 회전식 증발기에서 용매를 증발시켰다. 생성된 분산액을 이후 얼음-배치에서 냉각시키고, 추가적인 건조 과정 없이 여과하였다.
방법 2
이의 결정질 개질체 A1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물 약 50 mg 을 페트리 접시에 펼치고, 순수한 탈이온수로 밀폐 데시케이터 (100% 상대 습도 분위기) 에서 3 주 동안 보관하였다.
실시예 8:
이의 결정질 개질체 A1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 구조 및 물리-화학적 특성
결정질 개질체 A1 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였고, 도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 A1 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00038
Figure 112011060728964-pct00039
결정질 개질체 A1 을 IR- 및 라만-분광기로 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.02.24 및 2.02.48] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광기를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼을 Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 기저선 교정하였다. FT-라만 스펙트럼을 동일한 소프트웨어를 사용하여 벡터 정규화하였다.
FT-IR 스펙트럼을 샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 2 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 A1 IR 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*)
Figure 112011060728964-pct00040
* "s" = 강함 (투과율 ≤ 50 %), "m" = 중간 (50 % < 투과율 ≤ 70 %), "w" = 약함 (투과율 > 70 %)
FT-라만 스펙트럼을 도 3 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 A1 라만 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00041
*"s"= 강함 (상대 라만 세기 > 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 > 0.02), "w"= 약함 (상대 라만 세기 < 0.02)
결정질 개질체 A1 은 결정질 무수물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 열 거동은 용융 온도 이하에서의 매우 작은 질량 손실과 함께 약 236 ℃ 에서 용융 피크를 나타냈다. DSC 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 4 및 5 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 0-90% 상대 습도 (RH) 범위에서 흡수시 (매우 작은 물 흡수 수준), 및 98% RH 에서의 강한 습기흡수 거동 (물 흡수 수준 > 15 중량%) 을 나타냈다. 결정질 개질체 A1 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 6 에 나타냈다.
- 주변 조건 (약 20-25 ℃) 에서 모의 위액에서의 결정질 개질체 A1 의 용해도 (USP 에 따름) 는 약 220 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다.
실시예 9:
이의 결정질 개질체 H1 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 H1 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 7 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 H1 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00042
Figure 112011060728964-pct00043
결정질 개질체 H1 을 IR- 및 라만-분광학에 의해 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.02.24 및 2.02.48] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼을 Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 기저선 교정하였다. FT-라만 스펙트럼을 동일한 소프트웨어를 사용하여 벡터 정규화하였다.
FT-IR 스펙트럼을 샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 8 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 H1 IR 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00044
* "s" = 강함 (투과율 ≤ 50 %), "m" = 중간 (50 % < 투과율 ≤ 70 %), "w" = 약함 (투과율 > 70 %)
FT-라만 스펙트럼을 도 9 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 H1 라만 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00045
*"s"= 강함 (상대 라만 세기 > 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 > 0.02), "w"= 약함 (상대 라만 세기 < 0.02)
결정질 개질체 H1 은 결정질 수화물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 열 거동은 결정화도의 손실과 함께 가열시에 약 50-120 ℃ 로부터 수화물수의 탈수를 나타내고, 이후 무수물 형태의 재결정화를 나타냈다. DSC 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 10 및 11 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 70% 초과의 상대 습도 (RH) 수준에서 강한 습기흡수 거동 (80% RH 에서 15 중량% 초과의 물 흡수 수준) 을 나타냈다. 결정질 개질체 H1 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 12 에 나타냈다.
- 실온 (약 20-25 ℃) 에서 0.1 N HCl (pH 1.0) 중에 결정질 개질체 H1 의 동적 용해도 (60 분 이후) 는 약 3 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다.
실시예 10:
이의 결정질 개질체 NF3 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 NF3 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 13 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 NF3 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00046
결정질 개질체 NF3 을 IR- 및 라만-분광학에 의해 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.02.24 및 2.02.48] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼을 Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 기저선 교정하였다. FT-라만 스펙트럼을 동일한 소프트웨어를 사용하여 벡터 정규화하였다.
