WO2007115620A2 - Neuartige cyclobutyl-verbindungen als kinase-inhibitoren - Google Patents

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WO2007115620A2
WO2007115620A2 PCT/EP2007/001993 EP2007001993W WO2007115620A2 WO 2007115620 A2 WO2007115620 A2 WO 2007115620A2 EP 2007001993 W EP2007001993 W EP 2007001993W WO 2007115620 A2 WO2007115620 A2 WO 2007115620A2
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stereoisomers
compounds
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Timo Heinrich
Wolfgang Staehle
Hartmut Greiner
Andree Blaukat
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I 1
  • R 2 , R 2 are each independently H, A having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, wherein R 2 and R 2 together with the N-atom to which they are linked, a saturated or unsaturated mononuclear heterocycle with no or one further N, O or S atom can form,
  • Hal is F, Cl, Br or I and n is 0, 1, 2 or 3, 10 and their pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the compounds of the formula I can inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction mediated by protein kinases.
  • medicaments and pharmaceutical compositions according to the invention can be used effectively for the treatment of diseases which are caused, mediated and / or propagated by protein kinases and / or by kinase-mediated signal transduction.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment and prophylaxis of angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, Glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders, including autoimmune diseases.
  • ocular disorders such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, Glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders, including autoimmune diseases.
  • Other protein kinase inhibitors are known, for example, from WO 97/28161 or WO 02/92599.
  • 5 Cancer is a disease whose causes include abnormal signal transduction.
  • deregulated signal transduction via tyrosine kinases plays a central role in the growth and spread of cancer (Blume-Jensen, P. and T. Hunter, Nature 411: 355-365, 2001, Hanahan D. and RA Weinberg, Cell 100: 57 -70, 2000).
  • Tyrosine kinases and in particular receptor tyrosine kinases, as well as the growth factors that bind to them, may thus be involved in deregulated apoptosis, tissue invasion, metastasis and, more generally, cancer-causing signal transduction mechanisms.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response.
  • These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of proteins occurs predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore determined by their specificity of the phosphorylation site, i. H. serine / threonine kinases and tyrosine kinases.
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate to tyrosine residues on protein substrates. It is believed that tyrosine kinases play an important role in signal transduction in different cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, tyrosine kinases have been shown to be important factors in cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation.
  • the tyrosine kinases can be classified into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are exclusively intracellular.
  • the receptor tyrosine kinases consist of a multiplicity of transmembrane receptors with different biological activity. Thus, approximately 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily designated EGFR or HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4.
  • the ligands of this receptor subfamily include epithelial growth factor (EGF), tissue growth factor (TGF- ⁇ and ⁇ ),
  • the insulin subfamily which includes InsR, IGF-IR, and IR-R, represents another The PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and -ß receptor, CSFIR, c-kit and FLK-II. There is also the FLK family, which consists of the kinase domain domain receptor
  • KDR fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • flt-1 fms-tyrosine kinase-1
  • VEGFR-1 VEGFR-1
  • the PDGF and FLK family are usually grouped together because of the similarities between the two groups in the group of split kinase domains receptor tyrosine kinases (Laird, AD and JM Cherrington, Expert, Opin. Investig., Drugs 12 (1): 51-). 64, 2003).
  • TIE2 and its ligands angiopoietin 1 and 2 also belong to the receptor tyrosine kinases. More and more homologues of these ligands are now found, the effect of which has not yet been clearly demonstrated in detail.
  • TIE1 is known as a homologue of TIE2.
  • the TIE receptor tyrosine kinases are selectively expressed on endothelial cells and find their function in processes of angiogenesis and maturation of the
  • stimulation of neovascularization can also be a valuable target for drugs.
  • cytosolic tyrosine kinases also consist of a variety of subfamilies including SRC, FRK, BTK, CSK, ABL, ZAP70,
  • Subfamily is one of the largest subfamilies. It includes SRC, YES, FYN, LYN, LCK, BLK, HCK, FGR and YRK.
  • SRC enzyme subfamily has been implicated in oncogenesis.
  • cytosolic tyrosine kinases see the work of Bolen,
  • Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways leading to the already mentioned conditions of affliction such as cancer, psoriasis and hyperimmune reactions.
  • the other large group of protein kinases include the checkpoint kinases CHK1 and CHK2 as well as SGK (human serum and glucocorticoid dependent kinase), of which the checkpoint kinases CHK1 and CHK2 as well as SGK (human serum and glucocorticoid dependent kinase), of which the checkpoint kinases CHK1 and CHK2 as well as SGK (human serum and glucocorticoid dependent kinase), of which the
  • the invention was based on the object of finding novel compounds with advantageous therapeutic properties that can be used for the preparation of medicaments. 0
  • 35 kade is blocked. 2. They do not inhibit InsR or only to a limited extent. Substances that inhibit the IGF1 R often also inhibit the InsR because these two receptors are structurally related. However, a comparably strong inhibition of InsR is usually not desirable, as this can lead to side effects (eg onset of diabetes).
  • Buffer systems High solubility under physiological conditions and associated high bioavailability are of great importance for a drug.
  • Major cancers that may be treated using a compound of the invention include breast cancer, prostate cancer, colorectal cancer, brain cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, multiple myeloma, renal cell carcinoma, endometrial carcinoma, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, Liver cancer, chronic leukemia and acute leukemia.
  • the present invention thus relates to the use of the compounds of the formula I for the prevention and / or treatment of
  • the compounds of the present invention may be used to treat certain existing cancer chemotherapies and
  • compounds of the formula I are effective kinase inhibitors, with a pronounced spectrum acridity.
  • Q Hal denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular fluorine or chlorine.
  • A is alkyl, is unbranched (linear), branched or cyclic, has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and may be substituted by Ar.
  • A is methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 2,
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar is, for example, unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, furthermore preferably, for example, by A 1 fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, methanesulfonyl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • Ar furthermore denotes phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxypheny
  • Ar furthermore preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trihydric eg by carbonyl oxygen, F, Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, phenyl, benzyl, -CH 2 -cyclohexyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino , Dimethylamino, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, acetamino,
  • 6- or 7-indolyl 2-, 3-, 4- or 5-isoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6- indazolyl, 3-, 4-, 5- or 6-benzotriazolyl, 2 -, 6, or 8-purinyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5- , 6- or 7-benzoxazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl-2-one, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated and are e.g. also 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, tetrahydro-2-or 3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl , 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4 -imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or
  • substituted preferably refers * c tion with the abovementioned substituents, where a plurality of different degrees of substitution are possible, unless otherwise indicated to the substitution.
  • the compounds of formula I may have one or more chiral centers. Accordingly, they can occur in various enantiomeric forms and be in racemic or optically active form.
  • the invention therefore also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and hydrates and solvates of these compounds.
  • Cases may be the end product or even the intermediates in
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • acetyl ester represents the use of enzymes, particularly esterases.
  • R 1 , R 2 and n have the meaning given for the formula I and their pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates and
  • R 1 A unsubstituted or by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine,
  • namido 35 namido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or aminocarbonyl mono- or disubstituted phenyl, indolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl-2-one, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl or pyrimidine, R 2 , R 2 are H or together form a butylene unit and n 1 means
  • R 1 A unsubstituted or by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentybxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino , Dimethylamino, diethylamine, benzyloxy, methanesulfonyl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or aminocarbonyl mono- or disubstituted phenyl, indolyl, indazo
  • ER 1 propan-1-olyl, propen-1-olyl, propyn-1-olyl, unsubstituted or by hydroxy, amino, fluoro, butoxy, acetamido, t-butoxycarbonylamino, nitro, benzyl, (dimethyl-phenyl - silanyl) -methoxy, dimethyl-phenyl-silanyloxy, methanesulfonyl,
  • R 2 , R 2 are H or together form a butylene unit and n is 1
  • sub-formulas A to E of the compounds of the formula II Particular preference is given to sub-formulas A to E of the compounds of the formula II. Very particular preference is given to compounds selected from the group consisting of in Table 1 listed compounds and their pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
  • IC50 values refer, if no anion is given, to the free base present in the trans configuration. If a compound can not be obtained in crystalline form, the material properties are given at room temperature.
  • the solubility data refer to the conditions given in Example C.
  • the IC50 values given were obtained by the flashplate method (see Examples B) unless otherwise stated (ELISA, see Examples B).
  • prodrug compounds is meant by e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved or released in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention such as e.g. in Int. J. Pharm. 115: 61-67, 1995.
  • Suitable acid addition salts are inorganic or organic salts of all physiologically or pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides or hydrobromides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, maleates, fumarates, oxalates,
  • Solvates of the compounds of the formula I mean additions of inert solvent molecules to the compounds of the formula I which form on account of their mutual attraction.
  • Solvates are, for example, hydrates, such as monohydrates or dihydrates or alkoxides, i. Addition compounds with alcohols such as methanol or ethanol.
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I and their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that in a first step, a compound of formula VI
  • the starting materials for the process according to the invention are generally known. If they are new, they can be prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.). , New York) are described.
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), under reaction conditions known and appropriate for the aforementioned reactions.
  • the reactions described above are usually carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents for the reactions described above are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl
  • ether methyl glycol or ethyl glycol
  • ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the amount of the solvent is not critical, preferably 5 g to 500 g of solvent per g of the product to be formed may be added.
  • the reaction temperature for the reactions described above is between about -10 and 200 ° C., depending on the conditions used.
