CN115916966A - Strad结合剂及其用途 - Google Patents

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D·米切尔
R·贝雷西斯
M·阿德勒
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Shanghua Innovation Co ltd
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Abstract

本文尤其公开了用于结合STRAD假激酶的化合物及其用途。

Description

STRAD结合剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的权益：2020年1月30日提交的美国临时申请第62/967,811号；以及2020年5月21日提交的美国临时申请第63/028,242号；所述美国临时申请以全文引用的方式且出于所有目的并入本文。
对作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
写入创建于2021年1月21日、字节数为31,835、机器格式为IBM-PC、采用MSWindows操作系统的文件048536-666001WO_Sequence_Listing_ST25.txt中的序列表通过引用并入本文。
背景技术
STRAD假激酶是LKB1-STRAD-MO25三聚体的组成部分。结合STRAD假激酶可导致激酶LKB1的活化。LKB1是多种癌症中的肿瘤阻抑因子，最显著的是肺癌、子宫癌、胰腺癌和各种鳞状细胞癌。LKB1活化多样的信号传导应答，对细胞代谢、Hippo肿瘤阻抑因子和包括p53的其他细胞增殖调节因子有影响。本文尤其公开了本领域已知的这些和其他问题的解决方案。
发明内容
在一方面，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0003862508030000011
Figure BDA0003862508030000012
W1为N、CH或CR1。
W2为N、CH或CR1。
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
z1为0至4的整数。
环B为芳基或杂芳基。
L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
z2为0至6的整数。
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-SO2-、P(O)-、-P(O)2-、-P(S)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-SO2CH2P(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或者被取代或未被取代的亚杂烷基。
R3独立地为极性部分。
L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-。
R4和R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。
z4为1或2。
X1、X2、X6和X7独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数。
m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含如本文所描述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一方面，提供了一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。
在一方面，提供了一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。
在一方面，提供了一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。
在一方面，提供了一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。
在一方面，提供了一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。
在一方面，提供了一种提高细胞中的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了一种降细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα。
附图说明
图1.靶向STRAD机制综述；假激酶STRADα(Ste20-相关衔接子，也称为LYK5)结合ATP，但不能进行磷酸转移；STRAD通过与LKB1和支架蛋白MO25形成异源三聚体复合物来活化LKB1，STRAD与ATP和MO25的结合对于LKB1活化是必需的，其中ATP和MO25与STRAD的相互作用直接控制LKB1的活性。
图2.假激酶STRAD缺乏关键的磷酸转移功能催化残基，但以不依赖于Mg离子的方式保持良好的激酶活性位点形状同源性。最显著的特征是在激酶结构域的Asp-Phe-Gly基序中高度保守的Asp残基的缺失，其通常在配位ATP磷酸基团以及用精氨酸取代催化性赖氨酸中起到关键作用(van Aalten，2009，出于所有目的通过引用将其全部内容并入)。然而，由于保持了典型的铰链区相互作用、结合ATP的能力和活性构象3D几何形状，因此允许STRAD被靶向。化合物包括铰链结合区-核心区/接头区-酸性区(用于结合碱性残基的新ATP磷酸结合位点)。
图3.SU206668-197代表了在STRAD-激酶ATP结合位点同源性计算分析中鉴定的新铰链结合功能。末端Me-苯基不与Phe415/Phe149冲突，但仍填充铰链结合区，并且模拟磺酰胺以产生与STRAD的独特酸性磷酸酯结合残基的有益的所需相互作用。
图4.苯基对位极性磷酸基模拟取代对活性有益。假定具有一个原子间隔基的第二个叔中心(磺酰胺或膦酸基)模拟ATP的结合磷酸链，从而有助于优异的活性。这些极性取代与已知的铰链结合基序不同。
图5.四面体磺酰胺几何形状被建模以产生与STRAD的独特碱性残基的有益的H-键合相互作用。
图6.STRAD-MO25-LKB1三聚体复合物的蛋白结构和蛋白相互作用途径。
图7A-7B。生存力筛选鉴定了对LKB1小分子活化敏感的细胞系。图7A.对42种癌细胞系进行细胞活力筛选。在用Cell Titer-Glo处理5天后，测量对SU-329处理的敏感性。敏感性通过EC50和反应深度分层。图7B对LKB1刺激敏感和有抗性的癌细胞系的遗传图谱的条形图。PI3K途径活性在敏感系中富集，在抗性系中阻抑。术语SU-329和SU20668-0329-01是指相同的化合物。
图8.药物筛选鉴定影响LKB1活化影响的信号传导途径。在ACHN细胞系中进行SelleckChem激酶抑制剂文库的药物筛选。在用Cell-Titer Glo处理5天后，测定对在200nM下使用和不使用5μM SU-329的激酶抑制剂的敏感性。mTOR和PI3K组分的抑制减弱LKB1刺激的反应。抑制GSK-3降低LKB1刺激的反应。术语SU-329和SU20668-0329-01是指相同的化合物。
具体实施方式
I.定义
本文所用的缩写具有其在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当通过从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指直链(即，无支链的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱的和或多不饱和的，并且可以包括单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个碳到十个碳)。在实施方案中，烷基是完全饱和的。在实施方案中，烷基是单不饱和的。在实施方案中，烷基是多不饱和的。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。在实施方案中，烯基包括一个或多个双键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施方案中，炔基包括一个或多个三键
除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH2CH2CH2CH2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。在实施方案中，亚烷基是完全饱和的。在实施方案中，亚烷基是单不饱和的。在实施方案中，亚烷基是多不饱和的。在实施方案中，亚烯基包括一个或多个双键。在实施方案中，亚炔基包括一个或多个三键。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合，意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)的稳定直链或支链或其组合，并且其中氮和硫原子可以任选地进行氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可以放置在杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含至多8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包括多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一个术语组合意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施方案中，杂烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂烷基是多不饱和的。
类似地，除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上文所描述的，如本文所使用的杂烷基包含通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。应当理解，在在叙述如-NR'R”等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”的情况下，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。在实施方案中，术语“亚杂烯基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自杂烯烃的二价基团。在实施方案中，术语“亚杂炔基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自杂炔烃的二价基团。在实施方案中，亚杂烷基是完全饱和的。在实施方案中，亚杂烷基是单不饱和的。在实施方案中，亚杂烷基是多不饱和的。在实施方案中，亚杂烯基包括一个或多个双键。在实施方案中，亚杂炔基包括一个或多个三键。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。在实施方案中，环烷基是完全饱和的。在实施方案中，环烷基是单不饱和的。在实施方案中，环烷基是多不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂环烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是多不饱和的。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环系是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施方案中，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烷基环。在实施方案中，桥接的或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，稠合的双环环烷基是与苯环稠合的5元或6元单环环烷基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烷基环系是稠合至以下任一项的单环环烷基环(基环)：一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个其他环系，其独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基。在实施方案中，多环环烷基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环环烷基环系是稠合至以下任一项的单环环烷基环(基环)：一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个其他环系，其独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。多环环烷基的实例包括但不限于十四氢菲基(tetradecahydrophenanthrenyl)、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。在实施方案中，双环或多环环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烷基环，并且其中多个环通过多个环的环烷基环内含有的任何碳原子附接至母体分子部分。
在实施方案中，环烷基为环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般的含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施方案中，单环环烯基环系是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的实例包含环戊烯基和环己烯基。在实施方案中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施方案中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在实施方案中，桥接的或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，环烯基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下任一项稠合的单环环烯基环(基环)：一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个环系，其独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基。在实施方案中，多环环烯基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下任一项稠合的单环环烯基环(基环)：一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个环系，其独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。在实施方案中，双环或多环环烯基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烯基环，并且其中多个环通过多个环的环烯基环内含有的任何碳原子附接至母体分子部分。
在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所使用的，术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3元或4元环含有选自由O、N和S组成的基团的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。杂环基单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂戊烷基、1,3-二硫代戊基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1,1-氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施方案中，杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是与苯环稠合的5或6元单环杂环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。多环杂环环系是与以下任一项稠合的单环杂环基环(基环)：一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个其他环系，其独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基。多环杂环基通过基础环内含有的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环杂环系是与以下任一项稠合的单环杂环基环(基环)，(i)一个环系，其选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个其他环系，其独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。多环杂环基的实例包括但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。在实施方案中，术语“杂环烷基”意指单环、双环或多环杂环烷基环系。在实施方案中，杂环烷基基团是完全饱和的。在实施方案中，双环或多环杂环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂环烷基环，并且其中多个环通过多个环的杂环烷基环内含有的任何碳原子附接至母体分子部分。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或共同稠合(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。在实施方案中，稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳基环，并且其中多个环通过多个环的芳基环内含有的任何碳原子附接至母体分子部分。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。在实施方案中，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子附接至母体分子部分)。在实施方案中，稠环杂芳基基团是稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子附接至母体分子部分。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的组。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。
稠环杂环烷基-芳基为与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基为与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
螺环是其中相邻环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未被取代的，并且可以具有与螺环集合中的其它单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环环系时，被取代的螺环意指至少一个环是被取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号
Figure BDA0003862508030000072
表示化学部分与分子或化学式的其余部分连接的点。
如本文所使用的，术语“氧基”意指与碳原子双键合的氧。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如上文所定义的取代或未被取代的烷基基团。R'可以具有指定数量的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称为亚烷基连接子)共价键合的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基具有下式：
Figure BDA0003862508030000071
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头(例如在碳2、3、4或6)上被以下取代(例如被取代基取代)：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被取代或未被取代的C1-C5烷基或被取代或未被取代的2至5元杂烷基)。在实施方案中，烷基亚芳基是未被取代的。
以上术语中的每一个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包含所指示的基团的被取代的和未被取代的形式。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以选自但不限于以下的各种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R',-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零至(2m'+1)的范围内，其中m'是这类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指代氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'和R”与同一氮原子连接时，二者可以与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R'’包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”旨在包含含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基不同，并且选自例如以下：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)alkyl、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到芳环系统上的开放价总数的范围内；并且其中取代基R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子(在遵循化学价规则的情况下)。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包括但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子键合。在环杂原子被示出为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，具有与环原子相连的两个键和与氢相连的第三个键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为在遵循化学价规则的同时替换氢。
两个或更多个取代基可任选地接合形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的环形成取代基通常(尽管不是必须的)与环状基础结构连接。在一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的邻近成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的非邻近成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成通式为-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地用式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基替代，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所使用的，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(B)烷基(例如，C1-C20烷基、C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基)、杂烷基(例如，2至20元杂烷基、2至12元杂烷基、2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、4至6元杂烷基、2至3元杂烷基或4至5元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至10元杂环烷基、3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基、4至5元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C12芳基、C6-C10芳基或苯基)或杂芳基(例如，5至12元杂芳基、5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，其被至少一个选自以下的取代基取代：
(i)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(ii)烷基(例如，C1-C20烷基、C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基)、杂烷基(例如，2至20元杂烷基、2至12元杂烷基、2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、4至6元杂烷基、2至3元杂烷基或4至5元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至10元杂环烷基、3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基、4至5元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C12芳基、C6-C10芳基或苯基)或杂芳基(例如，5至12元杂芳基、5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，其被至少一个选自以下的取代基取代：
(a)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(b)烷基(例如，C1-C20烷基、C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基)、杂烷基(例如，2至20元杂烷基、2至12元杂烷基、2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、4至6元杂烷基、2至3元杂烷基或4至5元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至10元杂环烷基、3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基、4至5元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C12芳基、C6-C10芳基或苯基)或杂芳基(例如，5至12元杂芳基、5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，其被至少一个选自以下的取代基取代：氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
如本文所使用的，“大小受限的取代基(size-limited substituent/size-limited substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至10元杂芳基。
如本文所使用的，“低级取代基(lower substituent或lower substituentgroup)”或“低级取代基”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中描述的每个被取代集团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的杂亚环烷基、被取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C20亚烷基，每个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2至20元亚杂烷基，每个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基，每个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元亚杂环烷基，每个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5至10元亚杂芳基。
在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基，每个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2至8元亚杂烷基，每个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C7亚环烷基，每个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元亚杂环烷基，每个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是本文例如在以下实施例部分、附图或表中列出的化学物质。
在实施方案中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是未被取代的(例如，分别为未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基、未被取代的亚烷基、未被取代的亚杂烷基、未被取代的亚环烷基、未被取代的亚杂环烷基、未被取代的亚芳基和/或未被取代的亚杂烷基)。在实施方案中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是被取代的(例如，分别为被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)。
在实施方案中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)用至少一个取代基取代，其中如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施方案中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)用至少一个取代基取代，其中如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施方案中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)用至少一个大小受限的取代基取代，其中如果被取代的部分用多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基不同。
在实施方案中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)用至少一个低级取代基取代，其中如果被取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
在实施方案中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果被取代的部分被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，被取代的部分被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基是不同的。
在本文所述的权利要求或化学式中，描述为“取代的”的每个R取代基或L接头，不涉及组成“取代的”基团的任何化学部分的特性(本文也称为R取代基或L接头上的“开放取代”或“开放取代的”R取代基或L接头)，在实施方案中，所述的R取代基或L接头可以被一个或多个如下定义的第一取代基取代。
第一取代基用相应的第一小数点编号体系表示，使得例如R1可用一个或多个用R1.1表示的第一取代基取代，R2可用一个或多个用R2.1表示的第一取代基取代，R3可用一个或多个用R3.1表示的第一取代基取代，R4可用一个或多个用R4.1表示的第一取代基取代，R5可用一个或多个用R5.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过可用一个或多个用R100.1取代的R100。作为另一个示例，R1A可用一个或多个用R1A.1表示的第一取代基取代，R2A可用一个或多个用R2A.1表示的第一取代基取代，R3A可用一个或多个用R3A.1表示的第一取代基取代，R4A可用一个或多个用R4A.1表示的第一取代基取代，R5A可用一个或多个用R5A.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过可用一个或多个用R100A.1取代的R100A。作为另一个示例，L1可用一个或多个用RL1.1表示的第一取代基取代，L2可用一个或多个用RL2.1表示的第一取代基取代，L3可用一个或多个用RL3.1表示的第一取代基取代，L4可用一个或多个用RL4.1表示的第一取代基取代，L5可用一个或多个用RL5.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过可用一个或多个用RL100.1取代的L100。因此，本文所述的每个编号的R基团或L基团(或者本文称为RWW或LWW，其中“WW”表示所述主题R基团或L基团的上标数)可分别被一个或多个本文通常称为RWW.1或RLWW.1的第一取代基取代。依次地，每个第一取代基(例如，R1.1、R2.1、R3.1、R4.1、R5.1…R100.1；R1A.1、R2A.1、R3A.1、R4A.1、R5A.1…R100A.1；RL1.1、RL2.1、RL3.1、RL4.1、RL5.1…RL100.1)可以进一步被一个或多个第二取代基(例如，分别被R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2…R100.2；R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2…R100A.2；RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2…RL100.2)取代。因此，每个第一取代基，其在本文中可以替代地表示为如上所述的RWW.1，可以进一步被一个或多个第二取代基取代，其在本文中可以替代地表示为RWW.2。
最后，每个第二取代基(例如，R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2…R100.2；R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2…R100A.2；RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2…RL100.2)可以进一步被一个或多个第三取代基(例如，分别被R1.3、R2.3、R3.3、R4.3、R5.3…R100.3；R1A.3、R2A.3、R3A.3、R4A.3、R5A.3…R100A.3；RL1.3、RL2.3、RL3.3、RL4.3、RL5.3…RL100.3；)取代。因此，每个第二取代基，其在本文中可以替代地表示为如上所述的RWW.2，可以进一步被一个或多个第三取代基取代，其在本文中可以替代地表示为RWW.3。第一取代基中的每一者可以任选地不同。第二取代基中的每一者可以任选地不同。第三取代基中的每一者可以任选地不同。
因此，如本文所用，RWW表示权利要求或本文化学式描述中所述的开放取代的取代基。“WW”表示主题R基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。同样，LWW是权利要求或本文化学式描述中所述的开放取代的接头。同样地，“WW”表示主题L基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。如上所述，在多个实施方案中，每个RWW可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RWW.1可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.3的第三取代基取代。类似地，每个LWW接头可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RLWW.1可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.3的第三取代基取代。每个第一取代基任选地不同。每个第二取代基任选地不同。每个第三取代基任选地不同。例如，如果RWW是苯基，则所述苯基基团任选地被一个或多个如下文定义的RWW.1基团取代，例如当RWW.1为RWW.2-取代的烷基时，这样形成的基团的示例包括但不限于其本身任选地被1个或多个RWW.2取代，所述RWW.2任选地被一个或多个RWW.3取代。举例而言，当RWW.1为烷基时，可以形成的基团包括但不限于：
Figure BDA0003862508030000121
RWW.1独立地为氧代、卤素、-CXWW.1 3、-CHXWW.1 2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1 3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、RWW.2-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.2-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RWW.2-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.2-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RWW.2-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.2-取代或未取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，RWW.1独立地为氧代、卤素、-CXWW.1 3、-CHXWW.1 2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1 3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XWW.1独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RWW.2独立地为氧代、卤素、-CXWW.2 3、-CHXWW.2 2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2 3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、RWW.3-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.3-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RWW.3-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.3-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RWW.3-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.3-取代或未取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，RWW.2独立地为氧代、卤素、-CXWW.2 3、-CHXWW.2 2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2 3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XWW.2独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RWW.3独立地为氧代、卤素、-CXWW.3 3、-CHXWW.3 2、-CH2XWW.3、-OCXWW.3 3、-OCH2XWW.3、-OCHXWW.3 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XWW.3独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
当两个不同的RWW取代基接合在一起形成开放取代的环(例如取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基)时，在实施方案中，开放取代的环可以独立地被一个或多个在本文中称RWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RWW.1可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基RWW.2可以是未被取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.3的第三取代基取代；并且每个第三取代基RWW.3未被取代。每个第一取代基任选地不同。每个第二取代基任选地不同。每个第三取代基任选地不同。在两个不同的RWW取代基接合在一起形成开放取代的环的情况下，RWW.1、RWW.2和RWW.3中的“WW”符号是指两个不同的RWW取代基之一的指定数目。例如，在R100A和R100B任选地接合形成开放取代的环的实施方案中，RWW.1为R100A.1、RWW.2为R100A.2，并且RWW.3为R100A.3。替代地，在R100A和R100B任选地接合形成开放取代的环的实施方案中，RWW.1为R100B.1、RWW.2为R100B.2，并且RWW.3为R100B.3。本段中的RWW.1、RWW.2和RWW.3如前述段落中所定义。
RLWW.1独立地为氧代、卤素、-CXLWW.1 3、-CHXLWW.1 2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1 3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、RLWW.2-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.2-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RLWW.2-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.2-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RLWW.2-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RLWW.2-取代或未取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，RLWW.1独立地为氧代、卤素、-CXLWW.1 3、-CHXLWW.1 2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1 3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XLWW.1独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RLWW.2独立地为氧代、卤素、-CXLWW.2 3、-CHXLWW.2 2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2 3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、RLWW.3-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.3-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RWW.3-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.3-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RLWW.3-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RLWW.3-取代或未取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，RLWW.2独立地为氧代、卤素、-CXLWW.2 3、-CHXLWW.2 2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2 3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XLWW.2独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RLWW.3独立地为氧代、卤素、-CXLWW.3 3、-CHXLWW.3 2、-CH2XLWW.3、-OCXLWW.3 3、-OCH2XLWW.3、-OCHXLWW.3 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XLWW.3独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在权利要求或本文所述化学式描述中所提及的任何R基团(RWW取代基)在本公开中没有具体定义的情况下，则R基团(RWW基团)在此被定义为独立地为氧代、卤素、-CXWW 3、-CHXWW 2、-CH2XWW、-OCXWW 3、-OCH2XWW、-OCHXWW 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、RWW.1-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.1-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RWW.1-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.1-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RWW.1-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.1-取代或未取代的杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。XWW独立地为-F、-Cl、-Br或-I。同样地，“WW”表示主题R基团的所述上标数(例如1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。RWW.1、RWW.2和RWW.3如上文定义。
在权利要求或本文所述化学式描述中所提及的任何L连接基团(即，LWW取代基)没有明确定义的情况下，则该L基团(LWW基团)在此被定义为独立地为键、–O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO2NH-、RLWW.1-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.1-取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、RLWW.1-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.1-取代或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、RLWW.1-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C12、C6-C10、或苯基)或RLWW.1-取代或未取代的亚杂芳基(例如，5至12元、5至10元、5至9元或5至6元)。同样地，“WW”表示主题L基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B。等)。RLWW.1以及RLWW.2和RLWW.3如上文定义。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；根据绝对立体化学，可以定义为氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的对映体、外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体等距形式以及单独的异构体均涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开旨在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或几何不对称的其它中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含E几何异构体和Z几何异构体两者。
如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构布置或配置方面不同的化合物。
如本文所使用的，术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本公开的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体混合物和非对映体混合物均处于本公开的范围内。
除非另外陈述，否则本文所描绘的结构还意指包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由13C-富集的或14C-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
应注意，在整个申请中，可选方案以Markush基团书写，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置。特别设想了，马库什组的每个成员应单独考虑，由此包括另一个实施方案，并且马库什组不应被理解为单一单位。
如本文所用，术语“生物缀合物”和“生物缀合物接头”是指“生物缀合物反应性基团”或“生物缀合物反应性部分”的原子或分子之间产生的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-NH2、-C(O)OH、-N-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键、接头(例如第二接头的第一接头)，或非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华(van der Waals)相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦色散(London dispersion))、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)来结合。在实施方案中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，所述生物缀合物化学包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔(Michael)反应、狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)加成)。这些和其他有用的反应在以下中文献进行了讨论：例如，March,ADVANCED ORGANICCHEMISTRY,第3版,John Wiley&Sons,New York,1985；Hermanson,BIOCONJUGATETECHNIQUES,Academic Press,San Diego,1996；以及Feeney等人，MODIFICATION OFPROTEINS；Advances in Chemistry Series,第198卷,American Chemical Society,Washington,D.C.,1982。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性部分包括，例如：
(a)羧基基团以及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羟基基团，其可以转化为酯、醚、醛等。
(c)卤代烷基基团，其中卤化物随后可以被亲核基团(例如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧离子)置换，从而导致新的基团在卤素原子的位点处共价附接；
(d)亲二烯基基团，其能够参与狄尔斯-阿尔德反应，例如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；
(e)醛或酮基团，其使得可以通过羰基衍生物(例如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)的形成或通过如格氏(Grignard)加成或烷基锂加成等机制进行随后的衍生化；
(f)磺酰卤基团，其用于随后与胺反应，例如以形成磺酰胺；
(g)硫醇基团，其可以转化为二硫化物，与酰基卤反应，或与金属(例如金)键合，或与马来酰亚胺反应；
(h)胺或巯基基团(例如，存在于半胱氨酸中)，其可以被例如酰化、烷基化或氧化；
(i)烯烃，其可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
(j)环氧化物，其可以与例如胺和羟基化合物反应；
(k)亚磷酰胺和可用于核酸合成的其他标准官能团；
(l)金属氧化硅键合；
(m)金属键合至反应性磷基团(例如，膦)以形成例如磷酸二酯键；
(n)使用铜催化的环加成点击化学法与炔烃偶联的叠氮化物；并且
(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或链霉亲和素反应形成抗生物素蛋白-生物素复合物或链霉亲和素-生物素复合物。
生物缀合物反应性基团可以选择，使得其不参与或干扰本文所描述的缀合物的化学稳定性。替代地，可以通过存在保护基团来保护反应性官能团不参与交联反应。在实施方案中，生物缀合物包括衍生自不饱和键(例如马来酰亚胺)与巯基基团的反应的分子实体。
“类似物(Analog或analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
如本文所用，术语“一种(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所使用的，短语“被[n]...取代”意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当如烷基或杂芳基等基团“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2到20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未被取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未被取代的2到20元杂烷基。
此外，当某个部分被R取代基取代时，该基团可被称为“R取代的”。当某个部分被R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选不同。当在化学种类(例如式(I))的描述中存在特定R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可以被区分为R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等，其中R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等中的每一个均在R13的定义范围内定义并且任选地不同。
“可检测试剂”或“可检测部分”是组合物、物质、元件或化合物；或其部分；可通过适当的手段检测，例如光化学、生物化学、免疫化学、化学、磁共振成像或其他物理手段检测的组分。例如，有用的可检测剂包括18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y。89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、32P、荧光团(例如荧光染料)、电子致密试剂、酶(例如，ELISA中常用的酶)、生物素、地高辛(digoxigenin)、顺磁性分子、顺磁性纳米颗粒、超小型超顺磁性氧化铁(“USPIO”)纳米颗粒、USPIO纳米颗粒聚集体、超顺磁性氧化铁(“SPIO”)纳米颗粒、SPIO纳米颗粒聚集体、单晶体氧化铁纳米颗粒、单晶体氧化铁、纳米颗粒造影剂、含有钆螯合物(“Gd-螯合物”)分子的脂质体或其它递送媒剂、钆、放射性同位素、放射性核素(例如碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、铷-82)、氟脱氧葡萄糖(例如氟-18标记的)、任何发射γ射线的放射性核素、发射正电子的放射性核素、放射性标记的葡萄糖、放射性标记的水、放射性标记的氨、生物胶体、微泡(例如包含微泡壳，包含白蛋白、半乳糖、脂质和/或聚合物；微泡气芯，包含空气、一种或多种重气体、全氟化碳、氮气、八氟丙烷、全氟烷脂质微球，全氟醚等)、碘化造影剂(例如碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘帕醇、碘昔兰、碘普罗胺、泛影酸盐、甲泛影酸、碘克酸)、硫酸钡、二氧化钍、金、金纳米颗粒、金纳米颗粒聚集体、荧光团、双光子荧光团或半抗原和蛋白质或其它实体，所述其它实体可例如通过将放射性标记掺入与靶肽特异性反应的肽或抗体中而检测到。可检测部分是单价可检测试剂或能够与另一组合物、物质、元件或化合物形成键的可检测试剂。
可以用作根据本公开的实施方案的成像和/或标记剂的放射性物质(例如，放射性同位素)包括但不限于18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y。89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra和225Ac。可以用作根据本公开的实施方案的另外的成像剂的顺磁离子包括但不限于过渡金属和镧系金属(例如原子序数为21-29、42、43、44或57-71的金属)的离子。这些金属包括Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的离子。
本公开的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以便符合化学键合原理并且得到并非固有地不稳定和/或如本领域普通技术人员已知的将可能在环境条件下(如水性、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基，按照本领域技术人员已知的化学键合原理，通过环杂原子与分子的其余部分连接，由此避免固有地不稳定的化合物。
本领域普通技术人员将理解，当化合物或化合物属(例如，本文所述的属)的变量(例如，部分或接头)通过具有所有填充的化合价的独立化合物的名称或分子式描述时，变量的一个或多个未填充化合价将由使用该变量的上下文决定。例如，当本文所述的化合物的变量通过单键连接(例如，键合)至该化合物的其余部分时，该变量被理解为表示独立化合物的单价形式(即，由于未填充的化合价而能够形成单键)(例如，如果该变量在一个实施方案中被称为“甲烷”，但是该变量已知通过单键连接至该化合物的其余部分，本领域普通技术人员将理解该变量实际上是甲烷的单价形式，即甲基或–CH3)。同样，对于接头变量(例如，如本文所述的L1、L2或L3)，本领域普通技术人员将理解，该变量是独立化合物的二价形式(例如，在实施方案中，如果变量被指定为“PEG”或“聚乙二醇”但该变量通过两个单独的键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，该变量是PEG的二价形式(即，能够通过两个未填充的化合价形成两个键)，而不是独立化合物PEG)。
术语“外源的”是指源自给定细胞或生物体外部的分子或物质(例如，化合物、核酸或蛋白质)。例如，本文提及的“外源启动子”是指不是源自其所表达的植物的启动子。相反，术语“内源的”或“内源启动子”是指给定细胞或生物体原生的或源于给定细胞或生物体内的分子或物质。
带电部分是指具有丰富的电子密度(即负电性)或缺乏电子密度(即正电性)的官能团。带电荷部分的非限制性实例包括羧酸、醇、磷酸盐、醛和磺酰胺。在实施方案中，带电部分能够形成氢键。
术语“溶液”根据其普通含义使用，并且是指其中次要组分(例如，溶质或化合物)均匀分布在主要组分(例如，溶剂)内的液体混合物。
如本文所用，术语“有机溶剂”根据其在化学中的普通含义使用，并且是指包含碳的溶剂。有机溶剂的非限制性示例包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇、乙醚、二甘醇二甲醚(二甘醇、二甲醚)、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、庚烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷、三酰胺(HMPT)、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、硝基甲烷、戊烷、石油醚(ligroine)、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氢呋喃(THF)、甲苯、三乙胺、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。在实施方案中，有机溶剂是或包括氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷。
如本文所用，术语“结合(bind和bound)”根据其普通且一般的含义使用，并且是指原子或分子之间的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，结合的原子或分子可通过例如共价键、接头(例如第一接头或第二接头)或非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如偶极-偶极、偶极诱导偶极、伦敦色散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)结合。
本文所用的术语“能够结合”是指能够可测量地结合靶(例如STRAD假激酶)的部分(例如本文所述的化合物)。在实施方案中，当部分能够结合靶标时，所述部分能够以小于约10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、15nM、10nM、5nM、1nM或约0.1nM的Kd结合。
如本文所使用的，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据在本文所述化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，该有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐)，以及有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐(参见，例如，Berge等人，“药用盐(PharmaceuticalSalts)”，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》，1977，66，1-19)。本公开的某些特定化合物含有使得这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。
因此，本公开的化合物可以以如具有药学上可接受的酸的盐的形式存在。本公开包括此类盐。此类盐的非限制性示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包括外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式可以在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与各种盐形式不同。
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等同的，并且旨在处于本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且所述物质可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒性效应。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer’s)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如有此需要，可以与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，并且该助剂不与本公开的化合物发生有害反应。本领域的技术人员将认识到，其他药用赋形剂在本公开中是有用的。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的调配物，在胶囊中，具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，该活性组分由此与载体缔合。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂以及锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“约”意指包括指定值的值范围，本领域普通技术人员将认为该值合理地类似于指定值。在实施方案中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施方案中，约意指范围扩展到指定值的+/-10％。在实施方案中，约包括指定值。
本文所用术语“EC50”或“半最大有效浓度”是指在特定暴露时间后能够诱导基线响应和最大响应之间一半响应的分子(例如LKB1活化剂)的浓度。在实施方案中，EC50是产生该分子最大可能作用50％的分子(例如LKB1活化剂)浓度。
“接触”是根据其普通的一般含义使用，并且是指使至少两个不同物质(例如包括生物分子的化合物，或细胞)变得足够接近以发生反应、相互作用或以物理方式触碰的过程。应该理解；然而，所得反应产物可以由所添加的试剂之间的反应直接产生，或由来自所添加的试剂中的一种或多种试剂的可以在反应混合物中产生的中间体产生。
术语“接触”可以包括使两种物质反应、相互作用或以物理方式触碰，其中这两种物质可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号传导通路中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“活化(activation/activate/activating)”、“活化剂(activator)”等是指，相对于在不存在活化剂的情况下的蛋白质的活性或功能，积极影响(例如增加)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，活化意指相对于在不存在活化剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，积极影响(例如增加)蛋白质的浓度或水平。术语可以参考活化(activation或activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或疾病中降低的蛋白质的量。因此，活化可以至少部分地包括部分或完全增加刺激、增加或启动活化、敏化或上调信号转导或酶活性或与疾病有关的蛋白质(例如，相对于非患病对照在疾病中降低的蛋白质)的量。活化可以至少部分地包括部分或完全增加刺激、增加或启动活化、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质的量
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的情况下的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性是在不存在激动剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等是指，相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的活性或功能，消极影响(例如降低)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，对蛋白质的浓度或水平产生消极影响(例如降低)。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断刺激、降低、阻止或延迟活化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)引起的靶蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活靶蛋白的蛋白质结合，从而防止靶蛋白活化)引起的靶蛋白的活性降低。
“LKB1抑制剂”是指当与例如不存在该化合物或已知无活性的化合物相比时，增加LKB1活性的化合物(例如本文所述的化合物)。
可互换地，术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在拮抗剂的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
术语“STRAD”、“STRAD-α”、“LYK5”或“STE20-相关衔接蛋白”指蛋白激酶LYK5。在实施方案中，术语“STRADα”或“假激酶STRADα”等同于“STRAD”、“STRAD-α”、“LYK5”或“STE20-相关衔接蛋白”。内源性LKB1和STRADα形成复合物，其中STRADα活化LKB1，导致两个配偶体的磷酸化。STRAD假激酶是LKB1-STRAD-MO25三聚体的一个组成部分。所述术语包含维持STRAD功能或活性(例如，与野生型STRAD相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的STRAD变体。在实施方案中，STRAD由STRAD基因编码。在实施方案中，STRAD具有Entrez 92335、UniProt Q7RTN6或RefSeq(蛋白)NP_0010037871中所示或相应的氨基酸序列。在实施方案中，STRAD具有Entrez 92335、UniProt Q7RTN6或RefSeq(蛋白)NP_001003787.1中所示或相应的氨基酸序列。
在实施方案中，STRAD具有序列：
MSFLVSKPERIRRWVSEKFIVEGLRDLELFGEQPPGDTRRKTNDASSESIASFSKQEVMSSFLPEGGCYELLTVIGKGFEDLMTVNLARYKPTGEYVTVRRINLEACSNEMVTFLQGELHVSKLFNHPNIVPYRATFIADNELWVVTSFMAYGSAKDLICTHFMDGMNELAIAYILQGVLKALDYIHHMGYVHRSVKASHILISVDGKVYLSGLRSNLSMISHGQRQRVVHDFPKYSVKVLPWLSPEVLQQNLQGYDAKSDIYSVGITACELANGHVPFKDMPATQMLLEKLNGTVPCLLDTSTIPAEELTMSPSRSVANSGLSDSLTTSTPRPSNGDSPSHPYHRTFPHFHHFVEQCLQRNPDARPSASTLLNHSFFKQIKRRASEALPELLRPVTPITNFEGSQSQDHSGIFGLVNLEELEVDDWEF(SEQ ID NO:1)。
在实施方案中，STRAD具有序列：
MSFLVSKPERIRRWVSEKFIVEGLRDLELFGEQPPGDTRRKTNDASSESIASFSKQEVMSSFLPEGGCYE
LLTVIGKGFEDLMTVNLARYKPTGEYVTVRRINLEACSNEMVTFLQGELHVSKLFNHPNIVPYRATFIAD
NELWVVTSFMAYGSAKDLICTHFMDGMNELAIAYILQGVLKALDYIHHMGYVHRSVKASHILISVDGKVY
LSGLRSNLSMISHGQRQRVVHDFPKYSVKVLPWLSPEVLQQNLQGYDAKSDIYSVGITACELANGHVPFK
DMPATQMLLEKLNGTVPCLLDTSTIPAEELTMSPSRSVANSGLSDSLTTSTPRPSNGDSPSHPYHRTFSP
HFHHFVEQCLQRNPDARPSASTLLNHSFFKQIKRRASEALPELLRPVTPITNFEGSQSQDHSGIFGLVTN
LEELEVDDWEF(SEQ ID NO:2)
1 msflvskper irrwvsekfi veglrdlelf geqppgdtrr ktndassesi asfskqevms
61 sflpeggcye lltvigkgfe dlmtvnlary kptgeyvtvr rinleacsne mvtflqgelh
121 vsklfnhpni vpyratfiad nelwvvtsfm aygsakdlic thfmdgmnel aiayilqgvl
181 kaldyihhmg yvhrsvkash ilisvdgkvy lsglrsnlsm ishgqrqrvv hdfpkysvkv
241 lpwlspevlq qnlqgydaks diysvgitac elanghvpfk dmpatqmlle klngtvpcll
301 dtstipaeel tmspsrsvan sglsdsltts tprpsngdsp shpyhrtfsp hfhhfveqcl
361 qrnpdarpsa stllnhsffk qikrraseal pellrpvtpi tnfegsqsqd hsgifglvtn
421 leelevddwe f(SEQ ID NO:2)
术语“LKB1”或“STK11”是指丝氨酸/苏氨酸激酶11，也称为肝激酶B1或肾癌抗原NY-REN-19。LKB1通过与假激酶STRAD和衔接蛋白MO25结合而被变构活化。LKB1-STRAD-MO25异源三聚体复合物表示能够将AMPK以及所选择的属于AMPK相关激酶家族的其他激酶磷酸化和活化的生物活性单元。所述术语包含维持LKB1功能或活性(例如，与野生型LKB1相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的LKB1变体。在实施方案中，LKB1由LKB1或STK11基因编码。在实施方案中，LKB1具有Entrez 6794、UniProt Q15831、RefSeq(蛋白)NP_000446或RefSeq(蛋白)NP_000446.1中所示或其相应的氨基酸序列。在实施方案中，LKB1具有序列：
MEVVDPQQLGMFTEGELMSVGMDTFIHRIDSTEVIYQPRRKRAKLIGKYLMGDLLGEGSYGKVKEVLDSETLCRRAVKILKKKKLRRIPNGEANVKKEIQLLRRLRHKNVIQLVDVLYNEEKQKMYMVMEYCVCGMQEMLDSVPEKRFPVCQAHGYFCQLIDGLEYLHSQGIVHKDIKPGNLLLTTGGTLKISDLGVAEALHPFAADDTCRTSQGSPAFQPPEIANGLDTFSGFKVDIWSAGVTLYNITTGLYPFEGDNIYKLFENIGKGSYAIPGDCGPPLSDLLKGMLEYEPAKRFSIRQIRQHSWFRKKHPPAEAPVPIPPSPDTKDRWRSMTVVPYLEDLHGADEDEDLFDIEDDIIYTQDFTVPGQVPEEEASHNGQRRGLPKAVCMNGTEAAQLSTKSRAEGRAPNPARKACSASSKIRRLSACKQQ。(SEQ ID NO:3)
术语“MO25”或“CAB39”指钙结合蛋白39。由该基因编码的蛋白质与LKB1和STRAD结合。MO25增强LKB1/STRAD复合物的形成并刺激LKB1催化活性。MO25可作为LKB1/STRAD复合物的支架成分起作用，并调节LKB1的活性和细胞定位。所述术语包含维持MO25功能或活性(例如，与野生型MO25相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的MO25变体。在实施方案中，MO25由CAB39基因编码。在实施方案中，MO25具有Entrez51719，UniProt Q9Y376，RefSeq(蛋白)NP_001124321，RefSeq(蛋白)NP_001124322或RefSeq(蛋白)NP_057373中所示或相应的氨基酸序列。在实施方案中，MO25具有序列：
MPFPFGKSHKSPADIVKNLKESMAVLEKQDISDKKAEKATEEVSKNLVAMKEILYGTNEKEPQTEAVAQLAQELYNSGLLSTLVADLQLIDFEGKKDVAQIFNNILRRQIGTRTPTVEYICTQQNILFMLLKGYESPEIALNCGIMLRECIRHEPLAKIILWSEQFYDFFRYVEMSTFDIASDAFATFKDLLTRHKLLSAEFLEQHYDRFFSEYEKLLHSENYVTKRQSLKLLGELLLDRHNFTIMTKYISKPENLKLMMNLLRDKSRNIQFEAFHVFKVFVANPNKTQPILDILLKNQAKLIEFLSKFQNDRTEDEQFNDEKTYLVKQIRDLKRPAQQEA。(SEQ ID NO:4)
术语“CRTC2”或“TORC2”是指CREB调节的转录共激活因子2。CRTC2，最初称为TORC2，是转录因子CREB的转录共激活因子和对cAMP应答的糖异生基因表达的中心调节物。CRTC2可在LKB1-无效非小细胞肺癌(NSCLC)中驱动肿瘤发生。所述术语包含维持CRTC2功能或活性(例如，与野生型CRTC2相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的CRTC2变体。在实施方案中，CRTC2由CRTC2基因编码。在实施方案中，CRTC2具有Entrez200186、UniProt Q53ET0、RefSeq(蛋白)NP_859066或RefSeq(蛋白)NP_859066.1中所示或对应的氨基酸序列。在实施方案中，CRTC2具有序列：
MATSGANGPGSATASASNPRKFSEKIALQKQRQAEETAAFEEVMMDIGSTRLQAQKLRLAYTRSSHYGGSLPNVNQIGSGLAEFQSPLHSPLDSSRSTRHHGLVERVQRDPRRMVSPLRRYTRHIDSSPYSPAYLSPPPESSWRRTMAWGNFPAEKGQLFRLPSALNRTSSDSALHTSVMNPSPQDTYPGPTPPSILPSRRGGILDGEMDPKVPAIEENLLDDKHLLKPWDAKKLSSSSSRPRSCEVPGINIFPSPDQPANVPVLPPAMNTGGSLPDLTNLHFPPPLPTPLDPEETAYPSLSGGNSTSNLTHTMTHLGISRGMGLGPGYDAPGLHSPLSHPSLQSSLSNPNLQASLSSPQPQLQGSHSHPSLPASSLARHVLPTTSLGHPSLSAPALSSSSSSSSTSSPVLGAPSYPASTPGASPHHRRVPLSPLSLLAGPADARRSQQQLPKQFSPTMSPTLSSITQGVPLDTSKLSTDQRLPPYPYSSPSLVLPTQPHTPKSLQQPGLPSQSCSVQSSGGQPPGRQSHYGTPYPPGPSGHGQQSYHRPMSDFNLGNLEQFSMESPSASLVLDPPGFSEGPGFLGGEGPMGGPQDPHTFNHQNLTHCSRHGSGPNIILTGDSSPGFSKEIAAALAGVPGFEVSAAGLELGLGLEDELRMEPLGLEGLNMLSDPCALLPDPAVEESFRSDRLQ。(SEQ ID NO:5)
术语“CRTC1”或“TORC1”是指CREB调节的转录共激活因子1。CRTC1，最初称为TORC1，是转录因子CREB的转录共激活因子。所述术语包含维持CRTC1功能或活性(例如，与野生型CRTC1相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的CRTC1变体。在实施方案中，CRTC1由CRTC1基因编码。在实施方案中，CRTC1具有Entrez 23373、UniProt Q6UUV9、RefSeq(蛋白)NP_001091952或RefSeq(蛋白)NP_001091952.1中所示或对应的氨基酸序列。在实施方案中，CRTC1具有序列：
MATSNNPRKFSEKIALHNQKQAEETAAFEEVMKDLSLTRAARLQLQKSQYLQLGPSRGQYYGGSLPNVNQIGSGTMDLPFQPSGFLGEALAAAPVSLTPFQSSGLDTSRTTRHHGLVDRVYRERGRLGSPHRRPLSVDKHGRQADSCPYGTMYLSPPADTSWRRTNSDSALHQSTMTPTQPESFSSGSQDVHQKRVLLLTVPGMEETTSEADKNLSKQAWDTKKTGSRPKSCEVPGINIFPSADQENTTALIPATHNTGGSLPDLTNIHFPSPLPTPLDPEEPTFPALSSSSSTGNLAANLTHLGIGGAGQGMSTPGSSPQHRPAGVSPLSLSTEARRQQASPTLSPLSPITQAVAMDALSLEQQLPYAFFTQAGSQQPPPQPQPPPPPPPASQQPPPPPPPQAPVRLPPGGPLLPSASLTRGPQPPPLAVTVPSSLPQSPPENPGQPSMGIDIASAPALQQYRTSAGSPANQSPTSPVSNQGFSPGSSPQHTSTLGSVFGDAYYEQQMAARQANALSHQLEQFNMMENAISSSSLYSPGSTLNYSQAAMMGLTGSHGSLPDSQQLGYASHSGIPNIILTVTGESPPSLSKELTSSLAGVGDVSFDSDSQFPLDELKIDPLTLDGLHMLNDPDMVLADPATEDTFRMDRL。(SEQ ID NO:6)
术语“CRTC3”或“TORC3”是指CREB调节的转录共激活因子3。CRTC3，最初称为TORC3，是转录因子CREB的转录共激活因子。所述术语包含维持CRTC3功能或活性(例如，与野生型CRTC3相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组形式或天然存在形式的CRTC2变体。在实施方案中，CRTC3由CRTC3基因编码。在实施方案中，CRTC3具有Entrez 64784、UniProt Q6UUV7、RefSeq(蛋白)NP_073606或RefSeq(蛋白)NP_073606.1中所示或对应的氨基酸序列。在实施方案中，CRTC3具有序列：
MAASPGSGSANPRKFSEKIALHTQRQAEETRAFEQLMTDLTLSRVQFQKLQQLRLTQYHGGSLPNVSQLRSSASEFQPSFHQADNVRGTRHHGLVERPSRNRFHPLHRRSGDKPGRQFDGSAFGANYSSQPLDESWPRQQPPWKDEKHPGFRLTSALNRTNSDSALHTSALSTKPQDPYGGGGQSAWPAPYMGFCDGENNGHGEVASFPGPLKEENLLNVPKPLPKQLWETKEIQSLSGRPRSCDVGGGNAFPHNGQNLGLSPFLGTLNTGGSLPDLTNLHYSTPLPASLDTTDHHFGSMSVGNSVNNIPAAMTHLGIRSSSGLQSSRSNPSIQATLNKTVLSSSLNNHPQTSVPNASALHPSLRLFSLSNPSLSTTNLSGPSRRRQPPVSPLTLSPGPEAHQGFSRQLSSTSPLAPYPTSQMVSSDRSQLSFLPTEAQAQVSPPPPYPAPQELTQPLLQQPRAPEAPAQQPQAASSLPQSDFQLLPAQGSSLTNFFPDVGFDQQSMRPGPAFPQQVPLVQQGSRELQDSFHLRPSPYSNCGSLPNTILPEDSSTSLFKDLNSALAGLPEVSLNVDTPFPLEEELQIEPLSLDGLNMLSDSSMGLLDPSVEETFRADRL。(SEQ ID NO:7)
术语“Hippo途径”是指Hippo信号传导途径，也称为Salvador-warts-Hippo(SWH)途径，通过调节细胞增殖和凋亡来控制动物的器官大小。该途径从其关键信号传导组分之一-蛋白激酶Hippo(Hpo)得名。Hippo途径由核心激酶级联组成，其中Hpo磷酸化蛋白激酶疣(Wts)。Hpo(哺乳动物中的MST1/2)是Ste-20蛋白激酶家族的成员。这组高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶调节几种细胞过程，包括细胞增殖、凋亡和各种应激反应。
当在对给定氨基酸或多核苷酸序列进行编号的情形中使用时，术语“相对于……进行编号”或“对应于”是指在将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列相比较时，对指定参考序列的残基进行编号。当涉及蛋白质中的氨基酸残基时，术语“对应”、“对应于”或“与......对应”是指给定残基占据蛋白质内与给定残基相同的基本结构位置。例如，当所选蛋白中的所选残基与人STRADα蛋白的K197占据相同的基本空间或其他结构关系时，该所选残基对应于人STRADα蛋白的K197。在将所选蛋白质与人类STRADα蛋白进行最大同源性比对的一些实施方案中，所比对的所选蛋白质中与K197比对的位置称为对应于K197。代替一级序列比对，也可以使用三维结构比对，例如，其中将所选蛋白质的结构与人类STRADα蛋白进行最大对应性比对，并且比较整体结构。在这种情况下，在结构模型中占据与K197相同的基本位置的氨基酸被认为对应于K197残基。
术语“胰岛素抗性”或“IR”是细胞不能正常地响应激素胰岛素的病理状态。
术语“糖尿病治疗剂”是指可以以治疗有效量施用于受试者以治疗糖尿病的药剂(例如化合物、小分子、蛋白质、核酸)。在实施方案中，糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。
术语“极性部分”是指分子的极性部分或官能团。极性部分可具有电偶极矩，具有带负电荷的末端和带正电荷的末端。由于键合原子之间电负性的差异，极性部分可以含有极性键。极性部分的非限制性实例包括含有不饱和羰基(例如羧酸、羧酸酯、酯、酮或酰胺)或硫或磷的不饱和氧化物(例如砜或亚砜)的部分(例如磷酸酯或膦酸酯)。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000211
Figure BDA0003862508030000212
Figure BDA0003862508030000221
Figure BDA0003862508030000222
在实施方案中，极性部分能够形成氢键。在实施方案中，极性部分可以是带电荷部分(例如，极性部分形成阳离子或阴离子或者是阳离子或阴离子)。
术语“表达”包括多肽产生中所涉及的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。表达可使用检测蛋白质的常规技术(例如ELISA、蛋白质印迹法(Western blotting)、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)检测。
术语“调节剂(modulator)”是指相对于不存在调节剂的情况，增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或分子靶标的物理状态的组合物。在一些实施方案中，STRAD相关疾病调节剂是降低与STRAD相关的疾病(例如，癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)的一种或多种症状的严重性的化合物。STRAD调节剂是增加或降低STRAD的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施方案中，LKB1相关疾病调节剂是降低与LKB1相关的疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)的一种或多种症状的严重性的化合物。LKB1调节剂是增加或降低LKB1的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。
术语“调节(modulate)”根据其一般和普通的含义使用，并且是指改变或更改一个或多个性质的动作。“调节(Modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的效果时，调节意指通过增加或降低靶分子的特性或功能或者靶分子的量来进行改变。
在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与STRAD活性相关的癌症、STRAD相关疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病))相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与…相关”是指疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)由(全部或部分)物质或物质活性或功能引起，或疾病的症状由(全部或部分)物质或物质活性或功能引起。例如，STRAD活性或功能相关的癌症可以是(完全或部分)由异常STRAD功能(例如酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导通路)引起的癌症或是其中疾病的特定症状(完全或部分地)由异常STRAD活性或功能引起的癌症。如本文所用，如果病原体可以是治疗疾病的靶标，则其被描述为与疾病相关。例如，在其中增加的STRAD活性或功能(例如信号传导途径活性)引起疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)的情况下，与STRAD活性或功能相关的癌症或STRAD相关疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)可以用STRAD调节剂或STRAD抑制剂来治疗。在其中降低的STRAD活性或功能(例如，信号传导途径活性)导致疾病(例如，癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)的情况下，与STRAD活性或功能相关的癌症或STRAD相关疾病(例如，癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病)可以用STRAD调节剂或STRAD活化剂来治疗。在实施方案中，在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与LKB1活性相关的癌症、LKB1相关的癌症、LKB1相关的疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病))相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与…相关”是指疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)由(全部或部分)物质或物质活性或功能引起，或疾病的症状由(全部或部分)物质或物质活性或功能引起。例如，LKB1活性或功能相关的癌症可以是(完全或部分)由异常LKB1功能(例如酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导通路)引起的癌症或是其中疾病的特定症状(完全或部分地)由异常LKB1活性或功能引起的癌症。如本文所用，如果病原体可以是治疗疾病的靶标，则其被描述为与疾病相关。例如，在LKB1活性或功能(例如信号传导途径活性)增加导致疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)的情况下，与LKB1活性或功能相关的癌症或与LKB1相关的疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)可以用LKB1调节剂或LKB1抑制剂治疗。在LKB1活性或功能(例如信号传导途径活性)降低导致疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)的情况下，与LKB1活性或功能相关的癌症或LKB1相关的疾病(例如癌症、炎性疾病或自身免疫疾病)可以用LKB1调节剂或LKB1活化剂治疗。
如本文所使用的，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能高于或低于正常对照或正常未患病对照样品的平均值。异常活性可以指引起疾病的活性的量，其中使异常活性恢复到正常或非疾病相关量(例如通过施用化合物或使用如本文所描述的方法)引起疾病或一种或多种疾病症状的减少。
如本文所用，术语“信号通路”是指细胞的和任选地细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传送至一种或多种其它组分，该一种或多种其它组分又可将变化传送至另外的组分，任选地传播给其它信号通路组分。例如，STRAD与本文所述的化合物的结合可以降低STRAD催化反应的产物的水平或该产物的下游衍生物的水平，或者结合可以降低STRAD酶或STRAD反应产物与下游效应物或信号传导途径组分之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活的变化。例如，LKB1与本文所述化合物的结合可降低LKB1催化的反应的产物的水平或该产物的下游衍生物的水平，或者结合可降低LKB1酶或LKB1反应产物与下游效应物或信号传导途径组分之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活的变化。或者，STRAD与本文所述的化合物的结合可以增加STRAD催化反应的产物的水平或该产物的下游衍生物的水平，或者结合可以增加STRAD酶或STRAD反应产物与下游效应物或信号传导途径组分之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活的变化。或者，LKB1与本文所述化合物的结合可增加LKB1催化的反应的产物的水平或该产物的下游衍生物的水平，或者结合可增加LKB1酶或LKB1反应产物与下游效应物或信号传导途径组分之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活的变化。
在本公开中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可具有归于其在美国专利法中的含义并且可以指“包括(includes)”、“包括(including)”等。“基本上由...组成(consisting essentially of或consistsessentially)”同样具有美国专利法中赋予的含义并且该术语是开放性的，从而允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超出所叙述的存在改变，但是排除现有技术实施方案。
术语“疾病”或“病况”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的存在状态或健康状态。疾病可以是癌症。疾病可以是自身免疫性疾病。疾病可以是炎症性疾病。在一些进一步的情况中，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌，包括肝癌、淋巴瘤，包括B-急性淋巴母细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“炎症性疾病”是指以异常炎症(例如相较于对照，如相较于没有患病的健康个体，炎症水平增加)为特征的疾病或病况。炎症性疾病的实例包括自身免疫性疾病、外伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年型糖尿病、1型糖尿病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto’s encephalitis)、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、修格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病(Gravesophthalmopathy)、炎症性肠病、爱迪生氏病(Addison’s disease)、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、缺血再灌注损伤、中风、结节病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和异位性皮炎。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的实例包括甲状腺癌、胆管癌、胰腺腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食道腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌瘤(medullary thyroidcarcinoma)、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。
如本文所用，术语“自身免疫性疾病”是指受试者的免疫系统对通常在健康受试者体内不引起免疫应答的物质具有异常免疫应答的疾病或病况。可以用本文所描述的化合物、药物组合物或方法治疗的自身免疫性疾病的实例包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、爱迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性病、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经失调、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂质血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性风疹、轴突或神经元神经病、巴洛氏病(Balo disease)、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼氏病(Castleman disease)、乳糜泻、恰加斯氏病(Chagasdisease)、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特劳斯氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根氏综合征(Cogans syndrome)、先天性心脏传导阻滞、柯沙奇氏心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST疾病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎皮肌炎、德维克氏病(Devic’s disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德勒斯勒氏综合征(Dressler’s syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞食道炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊凡氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(先前称为韦格纳氏肉芽肿(Wegener’s Granulomatosis))、格雷夫斯氏病、格－巴二氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舒二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关硬化病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿氏综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆氏病(Lyme disease)、慢性梅尼埃氏病(chronic，Meniere’s disease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏病(Devic’s))、嗜中性白细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、反复性风湿症、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神病)、副肿瘤性小脑退化、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、帕罗氏综合征(Parry Romberg syndrome)、帕森奇-特纳二氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、扁桃体炎(Pars planitis)(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象(Raynaudsphenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、赖特氏综合征(Reiter’ssyndrome)、复发性多软骨炎、腿不宁综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、修格连氏综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac’s syndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化性结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白斑病或韦格纳氏肉芽肿(即，肉芽肿性多血管炎(GPA)。
术语“治疗”或“处理”是指在损伤、疾病、病理或状况的治疗或改善中成功的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减轻症状或使得损伤、病理或病况对患者而言更易忍受；减缓退化或衰退的速度；使退化的最终点较少衰退；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神评价的结果。术语“治疗”及其结合词可以包括预防损伤、病理、病况或疾病。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包括预防。
如本文所用(并且如本领域中充分理解)，“治疗(treating或treatment)”还广泛地包括用于在受试者的病况中获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况、减轻疾病程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、预防疾病传递或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分还是完全的，并且无论是可检测的或不可检测的。换言之，本文所使用的“治疗”包括对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以防止疾病发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事项的组合。
如本文所用，“治疗(treating和treatment)”包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如病况的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。在实施方案中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗(例如，患者患有疾病，患者患有疾病)。
术语“预防”指患者中STRAD相关疾病症状或LKB1相关疾病症状的发生减少。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能出现的要少。