FT-IR 스펙트럼을 샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 14 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 NF3 IR 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00047
* "s" = 강함 (투과율 ≤ 50 %), "m" = 중간 (50 % < 투과율 ≤ 70 %), "w" = 약함 (투과율 > 70 %)
FT-라만 스펙트럼을 도 15 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 NF3 라만 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00048
*"s"= 강함 (상대 라만 세기 > 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 > 0.02), "w"= 약함 (상대 라만 세기 < 0.02).
결정질 개질체 NF3 은 결정질 수화물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 열 거동은 결정화도의 손실과 함께 가열시에 약 40-120 ℃ 로부터 수화물수의 탈수를 나타내고, 이후 무수물 형태의 재결정화를 나타냈다. 약 230 ℃ 에서 용융이 일어난다. DSC 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 16 및 17 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 98% 상대 습도 (RH) 에서 약 9 중량% 이하의 지속적인 물 흡수 수준을 나타냈다. Ph. Eur 기준에 따라, 형태 NF3 은 약간 습기를 흡수하는 것으로 분류할 수 있다. 건조 조건 하에서, 수화물수의 탈수가 발생하였다. 결정질 개질체 NF3 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 18 에 나타냈다.
- 37 ℃ 에서 0.1 N HCl (pH 1.0) 중의 결정질 개질체 NF3 의 열역학적 용해도는 약 70 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다.
실시예 11:
이의 결정질 개질체 H2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 H2 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 19 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 H2 는 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00049
Figure 112011060728964-pct00050
마찬가지로, 단결정 X-선 구조 데이터를 결정질 개질체 H2 에 대해 수득하였다 (301 K 에서 Mo Kα 방사선을 사용하는 CCD 검출기 및 흑연 단색화장치가 장착된 Oxford Diffraction 사제의 XCalibur 회절계). c-축을 따라 조망한 결정질 개질체 H2 의 단결정 구조를 도 20 에 나타냈다.
결정질 개질체 H2 를 격자 매개 변수 a = 9.8 Å, b= 31.0 Å, c = 10.1 Å 및 β = 117.5°(α = γ = 90°) 를 갖는 단사정계 공간군 P21/c 에서 결정화하였다. 단결정 구조로부터, 결정 개질체 H2 가 화학량론적 일수화물을 나타낸다는 것이 명백하다.
결정질 개질체 H2 를 IR- 및 라만-분광학에 의해 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.02.24 및 2.02.48] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼을 Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 기저선 교정하였다. FT-라만 스펙트럼을 동일한 소프트웨어를 사용하여 벡터 정규화하였다.
FT-IR 스펙트럼을 샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 21 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 H2 IR 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00051
* "s" = 강함 (투과율 ≤ 50 %), "m" = 중간 (50 % < 투과율 ≤ 70 %), "w" = 약함 (투과율 > 70 %)
FT-라만 스펙트럼을 도 22 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 H2 라만 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00052
*"s"= 강함 (상대 라만 세기 > 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 > 0.02), "w"= 약함 (상대 라만 세기 < 0.02).
결정질 개질체 H2 는 결정질 무수물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 결정질 개질체 H2 의 열 거동은 80 ℃ 이하에서 수화물수의 손실을 나타내지 않았다. 약 80-150 ℃ 로부터 결정화도 손실 없이 탈수가 일어나고, 이후 무수물 형태의 재결정화가 일어났다. 약 230 ℃ 에서 용융이 일어난다. DSC 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 23 및 24 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 98% 상대 습도 (RH) 이하의 작은 물 흡수 수준을 나타내고, 결정질 개질체 H2 는 Ph. Eur 기준에 따라 습기를 흡수하지 않는 것으로 분류될 수 있다. 건조 RH 조건에서, 수화물수의 손실은 관찰되지 않았다. 결정질 개질체 H2 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 25 에 나타냈다.