  • 2Q normally between -5 and 100 ° C., preferably between 0 and 80 ° C.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, preferably in the range of several hours, depending on the conditions used. 35
  • the reaction may also be carried out in a heterogeneous phase, preferably using an aqueous phase and a benzene or toluene phase.
  • a phase transfer catalyst is used, such as tetrabutylammonium and optionally an acylation catalyst such as dimethylaminopyridine.
  • An obtained base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt.
  • Suitable acids for this reaction are those which yield physiologically acceptable salts.
  • inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid, other organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, such as formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid,
  • Pimelic acid fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-phenylpropionic acid, citric acid,
  • Gluconic acid ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid; Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and di-sulfonic acids, laurylsulfuric acid.
  • the free bases of the formula I can be liberated from their salts by treatment with strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, provided that no further acidic groups are present in the molecule.
  • Amino and / or hydroxyl groups preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom, carry an amino-protecting group, especially those which instead of an HN group, an R'-N group in which R 1 represents an amino-protecting group, and / or those which, instead of the H atom of a hydroxy group, have a hydroxyl group
  • R means a hydroxy protecting group.
  • Preferred starting materials are also the Oxadiazolderivate included in the
  • amino protecting group is well known and refers to groups that are capable of protecting an amino group from chemical conversion.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl, such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino-protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, Benzy I and acetyl.
  • an inert solvent such as dichloromethane or THF
  • a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 0 C.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl or silyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical because they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy protecting groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the in-freedom setting of the compounds of formula I from their functional derivatives succeed - depending on the protecting group used - z. B. with strong acids, useful with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids useful with TFA or perchloric acid
  • other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids
  • carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents.
  • reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 ° C., preferably between 15 and 30 ° C. (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can z. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° C 25 th deleted, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 0 C.
  • Hydrogenolytically removable protective groups eg. As CBZ, benzyl or the liberation of the amidino O0 can "from its oxadiazole derivative z. B. by treating with hydrogen in the presence of a catalyst (for. Example, a noble metal catalyst such as palladium, expediently on a support such as carbon Suitable solvents are the abovementioned ones, in particular, for example, alcohols, such as methanol or ethylene.
  • the hydrogenolysis is usually at temperatures between about 0 and 100 0 C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 0 C and 1-10 bar performed.
  • a hydroge- nolysis of the CBZ group succeeds z.
  • esters can be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical, biochemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Another object of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 5
  • a pharmaceutical preparation according to the invention further excipients and / or adjuvants and optionally contain one or more other active pharmaceutical ingredients.
  • the invention further provides a process for the preparation of a medicament, which comprises reacting a compound according to the invention and / or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof
  • ⁇ 5 brings all ratios together with a solid, liquid or semi-liquid carrier or excipient in a suitable dosage form.
  • the invention is also a set (kit) consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate am-
  • Drugs may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may for example be 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • drugs can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Drugs may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes , to adjust.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal nasal
  • topical including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal routes , to adjust.
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • the art can be prepared by known methods, for example by bringing the drug together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Drugs adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water
  • Liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions are presented.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as For example, combine ethanol, glycerine, water and others. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavoring, preservative,
  • Dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or solid-state polyethylene glycol can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, traganth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegration agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and others.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mix, granulating or dry pressing, adding a lubricant and a disintegrant, and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a Binders, such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlangsamer, such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or Dikalzi- umphosphat mixed.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosing units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be obtained by dispersion of the compound in a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives flavoring agents such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding 10 particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can, be administered in the form of liposomal ⁇ c menzu brieflysystemen, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the connections can
  • Such polymers may be polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals,
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers which are suitable for the controlled release of a drug, for example polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals,
  • 35 block copolymers of hydrogels to be coupled 35 block copolymers of hydrogels to be coupled.
  • Drugs adapted for transdermal administration may be administered as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug can be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6): 318, 1986.
  • Drugs adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably as a topical ointment
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the medicaments adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent. 25
  • Drugs adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • 2Q Drugs adapted for rectal administration may be given in the form of suppositories or enemas.
  • Drugs adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder with a partial
  • Vehicle include drug solutions in water or oil. 5
  • Drugs adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulisers or insufflators.
  • Medicaments adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations A c .
  • Medicinal products adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which make the formulation isotoprotein.
  • aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoule
  • 3 Q pensions can be made from sterile powders, granules and tablets.
  • Means related to the particular type of pharmaceutical formulation can contain;
  • drugs suitable for oral administration may contain flavorings.
  • the invention depends on a number of factors, including e.g. the
  • an effective amount of a compound of formula I for the treatment of the diseases of the invention will generally range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as the proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se.
  • the compounds of the present invention exhibit beneficial biological activity which is readily detectable in enzyme assays.
  • enzyme-based assays exhibit and cause the erfindungsgemä- SEN compounds preferably an inhibiting effect, which is usually by IC ö o values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably will be documented in the nanomolar range.
  • the present invention provides compounds according to the invention as effectors, preferably as inhibitors of those described here Signal paths. Therefore, particularly preferred subject matter of the invention are compounds according to the invention as activators and inhibitors of serine / threonine and tyrosine kinases, preferably as inhibitors of cytosolic and receptor tyrosine kinases, in particular of the receptor tyrosine kinases.
  • the signaling pathways affected by the compounds of the present invention are relevant to various diseases. Accordingly, the compounds according to the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on said signaling pathways by interaction with one or more of said signal pathways.
  • Another object of the present invention is therefore the use of compounds of the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions for the preparation of a
  • Medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases in particular those diseases which are caused by kinases and / or by kinase-mediated signal transduction mediated and / or propagated.
  • protein kinase-related diseases refers to pathological conditions that depend on the activity of one or more protein kinases
  • the kinases are either directly or indirectly at the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferatron, adhesion and migration Diseases associated with tyrosine kinase activity include cancer, tumor growth,
  • Arteriosclerosis diabetic retinopathy and inflammatory diseases. Usually, the diseases discussed here are divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • Endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are considered non-cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and
  • Immunodeficiency diseases are usually regarded as non-hyperproliferative disorders.
  • brain cancer, lung cancer, Plattene- A c pithelkrebs, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colon cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, oesophageal cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia are to be regarded as cancerous diseases All of them are usually counted among the group of hyperproliferative diseases
  • IGF-1R directly or indirectly mediated cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the subject of the present invention is therefore the use of compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method for the treatment of said diseases, comprising
  • 3 Q send the administration of one or more compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the recipient or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including
  • mice 35 lent to mice, rats, and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • Animal models are for experimental studies of Interest, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by in vitro assays. Typically, a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a time sufficient to allow the drugs to
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc .. Typically, a therapeutic dose sufficient to reduce the undesired cell population in the target tissue to reduce considerably, while the viability of the patient is maintained.
  • the treatment is generally
  • 2Q te assay is the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with ⁇ ATP measured. In the presence of an inhibitory compound, no or a reduced radioactive signal is detectable. Further, Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) and Fluorescence Polarization (FP) 35 Technologies are useful as an assay method (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening: 191-214, 2002).
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • FP Fluorescence Polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., Biochem., J. 366: 977-981, 2002).
  • Diseases and conditions which may be treated, prevented or alleviated by compounds of the present invention include, but are not limited to, the diseases and conditions listed below.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment and / or prophylaxis of a variety of disorders and disease states in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel is present, resulting in limited perfusion of this vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions.
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the present invention encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment or prevention of cancer.
  • the invention particularly relates to the use of compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their
  • Tumor is particularly preferably selected from the group consisting of brain tumor, tumor of the urogenital tract, tumor of the lymphatic system, gastric tumor, laryngeal tumor, lung tumor. Preferred may
  • solid tumors selected from the group consisting of monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell and non-small cell lung carcinomas, renal cell carcinoma, endometrial carcinoma, multiple myeloma, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, glioma
  • the compounds of the invention may be administered to patients for the treatment of cancer.
  • the present compounds may be administered to patients for the treatment of cancer.
  • tumor angiogenesis By binding to protein kinases, tumor angiogenesis can influence the growth of tumors.
  • the properties of the compounds of the present invention also make them suitable for the treatment of certain forms of blindness associated with retinal neovascularization.
  • the invention therefore also relates to the use of compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their salts
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • Preferred is the use for the treatment of diseases, preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • the invention also relates to the use of compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios for the preparation of a medicament for the treatment of diseases selected from the group of non-cancerous diseases consisting of psoriasis, Arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
  • diseases selected from the group of non-cancerous diseases consisting of psoriasis, Arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
  • Another object of the invention is the use of compounds of the invention and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases selected from the group of cancerous diseases consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer , Breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia and acute leukemia.
  • diseases selected from the group of cancerous diseases consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer , Breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, multiple myeloma, chronic
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors, growth factor inhibitors, and the like angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for joint use.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how it is done.
  • the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene , Fulvestrant, 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl ] phenyl 2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, this list being not intended to be limiting.
  • “Androgen receptor modulators” refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs. “Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase modulators. Inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, ⁇ -difluoromethylmuthine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that cause cell death or interfere with cell mitosis, primarily through direct action on cell function, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors, and others
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranitin, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfate.
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, valine
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl- ⁇ -nitropyrazolo [3,4, ⁇ -kl] acridine-2
  • O0 Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine .
  • antiproliferative agents also include monoclonal antibodies to growth factors such as cetuximab, matuzumab, as well as tumor suppressor genes such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Pat. No. 6,069,134).
  • Example A2 Preparation of carbamic acid (3-hydroxycyclobutylmethyl) tert-butyl ester according to the following reaction scheme:
  • Example A3 Inversion of the absolute configuration at the carbinol center according to Mitsunobu according to the following reaction scheme (optional):
  • Cis-carbamic acid (3-hydroxy-cyclobutylmethyl) tert-butyl ester is dissolved in THF and dissolved in THF in the presence of triphenylphosphine.
  • Nitrobenzoic acid cooled to 0 0 C. At this temperature you give Diisopropylazodicarboxylat added dropwise and allowed to warm to rt. After 12 h, the batch is worked up with 5% sodium bicarbonate solution. After phase separation and chromatography, 4-nitrobenzoic acid S-tert-butoxycarbonylamino-methyl-cyclobutyl ester is obtained.
  • the solubility of the compound is determined as described in Example C. It is 1071 ⁇ g / ml in phosphate buffer (37 ° C., pH 7.0).
  • test plates used are 96-well Flashplate microtiter plates from Perkin Eimer (USA). Into the assay plate are the components of the kinase
  • the IGF1 R kinase is treated with radioactively labeled P- ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 .mu.l at room temperature together with biotinylated poly-Iy (Glu 1 Tyr) 4: 1 1 hr. Incubated. The reaction is treated with 25 ⁇ l of a 200 mM
  • IGF1R IGF1 receptor
  • MCF-7 the natural ligand of IGF1R
  • the stimulation induces autophosphorylation of tyrosine residues in the cytoplasmic IGF1R domain which triggers signal transduction cascades leading to apoptosis inhibition and cell proliferation.
  • the amount of phosphorylated IGF1 R is determined by a receptor-specific capture ELISA or a LUMINEX analog assay.
  • the IGF1 R from cell lysates is bound by means of a specific antibody to a 96-well ELISA plate or LUMINEX beads ("capturing"), and the tyrosine phosphorylation with a biotin-labeled anti-phosphotyrosine antibody and a streptavidin-peroxidase conjugate
  • capturing a specific antibody to a 96-well ELISA plate or LUMINEX beads
  • tyrosine phosphorylation with a biotin-labeled anti-phosphotyrosine antibody and a streptavidin-peroxidase conjugate
  • B2a Inhibition of FAK (FlashPlate Assay) 384-well flashplate microtiter plates from Perkin Elmer (USA) serve as test plates.
  • the components of the kinase reaction are pipetted into the assay plate.
  • the FAK kinase is incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 ⁇ l at room temperature together with biotinylated poly (Glu 1 Tyr) 4: 1 3 h.
  • the reaction is stopped with 25 ⁇ l of a 200 mM EDTA solution.
  • FAK focal adhe- sion kinase
  • the amount of phosphorylated FAK is determined by a specific capture ELISA or a LUMINEX analog assay.
  • FAK from cell lysates is bound by means of a specific antibody to a 96-well ELISA plate or LUMINEX beads ("capturing"), and the tyrosine phosphorylation with a biotin-labeled anti-phosphotyrosine antibody and a streptavidin-peroxidase Conjugate detected by a chemiluminescent method or by means of a fluorescently labeled anti-phosphotyrosine antibody.
  • VEGF-2 FlashPlate Assay
  • 384-well flashplate microtiter plates from Perkin Elmer (USA) serve as test plates.
  • the components of the kinase reaction are pipetted into the assay plate.
  • the VEGF-2 kinase is incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 ⁇ l at room temperature together with biotinylated poly (Glu, Tyr) 4: 1 3 h.
  • the reaction is treated with 25 ⁇ l of a
  • test plates are 384-well Flashplate microtiter plates from the company
  • Tl E2 kinase reaction pipetted.
  • the Tl E2 kinase is labeled with radioactivity
  • test plates are 384-well Flashplate microtiter plates from the company
  • SGK1 kinase reaction pipetted.
  • the SGK1 kinase is labeled with radioactivity P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 .mu.l at room temperature together with biotinylated poly-Iy (Glu, Tyr) 4: 1 3 hrs. Incubated.
  • the reaction is treated with 25 ⁇ l of a 200 mM
  • test plates used are 96-well Flashplate microtiter plates from Perkin Eimer (USA).
  • the components of the kinase reaction are pipetted into the assay plate.
  • the PDGFR ⁇ kinase is incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 ⁇ l at room temperature for 3 hours (here autophosphorylation of the kinase).
  • the reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 60 mM EDTA solution. After incubation for a further 30 min at room temperature, the supernatants are removed by suction and the wells are washed three times with 200 ⁇ l each time
  • the test is carried out as described in Example B1b for IGF1 R.
  • a biotinylated TGF ⁇ RI kinase is added.
  • Q The kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay.
  • the components of the kinase reaction are pipetted into the assay plate.
  • the TGFßRI kinase is incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances together with biotinylated substrate in a total volume of 35 ⁇ l for 45 min.
  • the reaction is stopped with 25 ⁇ l 200 mM EDTA solution, after 30 min at room temperature. filtered off with suction and washed the wells with three times with 100 .mu.l 0.9% NaCl solution.
  • the radioactivity is measured with a Topcount scintillation counter (PerkinElmer, USA). IC 50 values are with the
  • Phosphotyrosine antibodies and a streptavidin-peroxidase conjugate detected by a chemiluminescence method or by means of a fluorescently labeled anti-phosphotyrosine antibody are pretreated with increasing concentrations of these compounds for 45 min and then stimulated with insulin for 5 min. As an internal control, the biological activity of the ligand insulin is checked and a concentration series of a reference inhibitor measured.
  • Example C Determination of the Solubility in Phosphate Buffer by the Shake Flask Method
  • Buffer 3.954 g sodium dihydrogen phosphate monohydrate + 6.024 g sodium chloride + 950 ml ultrapure water. Adjustment of pH 7.0 with 0.1 M NaOH or 0.1 M HCl.
  • Example C2 Solubilities of structurally similar compounds of the prior art (comparative example)
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 L bidistilled water with 0 2 N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzaldehyde chloride in 940 ml of bidistilled water is prepared. Adjust to 5 pH 6.8, make up to 1 L and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example 5e, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dyestuff.
  • a solution of 1 kg of an active compound according to the invention in 60 L of double distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere Tumoren und/oder Krankheiten, an deren Entstehung oder Verlauf Protein-Kinasen beteiligt sind.

Description

Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I1
Figure imgf000002_0001
worin
R1 H1 HaI, OH, CN, NO2, NH2, A, Ar1
R2 , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei R2 und R2 gemeinsam mit dem N-Atom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten oder ungesättigten einkernigen Heterocyclus mit keinem oder einem weiteren N-, O- oder S-Atom bilden können,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1, 2, 3,
4, 5, oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH-Gruppen durch N, worin weiterhin eine oder zwei CH2-Gruppen durch ein O-, N- oder S-Atom und/oder durch eine NH, NA, CONH, Si(CHs)2, NHCO, SO2, -CH=CH- oder -C≡C- Gruppe und/oder auch 1-7 H-Atome durch HaI ersetzt sein können, und worin eine oder zwei CH3-Gruppen durch NH, NH2, NAH, NA2, NHCOOA, NHCONHA, Si(CH3)3, CN oder Ar ersetzt sein können, Ar einen ein- oder zweikernigen aromatischen Homo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen und 5 bis 12 Gerüstatomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, HaI1 A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN1 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCOOA1 NHCONH2, NHSO2A1 CHO, COA, SO2CH3 und/oder SO2NH2 substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I und n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, 10 sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I die Signaltrans- <lg duktion, die durch Protein-Kinasen vermittelt wird, hemmen, regulieren und/oder modulieren können. So können erfindungsgemäße Medikamente und pharmazeutische Zusammensetzungen wirksam zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch Protein-Kinasen und/oder durch kinase-vermittelte Signaltransduktion verursacht, vermittelt und/oder pro- 0 pagiert werden. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neo- 5 vaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankun-
2Q gen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch
Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren. Andere Protein-Kinase-Inhibitoren sind z.B. aus der WO 97/28161 oder der WO 02/92599 bekannt. 5 Krebs ist eine Krankheit, deren Ursachen unter anderem in einer gestörten Signaltransduktion zu sehen sind. Insbesondere deregulierte Signaltrans- duktion über Tyrosinkinasen spielt eine zentrale Rolle beim Wachstum und der Ausbreitung von Krebs (Blume-Jensen, P. und T. Hunter, Nature 411: 355-365, 2001 ; Hanahan D. und R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000).
Tyrosinkinasen und insbesondere Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren können so an deregulierter Apoptose, Gewebeinvasion, Metastasierung und allgemein an Signaltransduktions- mechanismen, die zu Krebs führen, beteiligt sein.
Wie bereits erwähnt, ist einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein-Kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Protein- Kinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein sehr weit verbreiteter Prozess in Zellen ist, und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine große Anzahl von Krank- heitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Akti- vierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (siehe Übersichtsartikel: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharma. &. Therap. 88:229-279, 2000).