“患者”或“有此需要的受试者”是指患有或易于患有可以通过施用如本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所述目的(例如实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导通路或减轻疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。症状的“减轻”(和该短语的语法等效形式)是指降低症状的严重性或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病况或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以以一次或多次施用形式施用。如本文所使用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且本领域技术人员将使用已知的技术确定(参见，例如,Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的，如使用本文所描述或本领域已知的方法测量的一种或多种活性化合物的浓度。
如本领域熟知的，用于人的治疗有效量也可以由动物模型确定。例如，人用剂量可以被配制成实现已发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性以及上调或下调剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人体中实现最大疗效完全在普通技术人员的能力范围内。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指如上文所描述的足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。疗效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。
剂量可取决于患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间在患者体内产生有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。针对具体情况来确定适当的剂量是在从业者的技能范围之内的。通常，以比化合物的最优剂量小的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直至在多种情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、外用接触、静脉内、肠胃外、腹腔、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹腔、心室内和颅内施用。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。在实施方案中，施用不包括施用除所叙述活性剂以外的任何活性剂。
“共施用”意指，在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所描述的组合物。本文提供的化合物可以向患者单独施用或可以共施用。共施用意图包括化合物单独或联合(多于一种化合物)同时或序贯施用。因此，当需要时，制剂还可以与其他活性物质联合使用(例如以减少代谢降解)。本公开的组合物可以透皮，通过外用途径递送，或配制成施用棒、溶液、混悬剂、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。
如本文所使用的“细胞”是指执行足以保持或复制其基因组DNA的代谢功能或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法来鉴定，该方法包括，例如，存在完整膜、利用特定染料染色、繁殖后代的能力，或者如有配子，与第二配子结合产生可存活子代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞以及来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如夜蛾)和人细胞。当细胞是天然地不粘附的或例如通过胰蛋白酶消化而处理成不粘附于表面时，它们可能是有用的。
“对照”或“对照实验”根据其一般和普通的含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照在评价实验效果时被用作比较的标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文(包括实施方案和实例)所描述的化合物的情况下，蛋白质的活性的度量。
“抗癌剂”根据其平常普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在实施方案中，“抗癌剂”是指用于通过破坏或抑制癌细胞或组织来治疗癌症的分子(例如化合物、肽、蛋白质、核酸)。在实施方案中，抗癌剂是化疗化合物。抗癌剂可能对某些癌症或某些组织具有选择性。在实施方案中，本文的抗癌剂可以包括表观遗传抑制剂和多激酶抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或美国以外的其他国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosoureas))、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin))等、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿霉素、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、放线菌素、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨基乙酰亚胺)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、丝裂原激活蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如利妥昔单抗(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1、25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基酮戊酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背转形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌物质；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；姆肠菌素甘氨酸(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽1(axinastatin 1)；海洋环肽2(axinastatin 1)；海洋环肽3(axinastatin 1)；偶氮丝氨酸(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III(baccatin III)衍生物；balanol；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL措抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorin)；苯甲酰星孢素(benzoylstaurosporine)；β-内酰胺衍生物；β-阿里辛(β-alethine)；β克拉霉素B；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮丙啶精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比特迪尼(bistratene)A；比折来新(bizelesin)；贝伏特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酸亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁(calphostin)C；喜树减衍生物；金丝雀痘(canarypox)IL-2；卡培他滨(capecitabine)；羧酸胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基酸胺三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropinB)；西曲瑞克(cetrorelix)；双氢叶吩(chlorin)；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxalinesulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；克利霉素(collismycin)A；克利霉素B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；科莱贝司丁(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素A衍生物；麻疯树毒蛋白(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢代代宁B；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；代代宁B；二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基正精胺(diethyInorspermine)；二氢-5-氮胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；联苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二烷醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifIuridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉宾(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄皮酮(flavopiridol)；氟卓司汀(flezelastine)；夫卢丝龙(fIuasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒反(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫剌激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin)B；依他司琼(itasetron)；促微丝聚合剂(jasplakinolide)；卡哈拉得(kahalalide)F；片螺素(lamellarin)-N三乙酸；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格斯汀(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；莱托斯汀(leptolstatin)；来曲唑(Ietrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(Ieuprorelin)；左旋咪唑(Ievamisole)；利阿唑(liarozole)；直链多胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；利索纳得(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立滨(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；莱索菲林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；抑甘露糖苷酶素A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗芬(masoprocol)；马斯平(maspin)；溶基质蛋白抑制剂(matrilysin inhibitor)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；硫巴妥苯胺(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇(mopidamol)；多抗药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂-1的疗法；芥类抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐新(naloxone+pentazocine)；纳帕英(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼(ondansetron)；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀(pazelIiptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚硫钠(pentosanpolysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；苯那霉素(phenazinomycin)；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盘素(placetin)A；胎盘素B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素(rhizoxin)；核酶；RII维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比格酮(rubiginone)B1；卢伯西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；伞托平(saintopin)；SarCNU；萨可菲醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵他汀(spongistatin)1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；溶基质素(stromelysin)抑制剂；斯菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆碱(suramin)；合成粘多糖；他莫司汀；甲碘他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；碲吡喃洋(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；四佐胺(tetrazomine)；泰立拉汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；脲激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦立奥林(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、阿霉素(Adriamycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿可达佐(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美坦醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸必桑郡(bisantrene hydrochloride)；双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克雷斯托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉宾(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；白细胞介素I1(包括重组白细胞介素II或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(Ietrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗芬(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestoloneacetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸环氧长春碱(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)，将细胞阻止在G2-M期和/或调节微管的形成或稳定性的药剂(例如Taxol.TM(即紫杉醇)、Taxotere.TM、包含紫杉烷骨架的化合物、Erbulozole(即R-55104)、尾海兔素(Dolastatin)10(即DLS-10和NSC-376128)、Mivobulin羟乙基磺酸盐(即作为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(即作为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵他汀(例如海绵他汀1，海绵他汀2、海绵他汀3、海绵他汀4、海绵他汀5、海绵他汀6、海绵他汀7、海绵他汀8和海绵他汀9)，盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)(即LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、瑞奥他汀PE(即NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(即TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、克来普妥素(Cryptophycin)52(即LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替乐福酰胺(Vitilevuamide)、小管素(Tubulysin)A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(即NSC-106969)、T-138067(Tularik，即T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，即DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、杀肿瘤素(Oncocidin)A1(即BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、非将诺来(Fijianolide)B、劳カ马来(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，即SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即MF-569)、纳可辛(Narcosine)(也称为NSC-5366)、纳司卡滨(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、丰星素(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine，即MF-191)、TMPN(Arizona State University)、双钒乙酰丙酮、T-138026(Tularik)、Monsatrol、lnanocine(即NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchool of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、五加素(Eleutherobin)(诸如去甲基五加素、去乙酰基五加素、异五加素A和Z-五加素)、卡利贝昔(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、海利软骨胶(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、重氮酰胺(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、他卡诺洛来(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ニ奥唑司达汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿西司汀(Phenylahistin)(即NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌割蛋白(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris，即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(National Health ResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi))，类固醇(例如，地塞米松)、非那甾胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺皮质激素(例如，泼尼松)、孕激素(例如，羟基孕酮己酸酯、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二乙烯雌酚，乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素偶联物等)、免疫疗法(例如，细胞免疫疗法、抗体疗法、细胞因子疗法、联合免疫疗法等)、放射性免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I等偶联的抗CD20单克隆抗体)、免疫检查点抑制剂(例如CTLA4阻断、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等)、雷公藤内酯(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、放线菌素D、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、伊曲康唑、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齐明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(IressaTM)、厄洛替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡那替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、，达沙替尼(dasatinib)等。
术语“不可逆共价键”根据其在本领域中的普通常规含义使用，并且是指(例如，亲电化学部分和亲核部分)的原子或分子之间产生的缔合，其中解离的可能性低。在实施方案中，不可逆共价键在正常生物学条件下不容易解离。在实施方案中，不可逆共价键通过两种物质(例如，亲电化学部分和亲核部分)之间的化学反应形成。
术语“假激酶STRADα稳定化合物”是指稳定LKB1-STRAD-MO25三聚体的化合物(例如，相对于该化合物的不存在)。在实施方案中，与不存在该化合物相比，该化合物在该三聚体的每种组分的固定浓度下，该三聚体的平衡浓度增加该三聚体的稳定性至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、5.0倍、10倍、50倍、100倍、1000倍或10,000倍。
术语“假激酶STRADαATP结合袋”指结合ATP的假激酶STRADα区域。假激酶STRADαATP结合袋排列有当ATP结合假激酶STRADα时能够接触ATP的假激酶STRADα氨基酸(例如，在活性和/或生产性复合物中接触假激酶STRADα)。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys77、Arg 100、Ser199、Lys 239、Asp157、Ser 154、Leu 202、Gly 153、Met 150、Phe 149、Ser148、Thr 98、Thr 147、Ile 75、Val 85、Gly 76、Phe 415、Met 83、Phe 79或Gly 78。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100、Ser199、Lys 239、Asp157、Ser 154、Leu 202、Gly 153、Met 150、Phe 149、Ser 148、Thr 98、Thr 147、Ile 75、Val 85、Gly 76、Phe 415、Met 83、Phe 79和Gly 78。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100、Ser199、Asp 157、Met150、Ser 148、Thr 98、Val 85或Phe 79。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100、Ser199、Asp 157、Met 150、Ser 148、Thr 98、Val 85和Phe 79。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100或Ser199。在实施方案中，假激酶STRADαATP结合袋包括(内衬有)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADαLys197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100和Ser199。
术语“LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合”是指LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合的程度。
II.化合物
在一方面，提供了具有下式的化合物:
Figure BDA0003862508030000321
Figure BDA0003862508030000322
W1为N、CH或CR1。
W2为N、CH或CR1。
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
z1为0至4的整数。
环B为芳基或杂芳基。
L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
z2为0至6的整数。
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-SO2-、P(O)-、-P(O)2-、-P(S)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-SO2CH2P(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或者被取代或未被取代的亚杂烷基。
R3独立地为极性部分。
L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-。
R4独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。
z4为1或2。
X1、X2、X6和X7独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数。
m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
在实施方案中，L3为键。在实施方案中，L3为-NH-。在实施方案中，L3为-O-。在实施方案中，L3为-C(O)-。在实施方案中，L3为-C(O)NH-。在实施方案中，L3为-NHC(O)-。在实施方案中，L3为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L3为-C(O)O-。在实施方案中，L3为-OC(O)-。在实施方案中，L3为-S(O)-。在实施方案中，L3为-SO2-。在实施方案中，L3为P(O)-。在实施方案中，L3为-P(O)2-。在实施方案中，L3为-P(S)-。在实施方案中，L3为-NHSO2-。在实施方案中，L3为-SO2NH-。在实施方案中，L3为-SO2CH2-。在实施方案中，L3为-SO2CH2P(O)-。在实施方案中，L3是被取代或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L3是被取代或未被取代的亚杂烷基。
在实施方案中，L3为-S(O)-、-SO2-、P(O)-、-P(O)2-、-P(S)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-或-SO2CH2P(O)-。在实施方案中，L3为-S(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-或-SO2CH2P(O)-。
在实施方案中，L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或者被取代或未被取代的亚杂烷基。
在实施方案中，L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2为键。在实施方案中，L2为-NH-。在实施方案中，L2为-O-。在实施方案中，L2为-S-。在实施方案中，L2为-C(O)-。在实施方案中，L2为-C(O)NH-。在实施方案中，L2为-NHC(O)-。在实施方案中，L2为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L2为-C(O)O-。在实施方案中，L2为-OC(O)-。在实施方案中，L2为被取代或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚甲基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚环烷基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚杂环烷基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚芳基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚杂芳基。L2为键、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L2为键、未被取代的亚烷基或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L2为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在实施方案中，L2为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在实施方案中，L2为-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在实施方案中，L2为-CH2-。在实施方案中，L2为-CH2CH2-。在实施方案中，L2为-CH2CH2CH2-。在实施方案中，L2为-OCH2-。在实施方案中，L2为-OCH2CH2-。在实施方案中，L2为-OCH2CH2CH2-。在实施方案中，L2为键或-CH2-。
在实施方案中，R4独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、被取代或未被取代的C1-C3烷基、被取代或未被取代的2至4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为氢。在实施方案中，R4独立地为-CCl3。在实施方案中，R4独立地为-CBr3。在实施方案中，R4独立地为-CF3。在实施方案中，R4独立地为-CI3。在实施方案中，R4独立地为-CN。在实施方案中，R4独立地为-OH。在实施方案中，R4独立地为-NH2。在实施方案中，R4独立地为-COOH。在实施方案中，R4独立地为-CONH2。在实施方案中，R4独立地为-OCCl3。在实施方案中，R4独立地为-OCF3。在实施方案中，R4独立地为-OCBr3。在实施方案中，R4独立地为-OCI3。在实施方案中，R4独立地为被取代或未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R4独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R4独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R4独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R4独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R4独立地为未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R4独立地为被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R4独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R4独立地为被取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R4独立地为未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R4独立地为被取代或未被取代的苯基。在实施方案中，R4独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R4独立地为被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、被取代或未被取代的C1-C3烷基、被取代或未被取代的2至4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R5独立地为氢。在实施方案中，R5独立地为-CCl3。在实施方案中，R5独立地为-CBr3。在实施方案中，R5独立地为-CF3。在实施方案中，R5独立地为-CI3。在实施方案中，R5独立地为-CN。在实施方案中，R5独立地为-OH。在实施方案中，R5独立地为-NH2。在实施方案中，R5独立地为-COOH。在实施方案中，R5独立地为-CONH2。在实施方案中，R5独立地为-OCCl3。在实施方案中，R5独立地为-OCF3。在实施方案中，R5独立地为-OCBr3。在实施方案中，R5独立地为-OCI3。在实施方案中，R5独立地为被取代或未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R5独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R5独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R5独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R5独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R5独立地为未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R5独立地为被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R5独立地为被取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R5独立地为被取代或未被取代的苯基。在实施方案中，R5独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R5独立地为被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R5独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的3至6元杂环烷基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成未被取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6独立地为氢。在实施方案中，R6独立地是卤素。在实施方案中，R6独立地为-CCl3。在实施方案中，R6独立地为-CBr3。在实施方案中，R6独立地为-CF3。在实施方案中，R6独立地为-CI3。在实施方案中，R6独立地为-CN。在实施方案中，R6独立地为-SO2H。在实施方案中，R6独立地为–SO2NH。在实施方案中，R6独立地为-NHNH2。在实施方案中，R6独立地为-ONH2。在实施方案中，R6独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R6独立地为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R6独立地为-N(O)2。在实施方案中，R6独立地为-C(O)H。在实施方案中，R6独立地为-OH。在实施方案中，R6独立地为-NH2。在实施方案中，R6独立地为-COOH。在实施方案中，R6独立地为-CONH2。在实施方案中，R6独立地为-NHSO2H。在实施方案中，R6独立地为-NHC(O)H。在实施方案中，R6独立地为-NHC(O)OH。在实施方案中，R6独立地为-NHOH。在实施方案中，R6独立地为-N3。在实施方案中，R6独立地为-OCCl3。在实施方案中，R6独立地为-OCF3。在实施方案中，R6独立地为-OCBr3。在实施方案中，R6独立地为-OCI3。在实施方案中，R6独立地为被取代或未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R6独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R6独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R6独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R6独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R6独立地为未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R6独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R6独立地为未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R6独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R6独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7独立地为氢。在实施方案中，R7独立地是卤素。在实施方案中，R7独立地为-CCl3。在实施方案中，R7独立地为-CBr3。在实施方案中，R7独立地为-CF3。在实施方案中，R7独立地为-CI3。在实施方案中，R7独立地为-CN。在实施方案中，R7独立地为-SO2H。在实施方案中，R7独立地为–SO2NH。在实施方案中，R7独立地为-NHNH2。在实施方案中，R7独立地为-ONH2。在实施方案中，R7独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R7独立地为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R7独立地为-N(O)2。在实施方案中，R7独立地为-C(O)H。在实施方案中，R7独立地为-OH。在实施方案中，R7独立地为-NH2。在实施方案中，R7独立地为-COOH。在实施方案中，R7独立地为-CONH2。在实施方案中，R7独立地为-NHSO2H。在实施方案中，R7独立地为-NHC(O)H。在实施方案中，R7独立地为-NHC(O)OH。在实施方案中，R7独立地为-NHOH。在实施方案中，R7独立地为-N3。在实施方案中，R7独立地为-OCCl3。在实施方案中，R7独立地为-OCF3。在实施方案中，R7独立地为-OCBr3。在实施方案中，R7独立地为-OCI3。在实施方案中，R7独立地为被取代或未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R7独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R7独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R7独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R7独立地为未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R7独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R7独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000361
Figure BDA0003862508030000362
其中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；环B为苯基或5至10元杂芳基；R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；并且L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3。在实施方案中，R1独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R1独立地为-F。在实施方案中，R1独立地为-Cl。在实施方案中，R1独立地为-Br。在实施方案中，R1独立地为-I。在实施方案中，R1独立地为-CCl3。在实施方案中，R1独立地为-CBr3。在实施方案中，R1独立地为-CF3。在实施方案中，R1独立地为-CI3。在实施方案中，R1独立地为-CHCl2。在实施方案中，R1独立地为-CHBr2。在实施方案中，R1独立地为-CHF2。在实施方案中，R1独立地为-CHI2。在实施方案中，R1独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R1独立地为-CH2Br。在实施方案中，R1独立地为-CH2F。在实施方案中，R1独立地为-CH2I。在实施方案中，R1独立地为-CN。在实施方案中，R1独立地为-OH。在实施方案中，R1独立地为-NH2。在实施方案中，R1独立地为-COOH。在实施方案中，R1独立地为-CONH2。在实施方案中，R1独立地为-OCCl3。在实施方案中，R1独立地为-OCF3。在实施方案中，R1独立地为-OCBr3。在实施方案中，R1独立地为-OCI3。在实施方案中，R1独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R1独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R1独立地为-OCHI2。在实施方案中，R1独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R1独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R1独立地为-OCH2I。在实施方案中，R1独立地为-OCH2F。
在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R1独立地为未被取代的烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的环烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的芳基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为–F、-Cl、-Br、-I、未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。
在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R1独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R1独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R1独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的C6-C10芳基。在实施方案中，R1独立地为被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的苯基。在实施方案中，两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3。在实施方案中，R2独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2独立地为氧代。在实施方案中，R2独立地为-F。在实施方案中，R2独立地为-Cl。在实施方案中，R2独立地为-Br。在实施方案中，R2独立地为-I。在实施方案中，R2独立地为-CCl3。在实施方案中，R2独立地为-CBr3。在实施方案中，R2独立地为-CF3。在实施方案中，R2独立地为-CI3。在实施方案中，R2独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2独立地为-CHF2。在实施方案中，R2独立地为-CHI2。在实施方案中，R2独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2独立地为-CH2F。在实施方案中，R2独立地为-CH2I。在实施方案中，R2独立地为-CN。在实施方案中，R2独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2独立地为-OH。在实施方案中，R2独立地为-OCH3。在实施方案中，R2独立地为-NH2。在实施方案中，R2独立地为-COOH。在实施方案中，R2独立地为–COCH3。在实施方案中，R2独立地为-CONH2。在实施方案中，R2独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2独立地为-OCF3。在实施方案中，R2独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2独立地为-OCI3。在实施方案中，R2独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2独立地为-OCH2F。
在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R2独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的杂烷基。在实施方案中，R2独立地为–CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的环烷基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的杂环烷基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的芳基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环庚烷基、被取代或未被取代的吗啉基、被取代或未被取代的哌嗪基、被取代或未被取代的哌啶基、被取代或未被取代的四氢呋喃基、被取代或未被取代的四氢噻吩基或者被取代或未被取代的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。在实施方案中R2独立地为被取代或未被取代的4至7元杂环烷基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的氮杂环庚烷基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的吗啉基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的哌嗪基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的哌啶基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的四氢呋喃基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的四氢噻吩基。在实施方案中，R2独立地为被取代或未被取代的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的氮杂环庚烷基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的吗啉基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的哌嗪基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的哌啶基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的四氢呋喃基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的四氢噻吩基。在实施方案中，R2独立地为未被取代的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。在实施方案中，R2是R20-取代或未取代的4到7元杂环烷基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的氮杂环庚烷基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的吗啉基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的哌啶基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的四氢呋喃基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的四氢噻吩基。在实施方案中，R2独立地为R20-取代或未取代的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
R20独立地为氧代、氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000391
环B、R1、R2、R3、W1、W2、L3、z1和z2如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；L3A独立地为被取代或未被取代的亚烷基，其中被取代的L3A被一个或多个卤素取代；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；L3A独立地为被取代或未被取代的亚烷基，其中被取代的L3A被一个或多个卤素取代；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；X3A独立地为–F、-Cl、-Br或–I；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；X3A独立地为–F、-Cl、-Br或–I；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C。
在实施方案中，R3独立地为–OH。在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–P(O)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(S)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–P(S)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(S)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为NR3ASO2R3D。在实施方案中，R3独立地为NR3CSO2NR3AR3B。在实施方案中，R3独立地为-NR3AR3B。在实施方案中，R3独立地为NR3AC(O)R3C。在实施方案中，R3独立地为NR3AC(O)OR3C。在实施方案中，R3独立地为SO2R3C。在实施方案中，R3独立地为-SO2-L3A-R3C。在实施方案中，R3独立地为SO2NR3AR3B。在实施方案中，R3独立地为-SO2NR3ASO2R3C。在实施方案中，R3独立地为-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为S(O)(NR3A)R3C。在实施方案中，R3独立地为-C(O)OR3C。在实施方案中，R3独立地为-C(O)NR3AR3B。在实施方案中，R3独立地为OR-NR3AC(O)或3C。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)或–P(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)或–P(S)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C或-NR3AC(O)OR3C。在实施方案中，R3独立地为-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)或–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为SO2R3C。在实施方案中，R3独立地为-SO2-L3A-R3C。在实施方案中，R3独立地为SO2NR3AR3B。在实施方案中，R3独立地为-SO2NR3ASO2R3C。在实施方案中，R3独立地为-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2P(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(OR3D)(NR3AR3B)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(R3C)(OR3D)。在实施方案中，R3独立地为–SO2L3AP(O)(R3C)(R3D)。在实施方案中，R3独立地为-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C。
在实施方案中，L3A独立地为被取代或未被取代的亚烷基，其中被取代的L3A被一个或多个卤素取代。
在实施方案中，L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-。在实施方案中，L3A独立地为-CH2。在实施方案中，L3A独立地为-CH(CH3)-。在实施方案中，L3A独立地为-C(CH3)2-。在实施方案中，L3A独立地为-CH(X3A)-。在实施方案中，L3A独立地为–C(X3A)2。
在实施方案中，X3A独立地为–F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的3至6元杂环烷基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的3至6元杂环烷基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-SO2NR3AR3B或-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，L3A为–CH2-、–CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH(X3A)-。在实施方案中，R3A和R3B独立地为氢、-C(O)CH3、被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000431
Figure BDA0003862508030000432
在实施方案中，R3C和R3D独立地为氢、–OH、–COOCH3、–COOCH2CH3、未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000433
Figure BDA0003862508030000434
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000435
Figure BDA0003862508030000436
Figure BDA0003862508030000437
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000438
Figure BDA0003862508030000439
Figure BDA0003862508030000441
在实施方案中，R3C独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。在实施方案中，R3D独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。
在实施方案中，R3独立地为-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-SO2NR3AR3B或-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)。在实施方案中，L3A为–CH2-、–CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH(X3A)-。在实施方案中，R3A和R3B独立地为氢、-C(O)CH3、被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000442
Figure BDA0003862508030000443
在实施方案中，R3C和R3D独立地为氢、–OH、–COOCH3、–COOCH2CH3、未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000444
Figure BDA0003862508030000445
在实施方案中，R3C独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。在实施方案中，R3D独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。
在实施方案中，R3为-SO2R3C并且R3C独立地为–OH或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为-SO2R3C并且R3C为–OH。在实施方案中，R3为-SO2R3C并且R3C独立地为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为-SO2-L3A-R3C，L3A为–CH2-，并且R3C独立地为–COOCH3或–COOCH2CH3。在实施方案中，R3为-SO2-L3A-R3C，L3A为–CH2-，并且R3C独立地为被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3为-SO2-L3A-R3C，L3A为–CH2-，并且R3C独立地为被取代或未被取代的4元杂环烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)并且R3C和R3D独立地为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)，L3A为–CH2-，并且R3C和R3D独立地为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)并且R3C和R3D独立地为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)并且R3C和R3D独立地为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)，L3A为–CH2-，并且R3C和R3D独立地为氢、–OH或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为––SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)，L3A为–CH2-，并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)，L3A为–CH(CH3)-，并且R3C和R3D独立地为氢、–OH或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为––SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)，L3A为-CH(CH3)-并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)，L3A为–C(CH3)2-，并且R3C和R3D独立地为氢、–OH或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)，L3A为-C(CH3)2-并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)，L3A为-CH(X3A)-并且R3C和R3D独立地为氢、–OH或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)，L3A为-CH(X3A)-并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为-SO2NR3AR3B和R3A和R3B独立地为氢或者被取代或未被取代的4至6元杂环烷基。在实施方案中，R3为-SO2NR3AR3B并且R3A和R3B独立地为氢或者被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为-SO2NR3AR3B并且R3A和R3B独立地为氢、-C(O)CH3或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)，并且R3A独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基，并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)，并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3为–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、L3A为–CH2-，并且R3C和R3D独立地为氢或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000451
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000452
在实施方案中，R3C独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。在实施方案中，R3D独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。
在实施方案中，R3为-SO2-L3A-R3C，L3A为–CH2-，并且R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000453
Figure BDA0003862508030000454
在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基。在实施方案中，R3C独立地为未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R3C为被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000455
在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000456
在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000457
在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000458
在实施方案中，R3A独立地为
Figure BDA0003862508030000459
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA00038625080300004510
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA00038625080300004511
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA00038625080300004512
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA00038625080300004513
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA00038625080300004514
在实施方案中，R3C独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R3C独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R3C独立地为未被取代的丙基。
在实施方案中，R3D独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R3D独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R3D独立地为未取代的丙基。
在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、被取代或未被取代的氮杂环丁烷基或者被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000461
Figure BDA0003862508030000462
在实施方案中，R3B独立地为未被取代的甲基、未被取代的乙基或未被取代的丙基。在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷基。在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的氧杂环丁烷酮基。在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000463
在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000464
在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000465
在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000466
在实施方案中，R3B独立地为
Figure BDA0003862508030000467
在实施方案中，R3B独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R3B独立地为未被取代的乙基。在实施方案中，R3B独立地为未被取代的丙基。
在实施方案中，R3C独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3C独立地为氢。在实施方案中，R3C独立地为氧代。在实施方案中，R3C独立地为卤素。在实施方案中，R3C独立地为-CCl3。在实施方案中，R3C独立地为-CBr3。在实施方案中，R3C独立地为-CF3。在实施方案中，R3C独立地为-CI3。在实施方案中，R3C独立地为CHCl2。在实施方案中，R3C独立地为-CHBr2。在实施方案中，R3C独立地为-CHF2。在实施方案中，R3C独立地为-CHI2。在实施方案中，R3C独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R3C独立地为-CH2Br。在实施方案中，R3C独立地为-CH2F。在实施方案中，R3C独立地为-CH2I。在实施方案中，R3C独立地为-CN。在实施方案中，R3C独立地为-OH。在实施方案中，R3C独立地为-NH2。在实施方案中，R3C独立地为-COOH。在实施方案中，R3C独立地为-CONH2。在实施方案中，R3C独立地为-NO2。在实施方案中，R3C独立地为-SH。在实施方案中，R3C独立地为-SO3H。在实施方案中，R3C独立地为-SO4H。在实施方案中，R3C独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R3C独立地为-NHNH2。在实施方案中，R3C独立地为-ONH2。在实施方案中，R3C独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R3C独立地为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R3C独立地为-NHSO2H。在实施方案中，R3C独立地为-NHC(O)H。在实施方案中，R3C独立地为-NHC(O)OH。在实施方案中，R3C独立地为-NHOH。在实施方案中，R3C独立地为-OCCl3。在实施方案中，R3C独立地为-OCF3。在实施方案中，R3C独立地为-OCBr3。在实施方案中，R3C独立地为-OCI3。在实施方案中，R3C独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R3C独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R3C独立地为-OCHI2。在实施方案中，R3C独立地为-OCHF2。在实施方案中，R3C独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R3C独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R3C独立地为-OCH2I。在实施方案中，R3C独立地为-OCH2F。在实施方案中，R3C独立地为-N3。在实施方案中，R3C独立地为-SO2CH3。在实施方案中，R3C独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R3C独立地为-C(O)CH3。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的环烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的芳基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C、R30-取代或未取代的烷基、R30-取代或未取代的杂烷基、R30-取代或未取代的环烷基、R30-取代或未取代的杂环烷基、R30-取代或未取代的芳基或R30-取代或未取代的杂芳基。
R30独立地为氧代、氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R30独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R30独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3A独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、R30-取代的或未被取代的烷基、R30-取代的或未被取代的杂烷基、R30取代的或未被取代的环烷基、R30-取代的或未被取代的杂环烷基、R30-取代的或未被取代的芳基、R30-取代的或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成R30-取代的或未被取代的杂环烷基或R30-取代的或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成R30-取代的或未被取代的杂环烷基或者R30-取代的或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3B独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、R31-取代的或未被取代的烷基、R31-取代的或未被取代的杂烷基、R31-取代的或未被取代的环烷基、R31-取代的或未被取代的杂环烷基、R31-取代的或未被取代的芳基、R31-取代的或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成R31-取代的或未被取代的杂环烷基或R31-取代的或未被取代的杂芳基。
R31独立地为氧代、氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R31独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R31独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3C独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、、R32-取代或未被取代的烷基、R32-取代或未被取代的杂烷基、R32-取代或未被取代的环烷基、R32-取代或未被取代的杂环烷基、R32-取代或未被取代的芳基或者R32-取代或未被取代的杂芳基。
R32独立地为氧代、氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R32独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R32独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、R33-取代的或未被取代的烷基、R33-取代的或未被取代的杂烷基、R33-取代的或未被取代的环烷基、R33-取代的或未被取代的杂环烷基、R33-取代的或未被取代的芳基、R33-取代的或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成R33-取代的或未被取代的杂环烷基或者R33-取代的或未被取代的杂芳基。
R33独立地为氧代、氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R33独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R33独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000491
Figure BDA0003862508030000492
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000501
Figure BDA0003862508030000502
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000503
Figure BDA0003862508030000504
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000505
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000506
Figure BDA0003862508030000507
Figure BDA0003862508030000508
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000509
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005010
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005011
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005012
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005013
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005014
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005015
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005016
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005017
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005018
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005019
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005020
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005021
在实施方案中，R3C为
Figure BDA00038625080300005022
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000511
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000512
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000513
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000514
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000515
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000516
在实施方案中，R3C为
Figure BDA0003862508030000517
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000518
Figure BDA0003862508030000519
Figure BDA0003862508030000521
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000522
Figure BDA0003862508030000523
Figure BDA0003862508030000531
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000532
Figure BDA0003862508030000533
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000534
Figure BDA0003862508030000535
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000536
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000537
Figure BDA0003862508030000538
Figure BDA0003862508030000539
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005310
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005311
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005312
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005313
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005314
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000541
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000542
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000543
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000544
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000545
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000546
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000547
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000548
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000549
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005410
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005411
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005412
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005413
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005414
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005415
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005416
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005417
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005418
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005419
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005420
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005421
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005422
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005423
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005424
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005425
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005426
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005427
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005428
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005429
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005430
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005431
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005432
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005433
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005434
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005435
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000551
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000552
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000553
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000554
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000555
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000556
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000557
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000558
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000559
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005510
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005511
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005512
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005513
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005514
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005515
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005516
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005517
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005518
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005519
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005520
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005521
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005522
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005523
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005524
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005525
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005526
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005527
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005528
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005529
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005530
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005531
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005532
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300005533
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000561
Figure BDA0003862508030000562
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000563
Figure BDA0003862508030000564
Figure BDA0003862508030000571
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000572
Figure BDA0003862508030000573
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000574
Figure BDA0003862508030000575
在实施方案中，L3为键。在实施方案中，L3为-NH-。在实施方案中，L3为-O-。在实施方案中，L3为-C(O)-。在实施方案中，L3为-C(O)NH-。在实施方案中，L3为-NHC(O)-。在实施方案中，L3为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L3为-C(O)O-。在实施方案中，L3为-OC(O)-。在实施方案中，L3为被取代或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L3是被取代或未被取代的亚甲基。L3为键、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L3为键、未被取代的亚烷基或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在实施方案中，L3为键。在实施方案中，L3为-CH2-。在实施方案中，L3为-CH2CH2-。在实施方案中，L3为-CH2CH2CH2-。在实施方案中，L3为-OCH2-。在实施方案中，L3为-OCH2CH2-。在实施方案中，L3为-OCH2CH2CH2-。
在实施方案中，L3为键或-CH2-。
在实施方案中，环B为苯基或5至10元杂芳基。
在实施方案中，环B为苯基。在实施方案中，环B独立地为吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基。在实施方案中，环B独立地为吡咯基。在实施方案中，环B独立地为吡唑基。在实施方案中，环B独立地为哒嗪基。在实施方案中，环B独立地为三嗪基。在实施方案中，环B独立地为嘧啶基。在实施方案中，环B独立地为咪唑基。在实施方案中，环B独立地为吡嗪基。在实施方案中，环B独立地为噁唑基。在实施方案中，环B独立地为异噁唑基。在实施方案中，环B独立地为噻唑基。在实施方案中，环B独立地为呋喃基。在实施方案中，环B独立地为噻吩基。在实施方案中，环B独立地为吡啶基。在实施方案中，环B独立地为嘧啶基。在实施方案中，环B独立地为苯并噻唑基。在实施方案中，环B独立地为苯并噁唑基。在实施方案中，环B独立地为苯并咪唑基。在实施方案中，环B独立地为苯并呋喃。在实施方案中，环B独立地为苯并噻吩基。在实施方案中，环B独立地为异苯并呋喃基。在实施方案中，环B独立地为吲唑基。在实施方案中，环B独立地为吲哚基。在实施方案中，环B独立地为异吲哚基。
在实施方案中，环B为苯基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻吩基。在实施方案中，环B为噻吩基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基。在实施方案中，环B为吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000581
R2.1、R2.2、R2.3、R2.4和R2.5独立地为氢或如本文所描述的包含在实施方案中的R2的任何值。R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000582
R2.1、R2.3、R2.5、R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000583
R2.1、R2.2、R2.4、R2.5、R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000584
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000585
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000591
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000592
R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R2.5和L3如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，L3为-SO2-L3A-R3C。L3A和R3C如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，L3A为–CH2-。在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000593
Figure BDA0003862508030000594
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000595
R2.1、R2.2、R2.3、R2.4和R2.5如本文(包括实施方案)中所述。L3为-SO2-L3A-R3C。L3A和R3C如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，L3A为–CH2-。在实施方案中，R3C独立地为
Figure BDA0003862508030000596
Figure BDA0003862508030000601
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000602
R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R2.5和L3如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，L3为键。R3独立地为
Figure BDA0003862508030000603
Figure BDA0003862508030000604
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000605
R2.1、R2.2、R2.3、R2.4和R2.5如本文(包括实施方案)中所述。L3为键。R3独立地为
Figure BDA0003862508030000606
Figure BDA0003862508030000611
在实施方案中，R2.1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2.1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2.1独立地为氢。在实施方案中，R2.1独立地为-F。在实施方案中，R2.1独立地为-Cl。在实施方案中，R2.1独立地为-Br。在实施方案中，R2.1独立地为-I。在实施方案中，R2.1独立地为-CCl3。在实施方案中，R2.1独立地为-CBr3。在实施方案中，R2.1独立地为-CF3。在实施方案中，R2.1独立地为-CI3。在实施方案中，R2.1独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2.1独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2.1独立地为-CHF2。在实施方案中，R2.1独立地为-CHI2。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2F。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2I。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2OH。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2NH2。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2NH(CH3)。在实施方案中，R2.1独立地为-CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2.1独立地为-CN。在实施方案中，R2.1独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2.1独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2.1独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2.1独立地为-OH。在实施方案中，R2.1独立地为-OCH3。在实施方案中，R2.1独立地为-NH2。在实施方案中，R2.1独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R2.1独立地为-COOH。在实施方案中，R2.1独立地为–COCH3。在实施方案中，R2.1独立地为-CONH2。在实施方案中，R2.1独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2.1独立地为-OCF3。在实施方案中，R2.1独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2.1独立地为-OCI3。在实施方案中，R2.1独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2.1独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2.1独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2.1独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2.1独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2.1独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2.1独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2.1独立地为-OCH2F。在实施方案中，R2.1为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2.1为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.1为被取代或未被取代的甲基。在实施方案中，R2.1为被取代或未被取代的乙基。在实施方案中，R2.1为被取代或未被取代的丙基。在实施方案中，R2.1是未被取代的烷基。在实施方案中，R2.1为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.1为未取代的甲基。在实施方案中，R2.1为未取代的乙基。在实施方案中，R2.1为未取代的丙基。在实施方案中，R2.1独立地为哌嗪基。在实施方案中，R2.1独立地为4-甲基哌嗪-1-基。在实施方案中，R2.1独立地为吗啉基。在实施方案中，R2.1独立地为4-吗啉基。
在实施方案中，R2.2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2.2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2.2独立地为氢。在实施方案中，R2.2独立地为-F。在实施方案中，R2.2独立地为-Cl。在实施方案中，R2.2独立地为-Br。在实施方案中，R2.2独立地为-I。在实施方案中，R2.2独立地为-CCl3。在实施方案中，R2.2独立地为-CBr3。在实施方案中，R2.2独立地为-CF3。在实施方案中，R2.2独立地为-CI3。在实施方案中，R2.2独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2.2独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2.2独立地为-CHF2。在实施方案中，R2.2独立地为-CHI2。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2F。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2I。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2OH。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2NH2。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2NH(CH3)。在实施方案中，R2.2独立地为-CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2.2独立地为-CN。在实施方案中，R2.2独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2.2独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2.2独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2.2独立地为-OH。在实施方案中，R2.2独立地为-OCH3。在实施方案中，R2.2独立地为-NH2。在实施方案中，R2.2独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R2.2独立地为-COOH。在实施方案中，R2.2独立地为–COCH3。在实施方案中，R2.2独立地为-CONH2。在实施方案中，R2.2独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2.2独立地为-OCF3。在实施方案中，R2.2独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2.2独立地为-OCI3。在实施方案中，R2.2独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2.2独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2.2独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2.2独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2.2独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2.2独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2.2独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2.2独立地为-OCH2F。在实施方案中，R2.2为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2.2为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.2为被取代或未被取代的甲基。在实施方案中，R2.2为被取代或未被取代的乙基。在实施方案中，R2.2为被取代或未被取代的丙基。在实施方案中，R2.2是未被取代的烷基。在实施方案中，R2.2为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.2为未取代的甲基。在实施方案中，R2.2为未取代的乙基。在实施方案中，R2.2为未取代的丙基。在实施方案中，R2.2独立地为哌嗪基。在实施方案中，R2.2独立地为4-甲基哌嗪-1-基。在实施方案中，R2.2独立地为吗啉基。在实施方案中，R2.2独立地为4-吗啉基。