- 37 ℃ 에서 0.1 N HCl (pH 1.0) 중에 결정질 개질체 H2 의 열역학적 용해도는 약 28 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다. 주변 조건 (약 20-25 ℃) 에서 모의 위액 (USP 에 따름) 에서의 결정질 개질체 H2 의 용해도는 약 20 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다.
- 실온 (약 20-25 ℃) 에서 0.1 N HCl (pH 1.0) 중에 결정질 개질체 H2 의 동적 용해도 (60 분 이후) 는 0.3 ㎍/㎖ 인 것으로 측정되었다.
- 25 ℃ 및 50 ℃ 에서 상이한 용매 계열의 경쟁적 2성분 슬러리 전환 실험에 의한 기타 수화물 형태 H1 및 NF3 와 비교된 열역학적 안정성의 평가는, 결정질 개질체 H2 가 열역학적으로 안정한 수화물 형태라는 것을 나타내었다.
실시예 12:
PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 (화합물 "A7" 의 제조) 의 재현
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 약 511 mg 을 아세톤 75 ㎖ 에 분산시키고, 1 N HCl 수용액 1.12 ㎖ 를 첨가하였다 (주의: PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 와 대조적으로, 맑은 용액이 수득되지 않음. 그러나, 남은 고체-상태 잔류물을 여과로 제거한 후 맑은 용액을 수득함). 생성된 맑은 용액을 이후 하룻밤 동안 인큐베이션함에 따라, 결정을 수득하였다. 결정을 여과로 분리하고, 65 ℃ 에서 건조 캐비넷 중에 1 시간 동안 건조시켰다.
화합물 "A7" 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 26 에 나타낸 X-선 분말 회절패턴 (CuKα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
화합물 "A7" 을 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00053
Figure 112011060728964-pct00054
도 26 에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴 및 상응하는 XRD 데이터는 화합물 "A7" 이 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 라는 것을 확인시켰다.
PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 (화합물 "A7" 의 제조) 의 재현을 2 회차에 반복하였다: 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 약 511 mg 을 아세톤 75 ㎖ 에 분산시키고, 1 N HCl 수용액 약 1.12 ㎖ 를 첨가하였다 (주의: PCT/EP2008/005508 의 실시예 4 와 대조적으로, 맑은 용액이 수득되지 않음. 그러나, 남은 고체-상태 잔류물을 여과로 제거한 후 맑은 용액을 수득함). 생성된 맑은 용액을 이후 16 시간 동안 저었고, 이에 따라 결정을 수득하였다. 결정을 여과로 분리하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다.
화합물 "A7" 의 또다른 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 27 에 나타낸 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
화합물 "A7" 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00055
또다시, 도 27 에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴 및 상응하는 XRD 데이터는 화합물 "A7" 이 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정질 개질체 H2 라는 것을 확인시켰다.
실시예 13:
이의 결정질 개질체 NF6 으로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 NF6 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술로 수득하고, 도 28 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 NF6 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00056
Figure 112011060728964-pct00057
결정질 개질체 NF6 를 IR- 및 라만-분광학에 의해 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.02.24 및 2.02.48] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼을 Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 기저선 교정하였다. FT-라만 스펙트럼을 동일한 소프트웨어를 사용하여 벡터 정규화하였다.
FT-IR 스펙트럼을 샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 29 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 NF6 IR 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00058
* "s" = 강함 (투과율 ≤ 50 %), "m" = 중간 (50 % < 투과율 ≤ 70 %), "w" = 약함 (투과율 > 70 %)
FT-라만 스펙트럼을 도 30 에 나타냈고, 밴드 위치는 아래에 주어져 있다.