Verschiedene Möglichkeiten zur Hemmung, Regulation und Modulation von Protein-Kinasen umfassen beispielsweise die Bereitstellung von Anti- - A -
körpern, antisense-Ribozymen und Inhibitoren. In der Onkologieforschung sind insbesondere Tyrosinkinasen vielversprechende Targets. So sind zahlreiche synthetische kleine Moleküle als Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von Krebs in der klinischen Entwicklung z.B. Iressa® oder Gleevec®. Allerdings sind hier noch zahlreiche Probleme zu lösen, wie Nebenwirkungen, Dosierung, Resistenz des Tumors, Tumorspezifität und Patientenauswahl.
Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substrat- Phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genauen Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zeilproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosoli- sche Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung EGFR- oder HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel- Wachstumsfaktor (EGF), der Gewebewachstumsfaktor (TGF-α und ß),
Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin- Unterfamilie, zu der InsR, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Un- terfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF-Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsertdomänenrezeptor
(KDR) oder VEGFR-2, der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Le- berkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) oder VEGFR- 1 besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten in der Gruppe der Splitkinase-Domänen Rezeptor-Tyrosinkinasen zusammengefasst (Laird, A. D. und J. M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1):51- 64, 2003). Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994). Zu den Rezeptor-Tyrosin-Kinasen gehören auch TIE2 und seine Liganden Angiopoietin 1 und 2. Es werden mittlerweile immer mehr Homologe dieser Liganden gefunden, deren Wirkung im Einzelnen noch nicht klar nachgewiesen wurde. Als Homologes von TIE2 ist TIE1 bekannt. Die TIE Rezeptor-Tyrosin-Kinasen werden selektiv auf Endothelzellen exprimiert und finden ihre Aufgabe bei Prozessen der Angiogenese und Maturierung der
Blutgefäße. Dadurch können sie insbesondere bei Erkrankungen des
Gefäßsystems und bei Pathologien, in denen Gefäße genutzt oder gar umgebildet werden, ein wertvolles Ziel sein. Ausser der Verhinderung der Gefäßneubildung und Maturierung kann auch die Stimulation von Gefäß- neubildung ein wertvolles Ziel für Wirkstoffe sein.
Eine weitere Rezeptor-Tyrosin-Kinase ist MET. Ihre Rolle bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF (hepa- tocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. (Oncogene 23(31): 5387-5393, 2004) beschrieben.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter SRC, FRK, BTK, CSK, ABL, ZAP70,
FES/FPS, FAK, JAK, ACK und LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Untergruppen unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-
Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet SRC, YES, FYN, LYN, LCK, BLK, HCK, FGR und YRK. Die SRC-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen,
Oncogene, 8:2025-2031 , 1993.
5
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu den bereits erwähnten Leidenszuständen wie Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen führen, beteiligt.
10
Zu der anderen großen Gruppe von Protein-Kinasen, den Serin/Threonin- Kinasen, gehören etwa die Checkpoint-Kinasen CHK1 und CHK2 sowie SGK (human serum and glucocorticoid dependent kinase), von der die
* 5 Subtypen SGK-1 , -2 und -3 bekannt sind.
Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. 0
So ist die Identifikation und Bereitstellung von chemischen Verbindungen, die die Signaltransduktion verschiedener Kinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, wünschenswert und war daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung. 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich nun überraschenderweise durch drei Eigenschaften aus:
2Q 1. Sie vermögen eine Vielzahl von Protein-Kinasen zu inhibieren, anstatt spezifisch nur auf eine bestimmte Kinase zu wirken. Diese Spektrum- Aktivität ist bei der Behandlung von Tumorerkrankungen von großer Bedeutung, da Tumorzellen bei ihrer Proliferation typischerweise auf alternative Signaltransduktionskaskaden ausweichen, wenn eine bestimmte Kas-
35 kade blockiert wird. 2. Sie hemmen InsR nicht oder nur in geringem Maße. Substanzen, die den IGF1 R inhibieren, inhibieren oftmals auch den InsR, da diese beiden Rezeptoren strukturell miteinander verwandt sind. Jedoch ist eine vergleichbar starke Hemmung des InsR in der Regel nicht erwünscht, da dies zu Nebenwirkungen führen kann (z.B. Entstehung von Diabetes).
Die aus der WO 02/092599 (Bsp. 64) bekannte Verbindung trans-5-(3- Benzyloxy-phenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-ylamin, welche später unter der Code-Bezeichnung NVP- 0 ADW742 (Mitsiades et al„ Cancer Cell 5:221-230, 2004) als besonders wirksam herausgestellt wurde, verfügt bspw. nur über eine ca. 5 mal höhere Selektivität für den IGF1 R im Vergleich mit dem InsR (IC50 (ELISA) IGFR = 0,165 μM, InsR = 0,76), als die erfindungsgemäßen Verbindungen, 5 wo dieses Verhältnis ungefähr bei 10 liegt.
3. Sie verfügen, sogar als freie Basen, im Vergleich mit Verbindungen des Standes der Technik über eine unerwartet hohe Löslichkeit in wässrigen
Puffersystemen. Eine hohe Löslichkeit unter physiologischen Bedingungen 0 und damit verbunden, eine hohe Bioverfügbarkeit sind für einen Arzneimittelwirkstoff von großer Bedeutung.
Wichtige Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen 5 Verbindung, behandelt werden können, umfassen Brustkrebs, Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, Gehirnkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs, nichtkleinzelligen Lungenkrebs, multiples Myelom, Nierenzellkarzinom, Endo- metriumkarzinom, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankre- Q askrebs, Leberkrebs, chronische Leukämie und akute Leukämie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Vorbeugung und/oder Behandlung von
Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Kinase- 5
Aktivität. Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -
Bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, 5 um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemotherapien und -
Bestrahlungen wiederherzustellen.
Beschreibung der Erfindung
10
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere wurde gefunden, dass die erfindungsgegenständ-
^g liehen Verbindungen der Formel I bei guter Löslichkeit wirksame Kinase- Inhibitoren darstellen, wobei sie über eine ausgeprägte Spektrum-Akrivität verfügen.
Generell gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder 0 verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter die für die Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. 5 Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Q HaI bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere Fluor oder Chlor.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und kann durch Ar substituiert sein.
5 So bedeutet A beispielsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
Weiterhin bedeutet A bevorzugt Alkyl, worin eine oder zwei CH-Gruppen durch N, worin weiterhin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-, N- oder S- Atome und/oder durch NH, NA, SO2, CONH, Si(CH3)2, NHCO, -C≡C- oder -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1-
Difluormethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy, und worin eine oder zwei CH3-Gruppen durch OH, NH2, NAH, Si(CH3)3, NA2 oder CN ersetzt sein können.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A1 Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethyl- amino, Diethylamino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsul- fonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Di- methylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Etho- xycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl. Ar bedeutet weiterhin Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro- phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamido- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl- amino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4- chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-di- methylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-DifIuor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl, (4-Methoxy- phenyl)methyl, (3-Methoxy-phenyl)methyl, (4-Methoxy-phenyl)ethyl, (3- Methoxy-phenyl)ethyl.
Ar bedeutet weiterhin vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach z.B. durch Carbonylsauerstoff, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, -CH2-Cyclohexyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Me- thylamino, Dimethylamino, Nitro, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ami- nocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Acetamino,
Ureido, Methylsulfonylamino, Formyl, Acetyl, Aminosulfonyl und/oder Me- thylsulfonyl substituiertes 2-, 3- oder 4-Phenyl, 2-, 3- oder 4-Phenyl-methyl, 2-, 3- oder 4-Phenyl-ethyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-methyl, 2-, 3- oder A- Pyridyl-ethyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2-, 3-, 5-, oder 6-Pyrazin-1- oder 4-yl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1, 2, 3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-lndolyl, 2-, 3-, 4- oder 5-lsoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-lndazolyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Benzotriazolyl, 2-, 6, -oder 8-Purinyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl-2-on, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-lsochinolinyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, A-, 5-, oder 6-Phthalazinyl, 2-,
3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Benzofuran-4, -5, -6, oder -7-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein und bedeuten z.B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5- Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan- 4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 2-, 3-
, 5- oder 6-Piperidin-1 oder 4-yl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -
3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro- 1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevor- 5 zugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-
Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner 10 bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-4-, -5 oder -6-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Die Bezeichnung „substituiert" bezieht sich vorzugsweise auf die Substitu- * c tion mit den obengenannten Substituenten, wobei mehrere unterschiedliche Substitutionsgrade möglich sind, falls nicht anders angegeben.