在实施方案中，R2.3独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2.3独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2.3独立地为氢。在实施方案中，R2.3独立地为-F。在实施方案中，R2.3独立地为-Cl。在实施方案中，R2.3独立地为-Br。在实施方案中，R2.3独立地为-I。在实施方案中，R2.3独立地为-CCl3。在实施方案中，R2.3独立地为-CBr3。在实施方案中，R2.3独立地为-CF3。在实施方案中，R2.3独立地为-CI3。在实施方案中，R2.3独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2.3独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2.3独立地为-CHF2。在实施方案中，R2.3独立地为-CHI2。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2F。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2I。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2OH。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2NH2。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2NH(CH3)。在实施方案中，R2.3独立地为-CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2.3独立地为-CN。在实施方案中，R2.3独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2.3独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2.3独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2.3独立地为-OH。在实施方案中，R2.3独立地为-OCH3。在实施方案中，R2.3独立地为-NH2。在实施方案中，R2.3独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R2.3独立地为-COOH。在实施方案中，R2.3独立地为–COCH3。在实施方案中，R2.3独立地为-CONH2。在实施方案中，R2.3独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2.3独立地为-OCF3。在实施方案中，R2.3独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2.3独立地为-OCI3。在实施方案中，R2.3独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2.3独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2.3独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2.3独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2.3独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2.3独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2.3独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2.3独立地为-OCH2F。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的甲基。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的乙基。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的丙基。在实施方案中，R2.3是未被取代的烷基。在实施方案中，R2.3为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.3为未取代的甲基。在实施方案中，R2.3为未取代的乙基。在实施方案中，R2.3为未取代的丙基。在实施方案中，R2.3独立地为哌嗪基。在实施方案中，R2.3独立地为4-甲基哌嗪-1-基。在实施方案中，R2.3独立地为吗啉基。在实施方案中，R2.3独立地为4-吗啉基。
在实施方案中，R2.4独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2.4独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2.4独立地为氢。在实施方案中，R2.4独立地为-F。在实施方案中，R2.4独立地为-Cl。在实施方案中，R2.4独立地为-Br。在实施方案中，R2.4独立地为-I。在实施方案中，R2.4独立地为-CCl3。在实施方案中，R2.4独立地为-CBr3。在实施方案中，R2.4独立地为-CF3。在实施方案中，R2.4独立地为-CI3。在实施方案中，R2.4独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2.4独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2.4独立地为-CHF2。在实施方案中，R2.4独立地为-CHI2。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2F。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2I。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2OH。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2NH2。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2NH(CH3)。在实施方案中，R2.4独立地为-CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2.4独立地为-CN。在实施方案中，R2.4独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2.4独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2.4独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2.4独立地为-OH。在实施方案中，R2.4独立地为-OCH3。在实施方案中，R2.4独立地为-NH2。在实施方案中，R2.4独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R2.4独立地为-COOH。在实施方案中，R2.4独立地为–COCH3。在实施方案中，R2.4独立地为-CONH2。在实施方案中，R2.4独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2.4独立地为-OCF3。在实施方案中，R2.4独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2.4独立地为-OCI3。在实施方案中，R2.4独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2.4独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2.4独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2.4独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2.4独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2.4独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2.4独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2.4独立地为-OCH2F。在实施方案中，R2.4为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2.4为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.4为被取代或未被取代的甲基。在实施方案中，R2.4为被取代或未被取代的乙基。在实施方案中，R2.4为被取代或未被取代的丙基。在实施方案中，R2.4是未被取代的烷基。在实施方案中，R2.4为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.4为未取代的甲基。在实施方案中，R2.4为未取代的乙基。在实施方案中，R2.4为未取代的丙基。在实施方案中，R2.4独立地为哌嗪基。在实施方案中，R2.4独立地为4-甲基哌嗪-1-基。在实施方案中，R2.4独立地为吗啉基。在实施方案中，R2.4独立地为4-吗啉基。
在实施方案中，R2.5独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2.5独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2NH2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-COOH、–COCH3、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I或-OCH2F。在实施方案中，R2.5独立地为氢。在实施方案中，R2.5独立地为-F。在实施方案中，R2.5独立地为-Cl。在实施方案中，R2.5独立地为-Br。在实施方案中，R2.5独立地为-I。在实施方案中，R2.5独立地为-CCl3。在实施方案中，R2.5独立地为-CBr3。在实施方案中，R2.5独立地为-CF3。在实施方案中，R2.5独立地为-CI3。在实施方案中，R2.5独立地为-CHCl2。在实施方案中，R2.5独立地为-CHBr2。在实施方案中，R2.5独立地为-CHF2。在实施方案中，R2.5独立地为-CHI2。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2Br。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2F。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2I。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2OH。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2NH2。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2NH(CH3)。在实施方案中，R2.5独立地为-CH2N(CH3)2。在实施方案中，R2.5独立地为-CN。在实施方案中，R2.5独立地为-SO2Me。在实施方案中，R2.5独立地为-SO2Et。在实施方案中，R2.5独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R2.5独立地为-OH。在实施方案中，R2.5独立地为-OCH3。在实施方案中，R2.5独立地为-NH2。在实施方案中，R2.5独立地为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R2.5独立地为-COOH。在实施方案中，R2.5独立地为–COCH3。在实施方案中，R2.5独立地为-CONH2。在实施方案中，R2.5独立地为-OCCl3。在实施方案中，R2.5独立地为-OCF3。在实施方案中，R2.5独立地为-OCBr3。在实施方案中，R2.5独立地为-OCI3。在实施方案中，R2.5独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R2.5独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R2.5独立地为-OCHI2。在实施方案中，R2.5独立地为-OCHF2。在实施方案中，R2.5独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R2.5独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R2.5独立地为-OCH2I。在实施方案中，R2.5独立地为-OCH2F。在实施方案中，R2.5为被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2.5为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.5为被取代或未被取代的甲基。在实施方案中，R2.5为被取代或未被取代的乙基。在实施方案中，R2.5为被取代或未被取代的丙基。在实施方案中，R2.5是未被取代的烷基。在实施方案中，R2.5为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.5为未取代的甲基。在实施方案中，R2.5为未取代的乙基。在实施方案中，R2.5为未取代的丙基。在实施方案中，R2.5独立地为哌嗪基。在实施方案中，R2.5独立地为4-甲基哌嗪-1-基。在实施方案中，R2.5独立地为吗啉基。在实施方案中，R2.5独立地为4-吗啉基。
在实施方案中，R2.1为氢。在实施方案中，R2.2是氢。在实施方案中，R2.3为被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2.4是氢。在实施方案中，R2.5是氢。在实施方案中，R2.3为未被取代的甲基并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-SO2Me并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-CH2N(CH3)2并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-CONH2并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-NH2并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-NHC(O)CH3并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为4-甲基哌嗪-1-基并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-CH2OH并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.2为-NH2并且R2.1、R2.3、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-SO2NH2并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.1为–CN，R2.4为-F并且R2.2、R2.3和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为–NH2并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.2为-SO2Et并且R2.1、R2.3、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.1为–F并且R2.2、R2.3、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.1为–F，R2.5为–F，R2.3为–OCH3并且R2.2和R2.4为氢。在实施方案中，R2.2为4-吗啉基并且R2.1、R2.3、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.2为–F、R2.3为-CH3并且R2.1、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为-Cl并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为–OCF3并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.1为–Cl，R2.4为–F，并且R2.2、R2.3和R2.5为氢。在实施方案中，R2.1为–CH3，R2.3为–CH3，并且R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.3为–CF3并且R2.1、R2.2、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.2为–OH，R2.3为–CH3，并且R2.1、R2.4和R2.5为氢。在实施方案中，R2.2为–CONH2，R2.3为–CH3，并且R2.1、R2.4和R2.5为氢。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000641
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000651
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000652
R3和L3如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000653
Figure BDA0003862508030000654
R1、R2、R3、W1、W2、L3、z1和z4如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000661
R1、R2、R3、W1、L3、z1和z4如本文(包括实施方案)中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000662
R1、R2、R3、W1、W2、L3、z1和z4如本文(包括实施方案)中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000663
W1、L3和R3如本文(包括实施方案)中所述。R2独立地为-NR2AR2B或–OH；R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000671
W1、L3和R3如本文(包括实施方案)中所述。R2独立地为-NR2AR2B或–OH；R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000672
R2、R3、W1和L3如本文(包括实施方案)所述。
在实施方案中，R2独立地为-NR2AR2B或–OH。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代或未被取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代或未被取代的4至7元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基。
在实施方案中，R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F或-N3。在实施方案中，R20独立地为未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R20独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、未被取代的C1-C6烷基或未被取代的2至6元杂烷基。
在实施方案中，R20独立地为氧代。在实施方案中，R20独立地为卤素。在实施方案中，R20独立地为-F。在实施方案中，R20独立地为-Cl。在实施方案中，R20独立地为-Br。在实施方案中，R20独立地为-I。在实施方案中，R20独立地为-CCl3。在实施方案中，R20独立地为-CBr3。在实施方案中，R20独立地为-CF3。在实施方案中，R20独立地为-CI3。在实施方案中，R20独立地为CHCl2。在实施方案中，R20独立地为-CHBr2。在实施方案中，R20独立地为-CHF2。在实施方案中，R20独立地为-CHI2。在实施方案中，R20独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R20独立地为-CH2Br。在实施方案中，R20独立地为-CH2F。在实施方案中，R20独立地为-CH2I。在实施方案中，R20独立地为-CN。在实施方案中，R20独立地为-OH。在实施方案中，R20独立地为-NH2。在实施方案中，R20独立地为-COOH。在实施方案中，R20独立地为-CONH2。在实施方案中，R20独立地为-NO2。在实施方案中，R20独立地为-SH。在实施方案中，R20独立地为-SO3H。在实施方案中，R20独立地为-SO4H。在实施方案中，R20独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R20独立地为-NHNH2。在实施方案中，R20独立地为-ONH2。在实施方案中，R20独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R20独立地为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R20独立地为-NHSO2H。在实施方案中，R20独立地为-NHC(O)H。在实施方案中，R20独立地为-NHC(O)OH。在实施方案中，R20独立地为-NHOH。在实施方案中，R20独立地为-OCCl3。在实施方案中，R20独立地为-OCF3。在实施方案中，R20独立地为-OCBr3。在实施方案中，R20独立地为-OCI3。在实施方案中，R20独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R20独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R20独立地为-OCHI2。在实施方案中，R20独立地为-OCHF2。在实施方案中，R20独立地为-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3。在实施方案中，R20独立地为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R20独立地为未被取代的甲基。在实施方案中，R20独立地为乙基。在实施方案中，R20独立地为丙基。在实施方案中，R20独立地为未被取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，R20独立地为未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R20独立地为未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，R20独立地为未被取代的苯基。在实施方案中，R20独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000681
R2、R3、W1和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000682
R2、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000691
R2、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000692
R3和R3如本文(包括实施方案)所述。R2独立地为-NR2AR2B；R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000693
R2、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的氮杂环庚烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的吗啉基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的哌啶基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的四氢呋喃基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的四氢噻吩基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000701
Figure BDA0003862508030000702
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000703
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000704
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000705
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000706
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000707
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000708
Figure BDA0003862508030000709
Figure BDA00038625080300007010
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA00038625080300007011
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA00038625080300007012
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA00038625080300007013
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA00038625080300007014
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA00038625080300007015
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000711
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000712
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000713
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030000714
在实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000715
Figure BDA0003862508030000716
R20、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000717
R20、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000721
R20、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000722
R20、R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000723
R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000724
R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000731
R3和L3如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030000732
R3和L3如本文(包括实施方案)所述。
在实施方案中，L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C；L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
在实施方案中，R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C。
在实施方案中，L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，W1为CH。
在实施方案中，W1为N。
在实施方案中，W1为CR1；并且R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，W2为CH。
在实施方案中，W2为N。
在实施方案中，W2为CR1；并且R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，L4为-C(O)NH-。在实施方案中，L4为-NHC(O)-。
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000741
Figure BDA0003862508030000742
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000743
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000744
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000745
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000746
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000747
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000748
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000751
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000752
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000753
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000754
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000755
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000756
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000757
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000758
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003862508030000759
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007510
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007511
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007512
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007513
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007514
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007515
在实施方案中，R3为
Figure BDA00038625080300007516
在实施方案中，R1A独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1A独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1A独立地为氢。在实施方案中，R1A独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1A独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1A独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R1B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1B独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1B独立地为氢。在实施方案中，R1B独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1B独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1B独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R1C独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1C独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1C独立地为氢。在实施方案中，R1C独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1C独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1C独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R1D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1D独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1D独立地为氢。在实施方案中，R1D独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1D独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R1D独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R2A独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2A独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2A独立地为氢。在实施方案中，R2A独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2A独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2A独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R2B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2B独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2B独立地为氢。在实施方案中，R2B独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2B独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2B独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R2C独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2C独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2C独立地为氢。在实施方案中，R2C独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2C独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2C独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2D独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2D独立地为氢。在实施方案中，R2D独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2D独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R2D独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R3A独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3A独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3A独立地为氢。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3A独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3A独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R3B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3B独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3B独立地为氢。在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3B独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3B独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R3C独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3C独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3C独立地为氢。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3C独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3C独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，R3D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、被取代或未被取代的C1-C4烷基或者被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3D独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4烷基或被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3D独立地为氢。在实施方案中，R3D独立地为被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3D独立地为被取代或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R3D独立地为未被取代的甲基。
在实施方案中，z1为0至4的整数。在实施方案中，z1为0。在实施方案中，z1为1。在实施方案中，z1为2。在实施方案中，z1为3。在实施方案中，z1为4。在实施方案中，z2为0至6的整数。在实施方案中，z2为0。在实施方案中，z2为1。在实施方案中，z2为2。在实施方案中，z2为3。在实施方案中，z2为4。在实施方案中，z2为5。在实施方案中，z2为6。在实施方案中，z4为1或2。在实施方案中，z4为1。在实施方案中，z4为2。
在实施方案中，n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数。在实施方案中，n1是0至4的整数。在实施方案中，n1独立地为0。在实施方案中，n1独立地为1。在实施方案中，n1独立地为2。在实施方案中，n1独立地为3。在实施方案中，n1独立地为4。在实施方案中，n2是0至4的整数。在实施方案中，n2独立地为0。在实施方案中，n2独立地为1。在实施方案中，n2独立地为2。在实施方案中，n2独立地为3。在实施方案中，n2独立地为4。在实施方案中，n6是0至4的整数。在实施方案中，n6独立地为0。在实施方案中，n6独立地为1。在实施方案中，n6独立地为2。在实施方案中，n6独立地为3。在实施方案中，n6独立地为4。在实施方案中，n7是0至4的整数。在实施方案中，n7独立地为0。在实施方案中，n7独立地为1。在实施方案中，n7独立地为2。在实施方案中，n7独立地为3。在实施方案中，n7独立地为4。在实施方案中，m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。在实施方案中，m1独立地为1。在实施方案中，m1独立地为2。在实施方案中，m2独立地为1。在实施方案中，m2独立地为2。在实施方案中，v1独立地为1。在实施方案中，v1独立地为2。在实施方案中，v2独立地为1。在实施方案中，v2独立地为2。在实施方案中，m6独立地为1。在实施方案中，m6独立地为2。在实施方案中，m7独立地为1。在实施方案中，m7独立地为2。在实施方案中，v6独立地为1。在实施方案中，v6独立地为2。在实施方案中，v7独立地为1。在实施方案中，v7独立地为2。
在实施方案中，X1、X2、X6和X7独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X1独立地为–F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X1独立地为–F。在实施方案中，X1独立地为–Cl。在实施方案中，X1独立地为–Br。在实施方案中，X1独立地为–I。在实施方案中，X2独立地为–F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X2独立地为–F。在实施方案中，X2独立地为–Cl。在实施方案中，X2独立地为–Br。在实施方案中，X2独立地为–I。在实施方案中，X6独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X7独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X6独立地为–F。在实施方案中，X6独立地为–Cl。在实施方案中，X6独立地为–Br。在实施方案中，X6独立地为–I。在实施方案中，X7独立地为–F。在实施方案中，X7独立地为–Cl。在实施方案中，X7独立地为–Br。在实施方案中，X7独立地为–I。在实施方案中，X3A独立地为–F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X3A独立地为–F。在实施方案中，X3A独立地为–Cl。在实施方案中，X3A独立地为–Br。在实施方案中，X3A独立地为–I。
在实施方案中，当R1被取代时，R1被一个或多个由R1.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.1取代基被取代时，R1.1被一个或多个由R1.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.2取代基被取代时，R1.2取代基被一个或多个由R1.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1、R1.1、R1.2和R1.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1、R1.1、R1.2和R1.3。
在实施方案中，当两个相邻的R1取代基任选地接合形成被取代的部分(例如，被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由R1.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.1取代基被取代时，R1.1被一个或多个由R1.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.2取代基被取代时，R1.2取代基被一个或多个由R1.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1、R1.1、R1.2和R1.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1、R1.1、R1.2和R1.3。
在实施方案中，当R1A被取代时，R1A被一个或多个由R1A.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1A.1取代基被取代时，R1A.1被一个或多个由R1A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1A.2取代基被取代时，R1A.2取代基被一个或多个由R1A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1A、R1A.1、R1A.2和R1A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1A、R1A.1、R1A.2R和R1A.3。
在实施方案中，当R1B被取代时，R1B被一个或多个由R1B.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1B.1取代基被取代时，R1B.1被一个或多个由R1B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1B.2取代基被取代时，R1B.2取代基被一个或多个由R1B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1B、R1B.1、R1B.2和R1B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1B、R1B.1、R1B.2和R1B.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R1A.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R1A.1取代基被取代时，R1A.1被一个或多个由R1A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1A.2取代基被取代时，R1A.2取代基被一个或多个由R1A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1A、R1A.1、R1A.2和R1A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1A、R1A.1、R1A.2R和R1A.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R1B.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R1B.1取代基被取代时，R1B.1被一个或多个由R1B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1B.2取代基被取代时，R1B.2取代基被一个或多个由R1B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1B、R1B.1、R1B.2和R1B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1B、R1B.1、R1B.2和R1B.3。
在实施方案中，当R1C被取代时，R1C被一个或多个由R1C.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1C.1取代基被取代时，R1C.1被一个或多个由R1C.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1C.2取代基被取代时，R1C.2取代基被一个或多个由R1C.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1C、R1C.1、R1C.2和R1C.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1C、R1C.1、R1C.2和R1C.3。
在实施方案中，当R1D被取代时，R1D被一个或多个由R1D.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1D.1取代基被取代时，R1D.1被一个或多个由R1D.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1D.2取代基被取代时，R1D.2取代基被一个或多个由R1D.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1D、R1D.1、R1D.2和R1D.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1D、R1D.1、R1D.2和R1D.3。
在实施方案中，当R2被取代时，R2被一个或多个由R2.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.1取代基被取代时，R2.1被一个或多个由R2.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.2取代基被取代时，R2.2取代基被一个或多个由R2.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2、R2.1、R2.2和R2.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2、R2.1、R2.2和R2.3。
在实施方案中，当两个相邻的R2取代基任选地接合形成被取代的部分(例如，被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由R2.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.1取代基被取代时，R2.1被一个或多个由R2.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.2取代基被取代时，R2.2取代基被一个或多个由R2.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2、R2.1、R2.2和R2.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2、R2.1、R2.2和R2.3。
在实施方案中，当R2A被取代时，R2A被一个或多个由R2A.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2A.1取代基被取代时，R2A.1被一个或多个由R2A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2A.2取代基被取代时，R2A.2取代基被一个或多个由R2A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2A、R2A.1、R2A.2和R2A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2A、R2A.1、R2A.2R和R2A.3。
在实施方案中，当R2B被取代时，R2B被一个或多个由R2B.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2B.1取代基被取代时，R2B.1被一个或多个由R2B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2B.2取代基被取代时，R2B.2取代基被一个或多个由R2B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2B、R2B.1、R2B.2和R2B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2B、R2B.1、R2B.2和R2B.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R2A.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R2A.1取代基被取代时，R2A.1被一个或多个由R2A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2A.2取代基被取代时，R2A.2取代基被一个或多个由R2A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2A、R2A.1、R2A.2和R2A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2A、R2A.1、R2A.2R和R2A.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R2B.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R2B.1取代基被取代时，R2B.1被一个或多个由R2B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2B.2取代基被取代时，R2B.2取代基被一个或多个由R2B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2B、R2B.1、R2B.2和R2B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2B、R2B.1、R2B.2和R2B.3。
在实施方案中，当R2C被取代时，R2C被一个或多个由R2C.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2C.1取代基被取代时，R2C.1被一个或多个由R2C.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2C.2取代基被取代时，R2C.2取代基被一个或多个由R2C.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2C、R2C.1、R2C.2和R2C.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2C、R2C.1、R2C.2和R2C.3。
在实施方案中，当R2D被取代时，R2D被一个或多个由R2D.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2D.1取代基被取代时，R2D.1被一个或多个由R2D.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2D.2取代基被取代时，R2D.2取代基被一个或多个由R2D.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2D、R2D.1、R2D.2和R2D.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2D、R2D.1、R2D.2和R2D.3。
在实施方案中，当R3A被取代时，R3A被一个或多个由R3A.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3A.1取代基被取代时，R3A.1被一个或多个由R3A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3A.2取代基被取代时，R3A.2取代基被一个或多个由R3A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3A、R3A.1、R3A.2和R3A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3A、R3A.1、R3A.2R和R3A.3。
在实施方案中，当R3B被取代时，R3B被一个或多个由R3B.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3B.1取代基被取代时，R3B.1被一个或多个由R3B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3B.2取代基被取代时，R3B.2取代基被一个或多个由R3B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3B、R3B.1、R3B.2和R3B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3B、R3B.1、R3B.2和R3B.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R3A.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R3A.1取代基被取代时，R3A.1被一个或多个由R3A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3A.2取代基被取代时，R3A.2取代基被一个或多个由R3A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3A、R3A.1、R3A.2和R3A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3A、R3A.1、R3A.2R和R3A.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R3B.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R3B.1取代基被取代时，R3B.1被一个或多个由R3B.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3B.2取代基被取代时，R3B.2取代基被一个或多个由R3B.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3B、R3B.1、R3B.2和R3B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3B、R3B.1、R3B.2和R3B.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R3A.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R3A.1取代基被取代时，R3A.1被一个或多个由R3A.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3A.2取代基被取代时，R3A.2取代基被一个或多个由R3A.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3A、R3A.1、R3A.2和R3A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3A、R3A.1、R3A.2R和R3A.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R3D.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的上述定义部分所述。在实施方案中，当R3D.1取代基被取代时，R3D.1被一个或多个由R3D.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3D.2取代基被取代时，R3D.2取代基被一个或多个由R3D.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3D、R3D.1、R3D.2和R3D.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3D、R3D.1、R3D.2和R3D.3。
在实施方案中，当R3C被取代时，R3C被一个或多个由R3C.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3C.1取代基被取代时，R3C.1被一个或多个由R3C.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3C.2取代基被取代时，R3C.2取代基被一个或多个由R3C.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3C、R3C.1、R3C.2和R3C.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3C、R3C.1、R3C.2和R3C.3。
在实施方案中，当R3D被取代时，R3D被一个或多个由R3D.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3D.1取代基被取代时，R3D.1被一个或多个由R3D.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3D.2取代基被取代时，R3D.2取代基被一个或多个由R3D.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3D、R3D.1、R3D.2和R3D.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3D、R3D.1、R3D.2和R3D.3。
在实施方案中，当R4被取代时，R4被一个或多个由R4.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.1取代基被取代时，R4.1被一个或多个由R4.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.2取代基被取代时，R4.2取代基被一个或多个由R4.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4、R4.1、R4.2和R4.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4、R4.1、R4.2和R4.3。
在实施方案中，当R5被取代时，R5被一个或多个由R5.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.1取代基被取代时，R5.1被一个或多个由R5.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.2取代基被取代时，R5.2取代基被一个或多个由R5.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R5、R5.1、R5.2和R5.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R5、R5.1、R5.2和R5.3。
在实施方案中，当与同一氮键合的两个R4和R5取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R4.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.1取代基被取代时，R4.1被一个或多个由R4.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.2取代基被取代时，R4.2取代基被一个或多个由R4.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4、R4.1、R4.2和R4.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4、R4.1、R4.2和R4.3。
在实施方案中，当与同一氮键合的两个R4和R5取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的杂环烷基或被取代的杂芳基)时，所述部分被一个或多个如R5.1所示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.1取代基被取代时，R5.1被一个或多个由R5.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.2取代基被取代时，R5.2取代基被一个或多个由R5.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R5、R5.1、R5.2和R5.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R5、R5.1、R5.2和R5.3。
在实施方案中，当R6被取代时，R6被一个或多个由R6.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R6.1取代基被取代时，R6.1被一个或多个由R6.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R6.2取代基被取代时，R6.2取代基被一个或多个由R6.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R6、R6.1、R6.2和R6.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R6、R6.1、R6.2和R6.3。
在实施方案中，当R7被取代时，R7被一个或多个由R7.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R7.1取代基被取代时，R7.1被一个或多个由R7.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R7.2取代基被取代时，R7.2取代基被一个或多个由R7.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R7、R7.1、R7.2和R7.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R7、R7.1、R7.2和R7.3。
在实施方案中，当R20被取代时，R20被一个或多个由R20.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R20.1取代基被取代时，R20.1被一个或多个由R20.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R20.2取代基被取代时，R20.2取代基被一个或多个由R20.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R20、R20.1、R20.2和R20.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R20、R20.1、R20.2和R20.3。
在实施方案中，当L2被取代时，L2被一个或多个由RL2.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当RL2.1取代基被取代时，RL2.1被一个或多个由RL2.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当RL2.2取代基被取代时，RL2.2取代基被一个或多个由RL2.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，L2、RL2.1、RL2.2和RL2.3具有的值分别对应于LWW、RLWW.1、RLWW.2和RLWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中LWW、RLWW.1、RLWW.2和RLWW.3为L2、RL2.1、RL2.2和RL2.3。
在实施方案中，当L3被取代时，L3被一个或多个由RL3.1表示的第一取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当RL3.1取代基被取代时，RL3.1被一个或多个由RL3.2表示的第二取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当RL3.2取代基被取代时，RL3.2取代基被一个或多个由RL3.3表示的第三取代基取代，如在“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，L3、RL3.1、RL3.2和RL3.3具有的值分别对应于LWW、RLWW.1、RLWW.2和RLWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中LWW、RLWW.1、RLWW.2和RLWW.3为L3、RL3.1、RL3.2和RL3.3。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R1(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R1被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，当两个相邻的R1取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基)时，该部分被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果两个相邻的R1取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当两个相邻的R1取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当两个相邻的R1取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当两个相邻的R1取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R1A独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R1A(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R1A被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R1A被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1A被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1A被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R1B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R1B(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R1B被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R1B被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1B被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1B被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合时所形成的被取代环(例如，被取代的杂环烷基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R1C独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R1C(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R1C被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R1C被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1C被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1C被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R1D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R1D(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R1D被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R1D被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1D被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1D被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R2(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，当两个相邻的R2取代基接合形成被取代的部分(例如，被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基)时，该部分被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果两个相邻的R2取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当两个相邻的R2取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当两个相邻的R2取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当两个相邻的R2取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R2A独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R2A(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2A被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R2A被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2A被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2A被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R2B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R2B(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2B被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R2B被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2B被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2B被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合时所形成的被取代环(例如，被取代的杂环烷基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R2C独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R2C(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2C被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R2C被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2C被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2C被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R2D(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2D被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R2D被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2D被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2D被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R3A独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R3A(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R3A被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R3A被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R3A被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R3A被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R3B独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R3B(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R3B被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R3B被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R3B被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R3B被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合时所形成的被取代环(例如，被取代的杂环烷基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合时所形成的被取代环(例如，被取代的杂环烷基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R3A和R3D取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R3C独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R3C(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R3C被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R3C被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R3C被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R3C被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R3D(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R3D被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R3D被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R3D被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R3D被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R4独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R4(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R5(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R5被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R4并且R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R4和R5取代基接合时所形成的被取代环(例如，被取代的杂环烷基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果与同一氮原子键合的R4和R5取代基接合时所形成的被取代环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4和R5取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4和R5取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4和R5取代基接合时所形成的被取代环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R6(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R6被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者被取代或未被取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的R7(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R7被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基(例如，C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的2至6元杂烷基(例如，2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未被取代的C3-C6环烷基(例如，C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的3至6元杂环烷基(例如，3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，被取代的R20(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基和/或被取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R20被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当R20被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R20被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R20被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4、C1-C2、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、被取代或未被取代的亚环烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、被取代或未被取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)、或被取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，被取代的L2(例如被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的L2被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当L2被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当L2被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当L2被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-SO2-、P(O)-、-P(O)2-、-P(S)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-SO2CH2P(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4、C1-C2、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、或被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)。
在实施方案中，被取代的L3(例如被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的L3被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团取代；每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，当L3被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当L3被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当L3被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，化合物为本文所述的化合物。在实施方案中，所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物。在实施方案中，所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物的药学上可接受的盐。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030000891
Figure BDA0003862508030000892
Figure BDA0003862508030000901
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Figure BDA0003862508030000961
Figure BDA0003862508030000971
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030000972
Figure BDA0003862508030000981
在实施方案中，化合物为
Figure BDA0003862508030000982
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030000991
Figure BDA0003862508030000992
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001001
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001002
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001003
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001004
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001005
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001006
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001007
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001008
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001009
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA00038625080300010010
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001011
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001012
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001013
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001014
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001015
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001016
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001017
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001018
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001019
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001022
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001024
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001025
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001033
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001035
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001036
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001037
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001038
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001039
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001041
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001043
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001044
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001045
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001052
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001054
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001055
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001056
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001057
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001058
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001061
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001064
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001065
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001091
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001092
在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
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在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003862508030001262
在实施方案中，该化合物可用作比较化合物。在实施方案中，比较化合物可以用于评估测定(例如，如本文所述，例如实施方案部分、图或表中的测定)中测试化合物的活性。
在实施方案中，化合物是本文(例如，在方面、实施方案、实例、表、图或权利要求中)所述的化合物。
III.药物组合物
在一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文(包括实施方案)所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，本文所述的化合物以治疗有效量被包含。
在药物组合物的实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量被包含。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在药物组合物的实施方案中，第二药剂是用于治疗炎性疾病的药剂。在药物组合物的实施方案中，第二药剂是用于治疗自身免疫性疾病的药剂。在实施方案中，施用不包括除列举的活性剂(例如，本文所述的化合物)以外的任何活性剂的施用。
IV.使用方法
在一方面，提供了一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在实施方案中，化合物接触STRAD蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1蛋白。在实施方案中，化合物接触MO25蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1-STRAD复合物。在实施方案中，化合物接触MO25蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1-STRAD-MO25三聚体复合物。
在一方面，提供了一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法提高AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53蛋白的水平。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种调节AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法调节AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53蛋白的水平。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在实施方案中，所述方法包括提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法提高AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53蛋白的水平。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在一方面，提供了一种调节受试者的RAS/MAPK途径活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在实施方案中，所述方法提高受试者的RAS/MAPK途径活性水平。在实施方案中，所述方法降低受试者的RAS/MAPK途径活性水平。在一方面，提供了一种调节受试者的PIK3CA活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在实施方案中，所述方法提高受试者的PIK3CA活性水平。在实施方案中，所述方法降低受试者的PIK3CA活性水平。在一方面，提供了一种调节(例如，提高或降低)受试者的以下项的水平的方法：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)活性，所述方法包括将有效量的本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法调节(例如，提高或降低)以下项的水平：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)。
在一方面，提供了一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法降低受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平。在实施方案中，所述方法降低受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子1(CRTC1)活性水平。在实施方案中，所述方法降低受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子3(CRTC3)活性水平。在实施方案中，所述方法降低mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2蛋白的水平。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种提高受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，所述方法提高受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平。在实施方案中，所述方法提高受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子1(CRTC1)活性水平。在实施方案中，所述方法提高受试者的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子3(CRTC3)活性水平。在实施方案中，所述方法提高mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2蛋白的水平。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述受试者。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在实施方案中，所述方法包括提高受试者的LKB1活性水平。
在一方面，提供了一种提高细胞中的以下项的水平的方法：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)活性，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，所述方法提高以下项的水平：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。