결정질 개질체 NF6 라만 밴드 위치 ±2 ㎝-1 (상대 세기*):
Figure 112011060728964-pct00059
*"s"= 강함 (상대 라만 세기 > 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 > 0.02), "w"= 약함 (상대 라만 세기 < 0.02)
결정질 개질체 NF6 은 결정질 무수물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 열 거동은 약 175 ℃ 에서 용융 과정의 시작을 나타내고, 이후 약 195 ℃ 에서 재결정화를 나타내고, 230 ℃ 이상에서 재결정화 상의 용융/분해를 나타냈다. 용융 온도 이하에서 매우 작은 질량 손실이 관찰되었다. DSC 프로파일 (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 31 및 32 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 40% 상대 습도 (RH) 에서 초기 수착 단계에서 뚜렷한 물 흡수를 나타내고, 이후 30-0% 로부터 완전한 재-탈수착을 나타냈다. 2 차 흡착 사이클 시에, 약 8 중량% 이하의 뚜렷한 물 흡수가 70% RH 이하에서 관찰되었다. 결정질 개질체 NF6 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 33 에 나타냈다.
- 37 ℃ 에서 0.1 N HCl (pH 1.0) 중에 결정질 개질체 NF6 의 열역학적 용해도는 200 ㎍/㎖ 초과인 것으로 측정되었다.
실시예 14:
이의 결정질 개질체 NF4 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 NF4 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 34 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 NF4 는 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00060
실시예 15:
이의 결정질 개질체 NF2 로의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물의 구조 및 물리-화학적 분석
결정질 개질체 NF2 의 분말 X-선 회절 패턴을 [European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33] 에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하고, 도 35 에 나타낸 하기 X-선 분말 회절패턴 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 을 특징으로 한다.
결정질 개질체 NF2 는 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:
분말 X-선 회절패턴 피크 목록:
Figure 112011060728964-pct00061
결정질 개질체 NF2 는 결정질 수화물 형태이고, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:
- 열 거동은 ~30-50 ℃ 의 온도에서, TGA 에서의 ~9-10 중량% 의 뚜렷한 중량 손실에 따르는, DSC 에서의 강하고 넓은 흡열 발생을 나타냈다. 추가적인 가열은 약 135 ℃ 에서의 용융을 나타내고, 약 155 ℃ 에서의 즉각적 재결정화를 나타내고, 이후 230 ℃ 초과의 재결정화 상의 용융/분해를 나타냈다. 약 150 ℃ 이하에서, 추가 중량 손실을 TGA 스캔 시의 가열에 따라 관찰하였다. DSC 프로파일 (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 퍼지 기체 50 ㎖/분) 을 도 36 및 37 에 각각 나타냈다.
- 수증기 수착 거동은 ~10 중량% 의 초기 40% RH 수착 단계에서 뚜렷한 중량 손실을 나타낸 후, 40-0-70% 범위의 상대 습도 (RH) 범위에서 가역적 탈수착/흡착 과정을 나타냈다. 70% 초과의 상대 습도 (RH) 수준에서 강한 물 흡수 거동을 관찰하였다. 결정질 개질체 NF6 의 수증기 수착 등온선 (25 ℃) 을 도 38 에 나타냈다.

Claims (44)

  1. 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정형 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 용매화물:
    결정형 H2:
    Figure 112016124637622-pct00113
  2. 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 화합물:
    결정형 A1:
    Figure 112016124637622-pct00114

    Figure 112016124637622-pct00115
  4. 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물 결정형 H2 를 제외한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물:
    결정형 H2:
    Figure 112016124637622-pct00116
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 화합물:
    결정형 H1:
    Figure 112016124637622-pct00117

    Figure 112016124637622-pct00118
  6. 제 4 항에 있어서, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 화합물:
    결정형 NF3:
    Figure 112016124637622-pct00119

    Figure 112016124637622-pct00120
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 또는 병리생리학적 병상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계 및 뇌척수막으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래되는 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 또는 림프종"
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 화합물을 추가로 포함하는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 또는 병리생리학적 병상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계 및 뇌척수막으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래되는 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 또는 림프종"
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 포함하는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 또는 병리생리학적 병상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계 및 뇌척수막으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래되는 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 또는 림프종"
  11. 제 10 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하는 약제.
  12. 제 10 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로 치료하기 이전, 치료하는 도중 및 치료한 이후로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계에 적용되는 약제.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량, 및 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의 하나 이상의 추가적 약리학적 활성 물질의 치료적 유효량을 포함하는 키트.