Erfindungsgemäß sind auch alle physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere dieser Verbindungen, einschließlich
20 deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Sie können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren 25 Formen auftreten und in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastere- omeren sowie Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
30
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in
35 enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wässrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Aceto- nitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Eine elegante Methode zur Spaltung von Racematen mit Estergruppen
(z.B. Acetylester) stellt die Verwendung von Enzymen, insbesondere Esterasen, dar.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I entspricht der Formel Il
Figure imgf000014_0001
worin R1, R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
Weiter bevorzugte Untergruppen von Verbindungen der Formeln I und Il können durch die folgenden Teilformeln A bis E ausgedrückt werden, die den Formeln I bzw. Il entsprechen, worin jedoch 10 bei der Teilformel A
R1 A, unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- ,. C xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl,
Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo- namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy,
20
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl, 25 bedeutet und R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel B 2Q R1 A, unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo-
35 namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl bedeutet, R2 , R2 H sind oder gemeinsam eine Butylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet,
bei der Teilformel C
R1 A, unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo- namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl bedeutet, R2 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen sind, wobei R2 und R2 gemeinsam eine Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet,
bei der Teilformel D
R 1
Propan-1-olyl, Propen-1-olyl, Propin-1-olyl, unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Amino, Fluor, Butoxy, Acetamido, t- Butoxy-carbonylamino, Nitro, Benzyl, (Dimethyl-phenyl- silanyl)-methoxy, Dimethyl-phenyl-silanyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methansulfonamido, Methyl, 2-Propyl, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Trifluormethansulfonsäure, Benzy- lamino, N-Benzyl-propan-1 ,3-diamino, mono- oder disubstitu- iertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Benzoimidazolyl-2-on, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, bedeutet und R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel E R1 Propan-1-olyl, Propen-1-olyl, Propin-1-olyl, unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Amino, Fluor, Butoxy, Acetamido, t- Butoxy-carbonylamino, Nitro, Benzyl, (Dimethyl-phenyl- silanyl)-methoxy, Dimethyl-phenyl-silanyloxy, Methansulfonyl,
Sulfonamido, Methansulfonamido, Methyl, 2-Propyl, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Trifluormethansulfonsäure, Benzy- lamino, N-Benzyl-propan-1 ,3-diamino, mono- oder disubstitu- iertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Benzoimidazolyl-2-on, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl bedeutet,
R2 , R2 H sind oder gemeinsam eine Butylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Besonders bevorzugt sind Teilformeln A bis E der Verbindungen der Formel II. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, ausgewählt aus den in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die in der Tabelle 1 angegebenen Schmelzpunkte, Löslichkeitswerte und
IC50-Werte beziehen sich, sofern kein Anion angegeben ist, auf die freie Base, die in der trans-Konfiguration vorliegt. Kann eine Verbindung nicht kristallin erhalten werden, ist die Materialbeschaffenheit bei Raumtempera- tur angegeben. Die Löslichkeitsangaben beziehen sich auf die in Beispiel C angegebenen Bedingungen. Die angebenen IC50-Werte wurden nach der Flashplate-Methode erhalten (s. Beispiele B), wenn nicht anders angegeben (ELISA, s. Beispiele B).
Tabelle 1
Löslich¬
Schmelz¬
IC50 (μM) keit punkt [0C] [μg/ml]
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ng)
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74,5
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IGF = 0,13 (0,57 ELISA) InsR = 5,5 (ELISA) 83-84 (TFA) FAK = 14 (ELISA)
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g)
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42 Öl (TFA)
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ng)
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Ci;
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54 FAK = (28 ELISA)
Öl
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ISA)
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Unter pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Derivaten versteht man z.B. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Solche Derivate sind in dem Fachmann bekannt. Eine Übersicht zu physiologisch verträglichen Derivaten liefert Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, VoI
1 : Principles and Practice. Unter Prodrug-Verbindungen versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten oder freigesetzt werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115:61-67, 1995 beschrieben ist.
Als Säureadditionssalze kommen anorganische oder organische Salze aller physiologisch oder pharmakologisch unbedenklichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride oder Hydro- bromide, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Oxalate,
Acetate, Phosphate, Methylsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver- standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind beispielsweise Hydrate, wie Monohydrate oder Dihydrate oder Alkoholate, d.h. Additionsverbindungen mit Alkoholen wie beispielsweise mit Methanol oder Ethanol.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder angestrebt wird. Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder Verhinderung von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomere z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1:10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel VI
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mit einer Verbindung der Formel V
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V
zu einer Verbindung der Formel IV kondensiert
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IV,
die weiter mit einem gewünschten Rest R1 zu einer Verbindung der Formel III
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verknüpft wird, die schließlich mit NH3 zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Schließlich kann eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die zuvor beschriebenen Umsetzungen erfolgen in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel für die zuvor beschriebenen Umsetzungen eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrol- 5 ether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlo- rethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dich- lormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethyl-
10 ether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Digly- me); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl- pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlen-
^5 stoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt sind Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO).
20
Die Menge des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorzugsweise können 5 g bis 500 g Lösungsmittel je g des zu bildenden Produkts zugesetzt werden.
In der Regel wird bei einem Druck von 1 bis 200 bar gearbeitet, bevorzugt 25 jedoch bei Normaldruck.
Die Reaktionstemperatur für die zuvor beschriebenen Umsetzungen liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa -10 und 200 0C,
2Q normalerweise zwischen -5 und 100 0C, bevorzugt zwischen 0 und 80 0C.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, vorzugsweise im Bereich von mehreren Stunden. 35 Die Reaktion kann auch in heterogener Phase ausgeführt werden, wobei vorzugsweise eine wässrige Phase und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet werden. Hier kommt ein Phasentransfer-Katalysator zum Einsatz, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid und gegebenenfalls ein Acylierungskatalysator, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, fer- ner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, arali- phatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfel- säure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Ben- zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvoly- sierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte
Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die 5 anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hy-
10 droxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin
R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die
^ 5 entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind,
20 können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um-
25 Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl-
O0 oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um-
35 schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzy I und Acetyl.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub- stituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30 0C.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des MoIe- küls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder A- cylgruppen, ferner auch Alkyl- oder Silylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise
10 Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage.
* c TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50 0C, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30 0C (Raum-
20 temperatur, RT).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30 °C abgespal- 25 ten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30 0C.
Hydrogenolytisch entfembare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die O0 Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat» können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha-
35 nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 0C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30 0C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydroge- nolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in
Methanol/DMF bei 20-30 0C.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C verseift werden.
Weitere Methoden zur Entfernung von Schutzgruppen ist beispielsweise in Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Syn- thesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) beschrieben.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und dementsprechend in verschiedenen enan- tiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische, biochemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Durch übliche Aufarbeitungsschritte wie z.B. Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch und Extraktion können die Verbindungen der Formel I nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Es kann vorteilhaft sein, zur weiteren Reinigung des Produktes eine Destillation oder Kristallisation anzuschließen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, weitere Träger- und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Arzneimittelwirkstoffe enthalten.
10 Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in
^5 allen Verhältnissen zusammen mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit) bestehend aus getrennten
Packungen von
20 a) einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und 25 b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Am-
2Q pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
35 Arzneimittel können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis
700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen
Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem
Verabreichungsweg und dem Alter, Geschlecht, Gewicht und Zustand des Patienten. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entspre- chenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche Arzneimitel mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Arzneimittel lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Arzneimittel können mit allen im pharmazeutischen
Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-
Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel,
Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrie- ben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesi- umstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natri- umcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Tra- ganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehö- ren, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bento- nit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalzi- umphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia- Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenver- pressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Do- sierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen
Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservie- rungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
5
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von 10 partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposo- ^ c menzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen uni- lamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
20
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können
25 auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten,
30 umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsi- lon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipa-
35 tische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceuti- cal Research, 3(6):318, 1986 allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepasste Arzneimittel können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, 10 Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe
^5 oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
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Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten Arzneimittel gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist. 25
An die topische Applikation im Mund angepasste Arzneimittel umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
2Q An die rektale Verabreichung angepasste Arzneimittel können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepasste Arzneimittel in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teil-
35 chengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der
Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als
Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl. 5
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste Arzneimittel umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblem oder 10 Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen A c dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten Arzneimittel gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidan- tien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isoto-
20 nisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampul-
25 len und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Sus-
3Q Pensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche
35
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der pharmazeutischen Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Arzneimittel Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem
Alter und Gewicht des Empfängers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I für die Behandlung der erfindungsgemäßen Erkrankungen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und beson- ders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines
Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in Enzym-Assays leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemä- ßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICöo-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Verbin- düngen als Effektoren, bevorzugt als Inhibitoren der hier beschriebenen Signalwege. Besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Aktivatoren und Inhibitoren von Serin/Threonin- und Tyrosinkinasen, bevorzugt als Inhibitoren von zytoso- lischen und Rezeptor-Tyrosinkinasen, insbesondere der Rezeptor- Tyrosinkinasen.
Wie vorstehend besprochen, sind die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussten Signalwege für verschiedene Erkrankungen rele- vant. Dementsprechend sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere solcher Krankheiten, die durch Kinasen und/oder durch kinase- vermittelte Signaltransduktion verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Außerdem eignen sich die vorliegenden Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von protein-kinasebedingten Krankheiten. Der Ausdruck „pro- tein-kinasebedingte Krankheiten " bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Protein-Kinasen abhängig sind. Die Kinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltrans- duktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferatron, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen Krebs, Tumorwachstum,
Arteriosklerose, diabetischer Retinopathie und Entzündungserkrankungen. Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht-hyperproliferative Erkrankungen.
In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen,
5
Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht-krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und
10 Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als nicht-hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden.
In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattene- A c pithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich zur Gruppe der hyperproliferative Erkrankungen gezählt
20 werden. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch
IGF-1R direkt oder indirekt vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt.
25 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen sowie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen, umfas-
3Q send die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Empfänger oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließ-
35 lieh Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Empfänglichkeit einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in wYro-Tests bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermöglichen,
10 Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zu in v/fro-Tests können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
^c Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allge-
20 meinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der spezifischen Zellzahl und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
25
Zur Identifikation von Protein-Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening: 7:11-19, 2002) und dem FlashPla-
2Q te-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonan- ce Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) 35 Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening ?: 191-214, 2002).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J. 366:977-981 , 2002).
Assay-Systeme, mit denen die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen speziell auf die Protein-Kinasen TIE2, VEGF-2, SGK1 , TGFßRI, IGF1R, PDGFRß und FAK getestet werden können, sind in den Beispielen B1 bis B7 beschrieben.
