MX2007012896A - Metodos y composiciones para tratamiento o prevencion de cancer. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones y metodos utiles para tratar varios canceres; combinaciones terapeuticas y metodos para usarlas tambien son cubiertos por la presente solicitud.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO O PREVENCDQN DE CÁNCER SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de solicitud de patente de E.U.A. No. 60/671 ,654; presentada el 15 de abril de 2005, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los factores de crecimiento similares a la insulina, también conocidos como somatomedinas, incluyen factor de crecimiento similar a la insulina-l (IGF-I) y factor de crecimiento similar a la insulina-ll (IGF-II) (Klapper, et al., (1983) Endocpnol. 112:2215 y Rinderknecht, et al., (1978) Febs. Lett. 89:283). Estos factores de crecimiento ejercen actividad mitogénica sobre varios tipos de células, incluyendo células tumorales (Macaulay, (1992) Br. J. Cáncer 65:311), al unirse a un receptor común denominado el receptor de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1 R o IGFR1) (Sepp-Lorenzino, (1998) Breast Cáncer Research and Treatment 47:235). Las interacciones de IGFs con IGF1 R activa el receptor al activar la autofosforilación del receptor sobre residuos de tirosina (Butler, et al., (1998) Comparative Biochemistry and Physiology 121 :19). Una vez activado, IGF1 R, a su vez, fosforila objetivos intracelulares para activar vias de señalización celular. Esta activación de receptor es crítica para la estimulación de crecimiento y supervivencia de células tumorales. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de IGF1 R representa un método potencial valioso para tratar o prevenir el crecimiento de cánceres humanos y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, las terapias que inhiben IGF1 R son útiles para el tratamiento o prevención de ciertos cánceres. Los anticuerpos anti-IGF1 R son terapias útiles para tratar o prevenir los cánceres. Existen varios anticuefos anti-IGF1 R que se conocen en la técnica (véase v.gr., WO 03/100008; WO 2002/53596; WO 04/71529; WO 03/106621 ; US2003/235582; WO 04/83248; WO 03/59951 ; WO 04/87756 o WO 2005/16970). Otros inhibidores de IGF1 R de molécula pequeña también se conocen en la técnica. Aunque hay inhibidores de IGF1 R conocidos en la técnica que se pueden usar para tratar o prevenir algunos cánceres, persiste la necesidad en la técnica de composiciones y métodos terapéuticos para tratar o prevenir otros cánceres tales como neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm y cánceres pediátricos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención hace frente a esta necesidad, en parte, al proveer inhibidores de IGF1 R y combinaciones de los mismos que, aunque son altamente efectivos para tratar o prevenir una variedad de cánceres, son excepcionalmente efectivos en el tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático y otros cánceres pediátricos. La presente invención provee un método para tratar o prevenir una condición médica, en un sujeto, seleccionado del grupo que consiste de neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, cáncer pancreático y cánceres pediátricos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de IGF1 R o composiciones farmacéuticas de los mismos al sujeto. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R se selecciona del grupo que consiste de y un anticuerpo aislado que se une específicamente a IGF1 R humano. En una modalidad, el anticuerpo comprende: (a) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 2 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (b) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (c) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (d) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; o cualquier otro inhibidor de IGF1 R expuesto aquí, por ejemplo, bajo la sección "Inhibidores de IGF1 R" más adelante. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R se administra en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos anti-cancerosos adicionales o una composición farmacéutica de los mismos. En una modalidad, el agente quimioterapéutico anti-canceroso adicional es un miembro seleccionado del grupo que consiste de tenipósido cisplatin NH, H,N— Pl -Cl ¿ I Cl carboplatin etopósido do?orubicina cualquier formulación liposomal del mismo tal como Caelyx o Doxil®, ciclofosfamida ácido 13-cis-retinoico ifosfamida gemcitabine notecan vincristina dactinomicina metotrexato y cualquier otro agente quimioterapéutico expuesto aquí, por ejemplo, como se expone bajo la sección "Quimioterapéuticos adicionales" más adelante. En una modalidad, la dosis de cualquier anticuerpo anti-IGF1 R expuesto aquí está en el intervalo de aproximadamente 1-20 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 40-1000 mg/m2. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R y el agente terapéutico anti-canceroso adicional se administran simultáneamente. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R y el agente terapéutico anti-canceroso adicional se administran de manera no simultánea. En una modalidad, el anticuerpo comprende una región constante de IgG. En una modalidad, el sujeto es un humano (v.gr., un niño). En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R se administra en asociación con un procedimiento terapéutico anti-canceroso. En una modalidad, el procedimiento terapéutico anti-canceroso es una tumorectomía quirúrgica y/o tratamiento con radiaciones anti-canceroso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de cáncer incluyendo neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma y cánceres pediátricos. El cáncer se puede tratar o prevenir administrando un inhibidor de IGF1 R, tal como un anticuerpo anti-IGF1 R. El anticuerpo se puede asociar con un agente quimioterapéutico adicional, tal como un agente quimioterapéutico anticanceroso tal como cualquiera de aquellos expuestos aqui.

Inhibidores de IGF1 R Los términos "inhibidor de IGF1 R" o "antagonista de IGF1 R" o similar incluye cualquier sustancia que reduce la expresión, unión a ligando (v.gr., unión a IGF-1 y/o IGF-2), actividad de cinasa (v.gr., actividad de autofosforilación) o cualquier otra actividad biológica de IGF1 R (v.gr., mediación de crecimien to celular independiente de abclaje) y el nivel de fosfo-IRS-1 que inducirá una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, sujeto o paciente que está siendo buscado por el adminmistrador (tal como un investigador, médico o veterinario) que incluye cualquier alivio medible de los signos, síntomas y/o indicios clínicos de cáncer (v.gr., crecimiento tumoral) y/o la prevención, reducción de la velocidad o detención de la progresión o metástasis de cáncer (v.gr., neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma o cánceres pediátricos) a cualquier grado. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención es cualquier anticuerpo aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor humano de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1R) (v.gr., anticuerpos monoclonales (v.gr., anticuerpos monoclonales completamente humanos), anticuerpos policlonales, anticuerpos biespecíficos, fragmentos de anticuerpo Fab, fragmentos de anticuerpo F(ab)2, fragmentos de anticuerpo Fv (v.gr., VH o VL), fragmentos de anticuerpo Fv de una sola cadena, fragmentos de anticuerpo dsFv, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos o anticuerpos anti-idiotipicos) tales como cualquiera de aquellos descritos en cualquiera de Burtrum eí al., Cáncer Research 63:8912- 8921 (2003); en solicitudes de patente francesas FR2834990, FR2834991 y FR2834900 y en publicaciones de solicitud del PCT Nos. WO 03/100008; WO 03/59951 ; WO 04/71529; WO 03/106621 ; WO 04/83248; WO 04/87756, WO En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se administra a un paciente en un método de conformidad con la invención es un anticuerpo amti-receptor de factor de crecimiento similar a insulina 1 aislado (IGF1 R) que comprende una cadena ligera C, D, E o F de 19D12/15H12 madura y una cadena pesada A o B de 19D12/15H12 madura. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se administra a un paciente en un método de conformidad con la invención es un anticuerpo aislado que se une específicamente a IGF1 R que comprende una o más regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de cadena ligera C, D, E o F de 19D12/15H12 y/o cadena pesada A o B de 19D12/15H12 (v.gr., todas las 3 CDRs de cadena ligera y todas las CDRs de cadena pesada 3). Las secuencias de aminoácidos y nucleótidos de algunas cadenas de anticuerpo de la invención se muestran más adelante. El tipo subrayado, punteado, indica el péptido de señal. El tipo subrayado sólido indica las CDRs. El tipo plano indica las regiones de marco de trabajo. Los fragmentos