  14. 하기 단계를 포함하는, 제 3 항에 따른 결정형 A1 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
    (b) 에테르성 염산 용액을 첨가함으로써, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하는 단계,
    (c) 단계 (b) 의 생성된 분산액 또는 용액을 30℃ 내지 95℃ 로 가열하고, 결정화가 시작될 때까지 교반하고, 결정화 과정이 완료될 때까지 실온에서 계속 교반하는 단계,
    (d) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 단리하고, 이후 30℃ 내지 95℃ 에서 건조하는 단계.
  15. 하기 단계를 포함하는 제 5 항에 따른 결정형 H1 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
    (b) 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하는 단계,
    (c1) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 30℃ 내지 95℃ 로 가열하고, (i) 생성된 용액을 10 ℃ 내지 40 ℃ 로 냉각시키고, 결정화가 시작될 때까지 용액을 농축하고, 이를 0 ℃ 내지 25 ℃ 로 추가 냉각시키거나, (ii) 이를 고체-액체 분리하여 용액을 수득하고, 용액을 실온에서 결정화가 시작될 때까지 인큐베이션하고, 이를 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 추가로 인큐베이션하는 단계, 또는
    (c2) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 초음파조에서 맑은 용액이 수득될 때까지 인큐베이션하고, 생성된 용액을 고체-액체 분리하고, 이를 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 인큐베이션하는 단계,
    (d) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 이후 30℃ 내지 95℃ 에서 건조시키는 단계.
  16. 하기 단계를 포함하는 제 5 항에 따른 결정형 H1 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 무수물을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
    (b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 인큐베이션하는 단계,
    (c) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 30℃ 내지 95℃ 에서 건조시키는 단계.
  17. 하기 단계를 포함하는 제 6 항에 따른 결정형 NF3 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
    (b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 30℃ 내지 95℃ 에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 인큐베이션하고, 실온으로 냉각시키는 단계,
    (c) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 이후 30℃ 내지 95℃ 에서 건조시키는 단계.
  18. 하기 단계를 포함하는 제 6 항에 따른 결정형 NF3 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키고,
    (b) 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하는 단계,
    (c) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 30℃ 내지 95℃ 로 가열하고, 이를 고체-액체 분리하여 용액을 수득하고, 용액을 실온에서 결정화가 시작될 때까지 인큐베이션하고, 이를 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 추가 인큐베이션하는 단계,
    (d) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 이후 30℃ 내지 95℃ 에서 건조시키는 단계.
    (e) 단계 (d) 의 생성된 건조 결정을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키고, 생성된 분산액을 실온에서 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 인큐베이션하는 단계,
    (f) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 수화물을 단리하고, 이후 30 ℃ 내지 95 ℃ 에서 건조시키는 단계.
  19. 하기 단계를 포함하는, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정형 H2 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키고 생성된 분산액을 30℃ 내지 95℃ 로 가열하는 단계,
    (b) 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 생성된 분산액을 30℃ 내지 95℃ 로 1 분 이상 또는 1 시간 이상 동안 가열하는 단계,
    (c) 단계 (b) 의 분산액을 실온으로 냉각시키고, 이를 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 인큐베이션하는 단계,
    (d) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 단리하고, 이후 30 ℃ 내지 95 ℃ 에서 건조시키는 단계:
    결정형 H2:
    Figure 112016124637622-pct00123
  20. 하기 단계를 포함하는, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정형 H2 의 제조 방법:
    (a) 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키는 단계,
    (b) 염산 수용액을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 생성된 분산액을 30℃ 내지 100℃ 로 가열하고, 이를 고체-액체 분리하여 용액을 수득하는 단계,
    (c) 단계 (b) 의 생성된 여과액을 30℃ 내지 100℃ 로 또다시 가열하고, 이후 이를 0 ℃ 내지 40 ℃ 로 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 냉각시키고, 이를 0 ℃ 내지 25 ℃ 로 추가 냉각시키는 단계,
    (d) 고체-액체 분리에 의해, 침전된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 단리하고, 이후 30 ℃ 내지 95 ℃ 에서 건조시키는 단계:
    결정형 H2:
    Figure 112016124637622-pct00124
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 단계 (b) 에서 "알칼리성 금속 클로라이드 염, 알칼리 토금속 클로라이드 염, 암모늄 클로라이드 염, 4 차 유기 암모니아 클로라이드 염, 전이 금속 클로라이드 염" 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 클로라이드 염을 첨가함으로써 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하는 방법.