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen und Krankheitszustände. Die
Erkrankungen und Krankheitszustände die durch erfindungsgemäße Ver- bindungen behandelt, verhindert oder gelindert werden können umfassen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen und Krankheitszustände, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung und/oder Prophylaxe einer Reihe ver- schiedener Erkrankungen und Krankheitszustände, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Ve- nentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur 5
Behandlung und/oder Prophylaxe von festen Tumoren, wobei der feste
Tumor besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor, Lungentumor ausgewählt ist. Bevorzugt können
10 auch feste Tumore ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige und nicht- kleinzellige Lungenkarzinome, Nierenzellkarzinom, Endometriumkarzinom, multiples Myelom, Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, GIi-
.Jj- oblastome und Brustkarzinom mit Medikamenten enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hem-
20 men über die Bindung an Protein-Kinasen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren. Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen diese auch für die Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zu- 25 sammenhang stehen, geeignet erscheinen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenkli- O0 chen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
35 Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehenden Erkrankungen.
Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht- hyperproliferativen Erkrankungen.
Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht-krebsartige Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe der nicht-krebsartigen Erkrankungen bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenkli- chen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe der krebsartigen Erkrankungen bestehend aus Gehirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösopha- guskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, multiplem Myelom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische Stoffe, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren, HlV-Protease-lnhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Wachstumsfaktor-Inhibitoren sowie Angiogeneseinhibitoren. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen An-
Wendung mit Radiotherapie.
„östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormo- dulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4- methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 -benzopyran-3-yl]phenyl- 2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4- dinitrophenylhydrazon und SH646, wobei diese Aufzählung keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezep- tormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase- Inhibitoren, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron- acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
10 „zytotoxische Stoffe" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmitose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Inhibitoren und
^c Topoisomerase-Inhibitoren.
Zu den zytotoxischen Stoffen zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxalipla- tin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfa-
20 mid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-
25 platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsen- trioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zo- rubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pina- fid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-
2Q desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Inhibitoren zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-
35 sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhi- zoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4- methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N.N-dimethyl-L-valyl- L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und
BMS188797. 5
Topoisomerase-Inhibitoren sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-δ-nitropyrazolo[3,4,δ-kl]acridin-2-
10 (6H)propanamin, 1 -Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1H,12H-benzo[de]pyrano[3l,4l:b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9Hl15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,
A c Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid1 GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-δ,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (δa,δaB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylaminolethyll-δ-^-hydroxy-S.δ-dimethoxyphenyll-δ.Sa.β.δ.δa.θ- hexohydrofuro(3',4l:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-
20
(Methylendioxy)-δ-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-δ,10-dion, δ-(3-Amino- propylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H- pyrazolo[4,δ,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(DiethyIamino)ethylamino]-7- 2δ methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl- amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3- hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
O0 Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pen- tostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin,
Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emi- 35 tefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, T-
Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2l-desoxycytidin, N-[δ-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-0X0-4,6, 7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren wie Cetuximab, Matuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virus- vermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Ausführungsbeispiele
Beispiel A1 : Herstellung von 4-Chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000065_0001
(a) 130 ml (860 mmol) Bromoacetaldehyd-diethylacetal werden mit Ethyl- cyanoacetat (430 ml, 4,04 mol), Natriumiodid (8,1 g; 54,04 mmol) und Kaliumcarbonat (115,9 g; 839 mmol) für 10 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (RT) wird der Ansatz mit 800 ml Wasser verrührt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie erhält man 124,99 g (63 %) einer farblosen Flüssigkeit 2-Cyano-4,4- diethoxy-buttersäureethylester.
(b) Man gibt bei 0 0C 3,3 g (99 mmol) Natrium in 75 ml Ethanol und fügt 7,5 g (99 mmol) Thioharnstoff und 2-Cyano-4,4-diethoxy-buttersäure- ethylester (20,6 g; 90 mmol) zu, wenn das Natrium vollständig abreagiert hat. Dann wird für 10 h zum Rückfluß erhitzt und nach Abkühlen das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ether verteilt und nach Phasentrennung die wässrige Phase mit 5,7 ml (99 mmol) Essigsäure angesäuert. Das Produkt fällt aus, wird abfiltiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 21 ,73 g (93 %) 6-Amino-5-(2,2- diethoxy-ethyl)-2-mercapto-pyrimidin-4-ol in Form eines beige-farbenen
Pulvers, das ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt . . wird.
(c) Zu einer Suspension von 50 g Raney Nickel in Wasser und 50 ml Ammoniak (26 %ig in Wasser) gibt man 35,5 g (187 mmol) 6-Amio-5-(2,2- diethoxy-ethyl)-2-mercapto-pyrimidin-4-ol und erwärmt diese für eine
Stunde zum Rückfluß. Es wird heiß filtriert und der Ammoniak abgedampft. Der wässrige Rückstand wird mit 100 ml 3 N HCl versetzt und für 48 Stunden bei RT gerührt. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert und mit Was- ser und Ether gewaschen. Man erhält 15,46 g (83,5 %) eines farblosen Feststoffs 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol, dessen Schmelzpunkt über 300 0C liegt.
(d) Die Mischung von 5 g (37 mmol) 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol in 50 ml POCb wird so lange erwärmt, bis das Ausgangsmaterial vollständig in
Lösung ist. Dann wird ohne weitere Wärmezufuhr noch für 45 Minuten nachgerührt und schließlich das POCb im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen, mit NaHCO3 alkalisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Man erhält 5,28 g (93 %) 4-Chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in Form eines grünlichen Festkörpers, der bei 187-188 0C schmilzt.
(e) Man löst 5 g (32,56 mmol) 4-Chloro-pyτrolo[2,3-d]pyrimidin und 11 g (50 mmol) N-Iod-Succinimid in 60 ml DMF und rührt bei RT für 10 Stun- den. Man arbeitet mit wässriger Natrium-Thiosulfatlösung auf und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit wässriger Natirum Thiosul- fatlösung und Ammoniumchlorid Lösung gewaschen. Der schließlich zurück bleibende Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7 g (77 %) 4-Chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in Form eines leicht bräunlichen Feststoffs, der bei 195 - 196 °C schmilzt.
Beispiel A2: Herstellung von Carbaminsäure (3-hydroxy- cyclobutylmethyl)-tert.-butylester gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000067_0001
CH2NHBOC
(a) 50 g (0,54 mol) S-Methylen-cyclobutancarbonitril werden in 600 ml Wasser und 50 ml Ether gelöst, auf 5 0C abgekühlt und mit 100 mg (0,4 mmol) Osmium(IV)oxid versetzt. Nun gibt man bei der angegebenen Temperatur protionsweise 260 g (1 ,2 mol) Natriumperiodat hinzu und lässt auf RT erwärmen. Die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und nach dem Trocknen und Einengen über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 25 g (49 %) S-Oxo-cyclobutancarbonitril als farblose Kristalle (Schmp. 51 0C). (b) 25 g (0,26 mol) S-Oxo-cyclobutancarbonitril werden in 350 ml THF gelöst und zu einer Suspension von 40 g (1 ,05 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml THF getropft. Nach zwei Stunden wird der Ansatz auf 0 0C gekühlt und mit Wasser versetzt, abfiltriert und der Rückstand bis zur Tro- ckene eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel erhält man 20 g
(70 %) 3-Aminomethyl-cyclobutanol als farbloses Öl. (Diese Alanat-Reduktion liefert in einem Substrat-kontrollierten Prozess ausschließlich das syn-Produkt.)
(c) 10 g (0,1 mol) 3-Aminomethyl-cyclobutanol werden in 200 ml THF gelöst und mit 33 g (0,15 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat sowie 14 ml (0,1 mol) Triethylamin versetzt. Nach 10 h rühren bei RT wird bis zur Trockene ein- geengt und über Kieselgel fraktioniert. Man erhält 11 g (55 %) Carbamin- säure-(3-hydroxy-cyclobutylmethyl)-tert.-butylester in Form farbloser Kristalle, welche bei 109 - 110 0C schmelzen.
Beispiel A3: Inversion der absoluten Konfiguration am Carbinolzentrum nach Mitsunobu gemäß folgendem Reaktionsschema (optional):
Figure imgf000068_0001
(a) cis-Carbaminsäure-(3-hydroxy-cyclobutylmethyl)-tert.-butylester wird in THF gelöst und in Gegenwart von Triphenylphosphin und 4-
Nitrobenzoesäure auf 0 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man Diisopropylazodicarboxylat tropfenweise hinzu und lässt auf RT erwärmen. Nach 12 h wird der Ansatz mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgearbeitet. Nach Phasentrennung und Chromatographie erhält man 4- Nitro-benzoesäure S-^ert-butoxycarbonylamino-methylJ-cyclobutylester.
(b) Der Ester wird in Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 N Natronlauge für 12 h bei RT gerührt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält trans-Carbaminsäure-(3-hydroxy- cyclobutylmethyl)-tert.-butylester.