在一方面，提供了一种调节细胞中的RAS/MAPK途径活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于所述细胞。在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在实施方案中，所述方法提高细胞中的RAS/MAPK途径活性水平。在实施方案中，所述方法降低细胞中的RAS/MAPK途径活性水平。在一方面，提供了一种调节细胞中的PIK3CA活性水平的方法，所述方法包括将本文所述的化合物施用于细胞。.在实施方案中，以有效量施用所述化合物。在实施方案中，所述方法提高细胞中的PIK3CA活性水平。在实施方案中，所述方法降低细胞中的PIK3CA活性水平。在一方面，提供了一种调节(例如，提高或降低)细胞中的以下项的水平的方法：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)活性，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，所述方法调节(例如，提高或降低)以下项的水平：5'AMP活化蛋白激酶1(AMPK1)、5'AMP活化蛋白激酶2(AMPK2)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶1(BRSK1)、脑特异性丝氨酸/苏氨酸激酶2(BRSK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK1(MARK1)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK2(MARK2)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK3(MARK3)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶MARK4(MARK4)、NUAK家族SNF1样激酶1(NUAK1)、NUAK家族SNF1样激酶2(NUAK2)、盐诱导激酶1(SIK1)、盐诱导激酶2(SIK2)、盐诱导激酶3(SIK3)、SNF相关丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SNRK)或肿瘤蛋白p53(TP53)。
在一方面，提供了一种降细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，所述方法降低细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平。在实施方案中，所述方法降低细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子1(CRTC1)活性水平。在实施方案中，所述方法降低细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子3(CRTC3)活性水平。在实施方案中，所述方法降低mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2蛋白的水平。在实施方案中，有效量的化合物接触细胞。
在一方面，提供了一种降低细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)、转录共激活因子1(CRTC1)或转录共激活因子3(CRTC3)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，所述方法提高细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平。在实施方案中，所述方法提高细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子1(CRTC1)活性水平。在实施方案中，所述方法提高细胞中的mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子3(CRTC3)活性水平。在实施方案中，所述方法提高mTOR或cAMP-调节的转录共激活因子2蛋白的水平。在实施方案中，有效量的化合物接触细胞。
在一方面，提供了一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，有效量的化合物接触细胞。
在一方面，提供了一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的化合物接触。在实施方案中，有效量的化合物接触细胞。
在实施方案中，所述方法包括提高细胞中的LKB1活性水平。
在实施方案中，化合物接触STRAD蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1蛋白。在实施方案中，化合物接触MO25蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1-STRAD复合物。在实施方案中，化合物接触MO25蛋白。在实施方案中，化合物接触LKB1-STRAD-MO25三聚体复合物。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在实施方案中，癌症是胰腺癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、软组织肉瘤或鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是子宫癌。在实施方案中，癌症是肾癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是软组织肉瘤。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是乳头状肾癌(PPRC)。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在实施方案中，癌症包括RAS/MAPK途径突变。在实施方案中，癌症包括PIK3CA突变。
在实施方案中，所述方法还包括向所述有需要的受试者联合施用抗癌剂。
在实施方案中，抗癌剂是KRAS抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或CTLA4抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是KRAS抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是ERK抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是MEK抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是BRAF抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是mTOR抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是PD1抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是PDL1抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是CTLA4抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是PIK3CA抑制剂。在实施方案中，所述方法还包括联合施用本文所述的抗癌剂。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在实施方案中，所述方法包括降低有需要的受试者的血糖水平。在实施方案中，所述方法降低血糖的量至少(等于或大于)，例如1mg/dl、5mg/dl、10mg/dl、15mg/dl、20mg/dl、25mg/dl、30mg/dl、35mg/dl、40mg/dl、45mg/dl、50mg/dl、60mg/dl、70mg/dl、70mg/dl、90mg/dl或100mg/dl。
在实施方案中，所述方法包括降低有需要的受试者的胰岛素抵抗水平。
在实施方案中，所述方法还包括向有需要的受试者联合施用糖尿病治疗剂。
在实施方案中，糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。在实施方案中，糖尿病治疗剂是双胍。在实施方案中，糖尿病治疗剂是磺酰脲。在实施方案中，糖尿病治疗剂是氯茴苯酸类。在实施方案中，糖尿病治疗剂是噻唑烷二酮。在实施方案中，糖尿病治疗剂是α-葡糖苷酶抑制剂。在实施方案中，糖尿病治疗剂是肠降血糖素。在实施方案中，糖尿病治疗剂是GLP-1类似物。在实施方案中，糖尿病治疗剂是DPP-4抑制剂。在实施方案中，糖尿病治疗剂是GLP-1受体激动剂。在实施方案中，糖尿病治疗剂是胰淀素激动剂。在实施方案中，糖尿病治疗剂是胰岛素类似物。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα。
在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77和Arg 100。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77和/或Arg 100。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197,His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100、Ser199、Lys 239、Asp 157、Ser 154、Leu 202、Gly 153、Met 150、Phe 149、Ser 148、Thr98、Thr 147、Ile 75、Val 85、Gly 76、Phe 415、Met 83、Phe 79和/或Gly 78。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100、Ser199、Asp157、Met 150、Ser 148、Thr 98、Val 85和/或Phe 79。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77、Arg 100和/或Ser199。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα His 200。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Arg 215。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADαLys 77。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Arg 100。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Ser199。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 239。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Asp 157。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Ser154。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Leu 202。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Gly 153。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Met 150。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Phe 149。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Ser 148。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Thr 98。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Thr 147。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Ile 75。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Val 85。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Gly 76。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Phe 415。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADαMet 83。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Phe 79。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Gly 78。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Lys 197、His 200、Arg215、Lys 77和/或Arg 100；并且假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADα Ser199、Lys 239、Asp 157、Ser 154、Leu 202、Gly 153、Met 150、Phe 149、Ser 148、Thr 98、Thr 147、Ile 75、Val 85、Gly 76、Phe 415、Met 83、Phe 79和/或Gly 78。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADαLys 197、His 200、Arg 215、Lys 77和/或Arg 100；并且假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的一个或多个氨基酸：人类STRADαSer199、Asp 157、Met 150、Ser 148、Thr 98、Val85和/或Phe 79。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物是如本文(包括实施方案)中所述的化合物。
在一方面，提供了一种一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
在一方面，提供了一种一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77和Arg 100。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1磷酸化的速率。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物在一次性假激酶STRADα稳定化合物暴露后，维持生物学相关下游信号传导超过24小时。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADα的Lys 197。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADα的His200。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADα的Arg 215。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADα的Lys 77。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)对应于以下项的氨基酸：人类假激酶STRADα的Arg 100。
在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物诱导对pCRTC2(例如，增加量、蛋白质水平增加、活性水平增加或活性增加)、pS6(例如，减少量、蛋白质水平降低、活性水平降低或活性降低)和/或pLATS(例如，增加量、蛋白质水平增加、活性水平增加或活性增加)的期望作用。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物诱导对NUAK1、NUAK2、AMPK1、AMPK2、SIK1、SIK2、SIK3、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、BRSK1、BRSK2或SNRK的期望作用。
在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物相对于LKB1或相对于其他激酶选择性地结合STRADα。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、5.0倍、10倍、50倍、100倍、1000倍或10,000倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、5.0倍、10倍、50倍、100倍、1000倍或10,000(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.1倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.2倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.3倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.4倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.5倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.6倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.7倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.8倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1.9倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少2.0倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少5.0倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少10倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少50倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少100倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少1000倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合LKB1的强度的至少10,000倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.1倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.2倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.3倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.4倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.5倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.6倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.7倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.8倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1.9倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少2.0倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少5.0倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少10倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少50倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少100倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少1000倍(例如，通过解离常数测量)。在实施方案中，化合物结合STRADα的强度是化合物在相同化合物浓度下结合其他蛋白质(例如其他激酶)的强度的至少10,000倍(例如，通过解离常数测量)。
在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过选自以下项的化学部分接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸：羧酸、醚、砜、磺酰胺、腈、杂环、醇、磺酸、酰胺、酯、脲和/或磺酰脲。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸羧酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过醚接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过砜接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酰胺接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过腈接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过杂环接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过醇接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酸接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过酰胺接触假激酶STRADα ATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过酯接触假激酶STRADα ATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过脲接触假激酶STRADα ATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酰脲接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过选自羧酸、醚、砜、磺酰胺、腈、杂环、醇、磺酸、酰胺、酯、脲和/或磺酰脲的化学部分接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过羧酸接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过醚接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过砜接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酰胺接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过腈接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过杂环接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过醇接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酸接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过酰胺接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过酯接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过脲接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。在实施方案中，假激酶STRADα稳定化合物通过磺酰脲接触假激酶STRADαATP结合袋内的(内衬的)氨基酸，当ATP接触假激酶STRADα，时，所述氨基酸接触ATP的磷酸基。
应当理解，本文所描述的实施方案和实施方案仅出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包括在本申请的精神与权限范围内和所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其全文并入本文。
V.实施方案
实施方案1.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003862508030001331
Figure BDA0003862508030001332
其中W1为N、CH或CR1；W2为N、CH或CR1；R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；z1是0至4的整数；环B为芳基或杂芳基；L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；z2是0至6的整数；L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；R3独立地为极性部分；L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4和R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；z4为1或2；X1、X2、X6和X7独立地为–F、-Cl、-Br或–I；n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数；并且m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
实施方案2.实施方案1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001351
Figure BDA0003862508030001352
其中，
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；环B为苯基或5至10元杂芳基；R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；并且L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
实施方案3.根据实施方案1至2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001361
实施方案4.根据实施方案1至3中的一项所述的化合物，其中
R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；X3A为–F、-Cl、-Br或–I；并且R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案5.根据实施方案1至4中的一项所述的化合物，其中R3为-SO2-L3A-R3C并且R3C独立地为–COOCH3或–COOCH2CH3。
实施方案6.根据实施方案1至5中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001362
Figure BDA0003862508030001363
Figure BDA0003862508030001371
实施方案7.根据实施方案1至6中的一项所述的化合物，其中L3为键或-CH2-。
实施方案8.根据实施方案1至7中的一项所述的化合物，其中环B为苯基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻吩基。
实施方案9.根据实施方案1至7中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001372
实施方案10.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001381
Figure BDA0003862508030001382
Figure BDA0003862508030001391
Figure BDA0003862508030001401
Figure BDA0003862508030001411
Figure BDA0003862508030001421
Figure BDA0003862508030001431
Figure BDA0003862508030001441
Figure BDA0003862508030001451
实施方案11.实施方案1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001452
Figure BDA0003862508030001461
实施方案12.实施方案1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001462
Figure BDA0003862508030001471
实施方案13.根据实施方案1至2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001472
实施方案14.实施方案13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001473
实施方案15.实施方案13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001481
其中
R2独立地为-NR2AR2B或–OH；R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案16.实施方案15所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001482
实施方案17.实施方案13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001483
实施方案18.实施方案13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001491
其中
R2独立地为-NR2AR2B；R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案19.实施方案18所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001492
实施方案20.根据实施方案13至19中的一项所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案21.根据实施方案20所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001493
实施方案22.根据实施方案20所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001501
实施方案23.根据实施方案13至22中的一项所述的化合物，其中
L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案24.实施方案13至23中的一项所述的化合物，其中W1为CH。
实施方案25.实施方案13至23中的一项所述的化合物，其中W1为N。
实施方案26.实施方案13至23中的一项所述的化合物，其中W1为CR1。并且
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
实施方案27.根据实施方案1至4或13至26中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001502
Figure BDA0003862508030001503
实施方案28.实施方案1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001511
Figure BDA0003862508030001521
Figure BDA0003862508030001531
Figure BDA0003862508030001541
Figure BDA0003862508030001551
实施方案29.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1至28中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案30.一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将实施方案1至28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案31.一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案1至28中的一项所述的化合物接触。
实施方案32.根据实施方案30至31中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案33.一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将1至28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案34.一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括将实施方案1至28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案35.一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将实施方案1至28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案36.一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将实施方案1至28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案37.根据实施方案33至36中的一项所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案38.一种提高细胞中的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案1至28中的一项所述的化合物接触。
实施方案39.一种降低细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案1至28中的一项所述的化合物接触。
实施方案40.一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案1至28中的一项所述的化合物接触。
实施方案41.一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案1至28中的一项所述的化合物接触。
实施方案42.根据实施方案38至41中的一项所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案43.根据实施方案33至42中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案44.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至28中的一项所述的化合物。
实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、软组织肉瘤或鳞状细胞癌。
实施方案46.根据实施方案44至45中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用抗癌剂。
实施方案47.根据实施方案46所述的方法，其中所述抗癌剂是KRAS抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或CTLA4抑制剂。
实施方案48.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至28中的一项所述的化合物。
实施方案49.根据实施方案48所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的血糖水平。
实施方案50.根据实施方案48所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的胰岛素抵抗水平。
实施方案51.根据实施方案48至50中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用糖尿病治疗剂。
实施方案52.根据实施方案51所述的方法，其中所述糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。
VI.附加实施方案
实施方案P1.一种化合物，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030001561
Figure BDA0003862508030001562
其中，
W1为N、CH或CR1；
W2为N、CH或CR1；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0至4的整数；
环B为芳基或杂芳基；
L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z2是0至6的整数；
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R3独立地为极性部分；
L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4和R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-SF5、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z4为1或2；
X1、X2、X6和X7独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数；并且
m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
实施方案P2.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001581
Figure BDA0003862508030001582
其中，
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；
环B为苯基或5至10元杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-SF5、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；并且
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
实施方案P3.实施方案P1到P2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001591
实施方案P4.根据权利要求1至3中的一项所述的化合物，其中
R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；
X3A为–F、-Cl、-Br或–I；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案P5.根据实施方案P1至P4中的一项所述的化合物，其中R3为-SO2-L3A-R3C并且R3C独立地为–COOCH3或–COOCH2CH3。
实施方案P6根据实施方案P1至P5中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001592
Figure BDA0003862508030001593
Figure BDA0003862508030001601
实施方案P7.根据实施方案P1至P6中的一项所述的化合物，其中L3为键或-CH2-。
实施方案P8.根据实施方案P1至P7中的一项所述的化合物，其中环B为苯基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻吩基。
实施方案P9.实施方案P1到P7中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001602
实施方案P10.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001611
Figure BDA0003862508030001612
Figure BDA0003862508030001621
Figure BDA0003862508030001631
Figure BDA0003862508030001641
Figure BDA0003862508030001651
Figure BDA0003862508030001661
Figure BDA0003862508030001671
Figure BDA0003862508030001681
实施方案P11.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001682
Figure BDA0003862508030001691
实施方案P12.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001692
Figure BDA0003862508030001701
实施方案P13.实施方案P1到P2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001702
实施方案P14.根据实施方案P13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001703
实施方案P15.根据实施方案P13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001711
其中
R2独立地为-NR2AR2B或–OH；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案P16.根据实施方案P15所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001712
实施方案P17.根据实施方案P13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001713
实施方案P18.根据实施方案P13所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001721
其中
R2独立地为-NR2AR2B；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案P19.根据实施方案P18所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001722
实施方案P20.根据实施方案P13至P19中的一项所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案P21.根据实施方案P20所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001723
实施方案P22.根据实施方案P20所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001731
实施方案P23.根据实施方案P13至P22中的一项所述的化合物，其中
L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案P24.根据实施方案P13至P23中的一项所述的化合物，其中W1为CH。
实施方案P25.实施方案P13至P23中的一项所述的化合物，其中W1为N。
实施方案P26.根据实施方案P13至P23中的一项所述的化合物，其中W1为CR1；并且
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
实施方案P27.根据实施方案P1至P4或P13至P26中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001732
Figure BDA0003862508030001733
实施方案P28.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001741
Figure BDA0003862508030001751
Figure BDA0003862508030001761
Figure BDA0003862508030001771
Figure BDA0003862508030001781
实施方案P29.一种药物组合物，其包含实施方案P1至P28中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案P30.一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将实施方案P1至P28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案P31.一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物接触。
实施方案P32.根据实施方案P30至P31中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案P33.一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将P1至P28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案P34.一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括将实施方案P1至P28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案P35.一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将实施方案P1至P28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案P36.一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将实施方案P1至P28中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案P37.根据实施方案P33至P36中的一项所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案P38.一种提高细胞中的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案P1至P28中的一项所述的化合物接触。
实施方案P39.一种降低细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物接触。
实施方案P40.一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物接触。
实施方案P41.一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物接触。
实施方案P42.根据实施方案P38至P41中的一项所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案P43.根据实施方案P33至P42中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案P44.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物。
实施方案P45.根据实施方案P44所述的方法，其中所述癌症具有RAS/MAPK途径突变或PIK3CA突变。
实施方案P46.根据实施方案P44所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、软组织肉瘤或鳞状细胞癌。
实施方案P47.根据实施方案P44至P46中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用抗癌剂。
实施方案P48.根据实施方案P47所述的方法，其中所述抗癌剂是KRAS抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂、PIK3CA抑制剂、mTOR抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或CTLA4抑制剂。
实施方案P49.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案P1至P28中的一项所述的化合物。
实施方案P50.根据实施方案P49所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的血糖水平。
实施方案P51.根据实施方案P49所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的胰岛素抵抗水平。
实施方案P52.根据实施方案P49至P51中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用糖尿病治疗剂。
实施方案P53.根据实施方案P52所述的方法，其中所述糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。
实施方案P54.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案P55.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案P56.根据实施方案P54至P55中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案P57.根据实施方案P54至P56中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合。
实施方案P58.根据实施方案P54至P57中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1磷酸化的速率。
实施方案P59.根据实施方案P54至P58中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物在一次性假激酶STRADα稳定化合物暴露后，维持生物学相关下游信号传导超过24小时。
实施方案P60.根据实施方案P54至P59中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物诱导对pCRTC2、pS6和/或pLATS的期望作用。
实施方案P61.根据权利要求62至68中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物相对于LKB1或相对于其他激酶选择性地结合STRADα。
VII.另外的实施方案
实施方案F1.一种化合物，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003862508030001801
Figure BDA0003862508030001802
其中，
W1为N、CH或CR1；
W2为N、CH或CR1；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0至4的整数；
环B为芳基或杂芳基；
L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z2是0至6的整数；
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R3独立地为极性部分；
L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4和R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z4为1或2；
X1、X2、X6和X7独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数；并且
m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
实施方案F2.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001821
Figure BDA0003862508030001822
其中，
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；
环B为苯基或5至10元杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；并且
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
实施方案F3.实施方案F1到F2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001831
实施方案F4.根据实施方案F1至F3中的一项所述的化合物，其中
R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；
X3A为–F、-Cl、-Br或–I；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案F5.根据实施方案F1至F4中的一项所述的化合物，其中R3为-SO2-L3A-R3C并且R3C独立地为–COOCH3或–COOCH2CH3。
实施方案F6.根据实施方案F1至F5中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001832
Figure BDA0003862508030001833
Figure BDA0003862508030001841
实施方案F7.根据实施方案F1至F6中的一项所述的化合物，其中L3为键或-CH2-。
实施方案F8.根据实施方案F1至F7中的一项所述的化合物，其中环B为苯基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻吩基。
实施方案F9.实施方案F1到F7中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001842
实施方案F10.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001851
Figure BDA0003862508030001852
Figure BDA0003862508030001861
Figure BDA0003862508030001871
Figure BDA0003862508030001881
Figure BDA0003862508030001891
Figure BDA0003862508030001901
Figure BDA0003862508030001911
Figure BDA0003862508030001921
实施方案F11.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001922
Figure BDA0003862508030001931
实施方案F12.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001932
Figure BDA0003862508030001941
实施方案F13.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001942
Figure BDA0003862508030001943
Figure BDA0003862508030001951
实施方案F14.实施方案F1到F2中的一项所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001952
实施方案F15.根据实施方案F14所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001953
实施方案F16.根据实施方案F14所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001961
其中
R2独立地为-NR2AR2B或–OH；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案F17.根据实施方案F16所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001962
实施方案F18.根据实施方案F14所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001963
实施方案F19.根据实施方案F14所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001971
其中
R2独立地为-NR2AR2B；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案F20.根据实施方案F19所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001972
实施方案F21.根据实施方案F14至F20中的一项所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案F22.根据实施方案21所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001973
实施方案F23.根据实施方案F21所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure BDA0003862508030001981
实施方案F24.根据实施方案F14至F23中的一项所述的化合物，其中
L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
实施方案F25.根据实施方案F14至F24中的一项所述的化合物，其中W1为CH。
实施方案F26.实施方案F14至F24中的一项所述的化合物，其中W1为N。
实施方案F27.根据实施方案F14至F24中的一项所述的化合物，其中W1为CR1；并且
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
实施方案F28.根据实施方案F1至F4或F14至F27中的一项所述的化合物，其中R3为
Figure BDA0003862508030001982
Figure BDA0003862508030001983
实施方案F29.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030001991
Figure BDA0003862508030002001
Figure BDA0003862508030002011
Figure BDA0003862508030002021
Figure BDA0003862508030002031
实施方案F30.根据实施方案F1所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003862508030002041
Figure BDA0003862508030002042
实施方案31.一种药物组合物，其包含实施方案F1至F30中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案F32.一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将实施方案F1至F30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案F33.一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物接触。
实施方案F34.根据实施方案F32至F33中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案F35.一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将F1至F30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案F36.一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括将实施方案F1至F30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案F37.一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将实施方案F1至F30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案F38.一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将实施方案F1至F30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
实施方案F39.根据实施方案F35所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案F40.根据实施方案F36所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案F41.根据实施方案F37所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案F42.根据实施方案F38所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
实施方案F43.一种提高细胞中的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案F1至F30中的一项所述的化合物接触。
实施方案F44.一种降低细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物接触。
实施方案F45.一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物接触。
实施方案F46.一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物接触。
实施方案F47.根据实施方案F43所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案F48.根据实施方案F44所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案F49.根据实施方案F45所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案F50.根据实施方案F45所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
实施方案F51.根据实施方案F35至F50中的一项所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
实施方案F52.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物。
实施方案F53.根据实施方案F52所述的方法，其中所述癌症具有RAS/MAPK途径突变或PIK3CA突变。
实施方案F54.根据实施方案F52所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、软组织肉瘤或鳞状细胞癌。
实施方案F55.根据权利要求F52至F54中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用抗癌剂。
实施方案F56.根据实施方案F55所述的方法，其中所述抗癌剂是KRAS抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂、PIK3CA抑制剂、mTOR抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或CTLA4抑制剂。
实施方案F57.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案F1至F30中的一项所述的化合物。
实施方案F58.根据实施方案F57所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的血糖水平。
实施方案F59.根据实施方案F58所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的胰岛素抵抗水平。
实施方案F60.根据实施方案F57至F59中的一项所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用糖尿病治疗剂。
实施方案F61.根据实施方案F60所述的方法，其中所述糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。
实施方案F62.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案F63.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案F64.根据实施方案F62至F63中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
实施方案F65.根据实施方案F62至F64中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合。
实施方案F66.根据实施方案F62至F65中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1磷酸化的速率。
实施方案F67.根据实施方案F62至F66中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物在一次性假激酶STRADα稳定化合物暴露后，维持生物学相关下游信号传导超过24小时。
实施方案F68.根据实施方案F62至F67中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物诱导对pCRTC2、pS6和/或pLATS的期望作用。
实施方案F69.根据实施方案F62至F68中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物相对于LKB1或相对于其他激酶选择性地结合STRADα。
实施例
实施例1：APA类似物的合成方法
假激酶STRADa(Ste20-相关衔接子，也称为LYK5)与ATP结合，但不能进行磷酸转移。STRAD通过与LKB1和支架蛋白MO25形成异源三聚体复合物来活化LKB1。STRAD与ATP和MO25的结合对于LKB1活化至关重要，其中这些结合配偶体的相互作用驱动了LKB1活性所必需的变构变化。
活性激酶LKB1作为该三聚体复合物的一部分发出信号，通过影响代谢、细胞周期和极性的效应途径抑制肿瘤发生。LKB1活化通过对SIK激酶和Hippo靶标YAP的影响直接影响细胞生长途径。LKB1在普-杰二氏(Peutz-Jeghers)综合征以及肺癌、胃肠癌、宫颈癌和子宫癌中发生突变，LKB1下调与对靶向和免疫治疗的耐受性以及更差的临床结局相关。
因此，新靶标STRAD的小分子活化/稳定和随后的LKB1活化有望为癌症的联合治疗或单一疗法治疗提供治疗益处。通过以STRAD ATP结合位点为中心的基于结构的药物设计集中工作，利用基于计算建模的公开的三聚体晶体结构，我们开发了靶向完整LKB1复合物以增加其激酶活性的化合物。
针对APA系列成员(诸如SU-329)的个位数微摩尔LKB1体外活化得以实现，并且在随后的生物测定法中呈现了针对该系列的可处理SAR。在人癌细胞系中的筛选已经确定了对LKB1活化有反应的细胞系，并且已经确定了用于化合物开发的预测性生物标志物。安装专门设计用于靶向STRAD独特的磷酸结合残基的新型极性官能团使化合物SU-329得以鉴定，该化合物目前正在通过评估肿瘤生长抑制的功效模型取得进展。术语SU-329和SU20668-0329-01是指相同的化合物。
LKB1肿瘤阻抑因子的小分子活化。通过最近开发的能够抑制致癌性激酶信号传导的小分子，癌症治疗已经取得了相当大的进展，但是肿瘤抑制信号传导的外源增强仍然难以捉摸。在本文中，我们试图设计能够活化肿瘤阻抑因子激酶LKB1的小分子。设计能够增加激酶活性的化合物比那些旨在抑制它们的化合物在结构上更具挑战性：除了ATP结合袋之外，很少有一个位点有助于结合小分子。与大多数蛋白激酶不同，LKB1作为由自身、支架蛋白(MO25)和假激酶(STRAD)组成的专性三聚体的一部分发出信号。作为活化机制的一部分，LKB1必须与ATP结合的STRAD结合，才能发挥其活性激酶构象。靶向STRAD为变构稳定和增强LKB1激酶活性提供了独特的机会。使用基于结构的药物设计，我们开发了能够选择性结合STRAD的ATP结合袋的化合物。我们证实，我们的STRAD靶向小分子能够增强重组LKB1在激酶测定法中的活性。观察到的LKB1激酶活性的增加对应于药物治疗后复合组分的增加结合，正如三聚体的免疫沉淀所表明的那样。为了理解我们的化合物可能最有效的临床背景，我们对多个组织学进行了活力筛选，以确定哪些癌细胞可以对LKB1活化敏感。敏感细胞用于研究外源性LKB1刺激的作用机制。LKB1通过AMPK相关激酶家族的成员发出信号，在细胞中发挥其肿瘤抑制功能。因此，我们使用LKB1近端和远端介质的蛋白质印迹分析来评估下游信号传导的变化。我们发现，多个LKB1效应子的活化是剂量依赖性的并且迅速发生，在更多与肿瘤相关的低粘附细胞培养条件下观察到信号增强。实时显微镜检查证实，我们的化合物以剂量依赖性方式减缓细胞增殖。这项工作表明，用小分子靶向假激酶以变构活化肿瘤阻抑因子激酶是可能的，在体外是治疗有效的，并触发多个下游信号传导通路以减少癌细胞增殖。
一般信息：用旋转蒸发器在真空中进行所有蒸发。在室温下真空干燥(1-5mmHg)分析样品。在硅胶板上执行薄层色谱法(TLC)，通过UV光(214nm和254nm)使斑点可视化。使用硅胶(200-300目)进行通过柱色谱法和快速色谱法进行的纯化。按体积将溶剂体系报告为混合物。在布鲁克(Bruker)400(400MHz)分光仪上记录所有NMR光谱。以氘代溶剂作为内标，以ppm的δ值报告1H化学位移。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽，m＝多重态)，耦合常数(Hz)，积分。在安捷伦(Agilent)1200系列6110或6120质谱仪上用电喷雾电离获得LCMS光谱，并且除非另有说明外，一般LCMS条件如下：沃特世X型桥(Waters X Bridge)C18柱(50mm×4.6mm×3.5um)；流量：2.0毫升/分钟，柱温：40℃。
方案1：SU20668-0197的途径
Figure BDA0003862508030002071
3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(197-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002072
向化合物197-1(12.0g,51.7mmol)在MeOH(50mL)的搅拌溶液中添加CsF(15.7g,103.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-对甲苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.5g,62.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(10％,1.2g)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在120℃下照射20分钟。然后添加水(80mL)，用EA(3×200mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥，粗产物经TLC(EA∶PE＝5∶1)纯化得到呈黄色固体的期望产物197-2(9.7g,产率：78％)。
3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸(197-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002073
向化合物197-2(9.7g,39.9mmol)在MeOH(150mL)的溶液中添加LiOH(3.4g,79.8g)。将混合物在室温下搅拌2小时。在起始物料消耗后(通过LCMS)，除去溶剂，向残余物中添加水(10mL)，并用稀盐酸将pH值调节至约6.0。过滤混合物，在真空中浓缩滤液以提供呈黄色固体的期望产物197-3(7.9g,产率：86％)。
3-氨基-N-(4-氨磺酰基苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0197)的合成。
Figure BDA0003862508030002081
向化合物197-3(115mg,0.5mmol)的搅拌溶液中添加TBTU(326mg,1mmol)、TEA(101mg,1mmol)和4-氨基苯磺酰胺(86mg,0.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)，用EA(3×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0197(20mg,产率：13％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟。纯度：97.14％，保留时间＝1.740分钟；MS计算值：383.4；MS实测值：384.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.41％，保留时间＝8.817分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.90(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.28-7.29(m,4H),2.35(s,3H)
方案2：SU20668-0279的途径
Figure BDA0003862508030002082
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0279-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002083
向化合物0196-3(230mg,1mmol)的搅拌溶液中添加TBTU(652mg,2mmol)、TEA(202mg,2mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(152mg,1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)，用EA(3×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0279-2(200mg,产率：55％)。
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸(SU20668-0279)的合成。
Figure BDA0003862508030002091
向化合物0279-2(200mg,0.6mmol)在MeOH(50mL)的溶液中添加LiOH(50mg,1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在起始物料消耗后(通过LCMS)，除去溶剂，向残余物中添加水(10mL)，并用稀盐酸将pH值调节至约6.0。过滤混合物，在真空中浓缩滤液以提供呈黄色固体的期望产物SU20668-0279(46mg,产率：24％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.21％，保留时间＝1.498分钟；MS计算值：348.4；MS实测值：349.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.62％，保留时间＝6.673分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.83-8.02(m,4H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0279-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002092
向化合物0196-3(230mg,1mmol)的搅拌溶液中添加TBTU(652mg,2mmol)、TEA(202mg,2mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(152mg,1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)，用EA(3×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0279-2(200mg,产率：55％)。
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸(SU20668-0279)的合成。
Figure BDA0003862508030002093
向化合物0279-2(200mg,0.6mmol)在MeOH(50mL)的溶液中添加LiOH(50mg,1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在起始物料消耗后(通过LCMS)，除去溶剂，向残余物中添加水(10mL)，并用稀盐酸将pH值调节至约6.0。过滤混合物，在真空中浓缩滤液以提供呈黄色固体的期望产物SU20668-0279(46mg,产率：24％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.21％，保留时间＝1.498分钟；MS计算值：348.4；MS实测值：349.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.62％，保留时间＝6.673分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.83-8.02(m,4H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案3：SU20668-0281的途径
Figure BDA0003862508030002101
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(SU20668-0281)的合成。
Figure BDA0003862508030002102
向化合物0196-3(230mg,1mmol)的搅拌溶液中添加TBTU(652mg,2mmol)、TEA(202mg,2mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(186mg,1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)，用EA(3×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0281(80mg,产率：20％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.36％，保留时间＝2.00分钟；MS计算值：397.5；MS实测值：398.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.31％，保留时间＝9.328分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.67(s,1H),8.88(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(s,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.37(s,3H).
方案4：SU20668-0293的途径
Figure BDA0003862508030002103
3-氨基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0293)的合成。
Figure BDA0003862508030002111
向化合物0196-3(230mg,1mmol)的搅拌溶液中添加HATU(760mg,2mmol)、TEA(202mg,2mmol)、4-(甲基磺酰基)苯胺(171mg,1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)，用EA(3×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0293(286mg,产率：75％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：95.85％，保留时间＝2.051分钟；MS计算值：382.4；MS实测值：383.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.99％，保留时间＝9.580分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.93(s,1H),8.22-8.07(m,4H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.22(s,3H),2.37(s,3H)。
方案5：SU20668-0299-01的途径
Figure BDA0003862508030002112
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯甲酸(SU20668-0299-01)的合成
Figure BDA0003862508030002113
在室温下向化合物SU20668-0308-01(200mg,0.47mmol)在二噁烷(1.0mL)的搅拌溶液中添加HCl/二噁烷(4M,3.0mL)。将所得反应混合物在室温下进一步搅拌16小时，然后在真空中浓缩并且通过制备型HPLC进一步纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0299-01(137mg，产率：71％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.36％，保留时间＝1.539分钟；MS计算值：366.1；MS实测值：367.2[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.45％，保留时间＝6.711分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.91(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.83(m,2H),7.62-7.64(m,3H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案6：SU20668-0300-01的途径
Figure BDA0003862508030002121
5-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(300-1)的合成
Figure BDA0003862508030002122
向化合物196-3(200mg,0.87mmol)在DMF(4mL)的溶液添加5-氨基吡啶甲酸甲酯(132mg,0.87mmol)、DIEA(194mg,1.5mmol)、HATU(430mg,1.13mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物300-1(250mg,产率：78.9％)。
5-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(SU20668-0300-01)的合成
Figure BDA0003862508030002123
在室温下搅拌300-1(250mg,0.69mmol)和LiOH(84mg,2.0mmol)在甲醇/THF(1:1,5.0mL)的混合物2小时。然后将反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体，得到SU20668-0300-01(48mg,产率：16.7％)黄色固体。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.627分钟；MS计算值：349.1；MS实测值：350.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.83％，保留时间＝8.058分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.39(dd,J＝14Hz,8.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案7：SU20668-0303-01的途径
Figure BDA0003862508030002131
3-氨基-N-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0303-01)的合成
Figure BDA0003862508030002132
向化合物196-3(200mg,0.87mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-胺(151mg,0.87mmol)、DIEA(224mg,1.74mmol)和TBTU(362mg,1.13mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0303-01(40mg,产率：11.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.71％，保留时间＝1.959分钟；MS计算值：384.1；MS实测值：385.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.91％，保留时间＝8.924分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.49(s,2H),8.98(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(s,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.42(s,3H),2.38(s,3H)。
方案8：SU20668-0304-01的途径
Figure BDA0003862508030002133
3-氨基-N-(6-氨磺酰吡啶-3-基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0304-01)的合成
Figure BDA0003862508030002141
向化合物196-3(200mg,0.87mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加5-氨基吡啶-2-磺酰胺(151mg,0.87mmol)、DIEA(194mg,1.5mmol)和HATU(430mg,1.13mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0304-01(45mg,产率：13.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.27％，保留时间＝1.851分钟；MS计算值：384.1；MS实测值：385.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.03％，保留时间＝8.474分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.94(s,1H),8.48(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,2H),7.43(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案9：SU20668-0305-01的途径
Figure BDA0003862508030002142
3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(196-2)的合成
Figure BDA0003862508030002151
在90℃和N2气氛下将196-1(16g,69mmol)、、对甲苯基硼酸(11.3g,83mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g,1.3mmol)和K2CO3(19.3g,140mmol)在二噁烷/H2O(200mL,4/1)中的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的196-2(13g,77.6％产率)。
3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸(196-3)的合成
Figure BDA0003862508030002152
在室温下搅拌196-2(13g,53.4mmol)和LiOH(6.7g,160mmol)在甲醇(150mL)的混合物16小时。然后将反应混合物浓缩至约50mL并用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到196-3(10.5g,产率：86.1％)黄色固体。
3-氨基-N-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0305-01)的合成
Figure BDA0003862508030002153
向化合物196-3(200mg,0.87mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-氨基-2-氟苯磺酰胺(166mg,0.87mmol)、DIEA(194mg,1.5mmol)和HATU(430mg,1.13mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0305-01(19mg,产率：5.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.970分钟；MS计算值：401.1；MS实测值：402.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：93.54％，保留时间＝9.235分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.93(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(dd,J＝12.8Hz,1.6Hz,1H),7.79-7.83(m,2H),7.58-7.66(m,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案10：SU20668-0308-01的途径
Figure BDA0003862508030002161
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(SU20668-0308-01)的合成
Figure BDA0003862508030002162
向化合物196-3(300mg,1.31mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯(276mg,1.31mmol)、TEA(265mg,2.62mmol)和HATU(1.29g,3.41mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0308-01(250mg,产率：45.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.95％，保留时间＝2.574分钟；MS计算值：422.1；MS实测值：423.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.75％，保留时间＝12.226分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.93(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(dd,J＝13.6Hz,1.6Hz,1H),7.78-7.87(m,2H),7.64(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.55(s,9H)。
方案11：SU20668-0309-01的途径
Figure BDA0003862508030002163
3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(309-1)的合成
Figure BDA0003862508030002171
196-1(1.1g,4.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.6g,5.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)和CsF(1.5g,9.6mmol)在MeOH(10mL)的混合物。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在110℃下照射1小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的309-1(0.9g,产率：61.6％)。
3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸(309-2)的合成
Figure BDA0003862508030002172
在室温下搅拌309-1(900mg,2.93mmol)和LiOH(369mg,8.79mmol)在甲醇/THF/H2O(1∶1∶1,15mL)的混合物6小时。然后将反应混合物浓缩至约5mL并用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到309-2(700mg,产率：81.4％)黄色固体。
3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-氨磺酰基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0309-1)的合成
Figure BDA0003862508030002173
向化合物309-2(300mg,1.02mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-氨基苯磺酰胺(176mg,1.02mmol)、DIEA(258mg,2.0mmol)和TBTU(417mg,1.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0309-01(13mg,产率：2.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.69％，保留时间＝1.502分钟；MS计算值：447.0；MS实测值：465.2[M+18]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.94％，保留时间＝7.045分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(bs,1H),9.06(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(t,J＝8.0Hz,4H),7.89(s,2H),7.85(d,J＝6.8Hz,2H),7.31(s,2H),3.27(s,3H)。
方案12：SU20668-0314-01的途径
Figure BDA0003862508030002181
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0314-01)的合成
Figure BDA0003862508030002182
向化合物196-3(120mg,0.52mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加N-(4-氨基苯基磺酰基)乙酰胺(112mg,0.52mmol)、TEA(101mg,1.0mmol)和HATU(256mg,0.67mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0314-01(30mg,产率：13.5％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.31％，保留时间＝1.556分钟；MS计算值：425.1；MS实测值：426.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.33％，保留时间＝6.800分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(bs,1H),10.67(s,1H),8.92(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,2H),7.64(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.89(s,3H)。
方案13：SU20668-0317-01的途径
Figure BDA0003862508030002183
甲基3-氨基-N,6-双(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0317-01)的合成
Figure BDA0003862508030002184
向化合物309-2(230mg,0.78mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-(甲基磺酰基)苯胺(134mg,0.78mmol)、DIEA(206mg,1.6mmol)和TBTU(321mg,1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0317-01(245mg,产率：70％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.43％，保留时间＝1.754分钟；MS计算值：446.0；MS实测值：464.2[M+18]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.27％，保留时间＝7.672分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.07(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝6.8Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,2H),3.27(s,3H),3.22(s,3H)。
方案14：SU20668-0339-01的途径
Figure BDA0003862508030002191
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0339-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002192
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-((二甲氨基)甲基)苯基硼酸(74mg,0.41mmol)和CsF(120mg,1mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0339-01(75mg,产率：46.8％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.285分钟；MS计算值：468.2；MS实测值：469.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.09％，保留时间＝5.578分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.95(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(s,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),3.66(s,2H),2.32(s,6H),1.87(s,3H)。
方案15：SU20668-0375的途径
Figure BDA0003862508030002193
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0375)的合成。
Figure BDA0003862508030002201
向化合物375-1(109mg,0.58mmol)在MeOH(3mL)的搅拌溶液中添加339-2(200mg,0.48mmol)、CsF(182mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.05mmol)。将所得反应混合物微波加热到120℃，并且搅拌2小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物SU20668-0375(31mg，产率：11.2％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝1.671分钟；MS计算值：477.09；MS实测值：478.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.96％，保留时间＝6.967分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),3.85(s,3H),1.93(s,3H)。
方案16：SU20668-0376-01的途径
Figure BDA0003862508030002202
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(苯并[b]噻吩-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0376-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002203