maduros carecen del péptido de señal. Cadena ligera C de 19D12/15H12 modificada (SEQ ID NO: 1 ) ATG TCG CCA TO CAÁ CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TC? AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG OG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAC TCC CTC ?C GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACÁ GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAÁ GGG ACC AAG GTG GAG ATC 2-AA CGT ACG (SEQ ID NO 2) M S P S O L . G F L L W P A S R G E I V L T Q s p D S L S V T P C E R V T I T C R A S O S I G S S L H W Y : S G T D F T L " . S S L E A E D A >. A Y Y C H O S S H L P H . F C Q G T K V E 3 K R T Cadena ligera D de 19D12/ 5H12 modificada (SEQ ID NO 3) ATG TCG CCA TCA CAÁ CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAC ACC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAC AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC ^G CAG ACC ATT CGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAC AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAC "CC CTC TCA CGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GCC AGT GGA CT GGG ACÁ GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT TTC GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAÁ GGC ACC AAG GTC GAG ATC AAA CGT ACG (SEQIDNO 4) -. S P S ? L l G F L L W V P A S R G E I V L T Q S P D S L S V T P G E R V T 1 T C R A S Q S 3 G S S L H W v Q Q K P G Q S P K L L . X Y A S Q S L S G V P S R F S G S G S G D F T L T . S S L E A E D F A V Y Y C H Q S S R L P H T F G O G T V E I K R T Cadena ligera de 19D12/15H12 modificada (SEQ ID NO: 5) ^ 9...T^^. ..7^^. .^..c c__kj__G(X_ t-p CTG CTG. CTC. TGG GTT CCA GCC TCC AG^..GG.T. GAA ATT GTG CTG ACT CAG A<3C CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG O.G AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC ACT GGC AGT GGA TCT GGG ACÁ GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAÁ GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACÁ (SEQ ID NO: 6) M R G E I V L T O S P G T L e s P G E R A T S C R A S Q S 1 G S S L H W Y Q Q X P G Q A F R -, -, - .; Y A S Q S L S G 3 P D R F S G S G S G T D F T L T 1 S R L E P E D A A Y Y C H Q S S R L P H T F G 0 G T K V E 3 K R T Cadena ligera F de 19D12/15H12 modificada (SEQ ID NO: 7) ATG TCG CCA TCA CAÁ CTC .ATT..GGG TTT CTG CTG CTC TGC .G T CCA GCC TCC AGG GG GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG AC GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT TTC GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAÁ GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACÁ (SEQ ID NO: 8) M S P S ? 3 G F L W F h S R G E : V L T Q S P G T S V S P G E R A T L S C R A = Q S I G S ? L K W Y Q Q K P G p A P R L L l K Y A S Q S S G 3 P D R F S G ? G S G T D F T L T 3 S R L E P E D F A V Y Y C H Q S S R L P H T F G ? G T X V E 1 X R T Cadena pesada A de 19D12/15H12 modificada (SEQ ID NO: 9) ATG GAG TTT GGG CTG AGC TGG GTT TTC TT GTT GCT .ATA TTAJW. GGT GTC CAG TGT GAG GTT CAC- CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA AAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG CTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GG GCC AC TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAÁ ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG C-GG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAÁ GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC (SEQ ID NO: 10) Met;..Glu Phe G?y...Leu Ser Trp a) Phe Leu Va3. Ale )e Leu Lvs, Gly Va 3 G3n Cys G3u Vaj G3n Leu Va3 G3n Ser Gly Gly Gly Leu Va) Lys Pro Gly Gly Ser Leo Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val A-rg Gln Ala Pro Gly LyE Gly Leu Glu Trp lie Ser Val He Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr .Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ale Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ale Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly G3n Gly Thr Thr Val Thr Va) Ser Ser Cadena pesada B de 19D12/15H12 modificada (SEQ ID NO: 11) ATG GAG TTT GGG. CTG AGC TGG GTT TTC CTT GTT GCT ATA CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA C?G CCC GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACÁ TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAÁ ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAÁ GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA (SEQIDNO: 12) Met Glu Phe Gl Leui Ser Trp Val Phe Leu Val Al? .lie Leu Lys Gly Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala Met