  22. 하기 단계를 포함하는, 하기 XRD 데이터를 특징으로 하는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물의 결정형 H2 의 제조 방법:
    (a) 용매 또는 용매 혼합물로부터 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 일수화물을 재결정화하는 단계:
    결정형 H2:
    Figure 112016124637622-pct00125
  23. 삭제
  24. 제 10 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하고, 상기 물질은 엘로티닙 (Erlotinib) 및 C225 로부터 선택되는 약제.
  25. 제 10 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계에 적용되고, 상기 물질은 엘로티닙 (Erlotinib) 및 C225 로부터 선택되는 약제.
  26. 제 14 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 2-프로판올이고, 교반 하에 분산시키고,
    (b) 에서 교반 하에 에테르성 염산 용액을 첨가하고,
    (c) 에서 교반 하에 가열하고,
    (d) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 에테르로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  27. 제 15 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 물이고, 교반 하에 분산시키며,
    (b) 에서 교반 하에 염산 수용액을 첨가하고,
    (c1) 에서 교반 하에 가열하고, 교반 하에 냉각시키며, 냉각 온도가 35℃ 이고, 교반 하에 추가 냉각 시키며, 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 교반 하에 추가로 인큐베이션하며,
    (c2) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 교반 하에 실온에서 인큐베이션하며,
    (d) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 물로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  28. 제 16 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 물이고, 교반 하에 분산시키며,
    (b) 에서 교반 하에 인큐베이션하고,
    (c) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 용매 또는 용매 혼합물로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  29. 제 17 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 메탄올 또는 에탄올이고, 교반 하에 분산시키며,
    (b) 에서 교반 하에 인큐베이션하고, 교반 하에 냉각시키고,
    (c) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 에탄올로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  30. 제 18 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 물이고, 교반 하에 분산시키며,
    (b) 에서 교반 하에 염산 수용액을 첨가하고,
    (c) 에서 교반 하에 가열하고, 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 교반 하에 추가 인큐베이션하며,
    (d) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 물로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되며,
    (e) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 메탄올 또는 에탄올이고, 교반 하에 인큐베이션하며,
    (f) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 에탄올로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  31. 제 19 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤이고, 교반 하에 분산시키며, 교반 하에 가열하고,
    (b) 에서 교반 하에 염산 수용액을 첨가하고, 교반 하에 가열하며, 가열 시간이 30 분이고, 교반 하에 추가적인 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하고, 용매 또는 용매 혼합물이 물이고,
    (c) 에서 교반 하에 냉각시키고, 교반 하에 인큐베이션하며,
    (d) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 아세톤 또는 THF 로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  32. 제 20 항에 있어서,
    (a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 물이고, 교반 하에 분산시키며,
    (b) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 교반 하에 염산 수용액을 첨가하며, 교반 하에 가열하고,
    (c) 에서 교반 하에 가열하고, 교반 하에 냉각시키며, 냉각 온도가 0 ℃ 내지 27 ℃ 이고, 교반 하에 추가 냉각시키고, 추가 냉각 온도가 20℃ 이고,
    (d) 에서 고체-액체 분리가 여과에 의해 실시되고, 단리 이후 물, THF 또는 아세톤으로 세척하고, 건조가 진공 하에서 실시되는 방법.
  33. 제 22 항에 있어서,
    (a) 에서 교반 하에 재결정화하는 방법.
  34. 삭제
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