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、苯并[b]噻吩-3-基硼酸(73mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0376(46mg,29％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.98％，保留时间＝1.698分钟；MS计算值：467.52；MS实测值：468.3[M+H]+。Agilent HPLC1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：96.15％，保留时间＝7.202分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,2H),7.44-7.54(m,2H),1.85(s,3H)。
方案17：SU20668-0377的途径
Figure BDA0003862508030002211
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-吗啉代苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0377)的合成。
Figure BDA0003862508030002212
向化合物377-1(120mg,0.58mmol)在MeOH(3mL)的搅拌溶液中添加339-2(200mg,0.48mmol)、CsF(182mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.05mmol)。将所得反应混合物微波加热到100℃，并且搅拌1小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物SU20668-0377(35mg，产率：12.2％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.01％，保留时间＝1.566分钟；MS计算值：496.15；MS实测值：497.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-BridgeC18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.24％，保留时间＝6.554分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.71(s,1H),8.95(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.64-7.69(m,4H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),3.77-3.80(m,4H),3.23-3.26(m,4H),1.88(s,3H)。
方案18：SU20668-0390-01的途径
Figure BDA0003862508030002213
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0390-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002214
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、3-氟-4-甲基苯基硼酸(63mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0390-01(36mg,24％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.92％，保留时间＝1.680分钟；MS计算值：443.45；MS实测值：444.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.29％，保留时间＝7.149分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.97(s,1H),8.13(d,J＝11.6Hz,1H),8.03-7.94(m,3H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(s,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.87(s,3H)。
方案19：SU20668-0391-01的途径
Figure BDA0003862508030002221
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0391-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002222
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(98mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0391-01(27mg,18％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.30％，保留时间＝1.689分钟；MS计算值：445.88；MS实测值：446.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.14％，保留时间＝7.161分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.97(s,1H,),8.27-8.29(m,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),1.87(s,3H)。
方案20：SU20668-0491-01的途径
Figure BDA0003862508030002231
(二氯磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(491-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002232
在55℃下搅拌491-1(3g,9.32mmol)和Me3SiBr(6g,39.19mmol)在MeCN(30mL)中的混合物两小时。将所得混合物浓缩并溶解在DCM(50mL)中，添加草酰氯，将混合物在室温下搅拌24小时。将所得混合物浓缩，得到呈棕色油状物的491-2(2.6g,92％产率)。
4-甲基苯磺酸(二乙基磷酰基)甲酯(0491-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002233
在-78℃下向化合物491-2(2.6g,8.58mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中添加乙基溴化镁(3M在乙醚中，21.00mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物491-3(2.2g，产率：88％)。
1-(二乙基磷酰基甲基硫烷基)-4-硝基苯(491-4)的合成。
Figure BDA0003862508030002241
向491-3(2.2g,7.58mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(1.3g,8.38mmol)和TEA(1.09g,10.76mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的期望产物491-4(2.0g，产率：96.57％)。
甲基1-(二乙基磷酰基甲基磺酰基)-4-硝基苯(491-5)的合成。
Figure BDA0003862508030002242
在0℃下向化合物491-4(1g,3.66mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(1.5g,8.69mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌12小时，然后添加水和Na2SO3。将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色油状物的期望产物491-5(500mg,产率：44.76％)。
4-(二乙基磷酰基甲基磺酰基)苯胺(491-6)的合成。
Figure BDA0003862508030002243
向491-5(500mg,1.64mmol)在MeOH(5mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)，将混合物在室温H2气氛(1.0atm)下搅拌过夜。过滤混合物并在真空中浓缩以产生粗产物，通过制备型HPLC纯化所述粗产物以得到呈黄色固体的化合物491-6(150mg,产率：33.22％)。
3-氨基-N-(4-((二乙基磷酰基)甲基磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0491)的合成。
Figure BDA0003862508030002244
向化合物491-6(150mg,0.54mmol)在DMF(2mL)的溶液中添加196-3(150mg,0.65mmol)、DIEA(200mg,1.55mmol)和HATU(249mg,0.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0491(33mg，产率：12％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6110，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和从95％[水+0.05％TFA]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.05分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.53％，保留时间＝1.945分钟；MS计算值：486.1；MS实测值：487.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和从95％[水+0.05％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100.00％，保留时间＝9.306分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.07-8.12(m,4H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.21(d,J＝10.4Hz,2H),2.35(s,1H),1.80-1.89(m,4H),1.00-1.09(m,6H)。
方案21：SU20668-0292-01的途径
Figure BDA0003862508030002251
3-氨基-6-对甲苯基-N-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0292-01)的合成
Figure BDA0003862508030002252
步骤1：向196-3(200mg,0.87mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中添加HATU(380mg,1.0mmol)和TEA(200mg,2.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其浓缩至干燥。第2步：向292-1(225mg,1.00mmol)在DMF(4mL)的溶液添加NaH(50mg,1.25mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物添加来自步骤1的粗制中间体并进一步在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0292-01(35mg,产率：9.2％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.65％，保留时间＝2.426分钟；MS计算值：436.0；MS实测值：436.9[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.92％，保留时间＝11.542分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.95(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(t,J＝9.2Hz,4H),7.67(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案22：SU20668-0310的途径
Figure BDA0003862508030002261
2-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)乙酸(SU20668-0310)的合成。
Figure BDA0003862508030002262
向SU20668-0311(30mg,0.066mmol)在MeOH(3mL)的溶液中添加LiOH.H2O(28mg,0.66mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH＝4.0。将反应混合物过滤并用H2O洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色固体的SU20668-0310(12mg,43％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：94.97％，保留时间＝1.572分钟；MS计算值：426.1；MS实测值：427.0[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：97.29％，保留时间＝6.878分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(brs.,1H),10.73(s,1H),8.93(s,1H),8.11–8.14(m,4H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s.,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.46(s,2H),2.37(s,3H)。
方案23：SU20668-0311的途径
Figure BDA0003862508030002263
2-(4-硝基苯硫基)乙酸乙酯(310-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002271
向310-1(3.0g,19.4mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加2-溴乙酸乙酯(3.54g,21.3mmol)和TEA(5.88g,58.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌5小时。然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物310-2(4.0g，产率：91％)。
2-(4-硝基苯基磺酰基)乙酸乙酯(310-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002272
在0℃下向化合物310-2(4.0g,16.6mmol)在DCM(40mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(11.5g,66.3mmol)。将所得反应混合物进一步在0℃下搅拌1小时，然后添加水和Na2S2O5水溶液。将水相用DCM萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物310-3(3.6g,产率：79％)。
2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸乙酯(310-4)的合成。
Figure BDA0003862508030002273
向化合物310-3(1.8g,6.59mmol)在EtOH(20mL)的搅拌溶液中添加SnCl2(1.7g,29.7mmol)。将所得反应混合物进一步在80℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。除去溶剂。残余物在EA和水之间分配。分离有机层。将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物310-4(1.2g,产率：75％)。
2-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)乙酸乙酯(SU20668-0311)的合成。
Figure BDA0003862508030002274
向化合物310-4(150mg,0.62mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加196-3(141mg,0.62mmol)、DIEA(240mg,1.86mmol)和HATU(471mg,1.24mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0311(60mg，产率：21％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：98.40％，保留时间＝2.174分钟；MS计算值：454.1；MS实测值：455.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：100.0％，保留时间＝10.228分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.93(s,1H),8.12–8.15(m,4H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s.,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H)。
方案24：SU20668-0312-01的途径
Figure BDA0003862508030002281
(((4-(3-氨基-6-(对甲苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)甲基)膦酸(SU20668-0312)的合成
Figure BDA0003862508030002282
向SU20668-0313(180mg,0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加Me3SiBr(1.0M,7.0mL,7.0mmol)并将混合物在室温下搅拌48小时，然后添加水，将水相用DCM萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0312(60mg,产率：37％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.2％，保留时间＝1.461分钟；MS计算值：462.1；MS实测值：462.9[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.2％，保留时间＝6.091分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.93(s,1H),8.08-8.14(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(brs.,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.89(d,J＝16.4Hz,2H),2.37(s,3H)。
方案25：SU20668-0313-01的途径
Figure BDA0003862508030002291
(((4-硝基苯基)硫代)甲基)膦酸二乙酯(313-2)的合成
Figure BDA0003862508030002292
向313-1(2.0g,12.9mmol)在DMF(20mL)的搅拌溶液中添加SM2(5.0g,15.5mmol)和K2CO3(2.1g,15.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物313-2(3.6g，产率：92％)。
(((4-硝基苯基)磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(313-3)的合成
Figure BDA0003862508030002293
在0℃下向化合物313-2(2.0g,6.5mmol)在DCM(40mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(4.5g,26.0mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时，然后添加水和Na2S2O5。将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物313-3(1.6g,产率：73％)。
(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(313-4)的合成
Figure BDA0003862508030002301
在0℃下向化合物313-3(1.0g,3.0mmol)在EtOH/H2O(20mL/4mL)的搅拌溶液中添加铁粉(1.7g,29.7mmol)和NH4Cl(1.6g,29.7mmol)。将所得反应混合物进一步在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物313-4(0.56g,产率：62％)。
(((4-(3-氨基-6-(对甲苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(SU20668-0313-01)的合成
Figure BDA0003862508030002302
向化合物313-4(200mg,0.65mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加196-3(150mg,0.65mmol)、DIEA(250mg,1.95mmol)和HATU(500mg,1.30mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0313(180mg，产率：53％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.42％，保留时间＝2.117分钟；MS计算值：518.1；MS实测值：519.1[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.4％，保留时间＝9.831分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.93(s,1H),8.11-8.14(m,4H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.42(d,J＝16.8Hz,2H),3.98-4.04(m,4H),2.37(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,6H),
方案26：SU20668-0325-01的途径
Figure BDA0003862508030002303
N-(4-硝基苯基磺酰基)丙酰胺(325-1)的合成
Figure BDA0003862508030002311
向4-硝基苯磺酰胺(1.0g,4.99mmol)和DIEA(1.29g,10mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加丙酰氯(460mg,5.0mmol)。将所得反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥。粗产物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化得到呈黄色固体的325-1(500mg,产率：39％)。
N-(4-氨基苯基磺酰基)丙酰胺(325-2)的合成
Figure BDA0003862508030002312
向325-1(500mg,1.94mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体的化合物325-2(440mg,产率：100％)。
3-氨基-N-(4-(N-丙酰基氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0325-01)的合成
Figure BDA0003862508030002313
向化合物325-2(150mg,0.66mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(150mg,0.66mmol)、DIEA(170mg,1.32mmol)和HATU(300mg,0.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0325-01(53mg,产率：18.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.37％，保留时间＝1.613分钟；MS计算值：439.1；MS实测值：440.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.95％，保留时间＝7.066分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(q,J＝7.6Hz,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
方案27：SU20668-0327-01的途径
Figure BDA0003862508030002321
N-(4-硝基苯基磺酰基)异丁酰胺(327-1)的合成
Figure BDA0003862508030002322
向4-硝基苯磺酰胺(1.0g,4.99mmol)和DIEA(1.29g,10mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加异丁酰氯(530mg,5.0mmol)。将所得反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥。粗产物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化得到呈黄色固体的327-1(600mg,产率：44.0％)。
N-(4-氨基苯基磺酰基)异丁酰胺(327-2)的合成
Figure BDA0003862508030002323
向327-1(600mg,2.20mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体的化合物327-2(440mg,产率：93.8％)。
3-氨基-N-(4-(N-异丁酰基氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0327-01)的合成
Figure BDA0003862508030002324
向化合物327-2(150mg,0.62mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(142mg,0.62mmol)、DIEA(160mg,1.24mmol)和HATU(300mg,0.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0327-01(40mg,产率：14.3％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.666分钟；MS计算值：453.1；MS实测值：454.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.84％，保留时间＝7.350分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.71(s,1H),8.93(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.44-2.49(m,1H),2.37(s,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。
方案28：SU20668-0328-01的途径
Figure BDA0003862508030002331
N-(4-硝基苯基磺酰基)-3-苯丙酰胺(328-1)的合成
Figure BDA0003862508030002332
向4-硝基苯磺酰胺(1.0g,4.99mmol)和DIEA(1.29g,10mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加异丁酰氯(840mg,5.0mmol)。将所得反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥。粗产物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化得到呈黄色固体的328-1(900mg,产率：54.5％)。
N-(4-氨基苯基磺酰基)-3-苯丙酰胺(328-2)的合成
Figure BDA0003862508030002333
向328-1(500mg,2.20mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体的化合物328-2(450mg,产率：98.9％)。
3-氨基-N-(4-(N-(3-苯基丙酰基)氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0328-01)的合成
Figure BDA0003862508030002341
向化合物328-2(150mg,0.49mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(113mg,0.49mmol)、DIEA(129mg,1.00mmol)和HATU(243mg,0.64mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0328-01(35mg,产率：13.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.790分钟；MS计算值：515.1；MS实测值：516.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.12％，保留时间＝8.039分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.71(s,1H),8.93(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-7.23(m,5H),2.70-2.74(m,2H),2.49-2.53(m,2H),2.37(s,3H)。
方案29：SU20668-0329-01的途径
Figure BDA0003862508030002342
(4-硝基苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(329-3)的合成
Figure BDA0003862508030002351
在-78℃下向SM-1(2.42g,19.50mmol)在THF(25mL)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(23.40mmol)，将溶液在-78℃下搅拌30分钟，滴加329-2(4g,19.50mmol)溶于THF的溶液，将混合物自然升温至室温，搅拌16小时，倒入水中，用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法和SFC纯化得到呈白色固体的329-3(0.5g,8.29％产率)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(329-4)的合成
Figure BDA0003862508030002352
向329-3(900mg,2.91mmol)在MeOH(70mL)的溶液中添加Pd/C(200mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的329-4(684mg,84.16％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0329-01)的合成
Figure BDA0003862508030002353
向329-4(200mg,716.21μmol)在DMF(8mL)的搅拌溶液中添加196-3(164.18mg,716.21μmol)、DIPEA(277.69mg,2.15mmol)和HATU(408.48mg,1.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0329-01(149mg,42.42％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.898分钟；MS计算值：490.11；MS实测值：491.0[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：92.67％，保留时间＝8.939分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.94(s,1H),8.12-8.14(m,4H),7.95-7.97(m,2H),7.67(s,2H),7.31(d,J＝8Hz,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.2Hz,6H),2.38(s,3H)。
方案30：SU20668-0330-01的途径
Figure BDA0003862508030002361
2-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(330-2)的合成
Figure BDA0003862508030002362
向化合物330-1(200mg,1.12mmol)在DMF(4mL)的溶液添加196-3(255mg,1.12mmol)、DIEA(290mg,2.24mmol)和HATU(533mg,1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物330-2(230mg,产率：52.9％)。
2-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)乙酸(SU20668-0330-01)的合成
Figure BDA0003862508030002363
在室温下搅拌330-2(180mg,0.46mmol)和LiOH(60mg,1.38mmol)在甲醇(50mL)的混合物2小时。然后将反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到呈黄色固体的SU20668-0330-01(100mg,产率：59.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.53％，保留时间＝1.559分钟；MS计算值：362.1；MS实测值：363.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.34％，保留时间＝6.764分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),10.36(s,1H),8.88(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,2H),7.28(t,J＝9.2Hz,4H),3.56(s,2H),2.37(s,3H)。
方案31：SU20668-0331-01的途径
Figure BDA0003862508030002371
甲基(4-硝基苯基)甲磺酰胺(331-2)的合成
Figure BDA0003862508030002372
向(4-硝基苯基)甲磺酰氯(500mg,2.13mmol)在THF(4mL)的溶液中添加NH3/THF(7N,5mL)。将所得反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥。粗产物用甲醇(3mL)洗涤，得到呈黄色固体的331-2(400mg,产率：87％)。
(4-氨基苯基)甲磺酰胺(331-3)的合成
Figure BDA0003862508030002373
向331-2(400mg,1.85mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体的化合物331-3(300mg,产率：87％)。
3-氨基-N-(4-(氨磺酰基甲基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0331-01)的合成
Figure BDA0003862508030002374
向化合物331-3(170mg,0.91mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(209mg,0.91mmol)、DIEA(234mg,1.82mmol)和HATU(450mg,1.18mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0331-01(50mg,产率：13.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.941分钟；MS计算值：397.1；MS实测值：398.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.84％，保留时间＝8.979分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.89(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(s,2H),4.26(s,2H),2.37(s,3H)。
方案32：SU20668-0338-01的途径
Figure BDA0003862508030002381
氢(((4-(3-氨基-6-(对甲苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)甲基)膦酸乙酯(SU20668-0338)的合成
Figure BDA0003862508030002382
向SU20668-0313(150mg,0.29mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加Me3SiBr(1.0M,2.9mL,2.9mmol)并将混合物在室温下搅拌48小时，然后添加水，将水相用DCM萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0338(15mg,产率：10％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.2％，保留时间＝1.504分钟；MS计算值：490.1；MS实测值：490.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝7.037分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(brs.,2H),3.66-3.70(m,2H),3.43-3.49(m,2H),2.37(s,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案33：SU20668-0392-01的途径
Figure BDA0003862508030002383
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0392-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002384
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(85mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0392-01(77mg,46％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.54％，保留时间＝1.771分钟；MS计算值：495.43；MS实测值：446.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.00％，保留时间＝7.558分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H,),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),1.93(s,3H)。
方案34：SU20668-0446-01的途径
Figure BDA0003862508030002391
3-氨基-6-(2-氰基-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(446-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002392
向化合物446-1(500mg,2.02mmol)在二噁烷(16mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(375mg,1.62mmol)、K2CO3(558mg,4.04mmol)、Pd(PPh3)4(115mg,0.1mmol)。将所得反应混合物微波加热到90℃，并且搅拌2小时，然后在真空中浓缩以去除溶剂，添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的产物446-2(400mg，产率：72.8％)。
3-氨基-6-(2-氰基-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(446-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002401
向446-2(400mg,1.47mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加LiOH(616mg,14.7mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH 4.0。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色固体的446-3(100mg,26％产率)。
(4-(3-氨基-6-(2-氰基-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0446-01)的合成
Figure BDA0003862508030002402
向329-4(110mg,393.91μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加446-3(101.71mg,393.91μmol)、DIPEA(152.73mg,1.18mmol)和HATU(224.67mg,590.87μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0446-01(27mg,13.20％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：94.1％，保留时间＝1.888分钟；MS计算值：519.08；MS实测值：520.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.97％，保留时间＝8.781分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.03(s,1H),8.02-8.19(m,6H),7.93-7.95(m,2H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),4.46(d,J＝16.8Hz,2H),3.61(d,J＝10.0Hz,6H)。
方案35：SU20668-0447-01的途径
Figure BDA0003862508030002411
3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(447-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002412
向化合物447-1(700mg,3.50mmol)在MeOH(16mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(649mg,2.80mmol)、CsF(693mg,10.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(128mg,0.17mmol)。将所得反应混合物微波加热到100℃，并且搅拌1小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的产物447-2(100mg，产率：9.3％)。
3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸(447-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002413
向447-2(100mg,0.33mmol)在MeOH(8mL)的溶液中添加LiOH(13mg,3.3mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH 4.0。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的447-3(80mg,83.3％产率)。
(4-(3-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0447-01)的合成
Figure BDA0003862508030002421
向329-4(80mg,286.48μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加447-3(84.02mg,286.48μmol)、DIPEA(111.07mg,859.45μmol)和HATU(163.39mg,429.72μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0447-01(26mg,16.37％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：92.54％，保留时间＝1.651分钟；MS计算值：554.07；MS实测值：555.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.73％，保留时间＝7.595分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,2H),8.09-8.12(m,2H),7.94-8.01(m,4H),7.88(s,2H),4.48(d,J＝17.2Hz,2H),3.62(d,J＝11.6Hz,6H),3.25(s,3H)。
方案36：SU20668-0448-01的途径
Figure BDA0003862508030002422
3-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(448-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002431
向化合物448-1(400mg,2.82mmol)在二噁烷(8mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(523mg,2.25mmol)、K2CO3(971mg,7.04mmol)、Pd(PPh3)4(162mg,0.14mmol)。将所得反应混合物微波加热到90℃，并且搅拌2小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的产物448-2(600mg，产率：85.5％)。
3-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酸(448-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002432
向448-2(600mg,2.41mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加LiOH(101mg,24.1mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH 4.0。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的448-3(200mg,35.3％产率)。
(4-(3-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0448-01)的合成
Figure BDA0003862508030002433
向329-4(80mg,286.48μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加448-3(67.40mg,286.48μmol)、DIPEA(111.07mg,859.45μmol)和HATU(163.39mg,429.72μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0448-01(42mg,29.53％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.68％，保留时间＝1.953分钟；MS计算值：496.06；MS实测值：497.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.77％，保留时间＝9.156分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.77(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.62-7.63(m,3H),6.85(m,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,2H),3.61(d,J＝11.6Hz,6H),2.48(s,3H)。
方案37：SU20668-0446-01的途径
Figure BDA0003862508030002441
3-氨基-6-(2-氯-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(449-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002442
向化合物449-1(500mg,2.87mmol)在MeOH(10mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(532mg,2.29mmol)、CsF(568mg,8.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg,0.14mmol)。将所得反应混合物微波加热到100℃，并且搅拌1小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的产物449-2(600mg，产率：74.4％)。
3-氨基-6-(2-氯-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(449-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002443
向449-2(600mg,2.1mmol)在MeOH(16mL)的溶液中添加LiOH(884mg,21.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH 4.0。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色固体的449-3(200mg,35.7％产率)。
(4-(3-氨基-6-(2-氯-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0449-01)的合成
Figure BDA0003862508030002451
向329-4(80mg,286.48μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加446-3(76.68mg,286.48μmol)、DIPEA(111.08mg,859.45μmol)和HATU(163.39mg,429.72μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈淡黄色固体的SU20668-0449-01(58mg,38.28％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.95％，保留时间＝1.988分钟；MS计算值：528.04；MS实测值：529.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.31％，保留时间＝9.332分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.69(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝9.2Hz,2H),7.80-7.85(m,3H),7.64-7.67(m,1H),7.34-7.38(m,1H),4.48(d,J＝17.2Hz,2H),3.63(d,J＝11.2Hz,6H)。
方案38：SU20668-0450-01的途径
Figure BDA0003862508030002452
3-氨基-6-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(450-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002453
向化合物450-1(400mg,2.67mmol)在MeOH(10mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(495mg,2.13mmol)、CsF(528mg,8.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg,0.13mmol)。将所得反应混合物微波加热到100℃，并且搅拌1小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的产物450-2(500mg，产率：72.9％)。
3-氨基-6-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(450-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002461
向450-2(500mg,2.06mmol)在MeOH(16mL)的溶液中添加LiOH(863mg,20.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并用1N HCl溶液酸化至pH 4.0。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。然后在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的450-3(250mg,50.0％产率)。
(4-(3-氨基-6-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0450-01)的合成
Figure BDA0003862508030002462
向329-4(110mg,393.91μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加450-3(95.82mg,393.91μmol)、DIPEA(152.73mg,1.18mmol)和HATU(224.67mg,590.87μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0450-01(61mg,30.70％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.93％，保留时间＝2.047分钟；MS计算值：504.12；MS实测值：505.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.73％，保留时间＝9.648分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.47(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.14(m,2H),4.45(d,J＝17.2Hz,2H),3.61(d,J＝11.6Hz,6H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。
方案39：SU20668-0467-01的途径
Figure BDA0003862508030002463
3-氨基-N-(4-(N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0467-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002471
向化合物4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(133mg,0.53mmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中添加0196-3(100mg,0.44mmol)、HATU(250mg,0.66mmol)和DIEA(170mg,1.32mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的SU20668-0467-01(30mg,产率：14.8％)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：97.81％，保留时间＝1.812分钟；MS计算值：464.50；MS实测值：465.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：97.69％，保留时间＝8.121分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(brs,1H),10.63(s,1H),8.89(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(s,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.10(s,1H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。
方案40：SU20668-0468-01的途径
Figure BDA0003862508030002472
4-硝基-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺(0468-2)的合成
Figure BDA0003862508030002473
向化合物0468-1(400mg,1.81mmmol)在DCM(10mL)的溶液中添加氧杂环丁-3-胺(146mg,2.00mmol)和DIEA(516mg,4.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩至干燥，通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的期望产物0468-2(300mg,产率：64.2％)。
4-氨基-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺(0468-3)的合成
Figure BDA0003862508030002481
向0468-2(300mg,1.16mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的化合物0468-3(230mg,产率：87.8％)。
3-氨基-N-(4-(N-氧杂环丁-3-基氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0468-01)的合成
Figure BDA0003862508030002482
向化合物0468-3(80mg,0.35mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(80mg,0.35mmol)、DIEA(90mg,0.70mmol)和HATU(182mg,0.48mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0468-01(49mg,产率：31.8％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.38％，保留时间＝2.046分钟；MS计算值：439.1；MS实测值：440.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.51％，保留时间＝9.576分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.90(s,1H),8.46(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.47-4.51(m,2H),4.35-4.39(m,1H),4.22-4.25(m,2H),2.35(s,3H)。
方案41：SU20668-0468-01的途径
Figure BDA0003862508030002483
N-(甲基磺酰基)-4-硝基苯磺酰胺(0470-2)的合成
Figure BDA0003862508030002484
向化合物0470-1(400mg,1.99mmmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TEA(606mg,6.00mmol)、DMAP(25mg,0.20mmol)和Ms2O(348mg,2.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩至干燥，通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的期望产物0470-2(460mg,产率：83.0％)。
4-氨基-N-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(470-3)的合成
Figure BDA0003862508030002491
向0470-2(460mg,1.64mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的化合物0470-3(400mg,产率：97.6％)。
3-氨基-N-(4-(N-(甲基磺酰基)氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0470-01)的合成
Figure BDA0003862508030002492
向化合物0470-3(400mg,1.60mmol)在DMF(8mL)的溶液中添加196-3(366mg,1.60mmol)、DIEA(412mg,3.20mmol)和HATU(760mg,2.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0470-01(53mg,产率：7.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.55％，保留时间＝1.647分钟；MS计算值：461.1；MS实测值：462.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.70％，保留时间＝7.475分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.87(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(s,2H),2.73(s,3H),2.35(s,3H)。
方案42：SU20668-0471-01的途径
Figure BDA0003862508030002493
(4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(471-2)的合成
Figure BDA0003862508030002501
向化合物313-4(200mg,0.64mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加471-1(140mg,0.16mmol)、DIEA(165mg,1.28mmol)和HATU(300mg,0.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物471-2(240mg,产率：72.7％)。
(4-(3-氨基-6-(2-氰基-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(SU20668-0471-01)的合成
Figure BDA0003862508030002502
在85℃和N2气氛下搅拌471-2(240mg,0.47mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(124mg,0.50mmol)、Pd(PPh3)4(25mg)和K2CO3(124mg,0.90mmol)在二噁烷/H2O(4:1,4mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0471-01(132mg,产率：51.0％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.96％，保留时间＝2.011分钟；MS计算值：547.1；MS实测值：548.1[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.92％，保留时间＝9.395分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.05(s,1H),8.17-8.21(m,2H),8.03-8.14(m,4H),7.94-7.96(m,2H),7.47-7.51(m,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,2H),3.95-4.03(m,4H),1.17(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案43：SU20668-0476-01的途径
Figure BDA0003862508030002503
(乙氧基(甲基)磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(358-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002511
向358-1(5g,15.5mmol)在甲苯(30mL)的搅拌溶液中添加PCl5(4.85g,23.3mmol)并将反应混合物在0℃搅拌直至均匀，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂。在-78℃下向无水THF(25mL)中的粗产物添加MeMgBr(5.6mL,3.0M在乙醚中)。将混合物溶液搅拌30分钟。用NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，将有机层用H2O洗涤。将有机层浓缩，通过柱纯化，得到呈白色固体的产物358-2(2g,44％产率)。
(4-氨基苯氧基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(476-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002512
在90℃下搅拌358-2(250mg,0.86mmol)、4-氨基苯酚(112mg,1.03mmol)和Cs2CO3(336mg,1.03mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物浓缩，通过柱纯化得到呈棕色油状物的产物476-2(110mg,57％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(SU20668-0476-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002513
向化合物476-2(110mg,0.48mmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中添加3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸(110mg,0.48mmol)、HATU(274mg,0.72mmol)和DIEA(186mg,1.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的SU20668-0476-01(40mg,19％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.67％，保留时间＝2.079分钟；MS计算值：440.43；MS实测值：441.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝9.682分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.85(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.70-7.73(m,2H),7.60(s,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-7.06(m,2H),4.26-4.38(m,2H),3.98-4.09(m,2H),2.34(s,3H),1.52(d,J＝14.4Hz,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案44：SU20668-0478-01的途径
Figure BDA0003862508030002521
N-(甲基磺酰基)-4-硝基苯甲酰胺(0478-2)的合成
Figure BDA0003862508030002522
在室温下向甲磺酰胺(136.60mg,1.44mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中添加0478-1(200mg,1.20mmol)、TEA(363.30mg,3.59mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(458.62mg,1.80mmol)和DMAP(160.83mg,1.32mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的0478-2(250mg,85.54％产率)。
4-氨基-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(0478-3)的合成
Figure BDA0003862508030002523
向0478-2(110mg,450.41μmol)在MeOH(11mL)的溶液中添加Pd/C(30mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的0478-3(96mg,99.49％产率)。
3-氨基-N-(4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0478-01)的合成
Figure BDA0003862508030002524
向0478-3(96mg,448.09μmol)在DMF(3mL)的搅拌溶液中添加196-3(102.72mg,448.09μmol)、DIPEA(173.73mg,1.34mmol)和HATU(255.57mg,672.14μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0478-01(63mg,33.05％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.84％，保留时间＝1.678分钟；MS计算值：425.12；MS实测值：426.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.96％，保留时间＝7.332分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(bs,1H),10.55(s,1H),8.89(s,1H),8.09-8.11(m,2H),7.91-7.97(m,4H),7.63(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)。
方案45：SU20668-0480-01的途径
Figure BDA0003862508030002531
N-乙基-P-((4-硝基苯硫基)甲基)膦酰胺酸乙酯(480-4)的合成
Figure BDA0003862508030002532
向312-2(200mg,655.12μmol)在四氯化碳(6mL)的搅拌溶液中添加五氯化磷(204.63mg,982.68μmol)，将溶液在40℃下搅拌2小时，浓缩除去溶剂，将残余物溶于THF(4mL)，添加三乙胺(331.46mg,3.28mmol)，冷却至-10℃，缓慢添加THF(2N)的乙胺(59.07mg,1.31mmol)溶液，将混合物升温至室温，搅拌16小时，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色固体的480-4(480mg,80.26％产率)。
N-乙基-P-((4-硝基苯基磺酰基)甲基)膦酰胺酸乙酯(480-5)的合成
Figure BDA0003862508030002533
向480-4(550mg,1.81mmol)在DCM(16mL)的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(935.72mg,5.42mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用DCM萃取，用碳酸钠溶液、水洗涤，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的480-5(112mg,18.43％产率)。
对-(4-氨基苯基磺酰基)甲基-N-乙基膦酰胺酸乙酯(480-6)的合成
Figure BDA0003862508030002541
向480-5(60mg,178.41μmol)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的480-6(52mg,95.15％产率)。
对-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基-N-乙基膦酰胺酸乙酯(SU20668-0480-01)的合成
Figure BDA0003862508030002542
向480-6(52mg,169.76μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加196-3(42.81mg,186.73μmol)、DIPEA(65.82mg,509.28μmol)和HATU(96.82mg,254.64μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0480-01(31mg,35.28％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.931分钟；MS计算值：517.15；MS实测值：518.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.87％，保留时间＝9.561分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ8.89(s,1H),8.07-8.09(m,4H),7.92-7.94(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.82-3.89(m,2H),2.76-2.80(m,2H),2.35(s,3H)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案46：SU20668-0484-01的途径
Figure BDA0003862508030002551
(4-硝基苯基磺酰基)甲基膦酸二异丙酯(0484-2)的合成
Figure BDA0003862508030002552
在-78℃下向甲基膦酸二异丙酯(1g,5.55mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(6.56mmol)，将溶液在-78℃下搅拌30分钟，将4-硝基苯磺酰氟(1.04g,5.05mmol)溶解在THF中并缓慢添加，将混合物温热至室温。搅拌14小时，倒入水中，用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法纯化。得到呈棕色油状物的0484-2(112mg,6.08％产率)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基膦酸二异丙酯(0484-3)的合成
Figure BDA0003862508030002553
向0484-2(110mg,301.09μmol)在MeOH(20mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的484-3(94mg,93.1％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二异丙酯(SU20668-0484-01)的合成
Figure BDA0003862508030002554
向0484-3(128mg,381.68μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加196-3(96.24mg,419.85μmol)、DIPEA(147.99mg,1.15mmol)和HATU(217.69mg,572.53μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0484-01(110mg,52.73％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.182分钟；MS计算值：546.17；MS实测值：547.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝10.528分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.89(s,1H),8.07-8.11(m,4H),7.90-7.93(m,2H),7.66(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.55-4.64(m,2H),4.29(d,J＝16.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.19(t,J＝6.0Hz,12H)。
方案47：SU20668-0485-01的途径
Figure BDA0003862508030002561
氟(4-硝基苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(485-2)的合成
Figure BDA0003862508030002562
在-78℃下向313-3(300mg,889.45μmol)在THF(1.8mL)的搅拌溶液中缓慢添加LDA(142.92mg,1.33mmol)，在-78℃下搅拌0.5小时后，滴加溶解在THF(6mL)的Selectfluor(472.65mg,1.33mmol)溶液，将混合物升温至室温，在室温下搅拌3小时，然后添加水，水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化得到呈棕色油状物的485-2(112mg,35.44％产率)。
(4-氨基苯基磺酰基)氟甲基膦酸二乙酯(485-3)的合成
Figure BDA0003862508030002563
向485-2(110mg,0.309mmol)在MeOH(20mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的485-3(63mg,62.56％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)氟甲基膦酸二乙酯(SU20668-0485-01)的合成
Figure BDA0003862508030002571
向485-3(50mg,153.71μmol)在DMF(8mL)的搅拌溶液中添加196-3(38.76mg,169.08μmol)、DIPEA(59.60mg,461.12μmol)和HATU(87.67mg,230.56μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0485-01(25mg,30.32％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.190分钟；MS计算值：536.13；MS实测值：537.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.17％，保留时间＝10.359分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.88(s,1H),8.08-8.14(m,4H),7.89-7.91(m,2H),7.68(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(dd,J＝43.2Hz,6.4Hz,1H),4.13-4.18(m,4H),2.35(s,3H),1.20-1.25(m,6H)。
方案48：SU20668-0492-01的途径
Figure BDA0003862508030002572
(二氯磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(492-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002573
在55℃下搅拌492-1(3g,9.32mmol)和Me3SiBr(6g,39.19mmol)在MeCN(30mL)中的混合物两小时。将所得混合物浓缩并溶解在DCM(50mL)中，添加草酰氯(4g,31.51mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。将所得混合物浓缩，得到呈棕色油状物的492-2(2.5g,88％产率)。
(二甲基磷酰基)甲基-4-甲基苯磺酸盐(0492-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002581
在-78℃下向化合物492-2(2.5g,8.25mmol)在THF(25mL)的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3M在乙醚中，18.00mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物492-3(1.8g，产率：83％)。
1-(二甲基磷酰基甲基硫烷基)-4-硝基苯(492-4)的合成。
Figure BDA0003862508030002582
向492-3(1.8g,6.86mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(1.1g,7.09mmol)和TEA(717mg,7.09mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的期望产物492-4(1.5g，产率：89％)。
甲基1-(二甲基磷酰基甲基磺酰基)-4-硝基苯(492-5)的合成。
Figure BDA0003862508030002583
在0℃下向化合物492-4(750mg,3.06mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(1.2g,6.95mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时，然后添加水和Na2SO3。将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色油状物的期望产物492-5(600mg,产率：71％)。
4-(二甲基磷酰基甲基磺酰基)苯胺(492-6)的合成。
Figure BDA0003862508030002584
向492-5(600mg,2.16mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,230mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌1小时。然后过滤混合物并在真空中浓缩以产生粗产物，通过制备型HPLC纯化所述粗产物以得到呈黄色固体的化合物492-6(200mg,37％)。
3-氨基-N-[4-(二甲基磷酰基甲基磺酰基)苯基]-6-(对甲苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0492)的合成。
Figure BDA0003862508030002591
向化合物492-6(200mg,0.81mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加196-3(200mg,0.87mmol)、DIEA(223mg,1.72mmol)和HATU(320mg,0.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0492(47mg，产率：13％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6110，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和从95％[水+0.05％TFA]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.05分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：95.10％，保留时间＝1.695分钟；MS计算值：458.1；MS实测值：459.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和从95％[水+0.05％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100.00％，保留时间＝8.799分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.12(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(d,J＝11.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.55(d,J＝14.0Hz,6H)。
方案49：SU20668-0510-01的途径
Figure BDA0003862508030002592
N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-硝基苯磺酰胺(0510-2)的合成
Figure BDA0003862508030002593
在室温下向0510-1(200mg,2.30mmol)在DCM(8mL)的搅拌溶液中添加TEA(696.90mg,6.89mmol)和4-硝基苯磺酰氯(559.64mg,2.53mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的0510-2(530mg,84.79％产率)。
4-氨基-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺(0510-3)的合成
Figure BDA0003862508030002601
向0510-2(102mg,374.62μmol)在MeOH(20mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌2小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的0510-3(86mg,94.75％产率)。
3-氨基-N-(4-(N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0510-01)的合成
Figure BDA0003862508030002602
向0510-3(86mg,354.94μmol)在DMF(3mL)的搅拌溶液中添加196-3(81.36mg,354.94μmol)、DIPEA(137.62mg,1.06mmol)和HATU(202.44mg,532.41μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0510-01(76mg,47.21％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.057分钟；MS计算值：453.15；MS实测值：454.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.17％，保留时间＝9.833分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(bs,1H),8.92(s,1H),8.28(bs,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝9.2Hz,2H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),4.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,3H),1.43(s,3H)。
方案50：SU20668-0196-01的途径
Figure BDA0003862508030002603
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基膦酸(SU20668-0196-01)的合成
Figure BDA0003862508030002611
在室温下向SU20668-0211-01(200mg,0.45mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加Me3SiBr(70mg,0.45mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0196-01(30mg,产率：17.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.367分钟；MS计算值：384.1；MS实测值：385.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：WatersX-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.65％，保留时间＝5.931分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.99(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.79-7.82(m,2H),7.62-7.67(m,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.35(s,3H)。
方案51：SU20668-0211-01的途径
Figure BDA0003862508030002612
4-硝基苯基膦酸二乙酯(0192-2)的合成
Figure BDA0003862508030002613
向1-碘-4-硝基苯(4.0g,16.1mmol)在乙醇(50mL)的溶液中添加膦酸二乙酯(4.1g,30mmol)、TEA(4.0g,40mmol)和Pd(PPh3)4(500mg)。然后在氩气气氛下通过微波将其加热至85℃并搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈棕色油状物的粗产物(5.5g)。
4-氨基苯基膦酸二乙酯(0192-3)的合成
Figure BDA0003862508030002621
向0192-2(5.5g,粗产物)在MeOH(60mL)的溶液中添加锌粉(6.5g,100mmol)和HCOONH4(3.2g,50mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化得到呈淡黄色油状物的0192-3(1.5g,2个步骤的总产量：40.7％)。
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基膦酸二乙酯(SU20668-0211-01)的合成
Figure BDA0003862508030002622
向化合物0192-3(400mg,1.75mmol)在DMF(6mL)的溶液中添加196-3(400mg,1.75mmol)、DIEA(450mg,3.50mmol)和HATU(800mg,2.10mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0211-01(450mg,产率：58.5％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.14％，保留时间＝2.163分钟；MS计算值：440.1；MS实测值：441.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝10.631分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.01-8.04(m,2H),7.70-7.76(m,2H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.99-4.03(m,4H),2.37(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,6H)。
方案52：SU20668-0280-01的途径
Figure BDA0003862508030002623
3-氨基-N-(4-氨基甲酰基苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0280-01)的合成
Figure BDA0003862508030002624
向化合物196-3(250mg,1.09mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-苯基乙胺(149mg,1.09mmol)、DIEA(258mg,2.00mmol)和TBTU(482mg,1.50mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0280-01(110mg,产率：29.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.15％，保留时间＝1.850分钟；MS计算值：347.1；MS实测值：348.4[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.98％，保留时间＝8.554分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.91(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.90-7.93(m,5H),7.65(s,2H),7.30-7.32(m,3H),2.37(s,3H)。
方案53：SU20668-0286-01的途径
Figure BDA0003862508030002631
3-氨基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0286-01)的合成
Figure BDA0003862508030002632
向化合物196-3(250mg,1.09mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(203mg,1.09mmol)、DIEA(258mg,2.00mmol)和TBTU(482mg,1.50mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0286-01(32mg,产率：7.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.053分钟；MS计算值：397.1；MS实测值：398.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.07％，保留时间＝9.624分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(s,2H),7.37-7.38(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.50(d,J＝4.8Hz,3H),2.37(s,3H)。
方案54：SU20668-0288-01的途径
Figure BDA0003862508030002633
0288-2的合成
Figure BDA0003862508030002641
在0℃下向R-1(500mg,2.53mmol)在THF的溶液中添加LiAlH4(96mg,2.53mmol)。然后将其在室温下搅拌1小时。添加水以淬灭反应。将混合物浓缩至干燥并通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的0288-2(100mg,产率：21.5％)。
(SU20668-0288-01)的合成
Figure BDA0003862508030002642
向化合物196-3(124mg,0.54mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加0288-2(100mg,0.54mmol)、DIEA(130mg,1.00mmol)和TBTU(240mg,0.75mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0288-01(40mg,产率：18.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.971分钟；MS计算值：395.1；MS实测值：396.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.32％，保留时间＝9.143分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.92(s,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,2H),8.09-8.12(m,1H),7.86(s,1H),7.65(s,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),2.37(s,3H)。
方案55：SU20668-0472-01的途径
Figure BDA0003862508030002651
(乙氧基(甲基)磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(0472-2)的合成
Figure BDA0003862508030002652
向0472-1(5g,15.5mmol)在甲苯(30mL)的搅拌溶液中添加PCl5(4.85g,23.3mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌直至均匀，然后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶解在无水THF(25mL)中。在-78℃下向溶液中添加MeMgBr(5.6mL,3.0M溶于乙醚)。将混合物溶液搅拌30分钟。用NH4Cl水溶液淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用水(30mL)洗涤，浓缩至干燥并通过色谱柱(DCM)纯化，得到呈白色固体的产物472-2(2g,产率：44.2％)。
甲基((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(0472-3)的合成
Figure BDA0003862508030002653
向4-硝基苯硫醇(600mg,3.87mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加0472-2(1.13g,3.87mmol)和DIEA(774mg,6.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。然后添加水(50mL)。水相用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0472-3(500mg,产率：47.0％)。
甲基((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸乙酯(0472-4)的合成
Figure BDA0003862508030002654
在0℃下向化合物0472-3(400mg,1.30mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(518mg,3.00mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时，然后添加水(40mL)和Na2SO3(1.5g)。将水相用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0472-4(300mg,产率：75.2％)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(0472-5)的合成
Figure BDA0003862508030002661
向0472-4(300mg,0.98mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0472-5(200mg,产率：73.7％)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(SU20668-0472-01)的合成
Figure BDA0003862508030002662