Beispiel A4: Herstellung von 7-(-3-Aminomethyl-cyclobutyl)-5-(3-fluoro- phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000069_0001
(a) Es werden 1 ,8 g (5,4 mmol) Triphenylphosphin in 60 ml THF vorgelegt und auf -65 °C abgekühlt. Nun werden 1,1 ml (5,6 mmol) Diisopropylazodi- carboxylat zugetropft. Nach 10 Minuten wird das 4-Chloro-5-iodo- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin zugegeben, und nach weiteren 15 min gibt man den in 5 ml THF gelösten cis-Carbaminsäure 3-hydroxy-cyclobutylmethyl tert. butylester zu. Der Ansatz wird anschließend für 10 h bei 50 °C nachgerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1 ,5 g eines hellen Öls. Diese Reaktionsführung führt zu einer Inversion am Carbinol-Zentrum, so dass sich die Reste am Vierring in trans-Stellung zueinander befinden. Die Stereochemie kann über NOE-NMR Messungen ermittelt werden.
(b) 600 mg (1 ,3 mmol) Carbaminsaure [3-(4-Chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutylmethyl] tert. butylester und 370 mg (1 ,7 mmol) 2-(3-Fluoro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan werden mit 450 mg Natriumcarbonat (5 mmol) in 15 ml DME und 10 ml Wasser vorgelegt. Zu dieser Suspension gibt man 31 mg (0,03 mmol) Tetra- kis(triphenylphosphin)-palladium und erwärmt für 10 h am Rückfluß. Das Produkt Carbaminsaure {3-[4-Chloro-5-(3-fluoro-phenyl)-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl]-cyclobutylmethyl} tert.-butylester wird durch Chromatographie an Kieselgel erhalten.
(c) 500 mg (1 ,2 mmol) Carbaminsaure {3-[4-Chloro-5-(3-fluoro-phenyl)- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclobutylmethyl} tert.-butylester werden in 30 ml Ammoniakwasser (32 %ig) und 10 ml THF gelöst und zusammen mit 42 mg (0,2 mmol) Kupfersulfat für 10 h in einem geschlossenen Gefäß auf 100 0C erhitzt. Der Ansatz wird neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 130 mg (36 %) 7-(3- Aminomethyl-cyclobutyl)-5-(3-fluoro-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ylamin als farblosen Feststoff. Schmp.: 101-102 0C.
Beispiel A5: Herstellung von 5-(3-Fluoro-phenyl)-7-(3-pyrrolidin-1- ylmethyl-cyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000071_0001
250 mg (mmol) 7-(3-Aminomethyl-cyclobutyl)-5-(3-fluoro-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin werden in 10 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von Triethylamin mit 1 ,4-Dibrombutan für 10 h bei 80 0C gerührt.
Es werden 5-(3-Fluoro-phenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin in 56% Ausbeute erhalten.
Beispiel A6: Herstellung von 3-[4-Amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl- cyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000071_0002
(a) Zunächst wird analog Beispiel A3 (b) und (c) aus 2-(3-Benzyloxy- phenylH^.δ.δ-tetramethyl-ti .S^Jdioxaborolan und Carbaminsaure [3-(4- Chloro-δ-iodo-pyrrolo^.S-dJpyrimidin^-yO-cyclobutylmethyll tert.- butylester, 5-(3-Benzyloxy-phenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin hergestellt. (b) 500 mg dieser Verbindung werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 25 ml Wasserstoff an 100 mg Palladium auf Kohle umgesetzt. Man erhält
250 mg (86 %) 3-[4-Amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol als eines farblosen Festkörper (Schmp.
193 - 194 0C).
3-[4-Amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenol verfügt über eine ausgesprochene Spektrum- Aktivität (IC5O in μM), was der Verbindung eine große therapeutische Bedeutung zukommen läßt. Die Inhibitionskonstanten können gemäß den nachfolgend angegebenen Beispielen B1 bis B8 bestimmt werden:
ICso Kinase
0,06 IGF
1 ,8 FAK
0,52 TIE
0,18 VEGF
0,097 PDGF
11,6 SGK
0,12 TGF
Die Löslichkeit der Verbindung wird wie im Beispiel C beschrieben bestimmt. In Phosphat-Puffer (37 0C, pH 7,0) beträgt sie 1071 μg/ml.
Beispiel B: Hemmung verschiedener Protein-Kinasen (IC5o)
B1a: Hemmung von IGF1 R (FlashPlate-Assay)
Als Testplatten dienen 96-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma Per- kin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der Kinase-
33 reaktion pipettiert. Die IGF1 R-Kinase wird mit radioaktiv markiertem P- ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur zusammen mit biotinyliertem po- Iy(GIu1 Tyr)4:1 1 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer 200 mM
EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raum- temperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je
100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC5o-Werte werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet.
B1b: Hemmung von IGF1 R (ELISA-Assay)
Kultivierte humane Tumorzellen, die den IGF1 -Rezeptor (IGF1 R) exprimie- ren (z.B. MCF-7 oder Calu-6), werden mit humanem IGF1 , dem natürli- chen Liganden des IGF1 R stimuliert. Die Stimulation induziert eine Au- tophosphorylierung von Tyrosinresten in der cytoplasmatischen IGF1 R- Domäne, welche Signaltransduktionskaskaden auslöst, die zur Apoptose- hemmung und Proliferation der Zellen führen.
Die Menge an phosphoryliertem IGF1 R wird durch einen rezeptorspezifi- sehen Capture-ELISA oder einen analogen LUMINEX-Assay bestimmt.
Der IGF1 R aus Zelllysaten wird mittels eines spezifischen Antikörpers an eine 96-well ELISA-Platte bzw. LUMINEX-Beads gebunden („Capturing"), und die Tyrosinphosphorylierung mit einem Biotin-markierten anti- Phosphotyrosin Antikörper und einem Streptavidin-Peroxidase-Konjugat durch ein Chemilumineszenz-Verfahren bzw. mittels eine Fluoreszenz- markierten anti-Phosphotyrosin-Antikörpers detektiert. Zur Bestimmung der Aktivität von Kinaseinhibitoren werden Zellen mit ansteigenden Konzentrationen dieser Verbindungen für 45 min vorbehandelt und anschließend für 5 min mit IGF1 stimuliert. Als interne Kontrolle wird die biologische Aktivität des Liganden IGF1 überprüft sowie eine Konzentrationsreihe eines IGF1R-Referenzinhibitors vermessen. B2a: Hemmung von FAK (FlashPlate-Assay) Als Testplatten dienen 384-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der Kinasereaktion pipettiert. Die FAK-Kinase wird mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur zusammen mit biotinyliertem po- Iy(GIu1 Tyr)4:1 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer 200 mM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raum- temperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC50-Werte werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet.
B2b: Hemmung von FAK (ELISA-Assay)
Kultivierte humane Zellen, die über eine Amplifikation des FAK (focal ad- hesion kinase) Gens verfügen (z.B. Calu-6 oder HT-29), weisen eine kon- stitutive FAK-Aktivierung auf, die mit einer erhöhten Tyrosinautophospho- rylierung einhergeht. Aktivierte FAK fördert das invasive Wachstum von
Tumorzellen und hemmt Anoikis.
Die Menge an phosphorylierter FAK wird durch einen spezifischen Captu- re-ELISA oder einen analogen LUMINEX-Assay bestimmt. FAK aus ZeIIIy- säten wird mittels eines spezifischen Antikörpers an eine 96-well ELISA- Platte bzw. LUMINEX-Beads gebunden („Capturing"), und die Tyro- sinphosphorylierung mit einem Biotin-markierten anti-Phosphotyrosin Antikörper und einem Streptavidin-Peroxidase-Konjugat durch ein Chemilumi- neszenz-Verfahren bzw. mittels eine Fluoreszenz-markierten anti- Phosphotyrosin-Antikörpers detektiert.
Zur Bestimmung der Aktivität von Kinaseinhibitoren werden Zellen mit ansteigenden Konzentrationen dieser Verbindungen für 45 min vorbehandelt und dann die FAK-Phosphorylierung bestimmt. Als interne Kontrolle wird eine Konzentrationsreihe eines Referenzinhibitors vermessen. B3: Hemmung von VEGF-2 (FlashPlate-Assay) Als Testplatten dienen 384-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der Kinasereaktion pipettiert. Die VEGF-2 -Kinase wird mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur zusammen mit biotinylier- tem poly(Glu, Tyr)4:1 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer
10 200 mM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC50-
<|c Werte werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet.
B4: Hemmung von TIE2 (FlashPlate-Assay)
Als Testplatten dienen 384-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma
Perkin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der
20
Kinasereaktion pipettiert. Die Tl E2 -Kinase wird mit radioaktiv markiertem
33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur zusammen mit biotinyliertem po- Iy(GIu, Tyr)4:1 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer 200 mM
25 EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC5o-Werte
3Q werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet.
B5: Hemmung von SGK1 (FlashPlate-Assay)
Als Testplatten dienen 384-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma
Perkin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der
35
Kinasereaktion pipettiert. Die SGK1 -Kinase wird mit radioaktiv markiertem P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur zusammen mit biotinyliertem po- Iy(GIu, Tyr)4:1 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer 200 mM
EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raum- temperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je
100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC5o-Werte werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet. 0
B6: Hemmung von PDGFRß (FlashPlate-Assay)
Als Testplatten dienen 96-well Flashplate-Mikrotiterplatten der Firma Per- kin Eimer (USA). In die Assayplatte werden die Komponenten der Kinase- ^ reaktion pipettiert. Die PDGFRß-Kinase wird mit radioaktiv markiertem 33P- ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert (hier Autophosphory- lierung der Kinase). Die Reaktion wird mit 150 μl einer 60 mM EDTA- Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtempera- 0 tur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl
0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillationszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. ICso-Werte werden mit dem Computerprogramm RS1 berechnet. 5
B7: Hemmung von TGFßRI (FlashPlate-Assay)
Der Test wird wie im Beispiel B1b für IGF1 R beschrieben durchgeführt. Es wird ein biotinyliertes der TGFßRI -Kinase zugegeben. Q Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt.