向化合物0472-5(100mg,0.36mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(82mg,0.36mmol)、DIEA(93mg,0.72mmol)和HATU(190mg,0.50mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0472-01(53mg,产率：30.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.011分钟；MS计算值：488.1；MS实测值：489.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.396分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.90(s,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,4H),7.93(d,J＝6.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(d,J＝14.0Hz,2H),3.93-3.98(m,1H),3.84-3.88(m,1H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-氨基-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0289-01)的合成
Figure BDA0003862508030002663
向化合物196-3(250mg,1.09mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺(203mg,1.09mmol)、DIEA(258mg,2.00mmol)和TBTU(482mg,1.50mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0289-01(63mg,产率：14.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.031分钟；MS计算值：397.1；MS实测值：398.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.82％，保留时间＝9.533分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.81(s,1H),8.89(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.75-7.76(m,1H),7.62(s,2H),7.51-7.53(m,1H),7.29-7.36(m,3H),7.00-7.02(m,1H),3.03(s,3H),2.37(s,3H)。
方案56：SU20668-0475-01的途径
Figure BDA0003862508030002671
4-硝基苯基磺酰基磷酰胺二乙酯(0475-2)的合成
Figure BDA0003862508030002672
在-78℃下向0475-1(1.1g,7.2mmol)在THF(20mL)的溶液中添加n-BuLi(3.2mL,2.5M,8.0mmol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。滴加4-硝基苯-1-磺酰氯(1.6g,7.2mmol)在THF(5mL)的溶液。使混合物升温至室温并搅拌12小时。添加水(100mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，浓缩至干燥并通过色谱柱(DCM)纯化，得到呈黄色固体的产物0475-2(500mg,产率：20.5％)。
4-氨基苯基磺酰基磷酰胺二乙酯(0475-3)的合成
Figure BDA0003862508030002673
向0475-2(500mg,1.48mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0475-3(400mg,产率：87.9％)。
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基氨基磷酸二乙酯(SU20668-0475-01)的合成
Figure BDA0003862508030002674
向化合物0475-3(100mg,0.32mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(74mg,0.32mmol)、DIEA(84mg,0.65mmol)和HATU(170mg,0.45mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0475-01(70mg,产率：41.7％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.26％，保留时间＝1.692分钟；MS计算值：519.1；MS实测值：520.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝7.675分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.72-7.80(m,4H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),3.69-3.73(m,4H),2.33(s,3H),1.06(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案57：SU20668-0482-01的途径
2-氟-4-硝基苯硫醇(0482-1)的合成
Figure BDA0003862508030002681
向1,2-二氟-4-硝基苯(2.0g,12.6mmol)在DMF(20mL)的溶液中添加Na2S(1.4g,18.0mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。添加水(100mL)。用HCl(1N)将混合物酸化至PH＝2至3。然后用EA(30mL×3)萃取。有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到呈棕色固体的期望产物(1.5g,产率：68.9％)。
(2-氟-4-硝基苯硫基)甲基膦酸二乙酯(0482-2)的合成
Figure BDA0003862508030002682
向482-1(1.5g,8.7mmol)在DMF(20mL)的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯(2.8g,8.7mmol)和DIEA(1.9g,15.0mmol)。将所得反应混合物搅拌6小时。然后添加水(100mL)。水相用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0482-2(1.5g,产率：53.6％)。
(2-氟-4-硝基苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(0482-3)的合成
Figure BDA0003862508030002691
在0℃下向化合物0482-2(800mg,2.48mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(1.0g,6.00mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时，然后添加水(40mL)和Na2SO3(2.0g)。水相用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0482-3(500mg,产率：56.8％)。
(4-氨基-2-氟苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(0482-4)的合成
Figure BDA0003862508030002692
向0482-3(500mg,1.41mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,50mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0482-4(300mg,产率：65.6％)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(SU20668-0482-01)的合成
Figure BDA0003862508030002693
向化合物0482-4(150mg,0.46mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(106mg,0.46mmol)、DIEA(120mg,0.92mmol)和HATU(228mg,0.60mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0482-01(50mg,产率：20.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.154分钟；MS计算值：536.1；MS实测值：537.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝10.146分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.90(s,1H),8.05-8.10(m,3H),7.81-7.87(m,2H),7.66(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝16.8Hz,2H),3.95-4.02(m,4H),2.35(s,3H),1.16(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案58：SU20668-0483-01的途径
Figure BDA0003862508030002701
2-氟-4-硝基苯磺酰胺(0483-2)的合成
Figure BDA0003862508030002702
向0483-1(200mg,0.84mmol)在二噁烷(2.0mL)的溶液中添加氢氧化铵(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到呈黄色固体的粗产物(250mg)。
N-(2-氟-4-硝基苯基磺酰基)乙酰胺(0483-3)的合成
Figure BDA0003862508030002703
向0483-2(250mg,粗产物)在Ac2O(4.0mL)的溶液中添加ZnCl2(50mg)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，得到呈黄色固体的粗产物(300mg)。
N-(4-氨基-2-氟苯基磺酰基)乙酰胺(0483-4)的合成
Figure BDA0003862508030002704
向0483-3(300mg,粗产物)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0483-4(200mg,产率：75.5％)。
二乙基N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)-3-氟苯基)-3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0483-01)的合成
Figure BDA0003862508030002705
向化合物0483-4(200mg,0.86mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(197mg,0.86mmol)、DIEA(220mg,1.7mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0483-01(40mg,产率：10.5％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.64％，保留时间＝1.563分钟；MS计算值：443.1；MS实测值：444.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.90％，保留时间＝7.253分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.92(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.90(m,1H),7.75-7.80(m,2H),7.64(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.80(s,3H)。
方案59：SU20668-0486-01的途径
Figure BDA0003862508030002711
2-(4-硝基苯基磺酰基)丙-2-基膦酸二乙酯(0486-2)的合成
Figure BDA0003862508030002712
在-78℃下向312-3(500mg,1.5mmol)在THF(10mL)的溶液中添加LDA(6mL,1.0M,6.0mmol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。滴加CH3I(850mg,6.0mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。添加水(40mL)。混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩至干燥并通过色谱柱(DCM)纯化，得到呈黄色固体的产物0486-2(280mg,产率：51.9％)。
2-(4-氨基苯基磺酰基)丙-2-基膦酸二乙酯(0486-3)的合成
Figure BDA0003862508030002713
向0486-2(280mg,0.77mmol)在MeOH(8mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0486-3(240mg,产率：93.8％)。
2-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)丙-2-基膦酸二乙酯(SU20668-0486-01)的合成
Figure BDA0003862508030002714
向化合物0486-3(240mg,0.72mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(164mg,0.72mmol)、DIEA(194mg,1.50mmol)和HATU(380mg,1.00mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0486-01(50mg,产率：12.7％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.218分钟；MS计算值：546.1；MS实测值：547.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.3％，保留时间＝10.485分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.89(s,1H),8.07-8.10(m,4H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.98-4.09(m,4H),2.35(s,3H),1.43(d,J＝14.4Hz,6H),1.18(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案60：SU20667-0488-01的途径
Figure BDA0003862508030002721
3-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸(0488-2)的合成
Figure BDA0003862508030002722
向0488-1(2.00g,10.52mmol)在二噁烷/H2O(10mL,5/1)的溶液中添加3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(2.91g,12.62mmol)、K2CO3(4.36g,31.57mmol)和Pd(PPh3)4(1.21g,1.05mmol)。将其加热至90℃并保持4小时。将反应冷却至室温并添加水(30mL)，残余物用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到呈白色固体的0488-2(2.60g,87％)。Agilent LCMS 1200-6110，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.1分钟。纯度：100％，保留时间＝0.681分钟；MS计算值：283.1；MS实测值：284.4[M+H]+。
(4-(3-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二乙酯(SU20668-0488-01)的合成
Figure BDA0003862508030002723
向0488-2(0.5g,1.76mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加312-4(0.65g,2.11mmol)。将其加热至95℃并保持5小时。将反应冷却至室温并添加水(30mL)，残余物用EA(30mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的SU20667-0488-01(200mg,20％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：30℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和5％[CH3CN]至0％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为从95％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：97.55％，保留时间＝2.265分钟；MS计算值：572.1；MS实测值：573.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：30℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和5％[CH3CN]至0％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为从95％[水+0.01％NH3(7M，溶于甲醇)]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：94.69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.00(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.80-7.93(m,6H),4.39(d,J＝16.8Hz,2H),3.94-4.03(m,4H),1.16(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案61：SU20667-0490-01的途径
Figure BDA0003862508030002731
4-(甲硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0490-2)的合成
Figure BDA0003862508030002732
向0490-1(1.00g,7.19mmol)在t-BuOH(10mL)的溶液中添加Boc2O(1.73g,7.91mmol)。将其在室温下搅拌16小时。在反应完成后，混合物用水淬灭，然后用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到呈棕色固体的0490-2(1.60g,94％)。AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]3.0分钟，然后在此条件下1.0分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：96％，保留时间＝2.228分钟；MS计算值：239.1；MS实测值：184.3[M-56+1]+。
4-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0490-3)的合成
Figure BDA0003862508030002733
向0490-2(1.60g,6.69mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加PhI(OAc)2(2.15g,6.69mmol)。将其在室温下搅拌3小时。在反应完成后，混合物用水淬灭，然后用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的0490-3(0.80g,44％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]3.0分钟，然后在此条件下1.0分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：96％，保留时间＝1.581分钟；MS计算值：270.1；MS实测值：271.4[M+H]+。
4-(S-甲基磺酰亚胺基)苯胺(0490-4)的合成
Figure BDA0003862508030002734
向0490-3(0.80g,2.96mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TFA(0.43g,4.44mmol)。将其在室温下搅拌1小时。在反应完成后，混合物用水淬灭，然后用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到呈黄色固体的0490-4(0.48g,96％)。Agilent LCMS 1200-6110，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.1分钟。纯度：87％，保留时间＝0.525分钟；MS计算值：170.1；MS实测值：171.1[M+H]+。
4-(S-甲基磺酰亚胺基)苯胺(SU20668-0490-01)的合成
Figure BDA0003862508030002741
向0490-4(0.48g,2.82mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加HOBT(0.76g,5.64mmol)、EDCI(1.08g,5.64mmol)、196-3(0.71g,3.10mmol)和DIEA(1.09g,8.46mmol)。将其在室温下搅拌2小时。在反应完成后，混合物用水淬灭并过滤。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的SU20668-0490-01(0.11g,10％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：96％，保留时间＝1.892分钟；MS计算值：381.1；MS实测值：382.3[M+H]+。AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.92(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.06-8.09(m,2H),7.92-7.95(m,2H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(s,1H),3.07(s,3H),2.37(s,3H)。
方案62：SU20668-0494-01的途径
Figure BDA0003862508030002742
氧杂环丁-3-基甲基4-甲基苯磺酸盐(0494-2)的合成
Figure BDA0003862508030002751
向0494-1(550mg,6.25mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加TEA(1.21g,12.0mmol)、DMAP(50mg)和TsCl(1.4g,7.50mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(60mL)。将混合物用DCM(30mL×3)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩至干燥得到呈灰白色固体的产物0494-2(800mg,产率：52.9％)。
3-((4-硝基苯硫基)甲基)氧杂环丁烷(0494-3)的合成
Figure BDA0003862508030002752
向0494-2(800mg,3.31mmol)在DMSO(15mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(465mg,3.00mmol)和Cs2CO3(1.96g,6.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(80mL)。水相用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0494-3(600mg,产率：88.9％)。
3-((4-硝基苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷(0494-4)的合成
Figure BDA0003862508030002753
在0℃下向化合物0494-3(600mg,2.67mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(1.21g,7.00mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时。然后添加水(60mL)和Na2SO3(2.0g)。水相用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的期望产物0494-4(400mg,产率：58.3％)。
4-(氧杂环丁-3-基甲基磺酰基)苯胺(0494-5)的合成
Figure BDA0003862508030002754
向0494-4(400mg,1.56mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,40mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0494-5(350mg,产率：99.1％)。
3-氨基-N-(4-(氧杂环丁-3-基甲基磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0494-01)的合成
Figure BDA0003862508030002755
向化合物0494-5(200mg,0.78mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(178mg,0.78mmol)、DIEA(193mg,1.50mmol)和HATU(380mg,1.00mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0494-01(130mg,产率：33.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：95.75％，保留时间＝2.069分钟；MS计算值：438.1；MS实测值：439.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：95.78％，保留时间＝9.698分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.88(s,1H),8.08-8.11(m,4H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.49-4.53(m,2H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(d,J＝7.6Hz,2H),3.26-3.30(m,1H),2.35(s,3H)。
方案63：SU20668-0496-01的途径
Figure BDA0003862508030002761
2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0496-1)的合成
Figure BDA0003862508030002762
在90℃和N2气氛下搅拌5-溴-2-甲基苯酚(1.6g,8.60mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.3g,12.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(150mg)和KOAc(1.7g,17.2mmol)在二噁烷(30mL)的混合物3小时。然后将混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱纯化得到呈白色固体的0496-1(1.2g,产率：59.7％)。
3-氨基-6-(3-羟基-4-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0496-2)的合成
Figure BDA0003862508030002763
在90℃和N2气氛下将0496-1(700mg,2.99mmol),196-1(673mg,2.90mmol),Pd(PPh3)4(100mg)和K2CO3(621mg,4.50mmol)在二噁烷(20mL)的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱纯化得到呈黄色固体的0496-2(500mg,产率：64.6％)。
3-氨基-6-(3-羟基-4-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(0496-3)的合成
Figure BDA0003862508030002764
在室温下搅拌0496-2(800mg,3.09mmol)和LiOH(336mg,8.00mmol)在甲醇(15mL)的混合物2小时。然后将反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到呈黄色固体的0496-3(450mg,产率：59.5％)。
(4-(3-氨基-6-(3-羟基-4-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0496-01)的合成
Figure BDA0003862508030002771
向化合物0496-3(200mg,0.82mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(187mg,0.82mmol)、DIEA(193mg,1.50mmol)和HATU(380mg,1.00mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0496-01(30mg,产率：7.3％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.795分钟；MS计算值：506.1；MS实测值：507.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.45％，保留时间＝8.378分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.43(s,1H),8.80(s,1H),8.08-8.10(m,2H),7.94-7.97(m,2H),7.61(s,2H),7.51-7.54(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝16.8Hz,2H),3.63(d,J＝11.2Hz,6H),2.17(s,3H)。
方案64：SU20668-0500-01的途径
Figure BDA0003862508030002772
氧杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸盐(0500-2)的合成
Figure BDA0003862508030002773
向0500-1(500mg,5.68mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加TEA(1.21g,12.0mmol)、DMAP(50mg)和TsCl(1.3g,7.00mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(60mL)。将混合物用DCM(30mL×3)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩至干燥得到呈灰白色固体的产物0500-2(900mg,产率：65.5％)。
2-((4-硝基苯硫基)甲基)氧杂环丁烷(0500-3)的合成
Figure BDA0003862508030002781
向0500-2(600mg,2.48mmol)在DMSO(12mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(372mg,2.40mmol)和Cs2CO3(1.63g,5.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(80mL)。水相用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0500-3(400mg,产率：71.7％)。
2-((4-硝基苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷(0500-4)的合成
Figure BDA0003862508030002782
在0℃下向化合物0500-3(400mg,1.78mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(776mg,4.50mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌24小时。然后添加水(50mL)和Na2SO3(1.5g)。水相用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的期望产物0500-4(300mg,产率：65.6％)。
4-(氧杂环丁-2-基甲基磺酰基)苯胺(0500-5)的合成
Figure BDA0003862508030002783
向0500-4(200mg,0.78mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0500-5(150mg,产率：84.7％)。
3-氨基-N-(4-(氧杂环丁烷-2-基甲基磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0500-01)的合成
Figure BDA0003862508030002784
向化合物0500-5(150mg,0.66mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(151mg,0.66mmol)、DIEA(155mg,1.20mmol)和HATU(342mg,0.90mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0500-01(33mg,产率：11.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.13％，保留时间＝2.106分钟；MS计算值：438.1；MS实测值：439.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：94.2％，保留时间＝9.848分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.90(s,1H),8.08-8.11(m,4H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.95-4.99(m,1H),4.40-4.44(m,1H),4.33-4.37(m,1H),3.74-3.86(m,2H),2.49-2.64(m,1H),2.30-2.47(m,4H)。
方案65：SU20668-0505-01的途径
Figure BDA0003862508030002791
1-(4-硝基苯基磺酰基)乙基膦酸二乙酯(0505-2)的合成
Figure BDA0003862508030002792
在-78℃下向312-3(500mg,1.5mmol)在THF(10mL)的溶液中添加LDA(3mL,1.0M,3.0mmol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在30分钟内滴加CH3I(284mg,2.0mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。添加水(40mL)。混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩至干燥并通过色谱柱(DCM)纯化，得到呈黄色固体的产物0505-2(130mg,产率：25.0％)。
1-(4-氨基苯基磺酰基)乙基膦酸二乙酯(0505-3)的合成
Figure BDA0003862508030002793
向0505-2(130mg,0.37mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0505-3(100mg,产率：84.0％)。
1-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)乙基膦酸二乙酯(SU20668-0505-01)的合成
Figure BDA0003862508030002794
向化合物0505-3(100mg,0.31mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(71mg,0.31mmol)、DIEA(80mg,0.62mmol)和HATU(152mg,0.40mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0505-01(23mg,产率：13.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.64％，保留时间＝2.156分钟；MS计算值：532.1；MS实测值：533.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝10.178分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.25-4.32(m,1H),3.97-4.04(m,4H),2.35(s,3H),1.34-1.39(m,3H),1.15-1.19(m,6H)。
方案66：SU20668-0508-01的途径
Figure BDA0003862508030002801
(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(0508-1)的合成
Figure BDA0003862508030002802
在0℃下向0514-1(15.0g,粗产物)在DCM(150mL)的溶液中滴加草酰二氯(7.5mL)。添加DMF(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将残余物溶解在THF(150mL)中。然后在-78℃下滴加甲基溴化镁(17mL,3M,51mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加水(300mL)以淬灭反应。将混合物用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0508-1(2.7g,产率：18.1％)。
甲基((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(0508-2)的合成
Figure BDA0003862508030002803
向0508-1(2.7g,9.2mmol)在DMF(30mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(1.4g,9.2mmol)和TEA(1.8g,18.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加水(150mL)。水相用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0508-2(1.8g,产率：70.9％)。
甲基((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸(0508-3)的合成
Figure BDA0003862508030002804
在室温下向0508-2(1.8g,6.5mmol)在MeCN(25mL)的溶液中滴加Me3SiBr(1.1g,7.5mmol)。然后在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0508-3(2.5g,粗产物)。
(4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸甲酯(0508-4)的合成
Figure BDA0003862508030002811
在0℃下向0508-3(2.5g,粗产物)在DCM(20mL)的溶液中滴加草酰二氯(3.0mL)。添加DMF(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后滴加MeOH(5mL)。将混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0508-4(3.3g,粗产物)。
((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸甲酯(0508-5)的合成
Figure BDA0003862508030002812
在0℃下向化合物0508-4(3.3g,粗产物)在DCM(35mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(2.6g,15.0mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌16小时。然后添加水(150mL)和Na2SO3(4.5g)。水相用DCM(70mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的期望产物0508-5(800mg,3个步骤的总产率：41.7％)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸甲酯(0508-6)的合成
Figure BDA0003862508030002813
向0508-5(200mg,0.68mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0508-6(160mg,产率：89.5％)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸甲酯(SU20668-0508-01)的合成
Figure BDA0003862508030002814
向化合物0508-6(160mg,0.61mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(140mg,0.61mmol)、DIEA(155mg,1.20mmol)和HATU(304mg,0.80mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0508-01(120mg,产率：41.5％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.27％，保留时间＝1.964分钟；MS计算值：474.1；MS实测值：475.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.213分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝14.0Hz,2H),3.51(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H)。
方案67：SU20668-0505-01的途径
Figure BDA0003862508030002821
(乙氧基(羟基)磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(0514-1)的合成
Figure BDA0003862508030002822
在室温下向0491-1(15g,46.6mmol)在MeCN(150mL)的溶液中滴加Me3SiBr(7.13g,46.6mmol)。然后在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥得到呈无色油状物的0514-1(20g,粗产物)。
(乙氧基(乙基)磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(0514-2)的合成
Figure BDA0003862508030002823
在0℃下向0514-1(5.0g,粗产物)在DCM(50mL)的溶液中滴加草酰二氯(2.5mL)。添加DMF(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将残余物溶解在THF(50mL)中。然后在-78℃下添加乙基溴化镁(17mL,1M,17mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加水(100mL)以淬灭反应。将混合物用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0514-2(850mg,产率：16.3％)。
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(0514-3)的合成
Figure BDA0003862508030002824
向0514-2(850mg,2.78mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(418mg,2.70mmol)和TEA(1.63g,5.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加水(60mL)。水相用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0514-3(450mg,产率：56.1％)。
乙基((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸(0514-4)的合成
Figure BDA0003862508030002831
在室温下向0514-3(400mg,1.38mmol)在MeCN(5mL)的溶液中滴加Me3SiBr(230mg,1.5mmol)。然后在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0514-4(750mg,粗产物)。
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸甲酯(0514-5)的合成
Figure BDA0003862508030002832
在0℃下向0514-4(750mg,粗产物)在DCM(8mL)的溶液中滴加草酰二氯(1.0mL)。添加DMF(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后滴加MeOH(3mL)。将混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0514-5(1.0g,粗产物)。
((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸甲酯(0514-6)的合成
Figure BDA0003862508030002833
在0℃下向化合物0514-5(1.0g,粗产物)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(863mg,5.00mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)和Na2SO3(1.5g)。水相用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的期望产物0514-6(200mg,3个步骤的总产率：47.1％)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸甲酯(0514-7)的合成
Figure BDA0003862508030002834
向0514-6(200mg,0.65mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0514-7(150mg,产率：84.7％)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸甲酯(SU20668-0514-01)的合成
Figure BDA0003862508030002835
向化合物0514-7(150mg,0.54mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(124mg,0.54mmol)、DIEA(129mg,1.00mmol)和HATU(266mg,0.70mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0514-01(110mg,产率：41.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.987分钟；MS计算值：488.1；MS实测值：489.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.433分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(d,J＝13.2Hz,2H),3.53(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H),1.86-1.88(m,2H),0.99-1.07(m,3H)。
方案68：SU20668-0515-01的途径
Figure BDA0003862508030002841
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(515-4)的合成
Figure BDA0003862508030002842
向512-2在DMF(6mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(121.58mg,783.51μmol)和碳酸钾(162.43mg,1.18mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用DCM萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法纯化，得到呈棕色油状物的515-4(176mg,608.39μmol)。
((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸乙酯(515-5)的合成
Figure BDA0003862508030002843
向515-4(176mg,644.16μmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(166.75mg,966.25μmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用DCM萃取，用碳酸钠溶液、水洗涤，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的515-5(196mg,610.05μmol,94.70％产率)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(515-6)的合成
Figure BDA0003862508030002844
向515-5(120mg,373.49μmol)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的515-6(104mg,95.60％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(SU20668-0515-01)的合成
Figure BDA0003862508030002851
向515-6(180mg,617.91μmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中添加196-3(141.65mg,617.91μmol)、DIPEA(239.58mg,1.85mmol)和HATU(352.42mg,926.87μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0515-01(178mg,57.32％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.040分钟；MS计算值：502.14；MS实测值：503.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.69％，保留时间＝9.699分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.93-7.95(m,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.95-4.01(m,1H),3.82-3.88(m,1H),2.35(s,3H),1.82-1.89(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-1.08(m,3H)。
方案69：SU20668-0516-01的途径
Figure BDA0003862508030002852
1-(4-氨基苯基磺酰基)乙基膦酸二甲酯(516-2)的合成
Figure BDA0003862508030002853
向516-1(100mg,309.35μmol)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(30mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的516-2(84mg,92.61％产率)。
1-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)乙基膦酸二甲酯(SU20668-0516-01)的合成
Figure BDA0003862508030002861
向516-2(84mg,286.42μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加196-3(65.66mg,286.42μmol)、DIPEA(111.05mg,859.26μmol)和HATU(163.36mg,429.63μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0516-01(63mg,43.60％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.898分钟；MS计算值：490.11；MS实测值：491.0[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：92.67％，保留时间＝8.939分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.93(s,1H),8.12-8.14(m,4H),7.91-7.93(m,2H),7.66(s,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),4.35-4.46(m,1H),3.67(t,J＝10.4Hz,6H),2.37(s,3H)1.35-1.41(m,3H)。
方案70：SU20667-0517-01和SU20667-0518-01的途径
Figure BDA0003862508030002862
(R)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(SU20668-0517-01)和(S)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(SU20668-0518-01)的合成
Figure BDA0003862508030002871
通过手性HPLC捕获SU20668-0472-01得到呈黄色固体的SU20668-0517-01(510mg)和呈黄色固体的SU20668-0518-01(510mg)
SU20668-0517-01
Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99％，保留时间＝2.002分钟；MS计算值：488.1；MS实测值：489.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.12(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(d,J＝13.6Hz,2H),3.82-3.99(m,2H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
SU20668-0518-01
Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98％，保留时间＝1.992分钟；MS计算值：488.1；MS实测值：489.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.12(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(d,J＝14.0Hz,2H),3.82-3.99(m,2H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案71：SU20668-0505-01的途径
Figure BDA0003862508030002881
(乙氧基(羟基)磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(0514-1)的合成
Figure BDA0003862508030002882
在室温下向0491-1(15g,46.6mmol)在MeCN(150mL)的溶液中滴加Me3SiBr(7.13g,46.6mmol)。然后在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥得到呈无色油状物的0514-1(20g,粗产物)。
(乙氧基(乙基)磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(0514-2)的合成
Figure BDA0003862508030002883
在0℃下向0514-1(5.0g,粗产物)在DCM(50mL)的溶液中滴加草酰二氯(2.5mL)。添加DMF(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将残余物溶解在THF(50mL)中。然后在-78℃下添加乙基溴化镁(17mL,1M,17mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加水(100mL)以淬灭反应。将混合物用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0514-2(850mg,产率：16.3％)。
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(0514-3)的合成
Figure BDA0003862508030002884
向0514-2(850mg,2.78mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(418mg,2.70mmol)和TEA(1.63g,5.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加水(60mL)。水相用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以产生呈黄色固体的期望产物0514-3(450mg,产率：56.1％)。
乙基((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸(0514-4)的合成
Figure BDA0003862508030002891
在室温下向0514-3(400mg,1.38mmol)在MeCN(5mL)的溶液中滴加Me3SiBr(230mg,1.5mmol)。然后在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0514-4(750mg,粗产物)。
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸甲酯(0514-5)的合成
Figure BDA0003862508030002892
在0℃下向0514-4(750mg,粗产物)在DCM(8mL)的溶液中滴加草酰二氯(1.0mL)。添加DMF(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后滴加MeOH(3mL)。将混合物浓缩至干燥得到呈黄色固体的0514-5(1.0g,粗产物)。
((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸甲酯(0514-6)的合成
Figure BDA0003862508030002893
在0℃下向化合物0514-5(1.0g,粗产物)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加3-氯苯碳过氧酸(863mg,5.00mmol)。将所得反应混合物进一步在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)和Na2SO3(1.5g)。水相用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的期望产物0514-6(200mg,3个步骤的总产率：47.1％)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸甲酯(0514-7)的合成
Figure BDA0003862508030002894
向0514-6(200mg,0.65mmol)在MeOH(6mL)的溶液中添加Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌2小时。然后过滤并真空浓缩得到呈灰白色固体的0514-7(150mg,产率：84.7％)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸甲酯(SU20668-0514-01)的合成
Figure BDA0003862508030002895
向化合物0514-7(150mg,0.54mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加196-3(124mg,0.54mmol)、DIEA(129mg,1.00mmol)和HATU(266mg,0.70mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0514-01(110mg,产率：41.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.987分钟；MS计算值：488.1；MS实测值：489.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.433分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(d,J＝13.2Hz,2H),3.53(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H),1.86-1.88(m,2H),0.99-1.07(m,3H)。
方案72：SU20668-0515-01的途径
Figure BDA0003862508030002901
((4-硝基苯硫基)甲基)亚膦酸乙酯(515-4)的合成
Figure BDA0003862508030002902
向512-2在DMF(6mL)的搅拌溶液中添加4-硝基苯硫醇(121.58mg,783.51μmol)和碳酸钾(162.43mg,1.18mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用DCM萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法纯化，得到呈棕色油状物的515-4(176mg,608.39μmol)。
((4-硝基苯基磺酰基)甲基)亚膦酸乙酯(515-5)的合成
Figure BDA0003862508030002903
向515-4(176mg,644.16μmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(166.75mg,966.25μmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用DCM萃取，用碳酸钠溶液、水洗涤，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的515-5(196mg,610.05μmol,94.70％产率)。
(4-氨基苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(515-6)的合成
Figure BDA0003862508030002904
向515-5(120mg,373.49μmol)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(20mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的515-6(104mg,95.60％产率)。
(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(SU20668-0515-01)的合成
Figure BDA0003862508030002911
向515-6(180mg,617.91μmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中添加196-3(141.65mg,617.91μmol)、DIPEA(239.58mg,1.85mmol)和HATU(352.42mg,926.87μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0515-01(178mg,57.32％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.040分钟；MS计算值：502.14；MS实测值：503.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.69％，保留时间＝9.699分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.93-7.95(m,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.95-4.01(m,1H),3.82-3.88(m,1H),2.35(s,3H),1.82-1.89(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-1.08(m,3H)。
方案73：SU20668-0516-01的途径
Figure BDA0003862508030002912
1-(4-氨基苯基磺酰基)乙基膦酸二甲酯(516-2)的合成
Figure BDA0003862508030002913
向516-1(100mg,309.35μmol)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(30mg)，将混合物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌4小时，过滤，浓缩得到呈棕色油状物的516-2(84mg,92.61％产率)。
1-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)乙基膦酸二甲酯(SU20668-0516-01)的合成
Figure BDA0003862508030002921
向516-2(84mg,286.42μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加196-3(65.66mg,286.42μmol)、DIPEA(111.05mg,859.26μmol)和HATU(163.36mg,429.63μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0516-01(63mg,43.60％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.898分钟；MS计算值：490.11；MS实测值：491.0[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：92.67％，保留时间＝8.939分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.93(s,1H),8.12-8.14(m,4H),7.91-7.93(m,2H),7.66(s,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),4.35-4.46(m,1H),3.67(t,J＝10.4Hz,6H),2.37(s,3H)1.35-1.41(m,3H)。
方案74：SU20668-0519-01的途径
Figure BDA0003862508030002922
(R)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸甲酯(0519-1)的合成
SU20668-0508-01(100mg)通过手性HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0519-01(19mg,产率：19.0％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.00％，保留时间＝1.959分钟；MS计算值：474.1；MS实测值：475.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.112分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,4H),7.94(d,J＝9.2Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝14.0Hz,2H),3.51(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H)。
方案75：SU20668-0520-01的途径
Figure BDA0003862508030002931
(S)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(甲基)亚膦酸甲酯(0520-1)的合成
SU20668-0508-01(100mg)通过手性HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0519-01(27mg,产率：27.0％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：96.35％，保留时间＝1.954分钟；MS计算值：474.1；MS实测值：475.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.111分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝14.0Hz,2H),3.51(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝15.6Hz,3H)。
方案76：SU20668-0521-01的途径
Figure BDA0003862508030002932
(R)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(SU20668-0521-01)的合成
通过手性HPLC捕获SU20668-0515-01得到呈黄色固体的SU20668-0521-01(36mg)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.027分钟；MS计算值：502.14；MS实测值：502.9[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝9.712分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.93-7.95(m,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8Hz,2H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.95-4.01(m,1H),3.83-3.88(m,1H),2.35(s,3H),1.81-1.90(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-1.08(m,3H)。
方案77：SU20668-0522-01的途径
Figure BDA0003862508030002933
(S)-(4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基(乙基)亚膦酸乙酯(SU20668-0522-01)的合成
通过进行手性HPLC捕获SU20668-0515-01得到呈黄色固体的SU20668-0522-01(38mg)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝2.028分钟；MS计算值：502.14；MS实测值：502.9[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.81％，保留时间＝9.714分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.91(s,1H),8.09-8.11(m,4H),7.93-7.95(m,2H),7.64(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.95-3.99(m,1H),3.84-3.88(m,1H),2.35(s,3H),1.83-1.90(m,2H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H),0.99-1.08(m,3H)。
方案78：SU20668-0307-01的途径
Figure BDA0003862508030002941
4-(3-氨基-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(SU20668-0307-01)的合成
Figure BDA0003862508030002942
向化合物196-3(200mg,0.87mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(152mg,0.90mmol)、DIEA(220mg,1.70mmol)和TBTU(386mg,1.20mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0307-01(30mg,产率：9.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.95％，保留时间＝2.036分钟；MS计算值：380.1；MS实测值：381.0[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.76％，保留时间＝10.955分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.93(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.79-7.99(m,2H),7.82-7.84(m,1H),7.65(s.2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.37(s,3H)。
方案79：SU20668-0340-01的途径
Figure BDA0003862508030002951
2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0340-2)的合成。
Figure BDA0003862508030002952
向化合物0340-1(300mg,1.33mmol)、Et3N(270mg,2.66mmol)和DMAP(16.3mg,0.133mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中滴加Boc2O(580mg,2.66mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的期望产物340-2(400mg，产率：92％)。
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0340-3)的合成。
Figure BDA0003862508030002953
向化合物0340-2(400mg,1.23mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(470mg,1.85mmol)、KOAc(362mg,3.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(90mg,0.123mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物0340-3(310mg，产率：77％)。
2-(4-(6-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基氨基甲酰基)-5-氨基吡嗪-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0340-4)的合成。
Figure BDA0003862508030002961
向化合物0339-2(300mg,0.73mmol)、0340-3(325mg,0.87mmol)和CsF(332mg,2.19mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,53mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在120℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物340-4(50mg,10％产率)。
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0340-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002962
在室温下搅拌340-4(50mg,0.086mmol)在HCl/二噁烷(4M,5mL)中的混合物1小时。然后浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的SU20668-0340-01(5mg,12％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：97.37％，保留时间＝1.324分钟；MS计算值：480.54；MS实测值：481.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：95.45％，保留时间＝5.429分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.97(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.76(m,4H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),4.52-4.56(m,1H),3.23-3.38(m,2H),2.34-2.38(m,1H),1.96-2.06(m,3H),1.71(s,3H)。
方案80：SU20668-0341-01的途径
Figure BDA0003862508030002963
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-氨基甲酰基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0341-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002964
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、3-氨基甲酰基苯基硼酸频哪醇酯(101mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0341-01(45mg,29％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.211分钟；MS计算值：454.46；MS实测值：455.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：96.22％，保留时间＝5.054分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,2H),7.89-7.92(m,3H),7.76(s,2H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),1.88(s,3H)。
方案81：SU20668-0342-01的途径
Figure BDA0003862508030002971
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-氨基甲酰基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0342-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002972
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(101mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0342-01(13mg,8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.13％，保留时间＝1.183分钟；MS计算值：454.46；MS实测值：455.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝4.937分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.02(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.98-8.07(m,5H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,2H),7.42(s,1H),1.85(s,3H)。
方案82：SU20668-0343-01的途径
Figure BDA0003862508030002981
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0343-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002982
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(101mg,0.41mmol)和CsF(155mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0343-01(13mg,8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：95.83％，保留时间＝1.289分钟；MS计算值：451.46；MS实测值：452.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.612分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),8.00-8.05(m,3H),7.86-7.90(m,3H),7.70(s,2H),1.86(s,3H)
方案83：SU20668-0344-01的途径
Figure BDA0003862508030002983
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-氨基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0344-01)的合成
Figure BDA0003862508030002984
将339-2(150mg,0.36mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(88mg,0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg)和K2CO3(100mg,0.72mmol)在MeOH(3mL)的混合物通过微波加热至100℃并在N2气氛下搅拌1小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0344-01(62mg,产率：43.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.43％，保留时间＝1.250分钟；MS计算值：426.1；MS实测值：427.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.60％，保留时间＝5.389分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.79(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(t,J＝8.4Hz,4H),7.45(s,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.38(bs,2H),1.88(s,3H)。
方案84：SU20668-0345-01的途径
Figure BDA0003862508030002991
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(1H-吲哚-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0345-01)的合成。
Figure BDA0003862508030002992
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0345-01(11mg,8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.433分钟；MS计算值：450.47；MS实测值：451.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝6.444分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.76(s,1H),8.95(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.85-7.92(m,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,2H),7.41(s,1H),6.47(s,1H),1.90(s,3H)。
方案85：SU20668-0346-01的途径
Figure BDA0003862508030002993
6-(4-乙酰氨基苯基)-N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0346-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003001
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-乙酰氨基苯基硼酸(74mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0346-01(11mg,8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.254分钟；MS计算值：468.49；MS实测值：469.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.404分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.08(s,1H),8.91(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H)。
方案86：SU20668-0347-01的途径
Figure BDA0003862508030003002
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0347-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003003
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊二烯-2-基)苯基)哌嗪(124mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0347-01(70mg,40％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.329分钟；MS计算值：509.58；MS实测值：510.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.882分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.87(s,1H),8.02-8.09(m,4H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.25-3.26(m,4H),2.57-2.60(m,4H),2.32(3H,s),1.89(3H,s)。
方案87：SU20668-0348-01的途径
Figure BDA0003862508030003011
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-(羟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0348-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003012
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-(羟甲基)苯基硼酸(63mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0348-01(72mg,50％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.245分钟；MS计算值：441.46；MS实测值：442.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.287分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.94(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.25(s,1H),4.56(s,2H),1.82(s,3H)。
方案88：SU20668-0349-01的途径
Figure BDA0003862508030003013
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0349)的合成。
Figure BDA0003862508030003014
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、5-甲基噻吩-2-基硼酸(59mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0349-01(30mg,20.5％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.459分钟；MS计算值：431.49；MS实测值：432.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：97.63％，保留时间＝6.747分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.46(s,1H),8.79(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.64(s,2H),6.86(s,1H),1.92(s,3H)。
方案89：SU20668-0350-01的途径
Figure BDA0003862508030003021
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-氨基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0350-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003022
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(90mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0350-01(30mg,20％产率)。AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.283分钟；MS计算值：426.45；MS实测值：427.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.530分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.79(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,2H),7.29-7.35(m,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.60-6.63(m,1H),5.14(brs,2H),1.86(s,3H)。
方案90：SU20668-0351-01的途径
Figure BDA0003862508030003023
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(4-氨磺酰基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0351-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003031
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、4-氨磺酰基苯基硼酸(83mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛(1.0atm)下用微波辐射在100℃下照射1小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0351-01(15mg,9％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.10％，保留时间＝1.212分钟；MS计算值：490.51；MS实测值：491.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：98.76％，保留时间＝5.135分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.03(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.89-7.92(m,4H),7.84(s,2H),7.44(s,2H),1.88(s,3H)。
方案91：SU20668-0352-01的途径
Figure BDA0003862508030003032
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0352-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003033
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(80mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在100℃下照射2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0352-01(29mg,21％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.39％，保留时间＝1.188分钟；MS计算值：401.40；MS实测值：402.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝4.872分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00-13.76(m,1H),10.73-10.78(m,1H),8.86(s,1H),7.61-8.03(m,7H),6.94(s,1H),1.89(s,3H)。
方案92：SU20668-0368的途径
Figure BDA0003862508030003041
3-(苄氧基)-N-(4-硝基苯基磺酰基)丙酰胺(368-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003042
向化合物368-1(300mg,1.48mmol)在DMF(15ml)的搅拌溶液中添加3-(苄氧基)丙酸(221mg，1.23mmol)、HATU(843mg，2.22mmol)和DIEA(572mg，4.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，因此通过柱色谱法进一步纯化以产生呈白色固体的368-2(100mg，产率：18％)。
N-(4-氨基苯基磺酰基)-3-(苄氧基)丙酰胺(368-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003043
向368-2(100mg,0.27mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(10％,10mg)，将混合物在H2气氛(1.0atm)下在室温下搅拌1小时。过滤混合物并在真空中浓缩得到呈黄色油状物的368-3(80mg,88％产率)。
3-氨基-N-(4-(N-(3-(苄氧基)丙酰基)氨磺酰基)苯基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0368)的合成。
Figure BDA0003862508030003044
向化合物368-3(80mg,0.24mmol)在DMF(5ml)的搅拌溶液中添加196-3(46mg,0.20mmol)、HATU(137mg,0.36mmol)和DIEA(93mg,0.72mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，因此通过制备型HPLC进一步纯化以产生呈黄色固体的SU20668-0368(25mg，产率：19％)。LC-MS(LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：98.44％，保留时间＝1.784分钟；MS计算值：545.1；MS实测值：546.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝7.907分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.68(s,1H),8.93(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(s,2H),7.18-7.32(m,7H),4.37(s,2H),3.57(t,J＝6Hz,2H),2.49-2.50(m,2H),2.37(s,3H)。
方案93：SU20668-0369-01的途径
Figure BDA0003862508030003051
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0369-01)的合成
Figure BDA0003862508030003052
在室温下向339-2(120mg,0.2897mmol)在MeOH(10mL)的搅拌溶液中添加369-1(75mg,0.2897mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,28.97μmol)和CsF(89mg,0.5794mmol)，混合物在100℃下用微波照射1.5小时，冷却至室温，过滤，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0369-01(20mg,16.3％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.133分钟；MS计算值：427.11；MS实测值：428.1[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.67％，保留时间＝5.247分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(bs,1H),10.74(s,1H),9.53(s,2H),9.04(s,1H),8.03-8.05(m,2H),7.87-7.91(m,4H),2.69(s,3H),1.89(s,3H)。
方案94：SU20668-0372-01的途径
Figure BDA0003862508030003053
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0372-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003061
向化合物0339-2(140mg,0.34mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(98mg,0.41mmol)和CsF(150mg,1.02mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10％,25mg)。所得反应混合物在Ar气氛下用微波辐射在120℃下照射1.5小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过制备型HPLC纯化以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0372-01(11mg,7.6％产率)。AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.305分钟；MS计算值：428.43；MS实测值：429.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：94.44％，保留时间＝5.402分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.09(s,2H),8.67(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,2H),6.92(s,2H),1.87(s,3H)。