In die Assayplatte werden die Komponenten der Kinasereaktion pipettiert. Die TGFßRI -Kinase wird mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen zusammen mit biotinyliertem Substrat in einem Gesamtvolumen von 35 μl für 45 Min inkubiert. Die Reaktion wird 5 mit 25 μl 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei Raumtempera- tur abgesaugt und die Wells mit dreimal mit je 100 μl 0.9%-ige NaCI- Lösung gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount Szintillati- onszähler (PerkinElmer, USA) gemessen. IC50-Werte werden mit dem
Computerprogramm RS1 berechnet.
B8: Hemmung des InsR (ELISA-Assay)
Kultivierte humane Zellen, die den Insulin-Rezeptor (InsR) exprimieren
(z.B. HepG2), werden mit humanem Insulin, dem natürlichen Liganden des InsR stimuliert. Die Stimulation induziert eine Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der cytoplasmatischen InsR-Domäne, welche Signal- transduktionskaskaden auslöst, die verschiedene biologische Reaktionen der Zellen auslösen. Die Menge an phosphoryliertem InsR wird durch einen rezeptorspezifischen Capture-ELISA oder einen analogen LUMINEX-Assay bestimmt. Der InsR aus Zelllysaten wird mittels eines spezifischen Antikörpers an eine 96-well ELISA-Platte bzw. LUMINEX-Beads gebunden („Capturing"), und die Tyrosinphosphorylierung mit einem Biotin-markierten anti-
Phosphotyrosin Antikörper und einem Streptavidin-Peroxidase-Konjugat durch ein Chemilumineszenz-Verfahren bzw. mittels eines Fluoreszenzmarkierten anti-Phosphotyrosin-Antikörpers detektiert. Zur Bestimmung der Aktivität von Kinaseinhibitoren werden Zellen mit ansteigenden Konzentrationen dieser Verbindungen für 45 min vorbehandelt und anschließend für 5 min mit Insulin stimuliert. Als interne Kontrolle wird die biologische Aktivität des Liganden Insulin überprüft sowie eine Konzentrationsreihe eines Referenzinhibitors vermessen.
Weitere physikochemische Daten und Inhibitionskonstanten von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Beispiel C: Bestimmung der Löslichkeit in Phosphat-Puffer nach der Sha- ke flask-Methode
Es wird wie bei Glömme et al. (J. Pharm. Sei. 94(1): 1-16, 2005) beschrie- ben, vorgegangen. Die Konzentrationsbestimmung erfolgt über HPLC mit
UV-Detektion gegen eine Standardlösung.
Puffer: 3,954 g Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat + 6,024 g Natri- 0 umchlorid + 950 ml Reinstwasser. Einstellung des pH-Werts 7,0 mit 0,1 M NaOH oder 0,1 M HCI.
Durchführung: 5 Die Proben wurden bei 37°C und 450 rpm 24 h lang geschüttelt. Nach ca. 7 h wurde der pH Wert der Proben überprüft und gegebenenfalls nachgestellt. Es wurde kontrolliert, ob die Probe noch im Überschuss vorhanden war. Kurz vor Ende der 24h-Schüttelzeit wurden die Proben nochmals auf pH-Wert und auf einen Niederschlag überprüft. 0
Verwendete Geräte:
Reinstwasser Anlage: MiIIiQ Gradient, Millipore, Gerät: F3PN37462D Schüttler: TiMix control, Bühler 5 Inkubationshaube: TH 15, Bühler pH Meter: 766 Calimatic Knick Gerät: pH 1 pH Elektrode: InLab 423 Mettler
HPLC: Säule: LiChroCart 125-4 LiChrospher 100 RP-18 Q Fluß: 1 ,000 ml/min
Eluenten:
Eluent A: 2 ml Diethylamin, zur Synthese + 1000 ml Methanol, LiChrosolv
Eluent B: 5 g Ammoniumacetat, zur Analyse + 5
5 ml Methanol, LiChrosolv + 995 ml Reinstwasser Beispiel C1 : Löslichkeiten von erfindungsgemäßen Verbindungen
Nach der oben beschriebenen Methode werden die folgenden Löslichkeiten erhalten:
Figure imgf000079_0001
Beispiel C2: Löslichkeiten von strukturell ähnlichen Verbindungen aus dem Stand der Technik (Vergleichsbeispiel)
Nach der oben beschriebenen Methode werden die folgenden Löslichkeiten erhalten:
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Es wird deutlich, daß die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindun- 0 gen die der Verbindungen des Standes der Technik um das 5 bis
1000fache überschreitet.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen: 5
Beispiel D1 : Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 L zweifach destilliertem Wasser mit 0 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
c Beispiel D2: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
0 _ . . . _ _ . ..
Beispiel D3: Losung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzal- koniumchlorid in 940 mL zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf 5 pH 6,8 ein, füllt auf 1 L auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D4: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel D5: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tablet- ten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel D6: Dragees
Analog Beispiel 5e werden Tabletten gepresst, die anschließend in übli- eher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel D7: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D8: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 L zwei- fach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I1
Figure imgf000082_0001
worin
R1' H1 HaI, OH, CN, NO2, NH2, A, Ar,
R2 , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 0 C-Atomen, wobei R2 und R2 gemeinsam mit dem N-Atom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten oder ungesättigten einkernigen Heterocyclus mit keinem oder einem weiteren N-, O- oder S-Atom bilden können,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1, 2, 3, 5
4, 5, oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH-Gruppen durch N, worin weiterhin eine oder zwei CH2-Gruppen durch ein O-, N- oder S-Atom und/oder durch eine NH, NA, CONH, Si(CH3)2, NHCO, SO2, -CH=CH- oder -C≡C- Gruppe ° und/oder auch 1-7 H-Atome durch HaI ersetzt sein können, und worin eine oder zwei CH3-Gruppen durch NH, NH2, NAH, NA2, NHCOOA, NHCONHA, Si(CH3)3, CN oder Ar ersetzt sein können, 5 Ar einen ein- oder zweikernigen aromatischen Homo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen und 5 bis 12 Gerüstatomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA1 NHCOOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2CH3 und/oder SO2NH2 substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I und n O, 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , die der Formel Il entsprechen
Figure imgf000083_0001
worin R1, R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I gemäß Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch bei der Teilformel A
R1 A1 unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo- namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl, bedeutet und R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel B
R1 A, unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo- namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl bedeutet,
R2 , R2 H sind oder gemeinsam eine Butylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet,
bei der Teilformel C
R1 A, unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentybxy, He- xyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyla- mino, Benzyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methylsulfo- namido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Aminocarbonyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Py- rimidinyl bedeutet, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen sind, wobei R2 und R2 gemeinsam eine Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet,
bei der Teilformel D
R1 Propan-1-olyl, Propen-1-olyl, Propin-1-olyl, unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Amino, Fluor, Butoxy, Acetamido, t- Butoxy-carbonylamino, Nitro, Benzyl, (Dimethyl-phenyl- silanyl)-methoxy, Dimethyl-phenyl-silanyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methansulfonamido, Methyl, 2-Propyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethansulfonsäure, Benzy- lamino, N-Benzyl-propan-1 ,3-diamino, mono- oder disubstituiertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Benzoimidazolyl-2-on, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl,
Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl bedeutet und R2 und n die für die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel E
R1 Propan-1-olyl, Propen-1-olyl, Propin-1-olyl, unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Amino, Fluor, Butoxy, Acetamido, t- Butoxy-carbonylamino, Nitro, Benzyl, (Dimethyl-phenyl- silanyl)-methoxy, Dimethyl-phenyl-silanyloxy, Methansulfonyl, Sulfonamido, Methansulfonamido, Methyl, 2-Propyl, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Trifluormethansulfonsäure, Benzy- lamino, N-Benzyl-propan-1 ,3-diamino, mono- oder disubstitu- iertes Phenyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Benzoimidazolyl-2-on, Benzoxazolyl-2-on, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl bedeutet,
R2 , R2 H sind oder gemeinsam eine Butylen-Einheit bilden und n 1 bedeutet
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000087_0001
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000087_0002
V
zu einer Verbindung der Formel IV kondensiert wird
Figure imgf000087_0003
die weiter mit einem gewünschten Rest R1 zu einer Verbindung der For- mel III
Figure imgf000088_0001
verknüpft wird, die schließlich mit NH3 zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, und daß gegebenfalls eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer ^ 5 Salze umgewandelt wird.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
20 Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen als Arzneimittel.
6. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenkli- 25 chen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
30 7. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen sowie wenigstens einen weiteren Arz-
35 neimittelwirkstoff.
8. Set (Kit) bestehend aus getrennten Packungen von a) einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, ein- schließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen als Inhibitoren von Protein-Kinasen.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung von Protein-
Kinasen zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
11. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Deri- vate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, Tumorwachstum, Tumorangiogenese, Arteriosklerose, der diabetischen Retinopathie und Entzündungserkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder
Behandlung von Brustkrebs, Gehirnkrebs, Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, multiplem Myelom sowie dem Nierenzellkarzinom und dem Endometriumkarzinom.
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