方案95：SU20668-0373的途径
Figure BDA0003862508030003062
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-(乙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0373)的合成。
Figure BDA0003862508030003063
向化合物373-1(226mg,1.05mmol)在MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺(200mg,0.48mmol)、CsF(328mg,2.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)。将所得反应混合物微波加热到110℃，并且搅拌2小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物SU20668-0373(31mg，产率：5.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.44％，保留时间＝1.475分钟；MS计算值：503.09；MS实测值：504.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.35％，保留时间＝5.993分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.81(s,1H),9.07(s,1H),8.58-8.65(m,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.77-7.94(m,6H),3.41-3.47(m,2H),1.92(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案96：SU20668-0374-01的途径
Figure BDA0003862508030003071
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0374-01)的合成
Figure BDA0003862508030003072
将339-2(150mg,0.36mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(89mg,0.40mmol)、Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol)和K2CO3(100mg,0.72mmol)在二噁烷/H2O(4mL,4/1)的混合物通过微波加热至120℃并在N2气氛下搅拌1小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0374-01(17mg,产率：10.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.358分钟；MS计算值：430.1；MS实测值：431.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝5.728分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.76(s,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.38-8.41(m,1H),8.02-8.07(m,4H),7.92-7.94(m,2H),1.93(s,3H)。
方案97：SU20668-0529-01的途径
Figure BDA0003862508030003073
6-溴-3-(甲氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0529-2)的合成
Figure BDA0003862508030003081
在100℃下搅拌0529-1(1.4g,4.7mmol)在甲胺/THF(1M,20mL)的混合物1小时。然后将反应混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的0529-2(430mg,产率：37.2％)。
3-(甲氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(0529-3)的合成
Figure BDA0003862508030003082
在90℃氩气气氛下搅拌0529-2(420mg,1.7mmol)、对甲苯基硼酸(272mg,2.0mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)和K2CO3(408mg,3.0mmol)在二噁烷/水(4:1,10mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的0529-3(350mg,产率：80.1％)。
3-(甲氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸(0529-4)的合成
Figure BDA0003862508030003083
在室温下搅拌0529-3(350mg,1.4mmol)和LiOH(168mg,4.0mmol)在甲醇(6mL)的混合物16小时。然后将反应混合物浓缩至约1mL并用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到呈黄色固体的0529-4(300mg,产率：88.2％)。
(4-(3-(甲基氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0529-01)的合成
Figure BDA0003862508030003084
向化合物0529-4(200mg,0.82mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加329-3(251mg,0.90mmol)、DIEA(258mg,2.0mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0529-01(25mg,产率：6.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.86％，保留时间＝2.219分钟；MS计算值：504.1；MS实测值：505.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝10.552分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.99(s,1H),8.43-8.45(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,4H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.63(d,J＝11.2Hz,6H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.37(s,3H)。
方案98：SU20668-0530-01的途径
Figure BDA0003862508030003091
6-溴-3-(二甲氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0530-2)的合成
Figure BDA0003862508030003092
在100℃下搅拌0529-1(1.5g,5.1mmol)在二甲胺/THF(1M,20mL)的混合物1小时。然后将反应混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的0530-2(400mg,产率：30.4％)。
3-(二甲氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(0530-3)的合成
Figure BDA0003862508030003093
在90℃氩气气氛下搅拌0529-2(400mg,1.5mmol)、对甲苯基硼酸(272mg,2.0mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)和K2CO3(408mg,3.0mmol)在二噁烷/水(4:1,10mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的0530-3(400mg,产率：97.4％)。
3-(二甲氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酸(0530-4)的合成
Figure BDA0003862508030003094
在室温下搅拌0530-3(400mg,1.5mmol)和LiOH(190mg,4.5mmol)在甲醇(6mL)的混合物16小时。然后将反应混合物浓缩至约1mL并用HCl(1N)酸化直到pH＝3至4。过滤收集固体得到呈黄色固体的0530-4(320mg,产率：84.7％)。
(4-(3-(二甲氨基)-6-对甲苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0530-01)的合成
Figure BDA0003862508030003095
向化合物0530-4(200mg,0.78mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加329-3(251mg,0.90mmol)、DIEA(258mg,2.0mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0530-01(25mg,产率：6.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.52％，保留时间＝2.114分钟；MS计算值：518.1；MS实测值：519.3[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.00％，保留时间＝9.985分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.82(s,1H),8.03-8.05(m,2H),7.93-7.99(m,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(d,J＝17.2Hz,2H),3.65(d,J＝11.2Hz,6H),3.08(s,6H),2.35(s,3H)。
方案99：SU20668-0531-01的途径
Figure BDA0003862508030003101
3-氨基-6-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(531-1)的合成
Figure BDA0003862508030003102
向3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g,6.46mmol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)的溶液中添加苯基硼酸(945.86mg,7.76mmol)、K2CO3(1.79g,12.93mmol)、Pd(PPh3)4(746.66mg,646.46μmol)。将所得反应混合物加热至90℃搅拌1小时，浓缩，添加水，过滤收集固体，用水洗涤，干燥得到呈棕色固体的531-1(1.17g,79.22％产率)。
3-氨基-6-苯基吡嗪-2-甲酸(531-2)的合成
Figure BDA0003862508030003103
向甲基531-1(1.17g,5.12mmol)在MeOH(48mL)的搅拌溶液中添加溶解在H2O(6mL)中的NaOH(245.83mg,6.15mmol)，将溶液加热至60℃并搅拌1小时，浓缩并添加水，将HCl(1N)添加至溶液直至pH＝4，过滤收集固体并用水洗涤，干燥得到呈黄色固体的531-2(0.994g,90.19％产率)。
(4-(3-氨基-6-苯基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0531-01)的合成
Figure BDA0003862508030003111
向531-2(154.13mg,716.21μmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加329-3(200mg,716.21μmol)、DIEA(277.69mg,2.15mmol)和HATU(408.48mg,1.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0531-01(170mg,49.82％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.844分钟；MS计算值：476.09；MS实测值：477.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝8.850分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.97(s,1H),8.23-8.25(m,2H),8.12-8.14(m,2H),7.95-7.97(m,2H),7.72(s,2H),7.40-7.53(m,3H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.6Hz,6H)。
方案100：SU20668-0532-01的途径
Figure BDA0003862508030003112
3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(532-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003113
向化合物3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(3.0g,12.93mmol)在二噁烷/水(30mL/3mL)的搅拌溶液中添加4-氯苯基硼酸(2.5g,15.99mmol)、K2CO3(5.0g,36.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg,410mol)。将所得反应混合物在氮气下加热到90℃，并且搅拌1小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物532-1(2.4g，产率：70％)。
3-氨基-6-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸(532-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003121
在50℃下搅拌532-1(2.4g,9.10mmol)和LiOH(1.5g,35.75mmol)在甲醇(25mL)的混合物2小时。然后将反应混合物用1M HCl水溶液酸化直到pH达到2.0。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到呈黄色固体的532-2(2.0g,88％产率)。
(4-(3-氨基-6-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0532-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003122
向化合物532-2(200mg,801mol)在DMF(3mL)的溶液中添加HATU(350mg,915mol)、DIEA(223mg,1.7mmol)和329-3(250mg,895mol)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成(通过LCMS)后，真空除去反应溶剂，粗产物直接通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0532-01(70mg,产量：17％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：100.00％，保留时间＝2.000分钟；MS计算值：510.1；MS实测值：511.0[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：98.57％，保留时间＝9.513分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.99(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,2H),7.77(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.2Hz,6H)。
方案101：SU20668-0533-01的途径
Figure BDA0003862508030003123
3-氨基-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(533-1)的合成
Figure BDA0003862508030003131
向3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g,6.46mmol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(1.09g,7.76mmol)、K2CO3(1.79g,12.93mmol)和Pd(PPh3)4(746.66mg,646.46μmol)。将所得反应混合物加热至90℃搅拌1小时，浓缩，添加水，过滤收集固体，用水洗涤，干燥得到呈棕色固体的533-1(1.33g,83.28％产率)。
3-氨基-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(533-2)的合成
Figure BDA0003862508030003132
向533-1(1.33g,5.38mmol)在MeOH(56mL)的搅拌溶液中添加溶解在H2O(7mL)中的NaOH(258.42mg,6.46mmol)，将溶液加热至60℃并搅拌1小时，浓缩并添加水，将HCl(1N)添加至溶液直至pH＝4，过滤收集固体并用水洗涤，干燥得到呈黄色固体的533-2(1.24g,98.37％产率)。
(4-(3-氨基-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0533-01)的合成
Figure BDA0003862508030003133
向329-3(200mg,716.21μmol)在DMF(3mL)的搅拌溶液中添加533-2(167.02mg,716.21μmol)、DIPEA(277.69mg,2.15mmol)和HATU(408.48mg,1.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0533-01(157mg,44.34％产率)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.875分钟；MS计算值：494.08；MS实测值：495.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.73％，保留时间＝8.990分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.95(s,1H),8.29-8.33(m,2H),8.12-8.14(m,2H),7.95-7.97(m,2H),7.72(s,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.2Hz,6H)。
方案102：SU20668-0534-01的途径
Figure BDA0003862508030003141
3-氨基-N-(4-(氧杂环丁-3-基甲基磺酰基)苯基)-6-苯基吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0534-01)的合成
Figure BDA0003862508030003142
向531-2(236.72mg,1.10mmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加494-5(250mg,1.10mmol)、DIEA(426.48mg,3.30mmol)和HATU(627.36mg,1.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0534-01(147mg,31.48％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.918分钟；MS计算值：424.12；MS实测值：425.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.08％，保留时间＝9.212分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.97(s,1H),8.23-8.25(m,2H),8.14-8.17(m,2H),7.88-7.90(m,2H),7.71(s,2H),7.49-7.53(m,2H),7.40-7.44(m,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(d,J＝7.6Hz,2H),3.27-3.33(m,1H)。
方案103：SU20668-0535-01的途径
Figure BDA0003862508030003143
甲基3-氨基-6-(4-氯苯基)-N-(4-(氧杂环丁-3-基甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0535-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003144
向化合物532-2(200mg,801mol)在DMF(3mL)的溶液中添加HATU(350mg,915mol)、DIEA(223mg,1.7mmol)和329-3(200mg,895mol)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成(通过LCMS)后，真空除去反应溶剂，粗产物直接通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0535-01(50mg,产量：17％)。Agilent LCMS 1200-6110，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]0.05分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：97.32％，保留时间＝1.839分钟；MS计算值：458.1；MS实测值：459.0[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：100.00％，保留时间＝9.882分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.99(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(s,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(d,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.33(m,1H)。
方案104：SU20668-0536-01的途径
Figure BDA0003862508030003151
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁-3-基甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0536-01)的合成
Figure BDA0003862508030003152
向533-2(256.51mg,1.10mmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加494-5(250mg,1.10mmol)、DIEA(426.48mg,3.30mmol)和HATU(627.36mg,1.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0536-01(233mg,47.87％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.944分钟；MS计算值：442.11；MS实测值：443.1[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.35％，保留时间＝9.318分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.96(s,1H),8.29-8.32(m,2H),8.14-8.16(m,2H),7.88-7.90(m,2H),7.71(s,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(d,J＝7.2Hz,2H),3.27-3.31(m,1H)。
方案105：SU20668-0538-01的途径
Figure BDA0003862508030003153
(4-(3-氨基-6-(4-(氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0538-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003161
在室温下向SU20668-0540-01(130mg,256.68mol)在DCM(1mL)的溶液中添加DAST(530mg,3.29mmol,0.4mL)。在反应完成(通过LCMS)后，真空除去反应溶剂，粗产物直接通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0538-01(30mg,产量：23％)。AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：100.00％，保留时间＝1.841分钟；MS计算值：508.1；MS实测值：509.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：100.00％，保留时间＝8.858分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.00(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),5.50(d,J＝48.0Hz,2H),4.51(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.6Hz,6H)。
方案106：SU20668-0539-01的途径
Figure BDA0003862508030003162
(4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(0539-1)的合成
Figure BDA0003862508030003163
向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(500mg,2.3mmol)在DMF(6mL)的溶液中添加329-3(642mg,2.3mmol)、DIEA(645mg,5.0mmol)和HATU(1140mg,3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0539-01(500mg,产率：45.5％)。
(4-(3-氨基-6-(噻唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0539-01)的合成
Figure BDA0003862508030003164
在90℃氩气气氛下搅拌甲基0539-1(450mg,0.94mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(163mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)和K2CO3(272mg,2.0mmol)在二噁烷/水(4:1,6mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的SU20668-0539-01(20mg,产率：4.5％)。LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：97.21％，保留时间＝1.549分钟；MS计算值：483.0；MS实测值：484.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-BridgeC18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.22％，保留时间＝7.036分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.67(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(s,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.63(d,J＝11.2Hz,6H)。
方案107：SU20668-0540-01的途径
Figure BDA0003862508030003171
3-氨基-6-(4-(羟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(538-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003172
向化合物3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0g,8.62mmol)在二噁烷/水(20mL/2mL)的搅拌溶液中添加4-(羟甲基)苯基硼酸(1.5g,9.87mmol)、K2CO3(3.0g,21.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg,273mol)。将所得反应混合物在氮气下加热到90℃，并且搅拌2小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物538-1(1.0g，产率：45％)。
3-氨基-6-(4-(羟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸(538-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003173
在50℃下搅拌538-1(1.0g,3.86mmol)和LiOH(1.0g,23.83mmol)在甲醇(10mL)的混合物2小时。然后将反应混合物用1M HCl水溶液酸化直到pH达到2.0。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到呈黄色固体的538-2(900mg,95％产率)。
(4-(3-氨基-6-(4-(羟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基磺酰基)甲基膦酸二甲酯(SU20668-0540-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003181
向化合物538-2(300mg,1.2mmol)在DMF(5mL)的溶液添加HATU(500mg,1.31mmol)、DIPEA(371mg,2.87mmol)和329-3(350mg,1.25mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成(通过LCMS)后，真空除去反应溶剂，粗产物直接通过制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0540-01(300mg,产量：48％)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：100.00％，保留时间＝1.533分钟；MS计算值：506.1；MS实测值：507.0[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟，纯度：100.00％，保留时间＝7.249分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.96(s,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),8.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(s,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),5.26-5.29(m,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.50(d,J＝17.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.2Hz,6H)。
方案155：SU20668-0371的途径
Figure BDA0003862508030003182
N-(4-(N-乙酰氨磺酰基)苯基)-3-氨基-6-(2-氰基-5-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(SU20668-0371)的合成。
Figure BDA0003862508030003183
向化合物371-1(106mg,0.43mmol)在二噁烷(5mL)的搅拌溶液中添加339-2(150mg,0.36mmol)、K2CO3(124mg,0.9mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.10mmol)。将所得反应混合物在120℃Ar气氛下用微波辐射照射1小时，然后在真空中浓缩以除去溶剂，添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0371(20mg,产率：10.2％)。LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.20％，保留时间＝1.508分钟；MS计算值：454.0；MS实测值：455.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-BridgeC18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.53％，保留时间＝6.575分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.47(s,1H),9.05(s,1H),8.08-8.21(m,4H),7.90-8.00(m,4H),7.48-7.52(m,1H),1.89(s,3H)。
实施例2：PYP类似物的合成方法
方案108：SU20668-0264-01的途径
Figure BDA0003862508030003191
(2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙基))膦酸(SU20668-0264-01)的合成
Figure BDA0003862508030003192
向SU20668-0315-01(150mg,0.29mmol)在DCM(3.0mL)的溶液滴加TMSBr(134mg,0.87mmol)。然后将其在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0264-01(12mg,产率：9.1％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.32％，保留时间＝1.022分钟；MS计算值：457.1；MS实测值：458.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.76％，保留时间＝3.752分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-7.00(m,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),5.04-5.06(m,1H),4.20-4.26(m,2H),4.03(t,J＝8.0Hz,4H),3.25-3.27(m,2H),2.61-2.64(m,2H),2.29-2.42(m,5H),2.00-2.09(m,2H)。
方案109：SU20668-0265的途径
Figure BDA0003862508030003201
3-(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)丙基膦酸(SU20668-0265)的合成。
Figure BDA0003862508030003202
向SU20668-0316(50mg,0.095mmol)在DCM(3.00mL)的溶液添加TMSBr(43.5mg,0.285mmol)。将混合物搅拌24小时。除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0265(15mg,产率：34％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]至0％[水+0.1％NH4OH]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：97.76％,保留时间＝1.049分钟；MS计算值：471.2；MS实测值：472.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：100.0％，保留时间＝4.675分钟。
1H NMR(400MHz,MeOD+HCl(aq.))δ8.37(s,1H),7.85–7.86(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.14(m,2H),7.04–7.06(m,1H),5.28–5.36(m,1H),4.24–4.31(m,2H),4.15–4.22(m,4H),3.47(d,J＝5.2Hz,2H),2.74–2.82(m,2H),2.61–2.71(m,1H),2.40–2.58(m,4H),2.07–2.17(m,2H),1.92–2.00(m,2H)。
方案110：SU20668-0266-01的途径
Figure BDA0003862508030003211
2-(3-溴苯氧基)乙酸乙酯(266-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003212
向化合物266-1(7g,40.7mmol)和2-溴乙酸乙酯(8.1g,48.8mmol)在DMF(50mL)的搅拌溶液中添加K2CO3(16.9g,122.1mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的期望产物266-2(13g,粗产物)。
2-(3-溴苯氧基)乙醇(266-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003213
在室温下搅拌266-2(7g,27.1mmol)和LiOH(5.7g,135.5mmol)在MeOH(50mL)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到呈黄色油状物的期望产物266-3(4.9g,82.7％产率)。
2-(3-溴苯氧基)甲磺酸乙酯(266-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003214
在0℃下向化合物266-3(7g,27.1mmol)和DIEA(17.5g,135.5mmol)在DCM(50mL)的搅拌溶液中添加Ms2O(14.2g,81.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩以产生呈棕色油状物的期望产物266-4(10g,粗产物)。
S-2-(3-溴苯氧基)乙硫代乙酯(266-5)的合成。
Figure BDA0003862508030003221
在0℃下搅拌硫代乙酸钾(4.3g,37.4mmol)在DMF(50mL)中的混合物。将溶解在DMF(20mL)中的266-4(10g,34mmol)滴加至混合物中。将混合物在35℃下搅拌3小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，向混合物中添加水，将水相用Et2O萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩以产生呈棕色油状物的期望产物266-4(8g,粗产物)。
2-(3-溴苯氧基)乙磺酰氯(266-6)的合成。
Figure BDA0003862508030003222
在0℃下搅拌NCS(15.6g,116.8mmol)在CH3CN/2M HCl(5/1,100mL)中的混合物。将溶解在CH3CN/2M HCl(5/1,20mL)的266-5(8g,29.2mmol)滴加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌3小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，向混合物中添加水，将水相用Et2O萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩以产生呈无色油状物的期望产物266-4(8.5g,粗产物)。
2-(3-溴苯氧基)乙磺酰胺(266-7)的合成。
Figure BDA0003862508030003223
在室温下搅拌266-6(1g,13.4mmol)在NH4OH(50mL)的溶液30分钟。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的期望产物266-7(700mg,粗产物)。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙磺酰胺(266-8)的合成。
Figure BDA0003862508030003224
向266-7(400mg,1.4mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(550mg,2.1mmol)、KOAc(420mg,4.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg,0.14mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的期望产物266-8(250mg,62.6％产率)。
2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙磺酰胺(SU20668-0266-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003231
在90℃和N2气氛下搅拌266-8(200mg,0.61mmol)、A-9(195mg,0.51mmol)、Pd(PPh3)4(58mg,0.051mmol)和Na2CO3(108mg,1.02mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0266-01(20mg,6.6％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.55％，保留时间＝1.369分钟；MS计算值：456.56；MS实测值：457.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝6.195分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),6.90-6.99(m,3H),6.12(brs,2H),5.01-5.10(m,1H),4.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.15(m,4H),2.10-2.20(m,4H),1.92-1.99(m,2H),1.23-1.35(m,2H),0.85-0.89(m,1H)。
方案111：SU20668-0267-01的途径
Figure BDA0003862508030003232
N-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺(0267-2)的合成
Figure BDA0003862508030003233
分若干批向0267-1(1.1g,4.2mmol)和DIEA(1.3g,10mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加Ms2O(1.2g,7.0mmol)。然后将其在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈黄色固体的0267-2(230mg,产率：16.1％)。
N-(2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺(SU20668-0267-01)的合成
Figure BDA0003862508030003241
在90℃下搅拌A-9(247mg,0.65mmol)、0264-4(220mg,0.65mmol)、Pd(PPh3)4(40mg)和Na2CO3(140mg,1.3mmol)在DMF/H2O(4mL,4/1)的混合物16小时。然后将混合物浓缩至干燥。残留物经硅胶柱(DCM:MeOH＝50∶1)和制备型HPLC纯化得到呈黄色固体的SU20668-0267-01(8mg,产率：2.6％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.12％，保留时间＝1.444分钟；MS计算值：470.2；MS实测值：471.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：94.71％，保留时间＝6.018分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.03(s,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-7.00(m,2H),6.86-6.89(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.32-3.40(m,6H),2.89(s,3H),2.65-2.67(m,2H),2.53-2.59(m,2H),2.10-2.18(m,5H)。
方案112：SU20668-0273的途径
Figure BDA0003862508030003242
(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)甲基膦酸(SU20668-0273)的合成。
Figure BDA0003862508030003243
向SU20668-0323(40mg,0.08mmol)在DCM(3.00mL)的溶液添加TMSBr(36.8mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0273(8mg,产率：23％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]至0％[水+0.1％NH4OH]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：95.95％,保留时间＝0.992分钟；MS计算值：443.2；MS实测值：444.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：96.58％，保留时间＝4.101分钟。1H NMR(400MHz,MeOD+HCl(aq.))δ8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.24(m,3H),5.30–5.34(m,1H),4.36(d,J＝10.4Hz,2H),4.24–4.31(m,2H),4.15–4.22(m,2H),3.48(d,J＝5.6Hz,2H),2.79–2.82(m,2H),2.61–2.71(m,1H),2.50–2.58(m,3H),2.40–2.49(m,1H)。
方案113：SU20668-0315-01的途径
Figure BDA0003862508030003251
1-溴-3-(2-氯乙氧基)苯(0264-2)的合成
Figure BDA0003862508030003252
向0264-1(2.0g,11.6mmol)和Cs2CO3(6.5g,20mmol)在EtOH(30mL)的混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(2.4g,15.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌8小时。然后将其过滤。将滤液浓缩至干燥，通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化得到呈灰白色固体的0264-2(1.8g,产率：66.0％)。
2-(3-溴苯氧基)乙基膦酸二乙酯(0264-3)的合成
Figure BDA0003862508030003253
在160℃下搅拌0264-2(1.8g,7.7mmol)在P(OEt)3(10mL)的溶液2小时。然后通过制备型HPLC纯化得到呈灰白色固体的0264-3(500mg,19.4％)。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基膦酸二乙酯(0264-4)的合成
Figure BDA0003862508030003261
在90℃和N2气氛下搅拌0264-3(500mg,1.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(760mg,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和KOAC(440mg,4.5mmol)在二噁烷(10mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残留物通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化得到呈灰白色固体的0264-4(450mg,产率：78.1％)。
2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙基膦酸二乙酯(SU20668-0315-01)的合成
Figure BDA0003862508030003262
在90℃下搅拌A-9(450mg,1.2mmol)、0264-4(450mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)和Na2CO3(190mg,1.8mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物16小时。然后将混合物浓缩至干燥。残留物经硅胶柱(DCM:MeOH＝50:1)和制备型HPLC纯化得到呈白色固体的SU20668-0315-01(168mg,产率：27.8％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.511分钟；MS计算值：513.2；MS实测值：514.4[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100％，保留时间＝6.754分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.02-7.03(m,1H),6.92(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),6.06(brs,2H),5.03-5.05(m,1H),4.19-4.26(m,2H),4.00-4.07(m,4H),3.09(t,J＝7.2Hz,4H),2.47-2.51(m,4H),2.27-2.35(m,3H),2.09-2.17(m,2H),1.92-1.95(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H)。
方案114：SU20668-0316的途径
Figure BDA0003862508030003271
3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基膦酸二乙酯(265-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003272
向265-1(500mg,2.27mmol)和3-溴丙基膦酸二乙酯(645mg,2.50mmol)在乙腈(20.0mL)的溶液中添加K2CO3(940mg,6.81mmol)。将混合物在70℃下保持6小时并冷却至室温。添加水(50mL)和EA(50mL)。分离有机层。水层用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化得到呈黄色油状物的265-2(560mg,产率：62％)。
3-(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)丙基膦酸二乙酯(SU20668-0316)的合成。
Figure BDA0003862508030003273
向265-2(150mg,0.377mmol)、Na2CO3(80.0mg,0.754mol)和A-9(144mg,0.377mol)在DMF(5mL)和水(1mL)的溶液中添加Pd(PPh3)4(20mg)。将混合物用氮气吹扫数次，然后在90℃下反应16小时。添加水(50mL)。将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0316(50mg,产率：25％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟，纯度：96.78％，保留时间＝1.962分钟；MS计算值：527.3；MS实测值：528.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：98.72％，保留时间＝7.039分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.61(s,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.04–7.06(m,2H),6.90–6.93(m,1H),6.10(brs,2H),5.01–5.10(m,1H),3.95–4.09(m,6H),3.09(t,J＝7.2Hz,4H),2.46–2.50(m,4H),2.05–2.20(m,3H),1.84–1.97(m,6H),1.23(t,J＝6.8Hz,6H)。
方案115：SU20668-0323的途径
Figure BDA0003862508030003281
(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基膦酸二乙酯(273-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003282
向273-1(2.0g,9.09mmol)、4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯(3.51g,10.9mmol)和KI(14.9mg,0.09mmol)在乙腈(20.0mL)的溶液中添加K2CO3(2.51g,18.2mmol)。将混合物回流16小时并冷却至室温。添加水(50mL)和EA(50mL)。分离有机层。水层用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝1∶1)纯化得到呈黄色油状物的273-2(700mg,产率：21％)。
(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)甲基膦酸二乙酯(SU20668-0323)的合成。
Figure BDA0003862508030003291
向273-2(200mg,0.54mmol)、Na2CO3(115mg,1.08mol)和A-9(207mg,0.54mol)在DMF(5mL)和水(1mL)的溶液中添加Pd(PPh3)4(20mg)。将混合物用氮气吹扫数次，然后在90℃下反应16小时。添加水(50mL)。将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0323(60mg,产率：22％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]至0％[水+0.1％NH4OH]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+0.1％NH4OH]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：94.65％,保留时间＝1.997分钟；MS计算值：499.2；MS实测值：500.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：100.0％，保留时间＝5.266分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.63(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.16(m,2H),6.99–7.02(m,1H),6.13(brs,2H),5.04–5.08(m,1H),4.49(d,J＝10.0Hz,2H),4.10–4.17(m,4H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.46–2.51(m,4H),2.07–2.19(m,3H),1.91–1.98(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)。
方案116：SU20668-0355的途径
Figure BDA0003862508030003301
3-溴苯乙基膦酸二乙酯(355-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003302
在140℃下搅拌化合物355-1(1.0g,3.78mmol)在P(OEt)3(10mL)的搅拌溶液16小时。然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，因此通过反相柱色谱法进一步纯化以产生呈白色固体的355-2(900mg，产率：74％)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基膦酸二乙酯(355-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003303
向化合物355-2(500mg,1.56mmol)在二噁烷(8mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(396mg,1.56mmol)、KOAc(313mg,3.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.078mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过反相柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的355-3(350mg，产率：60.9％)。
3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯乙基膦酸二乙酯(SU20668-0355)的合成。
Figure BDA0003862508030003311
向化合物355-3(170mg,0.47mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)的搅拌溶液中添加A-9(150mg,0.39mmol)、Na2CO3(103mg,0.98mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.013mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0355(100mg，产率：43.1％)。LC-MS(LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：97.35％，保留时间＝1.035分钟；MS计算值：497.26；MS实测值：498.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.08％，保留时间＝6.962分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(s,1H),7.69(s,1H),7.26-7.42(m,4H),5.19-5.23(m,1H),3.95-4.08(m,8H),3.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.86-2.93(m,2H),2.67-2.69(m,2H),2.49-2.56(m,1H),2.31-2.43(m,4H),2.07-2.16(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,6H)。
方案117：SU20668-0356的途径
Figure BDA0003862508030003312
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基膦酸二乙酯(356-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003313
向化合物356-1(1.0mg,3.25mmol)在二噁烷(15mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(825mg,3.25mmol)、KOAc(626mg,6.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(114mg,0.156mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过反相柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色固体的356-2(700mg，产率：60.9％)。
3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基膦酸二乙酯(SU20668-0356)的合成。
Figure BDA0003862508030003321
向化合物356-2(280mg,1.02mmol)在DMF(8mL)和H2O(2mL)的搅拌溶液中添加A-9(326mg,0.85mmol)、Na2CO3(225mg,2.1mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色油状物的期望产物SU20668-0356(140mg，产率：28.4％)。LC-MS(LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：99.85％，保留时间＝1.614分钟；MS计算值：483.24；MS实测值：484.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：96.88％，保留时间＝5.780分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.35(m,3H),7.22-7.23(m,1H),4.97-5.02(m,1H),3.95-4.00(m,4H),3.20-3.26(m,6H),2.57-2.58(m,4H),2.13-2.15(m,3H),2.02-2.06(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,6H)。
方案118：SU20668-0357-01的途径
Figure BDA0003862508030003331
(3-溴苯氧基)甲基膦酸二乙酯(357-2)的合成
Figure BDA0003862508030003332
在室温下向357-1(2g,11.56mmol)在CH3CN(30mL)的搅拌溶液中添加K2CO3(3.99g,28.90mmol)和4-甲基苯磺酸盐(二乙氧基磷酰基)甲酯(4.47g,13.87mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时，倒入水中，用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的357-2(3.5g,93.8％产率)。
对-(3-溴苯氧基)甲基-N-乙基膦酰胺酸乙酯(357-4)的合成
Figure BDA0003862508030003333
向357-2(1.2g,3.714mmol)在四氯化碳(25mL)的搅拌溶液中添加五氯化磷(1.16g,5.571mmol)，将溶液在40℃下搅拌2小时，浓缩除去溶剂，将残余物溶于THF(20mL)中，添加三乙胺(1.5g,14.856mmol)，冷却至-10℃，滴加THF(2N)的乙胺(0.501g,11.142mmol)溶液，将混合物升温至室温，搅拌16小时，浓缩得到呈棕色油状物的357-4(1.5g,粗产物)。
N-乙基-P-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)膦酰胺酸乙酯(357-5)的合成
Figure BDA0003862508030003341
向357-4(500mg,1.552mmol)在二噁烷(8mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(788mg,3.104mmol)、KOAc(380.6mg,3.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(227mg,0.310mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈棕色油状物的357-5(300mg，产率：52.4％)。
7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-5-(3-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(SU20668-0357-01)的合成
Figure BDA0003862508030003342
向357-5(235mg,0.637mmol)在DMF/水(12mL/3mL)的搅拌溶液中添加A-9(200mg,0.522mmol)、Na2CO3(115mg,1.085mmol)、Pd(PPh3)4(120mg,0.104mmol)。将所得反应混合物加热至90℃并搅拌4小时，过滤并通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的SU20668-0357-01(29mg,产率：8.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.30％，保留时间＝1.420分钟；MS计算值：498.25；MS实测值：499.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：92.23％，保留时间＝6.503分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),6.97-7.00(m,1H),6.13(brs,2H),5.06-5.08(m,1H),4.89-4.95(m,1H),4.21-4.32(m,2H),3.98-4.02(m,2H),3.12(t,J＝6.8Hz,4H),2.88-2.94(m,2H),2.50-2.51(m,4H),2.13-2.18(m,3H),1.93-1.97(m,2H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案119：SU20668-0358-01的途径
Figure BDA0003862508030003351
(乙氧基(甲基)磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(358-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003352
向358-1(5g,15.5mmol)在甲苯(30mL)的搅拌溶液中添加PCl5(4.85g,23.3mmol)并将反应混合物在70℃搅拌直至均匀，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂。在-78℃下向无水THF(25mL)中的粗产物添加MeMgBr(5.6mL,3.0M在乙醚中)。将混合物溶液搅拌30分钟。用NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，将有机层用H2O洗涤。将有机层浓缩，通过柱纯化，得到呈白色固体的产物358-2(2g,44％产率)。
(3-溴苯氧基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(358-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003353
向358-2(750mg,2.56mmol)和3-溴苯酚(530mg,3.07mmol)在DMF(20mL)的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.0g,3.07mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物浓缩，通过柱纯化得到呈黄色油状物的产物358-3(500mg,67％产率)。
甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)亚膦酸乙酯(358-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003354
向358-3(500mg,1.7mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(650mg,2.6mmol)、KOAc(500mg,5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg,0.17mmol)。将所得反应混合物加热到80℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色油状物的期望产物358-4(400mg,69％产率)。
(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)甲基(甲基)亚膦酸乙酯(SU20668-0358-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003361
在80℃和N2气氛下搅拌358-4(250mg,0.74mmol)、A-9(234mg,0.61mmol)、Pd(PPh3)4(71mg,0.061mmol)和Na2CO3(120mg,1.22mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0358-01(55mg,19％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.82％，保留时间＝1.536分钟；MS计算值：469.52；MS实测值：470.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.31％，保留时间＝6.176分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.16(m,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),6.17(brs,2H),5.01-5.10(m,1H),4.35-4.47(m,2H),4.03-4.08(m,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.43-2.50(m,4H),2.05-2.19(m,3H),1.90-1.97(m,2H),1.55(d,J＝14.4Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案120：SU20668-0359-01的途径
Figure BDA0003862508030003362
S-3-溴苯乙基乙硫代酸酯(359-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003371
在0℃下搅拌硫代乙酸钾(0.48g,4.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物。将溶解在DMF(5mL)中的359-1(1g,3.8mmol)滴加至混合物中。然后将混合物在室温下搅拌16小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，向混合物中添加水，将水相用Et2O萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩以产生呈棕色油状物的期望产物359-2(1g,粗产物)。
2-(3-溴苯基)乙磺酰氯(359-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003372
在0℃下搅拌NCS(2.03g,15.2mmol)在CH3CN/2M HCl(5/1,40mL)中的混合物。将溶解在CH3CN/2M HCl(5/1,5mL)的359-2(1g,3.8mmol)滴加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌3小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，向混合物中添加水，将水相用Et2O萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩以产生呈白色固体的期望产物359-3(1.1g,粗产物)。
2-(3-溴苯基)乙磺酰胺(359-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003373
在室温下搅拌359-3(1.1g,3.8mmol)在NH4OH(20mL)的溶液30分钟。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以产生呈白色固体的期望产物359-4(320mg,32％产率)。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙磺酰胺(359-5)的合成。
Figure BDA0003862508030003374
向359-4(300mg,1.14mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(435mg,1.71mmol)、KOAc(335mg,3.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)。将所得反应混合物加热到80℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物359-5(130mg,37％产率)。
2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙磺酰胺(SU20668-0359-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003381
在70℃和N2气氛下搅拌359-5(100mg,0.32mmol)、A-9(100mg,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)和Na2CO3(70mg,0.52mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物3小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0359-01(12mg,8.5％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.356分钟；MS计算值：440.56；MS实测值：441.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：97.14％，保留时间＝5.824分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.15(s,1H),7.44-7.47(m,3H),7.39-7.41(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.09-5.16(m,1H),3.42-3.51(m,6H),3.19-3.23(m,3H),2.82(brs,2H),2.66-2.70(m,2H),2.21-2.30(m,6H)。
方案121：SU20668-0360的途径
Figure BDA0003862508030003382
N-(3-溴苄基)甲磺酰胺(360-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003383
向化合物360-1(900mg,4.04mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加Ms2O(844mg,4.85mmol)和TEA(1.24g,12.12mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在真空中浓缩，从而通过柱色谱法进一步纯化得到呈黄色油状物的360-2(950mg,产率：84％)。
二乙基N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(360-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003391
向化合物360-2(500mg,1.89mmol)在二噁烷(8mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(481mg,1.89mmol)、KOAc(372mg,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过反相柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色油状物的360-3(450mg，产率：72.58％)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0360)的合成。
Figure BDA0003862508030003392
向化合物360-3(146mg,0.47mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的搅拌溶液中添加A-9(150mg,0.39mmol)、Na2CO3(104mg,0.98mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.013mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0360(70mg，产率：33.8％)。LC-MS(LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝1.354分钟；MS计算值：440.20；MS实测值：441.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.64％，保留时间＝5.682分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.57(s,1H),7.41-7.46(m,3H),7.32-7.34(m,1H),6.09(brs,2H),5.01-5.10(m,1H),4.22(s,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,4H),2.90(s,3H),2.47-2.51(m,5H),2.08-2.20(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。
方案122：SU20668-0361的途径
Figure BDA0003862508030003401
4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(361-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003402
向361-1(1.0g,8.93mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加DMAP(108mg,0.89mmol)、TEA(3.99g,26.79mmol)和(Boc)2O(2.14g,9.8mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在真空中浓缩，从而通过柱色谱法进一步纯化得到呈白色固体的361-2(1.58g,产率：83.6％)。
4-(2-溴乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(361-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003403
向361-2(1.5g,7.07mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加PPh3(2.78g,10.6mmol)和CBr4(2.34g,7.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在真空中浓缩反应混合物，从而通过柱色谱法进一步纯化得到呈白色固体的361-3(1.6g,产率：82.3％)。
4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(361-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003411
在140℃下搅拌化合物361-3(1.6g,5.84mmol)在P(OEt)3(20mL)的搅拌溶液16小时。然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，因此通过反相柱色谱法进一步纯化以产生呈黄色油状物的361-4(900mg，产率：56％)。
2-(1H-吡唑-4-基)乙基膦酸二乙酯(361-5)的合成。
Figure BDA0003862508030003412
向化合物361-4(900mg,3.26mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加TFA(15mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的361-5(600mg,产率：79％)。
2-(1-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)乙基膦酸二乙酯(SU20668-0361)的合成。
Figure BDA0003862508030003413
向化合物361-5(90mg,0.39mmol)在甲苯(5mL)的搅拌溶液中添加A-9(150mg,0.39mmol)、Cs2CO3(319mg,0.98mmol)、CuI(74mg,0.39mmol)、1,2-乙二胺(35mg,0.58mmol)。将所得反应混合物加热到110℃，并且搅拌24小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0361(60mg，产率：31.6％)。LC-MS(LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝1.647分钟；MS计算值：487.25；MS实测值：488.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：99.82％，保留时间＝6.527分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),5.06-5.10(m,1H),3.97-4.04(m,4H),3.09-3.12(m,4H),2.68-2.75(m,2H),2.49-2.51(m,4H),2.05-2.14(m,5H),1.92-1.99(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H)。
方案123：SU20668-0365的途径
Figure BDA0003862508030003421
2-(3-溴苄氨基)乙酸乙酯(365-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003422
向365-1(5.0g,26.8mmol)在DCM(50mL)的搅拌溶液中添加DMAP(3.9g,32.16mmol)、DIEA(6.9g,53.6mmol)和2-溴乙酸乙酯(4.48g,26.8mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，通过柱色谱法纯化以产生呈白色固体的365-2(3.3g，产率：45.3％)。
2-((3-溴苄基)(氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(365-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003423
向365-2(3g,11.03mmol)在MeCN(30mL)的搅拌溶液中添加氨磺酰氯(1.27g,11.03mmol)、TEA(4.9g,33.09mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在真空中浓缩反应混合物，通过柱色谱法纯化得到呈黄色固体的365-3(1.6g,产率：41.3％)。
365-4的合成。
Figure BDA0003862508030003424
向365-3(1.4g,3.99mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中添加NaH(287mg,11.9mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂。向溶于乙酸乙酯(20mL)的粗产物添加HCl(2mL)。将混合物溶液搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，有机层用H2O洗涤。将有机层浓缩，通过柱纯化，得到呈黄色固体的产物365-4(550mg,45％产率)。
364-5的合成。
Figure BDA0003862508030003431
向化合物365-4(100mg,0.33mmol)在二噁烷(5mL)的搅拌溶液中添加KOAc(81mg,0.83mmol)、B(pin)2(116mg,0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.017mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌6小时。然后在真空中浓缩，通过柱纯化，得到呈黄色固体的产物365-5(60mg,51.7％产率)。
SU20668-0365的合成。
Figure BDA0003862508030003432
向化合物365-5(60mg,0.17mmol)在DMF(2mL)和H2O(0.5mL)的搅拌溶液中添加A-9(65mg,0.17mmol)、Na2CO3(46mg,0.43mmol)、Pd(PPh3)4(9.8mg,0.085mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物SU20668-0365(10mg，产率：12.2％)。LC-MS(LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝1.324分钟；MS计算值：481.19；MS实测值：482.4[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：94.72％，保留时间＝5.457分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(brs,1H),8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.44-7.54(m,4H),5.20-5.22(m,1H),4.38(s,2H),4.15(s,2H),4.00-4.06(m,4H),2.58-2.63(m,3H),2.25-2.45(m,6H)。
方案124：SU20668-0380-01的途径
Figure BDA0003862508030003441
N-(3-溴苄基)乙磺酰胺(380-2)的合成
Figure BDA0003862508030003442
在室温下向360-1(400mg,1.798mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加TEA(454mg,4.494mmol)和乙磺酰氯(255mg,1.978mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的380-2(488mg，产率：81.7％)。
N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)乙磺酰胺(380-3)的合成
Figure BDA0003862508030003443
向380-2(448mg,1.61mmol)在二噁烷(16mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(820mg,3.23mmol)、KOAc(399mg,4.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(237mg,0.324mmol)。将所得反应混合物加热至90℃并搅拌4小时并在真空中浓缩以除去溶剂，粗产物通过制备型TLC纯化得到呈棕色固体的380-3(460mg,产率：87.95％)。
N-(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)乙磺酰胺(SU20668-0380-01)的合成
Figure BDA0003862508030003451
向380-3(168mg,0.517mmol)在DMF/水(8mL/2mL)的搅拌溶液中添加A-9(150mg,0.391mmol)、Na2CO3(85mg,0.802mmol)、Pd(PPh3)4(90mg,0.078mmol)。将所得反应混合物加热至90℃并搅拌4小时，过滤并通过制备型HPLC纯化得到呈棕色固体的SU20668-0380-01(30mg,产率：16.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.322分钟；MS计算值：454.22；MS实测值：455.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mMAcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.93％，保留时间＝6.682分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.65(t,J＝6Hz,1H),7.59(s,1H),7.42-7.49(m,2H),7.34-7.35(m,1H),6.10(brs,2H),5.07-5.11(m,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H)3.40-3.44(m,3H),2.97-3.02(m,2H),2.76-2.78(m,2H),2.51(m,4H),2.06-2.25(m,4H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案125：SU20668-0382-01的途径
Figure BDA0003862508030003452
N-(3-溴苄基)-1-苯基甲磺酰胺(0382-2)的合成
Figure BDA0003862508030003461
向0360-1(500mg,2.7mmol)和TEA(545mg,5.4mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加苯甲磺酰氯(572mg,3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其浓缩至干燥并通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈白色固体的0382-2(400mg,产率：43.6％)。
1-苯基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(0382-3)的合成
Figure BDA0003862508030003462
在90℃和N2气氛下将0382-2(400mg,1.2mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'--八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和KOAC(353mg,3.6mmol)在二噁烷(5mL)的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈白色固体的0382-3(260mg,产率：56.0％)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)-1-苯甲磺酰胺(SU20668-0382-01)的合成
Figure BDA0003862508030003463
在90℃下搅拌A-9(148mg,0.39mmol)、0382-3(150mg,0.39mmol)、Pd(PPh3)4(20mg)和Na2CO3(85mg,0.80mmol)在DMF/H2O(3mL,4/1)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残留物经硅胶柱(DCM:MeOH＝50∶1)和制备型HPLC纯化得到呈白色固体的SU20668-0382-01(55mg,产率：27.3％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.527分钟；MS计算值：516.2；MS实测值：517.2[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：94.18％，保留时间＝7.689分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.74(brs,1H),7.56(s,1H),7.30-7.47(m,9H),6.10(brs,2H),5.02-5.10(m,1H),4.36(s,2H),4.16(s,2H),3.08(t,J＝6.8Hz,4H),2.47-2.50(m,2H),2.08-2.19(m,3H),1.90-1.95(m,2H)。
方案126：SU20668-0383-01的途径
Figure BDA0003862508030003471
化合物(383-2)的合成
Figure BDA0003862508030003472
在室温下向360-1(500mg,2.687mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中添加TEA(543mg,5.373mmol)和甲基氨磺酰氯(349mg,2.687mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈白色固体的383-2(610mg，产率：81.3％)。
化合物(383-3)的合成
Figure BDA0003862508030003473
向383-2(722mg,2.586mmol)在二噁烷(24mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1314mg,5.173mmol)、KOAc(636mg,6.483mmol)、Pd(dppf)Cl2(383mg,0.523mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型TLC纯化粗产物以产生呈产生呈白色固体的383-3(420mg，产率：73％)。
化合物(SU20668-0383-01)的合成
Figure BDA0003862508030003481
向383-3(195mg,0.598mmol)在DMF/水(8mL/2mL)的搅拌溶液中添加A-9(150mg,0.391mmol)、Na2CO3(85mg,0.802mmol)、Pd(PPh3)4(90mg,0.078mmol)。
将所得反应混合物加热至90℃并搅拌4小时，过滤并通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的SU20668-0383-01(33.7mg,产率：12.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：95.08％，保留时间＝1.258分钟；MS计算值：455.21；MS实测值：456.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：93.79％，保留时间＝6.207分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.39-7.47(m,4H),7.33-7.34(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.11(brs,2H),5.03-5.11(m,1H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,4H),2.46-2.50(m,7H),2.06-2.17(m,3H),1.91-1.97(m,2H)。
方案127：SU20668-0384-01的途径
Figure BDA0003862508030003482
苯氨基磺酸钠(384-2)的合成
Figure BDA0003862508030003491
在0℃下向0384-1(15g，161.12mmol)在DCM(360ml)中的搅拌溶液中添加TEA(40.68g，402.79mmol)和ClSO3H(18.77g，161.12mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后，将混合物真空浓缩得到白色固体，将该白色固体溶解在1N NaOH溶液中，将该溶液浓缩得到棕色固体，向该固体中添加EtOH并加热至回流，将该热混合物过滤，用热EtOH洗涤，过滤浓缩并重结晶得到呈白色晶体的0384-2(23g,产率：73.2％)。
化合物(0384-3)的合成
Figure BDA0003862508030003492
向0384-2(2g,10.25mmol)在甲苯(40mL)的溶液中添加五氯膦(2.13g,10.25mmol)，将混合物加热至55℃并搅拌16小时，将混合物冷却至室温，过滤，将过滤液浓缩得到棕色固体，将该固体溶解在DCM中。在室温下向(3-溴苯基)甲胺(1907mg,10.25mmol)在DCM(30mL)的搅拌溶液中添加TEA(3.106g,30.75mmol)和得到的硫氯化物溶液，将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，将水相用DCM萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生呈灰白色固体的0384-3(660mg,产率：18.88％)。
化合物(0384-4)的合成
Figure BDA0003862508030003493
向0384-3(300mg,879.19μmol)在1,4-二噁烷(18mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(446.52mg,1.76mmol)、KOAc(215.71mg,2.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(64.33mg,87.92μmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物以产生呈产生呈浅黄色固体的0384-4(140mg，产率：41.01％)。
化合物(SU20668-0384-01)的合成
Figure BDA0003862508030003501
向A-9(50mg,130.47μmol)在DMF/H2O(4mL/1mL)的搅拌溶液中添加0384-4(65.86mg,169.61μmol)、Na2CO3(27.66mg,260.94μmol)、Pd(PPh3)4(15.08mg,13.05μmol)。将所得反应混合物加热至90℃并搅拌4小时并在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0384-01(35mg,51.85％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：98.88％，保留时间＝1.653分钟；MS计算值：517.23；MS实测值：518.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.63％，保留时间＝7.447分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.13(s,1H),8.01(t,J＝6Hz,1H),7.46(s,1H),7.31-7.35(m,3H),7.16-7.25(m,5H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.05(brs.,2H),5.03-5.07(m,1H),4.09(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,4H),2.48-2.50(m,4H),2.12-2.16(m,3H),1.93-1.96(m,2H)。
方案128：SU20668-0385-01的途径
Figure BDA0003862508030003502
2-(3-溴苯基)-N-甲基乙磺酰胺(385-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003511
向359-3(1.1g,3.8mmol)在THF的搅拌溶液中添加CH3NH2(3.6mL,2M,在THF中)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的期望产物385-2(800mg,76％产率)。
N-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙磺酰胺(385-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003512
向385-2(400mg,1.45mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(553mg,2.2mmol)、KOAc(427mg,4.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(106mg,0.15mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物385-3(310mg,65％产率)。
2-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N-甲基乙磺酰胺(SU20668-0385-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003513
在90℃和N2气氛下搅拌385-3(310mg,0.95mmol)、A-9(300mg,0.79mmol)、Pd(PPh3)4(91mg,0.079mmol)和Na2CO3(167mg,1.58mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物3小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0385-01(80mg,22％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.72％，保留时间＝1.617分钟；MS计算值：454.59；MS实测值：455.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：94.24％，保留时间＝6.426分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.60(s,1H),7.39-7.43(m,2H),7.34-7.36(m,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(brs,1H),6.09(brs,2H),5.02-5.10(m,1H),3.34-3.38(m,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.99-3.03(m,2H),2.61(s,3H),2.45-2.51(m,4H),2.05-2.19(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。
方案129：SU20668-0387-01的途径
Figure BDA0003862508030003521
2-(N-(3-溴苄基)氨磺酰基)乙酸甲酯(387-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003522
向360-1(2.0g,10.75mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加TEA(1.6g,16.12mmol)和SM-1(2.0g,11.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物387-1(1.7g,50％产率)。
2-(N-(3-溴苄基)氨磺酰基)乙酸(387-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003523
向387-1(1.7g,5.28mmol)在MeOH(20mL)的搅拌溶液中添加LiOH(13mg,0.53mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用1N HCl酸化直到pH达到5至6。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物387-2(1.1g,67％产率)。
2-(N-(3-溴苄基)氨磺酰基)乙酰胺(387-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003531
在室温下向387-2(1.1g,3.57mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加HATU(2.71g,7.14mmol)、TEA(2.17g,21.42mmol)和NH4Cl(954mg,17.85mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物387-3(650mg,60％产率)。
2-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨磺酰基)乙酰胺(387-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003532
在室温下向387-3(700mg,2.28mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.15g,4.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg,0.22mmol)和KOAc(671mg,6.84mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物387-4(450mg,56％产率)。
2-(N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)氨磺酰)乙酰胺(SU20668-0387-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003533
在90℃和N2气氛下搅拌387-4(200mg,0.56mmol)、A-9(180mg,0.47mmol)、Pd(PPh3)4(54mg,0.047mmol)和Na2CO3(100mg,0.94mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0387-01(40mg,17.6％产率)。AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.84％，保留时间＝1.358分钟；MS计算值：483.59；MS实测值：484.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.993分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.39-7.46(m,4H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.09(brs,2H),5.01-5.10(m,1H),4.25(s,2H),3.94(s,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.45-2.51(m,4H),2.05-2.20(m,3H),1.90-1.95(m,2H)。
方案130：SU20668-0388-01的途径
Figure BDA0003862508030003541
N-(3-溴苄基)-2-甲氧基乙磺酰胺(0388-2)的合成
Figure BDA0003862508030003542
向0360-1(500mg,2.7mmol)和TEA(545mg,5.4mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加2-甲氧基乙磺酰氯(474mg,3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其浓缩至干燥并通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈白色固体的0388-2(500mg,产率：60.1％)。
2-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)乙磺酰胺(0388-3)的合成
Figure BDA0003862508030003543
在90℃和N2气氛下搅拌0388-2(500mg,1.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(635mg,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和KOAc(392mg,4.0mmol)在二噁烷(10mL)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈白色固体的0388-3(350mg,产率：62.4％)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)-2-甲氧基乙磺酰胺(SU20668-0388-01)的合成
Figure BDA0003862508030003551
在90℃下搅拌A-9(344mg,0.9mmol)、0388-3(350mg,0.99mmol)、Pd(PPh3)4(40mg)和Na2CO3(191mg,1.8mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物4小时。然后将混合物浓缩至干燥。残留物经硅胶柱(DCM:MeOH＝50:1)和制备型HPLC纯化得到呈白色固体的SU20668-0388-01(40mg,产率：9.2％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.600分钟；MS计算值：484.2；MS实测值：485.4[M+H]+。HPLC(AgilentHPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.15％，保留时间＝6.372分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.57(s,1H),7.39-7.48(m,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.10(brs,2H),5.03-5.07(m,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.27-3.31(m,2H),3.23(s,3H),3.11-3.14(m,4H),2.48-2.51(m,4H),2.13-2.18(m,3H),1.93-1.97(m,2H)。
方案131：SU20668-0389-01的途径
Figure BDA0003862508030003552
化合物(389-2)的合成
Figure BDA0003862508030003553
向389-1(0.5g,5.37mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中添加叔丁基-氯-二苯基-硅烷(1.77g,6.44mmol)、咪唑(548.16mg,8.05mmol)，将溶液加热至60℃并搅拌16小时，将混合物倒入水中，将水相用DCM萃取，将合并的有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化得到呈白色固体的389-2(2.3g,粗产物)。
化合物(389-3)的合成
Figure BDA0003862508030003561
在-78℃下向389-2(1g,3.02mmol)在THF(10mL)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(3.32mmol)，将溶液在-78℃下搅拌0.5小时，缓慢添加溶解于THF的1-溴-3-(溴甲基)苯(753.83mg,3.02mmol)，将混合物升温至室温并搅拌16小时，倒入水中，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到呈棕色油状物的389-3(1.32g,粗产物)。
化合物(389-4)的合成
Figure BDA0003862508030003562
向389-3(7.8g,15.58mmol)在THF(80mL)的溶液中添加TBAF(4.07g,15.58mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时，倒入水中，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的389-4(0.85g,20.81％产率)。
化合物(389-5)的合成
Figure BDA0003862508030003563
向化合物389-4(0.7g,2.67mmol)在1,4-二噁烷(11mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.36g,5.34mmol)、KOAc(655.11mg,6.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(195.37mg,267.01μmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用EA萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈产生呈浅黄色固体的389-5(0.6g，产率：72.67％)。
化合物(SU20668-0389-01)的合成
Figure BDA0003862508030003571
在室温下向389-5(136.37mg,440.99μmol)和A-9(130mg,339.22μmol)在DMF/H2O(10mL/2.5mL)的混合物中添加Na2CO3(71.92mg,678.44μmol)和Pd(PPh3)4(39.20mg,33.92μmol)，将混合物在90℃氩气气氛下搅拌4小时，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0389-01(29mg,19.49％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.11％，保留时间＝1.219分钟；MS计算值：438.22；MS实测值：439.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mMAcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：92.39％，保留时间＝5.285分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.27-7.43(m,4H),6.09(brs,2H),5.04-5.08(m,1H),3.73(s,1H),3.35-3.39(m,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,6H),2.92(s,3H),2.48-2.50(m,4H),2.08-2.19(m,3H),1.92-1.96(m,2H)。
方案132：SU20668-0397-01的途径
Figure BDA0003862508030003572
(3-溴-5-氯苯基)甲胺(0397-2)的合成
Figure BDA0003862508030003581
向0397-1(3.0g,13.9mmol)在THF(25mL)的溶液中添加BH3/Me2S(2M,7.0mL)。然后回流2小时。真空除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的0397-2(1.6g,52.3％产率)。N-(3-溴-5-氯苄基)甲磺酰胺(0397-3)的合成
Figure BDA0003862508030003582
分若干批向0397-2(600mg,2.7mmol)和DIEA(1.0g,7.8mmol)在DCM(6.0mL)的溶液中添加Ms2O(870mg,5.0mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱纯化得到呈白色固体的0397-3(500mg,62.1％产率)。
N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(0397-4)的合成
Figure BDA0003862508030003583
在90℃和N2气氛下将0397-3(500mg,1.7mmol),、双(频哪醇合)二硼(635mg,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和KOAC(392mg,4.0mmol)在二噁烷(10mL)的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的0397-4(260mg,44.3％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-氯苄基)甲磺酰胺)(SU20668-0397-01)的合成
Figure BDA0003862508030003584
在90℃和N2气氛下搅拌397-4(100mg,0.29mmol)、A-9(93mg,0.24mmol)、Pd(PPh3)4(28mg,0.024mmol)和Na2CO3(51mg,0.48mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0397-01(38mg,33％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.88％，保留时间＝1.564分钟；MS计算值：475.01；MS实测值：475.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝6.993分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.64(brs,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝10.4Hz,2H),6.21(brs,2H),5.02-5.11(m,1H),4.22(s,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.94(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.05-2.19(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。
方案133：SU20668-0398-01的途径
Figure BDA0003862508030003591
(3-溴-5-氟苯基)甲胺(0398-2)的合成
Figure BDA0003862508030003592
向0398-1(5.0g,25mmol)在THF(50mL)的溶液中添加BH3/Me2S(2M,15mL)。然后回流2小时。真空除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的0398-2(3.0g,58.8％产率)。
N-(3-溴-5-氟苄基)甲磺酰胺(0398-3)的合成
Figure BDA0003862508030003593
分若干批向0398-2(1.2g,5.9mmol)和DIEA(2.0g,15.5mmol)in DCM(20mL)在DCM(20mL)的溶液中添加Ms2O(1.6g,9.0mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱(DCM)纯化得到呈白色固体的0398-3(800mg,48.1％产率)。
N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(0398-4)的合成
Figure BDA0003862508030003594
在90℃和N2气氛下将0398-3(300mg,1.1mmol),、双(频哪醇合)二硼(457mg,1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和KOAC(294mg,3.0mmol)在二噁烷(6.0mL)的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的0398-4(240mg,66.3％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-氟苄基)甲基磺酰胺(SU20668-0398-01)的合成
Figure BDA0003862508030003601
在90℃和N2气氛下搅拌398-4(70mg,0.21mmol)、A-9(67mg,0.18mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)和Na2CO3(38mg,0.36mmol)在DMF/H2O(2mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0398-01(20mg,24％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.16％，保留时间＝1.467分钟；MS计算值：458.55；MS实测值：459.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.06％，保留时间＝6.364分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.65(brs,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(brs,2H),5.02-5.10(m,1H),4.24(s,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.93(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.06-2.19(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。
方案134：SU20668-0399-01的途径
Figure BDA0003862508030003602
(3-溴-5-甲基苯基)甲胺(0399-2)的合成
Figure BDA0003862508030003611
向0399-1(3.0g,15.3mmol)在THF(30mL)的溶液中添加BH3/Me2S(2M,10mL)。然后回流2小时。真空除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的0399-2(1.5g,49.0％产率)。
N-(3-溴-5-甲基苄基)甲磺酰胺(0399-3)的合成
Figure BDA0003862508030003612
分若干批向0399-2(500mg,2.5mmol)和DIEA(645mg,5.0mmol)在DCM(8.0mL)的溶液中添加Ms2O(610mg,3.5mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥并通过硅胶柱纯化得到呈白色固体的0399-3(520mg,74.8％产率)。
N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(399-4)的合成
Figure BDA0003862508030003613
向399-3(300mg,0.88mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(270mg,1.06mmol)、KOAc(260mg,2.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg,0.09mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物399-4(200mg,50％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苄基)甲磺酰胺(SU20668-0399-01)的合成
Figure BDA0003862508030003614
在90℃和N2气氛下搅拌399-4(100mg,0.31mmol)、A-9(98mg,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)和Na2CO3(55mg,0.52mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0399-01(63mg,53％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.515分钟；MS计算值：454.59；MS实测值：455.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝6.807分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.57(s,1H),7.24(s,2H),7.14(s,1H),6.56(s,1H),6.09(brs,2H),5.02-5.10(m,1H),4.17(s,2H),4.00(s,1H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.90(s,3H),2.83(s,2H),2.37(s,3H),2.09-2.20(m,5H),1.92-1.97(m,2H)。
方案135：SU20668-0400-01的途径
Figure BDA0003862508030003621
N-(3-(4-氨基-7-((1s,3s)-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)乙酰胺(SU20668-0400-01)的合成
Figure BDA0003862508030003622
向SU20668-0395在DCM/DMF(4mL/12mL)的溶液中添加TEA(104.69mg,1.03mmol)，搅拌5分钟后，在室温下滴加Ac2O(42.25mg,413.83μmol)，将溶液在室温下搅拌16小时，浓缩并用制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0400-01(10mg,5.97％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：100％，保留时间＝1.279分钟；MS计算值：404.23；MS实测值：405.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：L-column2 ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：从90％[(总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]至15％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和85％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]5分钟，然后在此条件下10分钟，最后变为90％[(总10mM AcONH)4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[总10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：97.25％，保留时间＝6.093分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.44(m,1H),8.13(s,1H),7.59(s,1H),7.38-7.45(m,3H),7.23-7.24(m,1H),6.10(brs,2H),5.03-5.09(m,1H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,4H),2.60-2.62(m,2H),2.50(s,4H),2.14-2.21(m,3H),1.98-2.02(m,2H),1.88(s,3H)。
方案136：SU20668-0401-01的途径
Figure BDA0003862508030003631
(3-溴苯基)甲胺(401-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003632
向360-1(3.65g,19.6mmol)和K2CO3(5.4g,39.2mmol)在THF(50mL)的搅拌溶液中滴加氯甲酸乙酯(2.34g,21.6mmol)并将反应混合物在65℃下搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到呈无色油状物的期望产物401-1(2.9g,57.6％产率)。
3-溴苄基氨基甲酸乙酯(401-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003633
向401-1(500mg,1.9mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(580mg,2.3mmol)、KOAc(560mg,5.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(140mg,0.19mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的期望产物401-2(500mg,84.6％产率)。
3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基氨基甲酸乙酯(SU20668-0401-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003641
在80℃和N2气氛下搅拌401-2(150mg,0.49mmol)、A-9(156mg,0.41mmol)、Pd(PPh3)4(57mg,0.049mmol)和Na2CO3(104mg,0.98mmol)在DMF/H2O(5mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0401-01(20mg,19％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.58％，保留时间＝1.559分钟；MS计算值：434.53；MS实测值：435.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝7.049分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.69(t,J＝6Hz,1H),7.57(s,1H),7.36-7.45(m,3H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.07(brs,2H),5.02-5.11(m,1H),4.24(d,J＝6Hz,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,4H),2.46-2.51(m,4H),2.07-2.20(m,3H),1.92-1.99(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
方案137：SU20668-0402-01的途径
Figure BDA0003862508030003642
N-(3-溴苄基)氧杂环丁-3-胺(402-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003643
在室温下搅拌360-1(2g,10.8mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.93g,13mmol)和AcOH(324mg,5.4mmol)在CH3OH(20mL)的混合物30分钟。然后向混合物中添加NaCNBH3(1g,16.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，通过制备型HPLC得到呈无色油状物的期望产物402-1(1.1g,42.3％产率)。
3-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基硼酸(402-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003651
向402-1(1.1g,4.6mmol)在二噁烷(20mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.75g,6.9mmol)、KOAc(1.35g,13.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(468mg,0.46mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的期望产物402-2(600mg,63％产率)。
7-(顺式-3-(氮杂环丁-1-基甲基)环丁基)-5-(3-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(SU20668-0402-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003652
在90℃和N2气氛下搅拌402-2(200mg,0.97mmol)、A-9(310mg,0.81mmol)、Pd(PPh3)4(94mg,0.081mmol)和Na2CO3(171mg,1.62mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0402-01(5mg,1.5％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：94.16％，保留时间＝1.253分钟；MS计算值：418.53；MS实测值：419.3[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：89.75％，保留时间＝5.608分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.16(s,1H),7.43-7.52(m,4H),7.37-7.39(m,1H),5.10-5.16(m,1H),4.76(t,J＝6.8Hz,2H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),4.03-4.10(m,1H),3.79(s,2H),3.50(br,4H),2.82(br,2H),2.67-2.71(m,2H),2.21-2.30(m,5H)。
方案138：SU20668-0405-01的途径
Figure BDA0003862508030003661
N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺(405-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003662
在0℃下向化合物405-1(250mg,1.34mmol)和DIEA(864mg,6.7mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加Ms2O(700mg,4.02mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，通过柱色谱得到呈黄色油状物的期望产物405-2(110mg,31％产率)。
N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺(405-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003663
向405-2(110mg,0.42mmol)在二噁烷(5mL)的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(160mg,0.63mmol)、KOAc(124mg,1.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.042mmol)。将所得反应混合物加热到80℃并搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的期望产物405-3(50mg,51.7％产率)。
N-((5-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺(SU20668-0405-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003671
在80℃和N2气氛下搅拌405-3(50mg,0.22mmol)、A-9(70mg,0.18mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)和Na2CO3(38mg,0.36mmol)在DMF/H2O(2mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0405-01(20mg,25.3％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：98.35％，保留时间＝1.338分钟；MS计算值：441.55；MS实测值：442.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：96.26％，保留时间＝6.050分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.63(t,J＝6Hz,1H),6.22(brs,2H),5.03-5.12(m,1H),4.27(d,J＝6Hz,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,4H),2.96(s,3H),2.44-2.49(m,4H),2.09-2.20(m,3H),1.91-1.98(m,2H)。
方案139：SU20668-0408-01的途径
Figure BDA0003862508030003672
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-甲酰基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(408-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003673
将化合物SU20668-0425(1g,2.5mmol)和IBX(1.05g,3.75mmol)在CH3CN(20mL)的混合物回流2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物408-3(1.3g,粗产物)。
N-(3-(7-(顺式-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)环丁基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0408-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003681
在室温下搅拌2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐(173mg,0.6mmol)和DIEA(97mg,0.75mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物5分钟。将408-3(200mg,0.5mmol)和AcOH(15mg,0.25mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(212mg,1.0mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0408-01(30mg,8.3％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.424分钟；MS计算值：482.60；MS实测值：483.2[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：97.03％，保留时间＝6.534分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.35-7.48(m,3H),7.32-7.35(m,1H),6.11(brs,2H),5.02-5.10(m,1H),4.59-4.60(m,4H),4.22(d,J＝6.4Hz,2H),3.27-3.34(m,5H),2.91(s,3H),2.45-2.53(m,3H),2.09-2.19(m,3H)。
方案140：SU20668-0411-01的途径
Figure BDA0003862508030003682
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(((R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0411-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003683
在室温下搅拌2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(64mg,0.6mmol)和DIEA(97mg,0.75mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物5分钟。将408-3(200mg,0.5mmol)和AcOH(15mg,0.25mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(212mg,1.0mmol)添加至溶液中。然后将混合物溶液在室温下搅拌24小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0411-01(20mg,8.8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.42％，保留时间＝1.350分钟；MS计算值：454.59；MS实测值：455.3[M+H]+。Agilent HPLC1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：97.38％，保留时间＝6.492分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57-7.61(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.33-7.35(m,1H),6.09(brs,2H),5.03-5.11(m,1H),4.27(d,5.6Hz,2H),3.21-3.33(m,1H),3.02-3.11(m,1H),2.91(s,3H),2.63-2.72(m,2H),2.33-2.46(m,3H),2.10-2.21(m,3H),1.95-2.01(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.09-1.11(m,3H)。
方案141：SU20668-0414-01的途径
Figure BDA0003862508030003691
1-(顺式-3-(4-氨基-5-(3-(甲基磺酰胺甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(SU20668-0414-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003692
在室温下搅拌3-氮杂环丁烷甲酰胺盐酸盐(84mg,0.6mmol)和DIEA(97mg,0.75mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物5分钟。将408-3(200mg,0.5mmol)和AcOH(15mg,0.25mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(212mg,1.0mmol)添加至溶液中。然后将混合物溶液在室温下搅拌24小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0414-01(23mg,9.5％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-BridgeC18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.272分钟；MS计算值：483.59；MS实测值：484.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.552分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.38-7.46(m,3H),7.30-7.32(m,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),6.05(brs,2H),5.00-5.09(m,1H),4.20(d,J＝6.4Hz,2H),3.33-3.35(m,3H),3.05-3.08(m,3H),2.88(s,3H),2.27-2.35(m,2H),2.05-2.19(m,4H)。
方案142：SU20668-0415的途径
Figure BDA0003862508030003701
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0415)的合成。
Figure BDA0003862508030003702
向化合物0426-1(270mg,0.56mmol)在MeCN(4mL)的搅拌溶液中添加吡咯烷(200mg,2.8mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩以除去溶剂，然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0415(90mg,产率：35.4％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝1.431分钟；MS计算值：454.22；MS实测值：455.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：99.69％，保留时间＝6.826分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.60(s,2H),7.40-7.48(m,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.05(brs,2H),5.06-5.11(m,1H),4.22(s,2H),2.90(s,3H),2.54-2.58(m,4H),2.41-2.44(m,4H),2.26-2.30(m,1H),2.16-2.21(m,2H),1.65-1.67(m,4H)。
方案143：SU20668-0416的途径
Figure BDA0003862508030003703
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0416)的合成。
Figure BDA0003862508030003711
向0408-3(178mg,0.45mmol)在DCM(1mL)和MeOH(4mL)的搅拌溶液中添加DIEA(104mg,0.81mmol)、HOAc(0.2mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(1.88g,8.9mmol)，在25℃下搅拌16小时。真空除去溶剂。然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将有机层浓缩，通过柱纯化，得到呈白色固体的产物SU20668-416(15mg,7.1％产率)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝1.499分钟；MS计算值：470.21；MS实测值：471.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝6.943分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.48(m,3H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.07(brs,2H),5.06-5.11(m,1H),4.66-4.68(m,1H),4.22(s,2H),4.17(brs,1H),2.93(s,3H),2.65-2.72(m,2H),2.50-2.57(m,4H),2.32-2.44(m,2H),2.13-2.29(m,4H),1.91-2.00(m,1H),1.51-1.54(m,1H)。
方案144：SU20668-0417的途径
Figure BDA0003862508030003712
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(吗啉代甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0417)的合成。
Figure BDA0003862508030003721
向化合物0426-1(160mg,0.33mmol)在MeCN(4mL)的搅拌溶液中添加吗啉(143.5mg,1.65mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩以除去溶剂，然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0417(20mg,产率：12.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝1.505分钟；MS计算值：470.21；MS实测值：471.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：99.54％，保留时间＝6.904分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57-7.61(m,2H),7.40-7.47(m,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(brs,2H),5.07-5.12(m,1H),4.22(d,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝4.8Hz,4H),2.90(s,3H),2.48-2.54(m,3H),2.32-2.36(m,6H),2.14-2.22(m,2H)。
方案145：SU20668-0418的途径
Figure BDA0003862508030003722
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0418)的合成。
Figure BDA0003862508030003723
向化合物0426-1(160mg,0.33mmol)在MeCN(4mL)的搅拌溶液中添加1-甲基哌嗪(165mg,1.65mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩以除去溶剂，然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0418(27mg,产率：16.9％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝1.446分钟；MS计算值：483.24；MS实测值：484.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：99.60％，保留时间＝6.319分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(brs,2H),5.06-5.13(m,1H),4.22(d,J＝6.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.45-2.55(m,5H),2.29-2.37(m,7H),2.13-2.20(m,6H)。
方案146：SU20668-0419的途径
Figure BDA0003862508030003731
2-(3-溴苯基)乙酰胺(0419-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003732
向化合物0419-1(2.0g,9.3mmol)在DMF(25mL)的搅拌溶液中添加NH4Cl(497mg,9.3mmol)、HATU(5.3g,13.95mmol)和DIEA(3.6g,27.9mmol)，在室温下搅拌4小时。然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，通过柱色谱法纯化以产生呈白色固体的419-2(1.5g，产率：75.4％)。
3-溴苄基氨基甲酸甲酯(0419-3)的合成。
Figure BDA0003862508030003733
向化合物0419-2(1.3g,6.07mmol)在MeOH(20mL)的搅拌溶液中添加DBU(92mg,0.607mmol)、NBS(1.08g,6.07mmol)。将所得反应混合物加热至70℃并搅拌1小时并在真空中浓缩以除去溶剂，粗产物通过反向柱色谱法纯化得到呈黄色油状物的0419-3(600mg,产率：40.5％)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基氨基甲酸甲酯(0419-4)的合成。
Figure BDA0003862508030003741
向化合物0419-3(600mg,2.46mmol)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(624.8mg,2.46mmol)、KOAc(602mg,6.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,0.123mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过反相柱色谱法纯化粗产物以产生呈黄色油状物的0419-4(400mg，产率：55.9％)。
3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基氨基甲酸甲酯(SU20668-0419)的合成。
Figure BDA0003862508030003742
向化合物0419-4(150mg,0.52mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)的搅拌溶液中添加A-9(199mg,0.52mmol)、Na2CO3(138mg,1.3mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈黄色固体的期望产物SU20668-0419(30mg，产率：13.8％)。LC-MS(LC-MS(AgilentLCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(30mm×4.6mm×2.7μm)；柱温：40℃；流速：3.0mL/min；流动相：从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]0.8分钟，然后在此条件下0.4分钟，最后变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％]0.01分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝1.494分钟；MS计算值：420.23；MS实测值：421.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200；色谱柱：L-column2ODS(150mm×4.6mm×5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：100.00％，保留时间＝6.686分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.71-7.74(m,1H),7.57(s,1H),7.36-7.45(m,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.06(brs,2H),5.01-5.10(m,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(s,3H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.45-2.50(m,4H),2.08-2.19(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。
方案147：SU20668-0420的途径
Figure BDA0003862508030003751
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0420)的合成。
Figure BDA0003862508030003752
向化合物0426-1(160mg,0.33mmol)在MeCN(4mL)的搅拌溶液中添加二甲胺(74mg,1.65mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩以除去溶剂，然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物SU20668-0420(25mg,产率：17.7％)。LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：99.47％，保留时间＝1.432分钟；MS计算值：428.20；MS实测值：429.3[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：97.36％，保留时间＝6.315分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.55-7.61(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.09(brs,2H),5.07-5.11(m,1H),4.22(s,2H),2.90(s,3H),2.39-2.41(m,3H),2.26-2.31(m,2H),2.12-2.17(m,8H)。
方案148：SU20668-0421-01的途径
Figure BDA0003862508030003753
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-((苄基氨基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(0421-2)的合成
Figure BDA0003862508030003761
向C-2(70mg,0.15mmol)在MeCN(3mL)的混合物中添加苯甲胺(0.2mL)。然后在50℃下在密封管中搅拌16小时。真空除去溶剂。将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝40:1)纯化得到呈白色固体的0421-2(50mg,产率：68.0％)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(氨基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0421-01)的合成
Figure BDA0003862508030003762
向0421-2(50mg,0.10mmol)在MeOH(5mL)的溶液中添加Pd/C(10％,10mg)。将混合物在室温下在H2气氛(1.0atm)下搅拌4小时。然后过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的SU20668-0421-01(8mg,产率：20.0％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)。纯度：99.40％，保留时间＝1.509分钟；MS计算值：400.1；MS实测值：401.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-BridgeC18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)。纯度：98.29％，保留时间＝7.147分钟。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.50(m,4H),5.11-5.16(m,1H),4.34(s,2H),2.92-2.94(m,5H,)2.70-2.73(m,2H),2.30-2.37(m,3H)。
方案149：SU20668-0425的途径
Figure BDA0003862508030003763
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-(羟甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0425)的合成。
Figure BDA0003862508030003771
向化合物A-7(200mg,0.58mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)的搅拌溶液中添加360-2(217mg,0.69mmol)、Na2CO3(154mg,1.45mmol)、Pd(PPh3)4(33mg,0.029mmol)。将所得反应混合物加热到90℃，并且搅拌4小时，并且在真空中浓缩以去除溶剂，然后添加水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物以产生呈白色固体的期望产物SU20668-0425(150mg，产率：64.7％)。LC-MS(Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝1.547分钟；MS计算值：401.15；MS实测值：402.2[M+H]+。HPLC(Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟)，纯度：100.00％，保留时间＝6.781分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.07(brs,2H),5.06-5.12(m,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.22(s,2H),3.49(t,J＝4.4Hz,2H),2.90(s,3H),2.45-2.47(m,2H),2.25-2.28(m,3H)。
方案150：SU20668-0451-01的途径
Figure BDA0003862508030003772
反式-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁烷甲酸甲酯(C-5)的合成
Figure BDA0003862508030003781
在-20℃下向C-4(1.3g,10mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.0g,11mmol)和PPh3(3.9g,15mmol)在无水THF(20mL)的溶液中滴加DIAD(4.1g,20mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂。在0℃下搅拌在甲醇(10mL)中的残余物20分钟。然后将其过滤。将固体用甲醇(10mL)洗涤，得到呈灰白色固体的C-5(2.5g,63.9％产率)。
(反式-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇(C-6)的合成
Figure BDA0003862508030003782
在0℃下向C-5(2.5g,6.4mmol)在DCM(30mL)的溶液中滴加DIBAL-H(1M,10mL)。然后将其在0℃下搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(5.0g)以淬灭反应。添加DCM(200mL)。然后用水(30mL)洗涤，干燥并浓缩至干燥得到呈黄色固体的C-6(3.1g,粗产物)。
(反式-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇(C-7)的合成
Figure BDA0003862508030003783
向C-6(3.1g,粗产物)在二噁烷(15mL)的混合物中添加氢氧化铵(15mL)。然后在100℃下在密封管中搅拌16小时。真空除去溶剂。将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝40∶1)纯化得到呈黄色固体的C-7(1.1g,2个步骤的总产率：50.0％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(反式-3-(羟甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(0408-2)的合成
Figure BDA0003862508030003791
在90℃和N2气氛下将C-7(2.5g,7.3mmol)、N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(2.73g,8.76mmol)、Pd(PPh3)4(844mg,0.73mmol)和Na2CO3(2.32g,21.9mmol)在DMF/H2O(50mL,4/1)中的混合物搅拌4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物0408-2(1.3g,44.3％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(反式-3-甲酰基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(0408-3a)的合成
Figure BDA0003862508030003792
将化合物0408-2(1.3g,3.3mmol)和IBX(1.36g,4.9mmol)在CH3CN(20mL)的混合物回流2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物408-3a(1.5g,粗产物)。
N-(3-(4-氨基-7-(反式-3-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0451-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003793
在室温下搅拌3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(100mg,0.9mmol)和DIEA(145mg,1.13mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物5分钟。将0408-3a(反式-)(300mg,0.75mmol)和AcOH(23mg,0.38mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(318mg,1.5mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0451-01(12mg,3.5％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：96.33％，保留时间＝1.605分钟；MS计算值：458.55；MS实测值：459.4[M+H]+。Agilent HPLC1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：96.08％，保留时间＝7.418分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.57-7.61(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.32-7.34(m,1H),6.11(brs,2H),5.09-5.35(m,2H),4.22(d,J＝6.4Hz,2H),3.60(brs,2H),3.02-3.15(m,2H),2.90(s,3H),2.59-2.68(m,3H),2.20-2.33(m,4H)。
方案151：SU20668-0453-01的途径
Figure BDA0003862508030003801
N-(3-(4-氨基-7-(反式-3-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0453-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003802
将吡咯烷(64mg,0.9mmol)和0408-3a(反式-)(300mg,0.75mmol)和AcOH(23mg,0.38mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(318mg,1.5mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0453-01(13mg,3.8％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.400分钟；MS计算值：454.59；MS实测值：455.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝6.287分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.55-7.60(m,2H),7.38-7.46(m,3H),7.30-7.32(m,1H),6.07(brs,2H),5.03-5.11(m,1H),4.20(d,J＝6Hz,2H),2.48(s,3H),2.47-2.65(m,4H),3.29-2.43(m,4H),2.15-2.31(m,3H),1.63-1.66(m,4H)。
方案152：SU20668-0455-01的途径
Figure BDA0003862508030003811
1-((反式-3-(4-氨基-5-(3-(甲基亚磺酰胺基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)氮杂环丁-3-甲酰胺(SU20668-0455-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003812
在室温下搅拌氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(123mg,0.9mmol)和DIEA(145mg,1.13mmol)在MeOH/DCM(10mL,4/1)的混合物5分钟。将0408-3a(反式-)(300mg,0.75mmol)和AcOH(23mg,0.38mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(318mg,1.5mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0455-01(15mg,4.1％产率)。Agilent LCMS1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：100％，保留时间＝1.314分钟；MS计算值：483.59；MS实测值：484.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：100％，保留时间＝5.867分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.46(m,3H),7.30-7.32(m,1H),7.25(s,1H),6.83(s,1H),6.07(brs,2H),5.23-5.31(m,1H),4.20(s,2H),3.08-3.11(m,3H),2.88(s,3H),2.49-2.65(m,4H),2.17-2.47(m,4H)。
方案153：SU20668-0457-01的途径
Figure BDA0003862508030003821
(顺)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁烷甲醛(457-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003822
在82℃下搅拌化合物A-7(400mg,1.2mmol)和IBX(504mg,1.8mmol)在CH3CN(10mL)的混合物2小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以产生呈黄色固体的期望产物457-1(500mg,粗产物)。
7-(顺式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(457-2)的合成。
Figure BDA0003862508030003823
在室温下搅拌二甲胺盐酸盐(143mg,1.75mmol)和DIEA(283mg,2.19mmol)在MeOH/DCM(20mL,4/1)的混合物5分钟。将457-1(500mg,1.46mmol)和AcOH(44mg,0.73mmol)添加至溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将NaBH(OAc)3(619mg,2.92mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌24小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物457-2(200mg,36.9％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0457-01)的合成。
Figure BDA0003862508030003831
在80℃和N2气氛下搅拌457-2(200mg,0.54mmol)、N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(202mg,0.65mmol)、Pd(PPh3)4(62mg,0.054mmol)和Na2CO3(115mg,1.08mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0457-01(35mg,15％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：WatersX-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：99.09％，保留时间＝1.371分钟；MS计算值：428.55；MS实测值：429.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：99.65％，保留时间＝6.139分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.57(s,2H),7.38-7.46(m,3H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(brs,2H),5.03-5.12(m,1H),4.20(s,2H),2.88(s,3H),2.49-2.56(m,2H),2.37-2.47(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.18-2.13(m,2H),2.11(s,6H)。
方案154：SU20668-0465-01的途径
Figure BDA0003862508030003832
7-(顺式-3-((苄基氨基)甲基)环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(465-1)的合成。
Figure BDA0003862508030003833
在室温下搅拌苯甲胺(0.56g,5.3mmol)、457-1(1.5g,4.4mmol)和AcOH(80mg,1.32mmol)在MeOH/DCM(20mL,4/1)的混合物30分钟，然后将NaBH(OAc)3(1.87g,8.8mmol)添加至溶液中。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物465-1(800mg,42.1％产率)。
N-(3-(4-氨基-7-(顺式-3-((苄基氨基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基)甲磺酰胺(SU20668-0465-01)的合成
Figure BDA0003862508030003841
在80℃和N2气氛下搅拌465-1(200mg,0.46mmol)、N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)甲磺酰胺(171mg,0.55mmol)、Pd(PPh3)4(53mg,0.046mmol)和Na2CO3(115mg,1.08mmol)在DMF/H2O(10mL,4/1)的混合物4小时。在起始物料消耗(通过LCMS)后，将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物SU20668-0465-01(25mg,11.1％产率)。Agilent LCMS 1200-6120，色谱柱：Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]1.6分钟，然后在此条件下1.4分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下0.7分钟。纯度：96.44％，保留时间＝1.761分钟；MS计算值：490.62；MS实测值：491.4[M+H]+。Agilent HPLC 1200，色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]至0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]10分钟，然后在此条件下5分钟，最后变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]0.1分钟，然后在此条件下5分钟。纯度：96.05％，保留时间＝7.791分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.52-7.57(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.28-7.35(m,5H),7.19-7.23(m,1H),6.08(brs,2H),5.06-5.11(m,1H),4.22(s,2H),3.71(s,2H),2.90(s,3H),2.64-2.67(m,2H),2.11-2.33(m,5H).实施例3：APA系列的生物学数据
表1.用于选择APA类似物的生物学数据
Figure BDA0003862508030003851
Figure BDA0003862508030003861
Figure BDA0003862508030003871
Figure BDA0003862508030003881
Figure BDA0003862508030003891
Figure BDA0003862508030003901
Figure BDA0003862508030003911
Figure BDA0003862508030003921
Figure BDA0003862508030003931
Figure BDA0003862508030003941
Figure BDA0003862508030003951
Figure BDA0003862508030003961
Figure BDA0003862508030003971
对于体外LKB1功能活性，活性增加百分比定义如下：A＝>400％，B＝399-200％，C＝199-100％，D＝<100％。空白单元格表示化合物尚未经过测试。对于细胞活性(在最敏感的癌细胞系中的CTG抗增殖作用)，IC50定义如下：I＝<3μM，II＝3-50μM，并且III＝>50μM。实施例4：PYP系列的生物学数据
表2.用于选择PYP类似物的生物学数据
Figure BDA0003862508030003981
Figure BDA0003862508030003991
Figure BDA0003862508030004001
Figure BDA0003862508030004011
Figure BDA0003862508030004021
Figure BDA0003862508030004031
Figure BDA0003862508030004041
Figure BDA0003862508030004051
Figure BDA0003862508030004061
对于体外LKB1功能活性，EC50定义如下：A＝<500nM，B＝500nM–5.0μM，C＝5.0μM–25μM，并且D＝>25μM。
实施例5：SelleckChem激酶抑制剂文库的药物筛选
SelleckChem激酶抑制剂文库的药物筛选在ACHN细胞系中进行。在5天后用Cell-Titer Glo来测量在存在和不存在5μM SU-329的情况下对以200nM使用的激酶抑制剂的敏感性(图8)。mTOR和PI3K组分的抑制减弱LKB1刺激的反应。抑制GSK-3降低LKB1刺激的反应。并非所有上述途径中的化合物与SU-329组合时都具有显著的协同作用或拮抗作用，如表3所示。如表3所示，靶标和/或化合物类别由Selleckchem提供。
表3.用于SelleckChem激酶抑制剂文库的药物筛选的化合物组合。
Figure BDA0003862508030004071
Figure BDA0003862508030004081
Figure BDA0003862508030004091
Figure BDA0003862508030004101
Figure BDA0003862508030004111
Figure BDA0003862508030004121
Figure BDA0003862508030004131
Figure BDA0003862508030004141
Figure BDA0003862508030004151
术语SU-329和SU20668-0329-01是指相同的化合物。
参考文献
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Figure IDA0003929138790000031
Figure IDA0003929138790000041
Figure IDA0003929138790000051
Figure IDA0003929138790000061
Figure IDA0003929138790000071
Figure IDA0003929138790000081
Figure IDA0003929138790000091
Figure IDA0003929138790000101
Figure IDA0003929138790000111
Figure IDA0003929138790000121
Figure IDA0003929138790000131
Figure IDA0003929138790000141
Figure IDA0003929138790000151
Figure IDA0003929138790000161
Figure IDA0003929138790000171
Figure IDA0003929138790000181
Figure IDA0003929138790000191
Figure IDA0003929138790000201
Figure IDA0003929138790000211
Figure IDA0003929138790000221
Figure IDA0003929138790000231

Claims (75)

1.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000011
Figure FDA0003862508020000012
其中，
W1为N、CH或CR1；
W2为N、CH或CR1；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0至4的整数；
环B为芳基或杂芳基；
L2为键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
z2是0至6的整数；
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R3独立地为极性部分；
L4为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4和R5独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮键合的R4和R5取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
R6独立地为氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6H、-SOv6NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m6、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7H、-SOv7NH、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-N(O)m7、-NH2、-C(O)H、-COOH、-C(O)NH2、-OH、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、、-N3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C和R2D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z4为1或2；
X1、X2、X6和X7独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n1、n2、n6和n7独立地为0至4的整数；并且
m1、m2、v1、v2、m6、v6、m7和v7独立地为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000031
Figure FDA0003862508020000032
其中，
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NR1CNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NR1CNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R1取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；
环B为苯基或5至10元杂芳基；
R2独立地为氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NR2CNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NR2CNR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、、-N3、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基或者被取代或未被取代的5至10元杂芳基；两个相邻的R2取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的5至6元杂芳基；并且
L3为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或者被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000041
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3独立地为–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、、-NR3ASO2R3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2-L3A-R3C、-SO2NR3AR3B、-SO2NR3ASO2R3C、-SO2NR3AP(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2-L3A-P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B或-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(X3A)-或–C(X3A)2-；
X3A为–F、-Cl、-Br或–I；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-SO2-L3A-R3C并且R3C独立地为–COOCH3或–COOCH2CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003862508020000042
Figure FDA0003862508020000043
Figure FDA0003862508020000051
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L3为键或-CH2-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中环B为苯基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻吩基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000052
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000053
Figure FDA0003862508020000054
Figure FDA0003862508020000061
Figure FDA0003862508020000071
Figure FDA0003862508020000081
Figure FDA0003862508020000091
Figure FDA0003862508020000101
Figure FDA0003862508020000111
Figure FDA0003862508020000121
Figure FDA0003862508020000131
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000132
Figure FDA0003862508020000141
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000142
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000143
Figure FDA0003862508020000151
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000161
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000162
16.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000163
其中
R2独立地为-NR2AR2B或–OH；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、- OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000171
18.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000172
19.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000173
其中
R2独立地为-NR2AR2B；
R2A和R2B独立地为氢或R20-取代或未取代的C1-C6烷基；或与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、- OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000181
21.根据权利要求14所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成R20-取代或未取代的4至7元杂环烷基；并且
R20独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure FDA0003862508020000182
23.根据权利要求21所述的化合物，其中
与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基接合形成
Figure FDA0003862508020000183
24.根据权利要求14所述的化合物，其中
L3为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R3独立地为–OH、–P(O)(OR3C)(OR3D)、–P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(O)(R3C)(OR3D)、–P(O)(R3C)(R3D)、–P(S)(OR3C)(OR3D)、–P(S)(OR3D)(NR3AR3B)、–P(S)(R3C)(OR3D)、–P(S)(R3C)(R3D)、-NR3ASO2R3D、-NR3ASO2L3AR3D、-NR3CSO2NR3AR3B、-NR3AR3B、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-SO2R3C、-SO2NR3AR3B、–SO2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2CH2P(O)(OR3C)(OR3D)、–SO2P(O)(OR3D)(NR3AR3B)、–SO2P(O)(R3C)(OR3D)、–SO2P(O)(R3C)(R3D)、-S(O)(NR3A)R3C、-C(O)OR3C、-C(O)NR3AR3B、-NR3AC(O)OR3C；
L3A独立地为–CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；并且
R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；R3A和R3D取代基可任选地接合形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基。
25.根据权利要求14所述的化合物，其中W1为CH。
26.根据权利要求14所述的化合物，其中W1为N。
27.根据权利要求14所述的化合物，其中W1为CR1；并且
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1或未被取代的C1-C4烷基。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003862508020000191
Figure FDA0003862508020000192
29.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000193
Figure FDA0003862508020000201
Figure FDA0003862508020000211
Figure FDA0003862508020000221
Figure FDA0003862508020000231
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003862508020000241
31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
32.一种提高受试者的LKB1活性水平的方法，所述方法包括将权利要求1至30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
33.一种提高细胞中的LKB1活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至30中的一项所述的化合物接触。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
35.一种提高受试者的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括将权利要求1至30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
36.一种降低受试者的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括将权利要求1至30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
37.一种提高受试者的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括将权利要求1至30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
38.一种提高受试者的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括将权利要求1至30中的一项所述的化合物施用于所述受试者。
39.根据权利要求35所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
40.根据权利要求36所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
41.根据权利要求37所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
42.根据权利要求38所述的方法，其包括提高所述受试者的LKB1活性水平。
43.一种提高细胞中的AMPK1、AMPK2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRK或TP53活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1至30中的一项所述的化合物接触。
44.一种降低细胞中的mTOR或cAMP调节的转录共激活因子2(CRTC2)活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至30中的一项所述的化合物接触。
45.一种提高细胞中的Hippo途径活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至30中的一项所述的化合物接触。
46.一种提高细胞中的脂肪酸氧化活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至30中的一项所述的化合物接触。
47.根据权利要求43所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
48.根据权利要求44所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平
49.根据权利要求45所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
50.根据权利要求46所述的方法，其包括提高所述细胞中的LKB1活性水平。
51.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物接触STRAD蛋白。
52.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至30.中的一项所述的化合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症具有RAS/MAPK途径突变或PIK3CA突变。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、软组织肉瘤或鳞状细胞癌。
55.根据权利要求52所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用抗癌剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述抗癌剂是KRAS抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂、PIK3CA抑制剂、mTOR抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或CTLA4抑制剂。
57.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至30中的一项所述的化合物。
58.根据权利要求57所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的血糖水平。
59.根据权利要求57所述的方法，其包括降低所述有需要的受试者的胰岛素抵抗水平。
60.根据权利要求57所述的方法，其还包括向所述有需要的受试者联合施用糖尿病治疗剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述糖尿病治疗剂是双胍、磺酰脲、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂、胰淀素激动剂或胰岛素类似物。
62.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADα ATP结合袋内的对应于Lys197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
63.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的假激酶STRADα稳定化合物，其中所述假激酶STRADα稳定化合物结合假激酶STRADαATP结合袋内的假激酶STRADα，并且接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1磷酸化的速率。
67.根据权利要求62中的一项所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物在一次性假激酶STRADα稳定化合物暴露后，维持生物学相关下游信号传导超过24小时。
68.根据权利要求62所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物诱导对pCRTC2、pS6和/或pLATS的期望作用。
69.根据权利要求62所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物相对于LKB1或相对于其他激酶选择性地结合STRADα。
70.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物接触所述假激酶STRADαATP结合袋内的对应于Lys 197、His 200、Arg 215、Lys 77或Arg 100的氨基酸。
71.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1-STRADα-Mo25三聚体复合物缔合。
72.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物增加LKB1磷酸化的速率。
73.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物在一次性假激酶STRADα稳定化合物暴露后，维持生物学相关下游信号传导超过24小时。
74.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物诱导对pCRTC2、pS6和/或pLATS的期望作用。
75.根据权利要求63所述的方法，其中所述假激酶STRADα稳定化合物相对于LKB1或相对于其他激酶选择性地结合STRADα。
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