Hie Trp Va) Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu G3u Trp 13e Ser Val 31e Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Glv Aro Phe Thr 3le Ser Arg Asp Asn Ale Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Are Ale G)u Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Fhe Tyr Tyr Gly Met ASD Val Trp Gly G)n Gly Thr Thr Va) Thr Val Ser Ser Los plásmidos que comprenden un promotor de CMV operablemente enlazado a las cadenas ligeras y cadenas pesadas de 15H12/1¡9D12 han sido depoitados en el American Type Culture Collection (Depositó Norteamericano de Cultivos Tipo) (ATCC); 10801 University Boulevard; Manassas, Virginia 20110-2209 el 21 de mayo de 2003. El nombre del depósito y los números de acceso a ATCC para los plásmidos se exponen a continuación: promotor de CMV-15H12/19D12 LCC (K)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 LCC (K)"; No. de acceso a ATCC: PTA-5217 promotor de CMV-15H12/19D12 LCD (K)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 LCD (K)"; No. de acceso a ATCC: PTA-5218 promotor de CMV-15H12/19D12 LCE (K)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 LCE (?)M; No. de acceso a ATCC: PTA-5219 promotor de CMV-15H12/19D12 LCF (K)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 LCF (?)!l; No. de acceso a ATCC: PTA-5220 promotor de CMV-15H12/19D12 HCA (?4)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 HCA (?4)" No. de acceso a ATCC: PTA-5214 promotor de CMV-15H12/19D12 HCB (?4)- Nombre del depósito: "15H12/19D12 HCB (?4)" No. de acceso a ATCC: PTA-5215 promotor de CMV-15H12/19D12 HCA (?1 )- Nombre del depósito: "15H12/19D12 HCA (?1 )"; No. de acceso a ATCC: PTA-5216 Todas las restricciones sobre el acceso a los plásmidos depositados en ATCC se eliminarán al concederse una patente. La presente invención incluye métodos y composiciones (v.gr., cualesquiera descritos aquí) que comprenden anticuerpos anti-IGF1 R y fragmentos de unión a antigeno de los mismos que comprenden cualquiera de las cadenas de inmunoglobulina ligera y/o pesada o fragmentos maduros de las mismas localizadas en cualquiera de los plásmidos anteriores depositados en el ATCC. En una modalidad, un anticuerpo que se une "específicamente" a un IGF1 R humano se une con un número de Kd de aproximadamente 10"8 M o 10"7 M o más bajo; o, en una modalidad de la invención, con un número de Kd de aproximadamente 1.28X10"10 M o más bajo por medición de Biacore o con un número de Kd de aproximadamente 2.05X10"12 o más bajo por medición de KinExA. En otra modalidad, un anticuerpo que se une "específicamente" a IGF1 R humano se une exclusivamente a IGF1 R humano y no a otra proteína. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se administra a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o una inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en la solicitud internacional publicada No. WO 2002/53596 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 47 y 51 como se expone en WO 2002/53596 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 45 y 49 como se expone en WO 2002/53596. En una modalidad, el anticuerpo comprende una cadena pesada y/o ligera seleccionada de la del anticuerpo 2.12.1 ; 2.13.2; 2.14.3; 3.1.1 ; 4.9.2; y 4.17.3 en WO 2002/53596. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o a inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en solicitud internacional publicada No. WO 2003/59951 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 54, 61 y 65 como se expone en WO 2003/59951 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 69, 75, 79 y 83 como se expone en WO 2003/59951. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o a inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en la solicitud internacional publicada No. WO 2004/83248 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 109, 111 , 113, 115, 117, 119, 121 , 123, 125, 127, 129, 131 , 133, 135, 137, 139, 141 y 143 como se expone en WO 2004/83248 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140 y 142 como se expone en WO 2004/83248. En una modalidad, the anticuerpo comprende una cadena ligera y/o pesada seleccionada de la de PINT-6A1 ; PINT-7A2; PINT-7A4; PINT-7A5; PINT-7A6; PINT-8A1 ; PINT-9A2; PINT-11A1 ; PINT-11A2; PINT-11A3; PINT-11A4; PINT-11A5; PINT-11A7; PINT-12A1 ; PINT-12A2; PINT-12A3; PINT-12A4 y PINT-12A5 en WO 2004/83248. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o una inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en solicitud internacional publicada No. WO 2003/106621 que se incorpora aqui por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 8-12, 58-69, 82-86, 90, 94, 96, 98, como se expone en WO 2003/106621 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste de SEQ ID NOs: 7, 13, 70-81 , 87, 88, 92 como se expone en WO 2003/106621. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o a inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en solicitud internacional publicada No. WO 2004/87756 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 como se expone en WO 2004/87756 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 como se expone en WO 2004/87756. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R que se puede administrar a un paciente en un método de conformidad con la invención comprende cualquier inmunoglobulina de cadena ligera y/o a inmunoglobulina de cadena pesada como se expone en solicitud internacional publicada No. WO 2005/16970 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Por ejemplo, en una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6 ó 10 como se expone en WO 2005/16970 y/o una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 como se expone en WO 2005/16970. En una modalidad de la invención, an anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una región variable de cadena pesada de inmunoglobulina que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste de: 3 grl gqav;r sl rlscaasg£t .edyymswir qapgkglewv syjsssgstr 51 dyadsvkgrf tasrdnakns -ylqmpElra edtavyycvr dgvettfyyy 10) yygmdwgqg ttvtvssast kgpsvfplap cersteeeta algclvkdyf 1 -31 pepvtvswns gait sgvh - f psca (SEO ID NO 13) ) vql l esggg l vqpggslrls ctasgftfse yamn vrcap gkglewvsai 51 sgsggt t íya dsvkgrítie r nerttlyl gmnslraedt avyycakdlg 101 wsdeyyyyyg mdvwgqgt tv tvss (SEQ ID NO 14) 1 gpglvkpset Isltctvegc sisnyywsv.- rqpagkglew ignytsgsp 51 nynpsl srv tmsvdtsknq íslklnsvta adtavyycev taígwaifd 101 y gqgtlvtv (SEQ ID O 15) 1 evql l e eggg Ivqpcgelr) scaasgftfs eyamswvrqa pgkglewvse 51 i sg sgg? tyy adsvkgrft.. srdri?kritly Iqmrjslraed tavyycak l 101 gygdíyyyyy gmdvwgqgtt vtvse (SEQ ID NO 16) 1 pgl vkps et 1 eltctvsggs íseyy swir qppgxglewa gyiyyesstn 51 ynps lksrv t íevdtskpq. slklssvtaa dtévyycart ysssfyyy m 101 dvwgqgt tvt ss (SEQ ID NO 17) 1 evqllesggg lvqpggslrl scsasgftfs syamswvrqa pgkglewvsg 51 itcsggstyy adsvkgríta sronekntly Iqmnslraed ta yycs- d 101 gttvimsw-d p gqgtlvtv ss (SEQ ID NO.18) En una modalidad de la ¡nvención, an anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una región variable de cadena ligera de inmunoglobulina que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste de: 1 asvgdrvtít crasqdirrd Ig yqq pgk apkrliyaas rlqsgvpsrf 51 egsgsgteít Itisslqped íatyyclqhn nyprtígqgt eveairtvaa 101 psvfifppsd eqlksgtasv vcllnnfypr ?akvgw (SEO ID NO 19) 1 diqintqfpee lsasvgdrvt itcrasqgir ndlgwyqqkp gkapkrliya 53 asrlhrgvps rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyclq hnsypcsfgq 101 gtkleik (SEO ID NO" 20) 3 selsasvgd vtftcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv 51 psrísgsgsg teítltiesl qpedfatyyc lqhnnyprtí gqstevenr (SEO ID NO: 21) 1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrasqgir sdlgwfqqkp gkapkrliya 53 asklhrgvps rfsgsgsgte ftltisrlqp edfatyyclq hnsypltfgg 101 gtkveik (SEQ ID NO- 22) 1 gdr-vtitcra sqsistíln yqqkpgkapk llihvasslq ggvpsrfsgs 51 gsgtdftlti sslqpecfat yycqqsynap Itfesßtkve ik (SEO ID NO 23) 1 ratlscrasq svrgrylawy qqkpgqaprl liygaesrat gipdrfsgsg 51 sgtdítlíns rlepedfavf ycqsygsspr tfgqgtkveí k (SEO ID NO 24) En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R comprende una inmunoglobulina de cadena ligera, o un fragmento maduro del mismo (es decir, que carece de secuencia de señal), o región variable del mismo, que comprende la secuencia de aminoácidos de: 1 m?mrvpaq)) gllllwfpga rcdjqpitqsp eslsasvgdr vtitcrasgg 1 jrndJg yqq kpgkapkrli yaas=lgsgv psrfsgsgsg teftlt-.ssl 101 qpedfatyyc Jq nsyp tf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswclinn fypreakvqw kvdna3qsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 Itlekadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec (SEO ID NO 25) 1 mdjnrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp eelsasvgdr vtftcrasqd 51 i_-rd.Igv.yqq kpgkapkrli y-a= Xqsgv psxlsgsgsg tefclt-,ssl 101 qpedfatyyc Iqhr-p prtf gqgteveair tvaapsvfjf ppedeqlksg 151 taswcllnn fypreakvgw kvdnalqsgi. eqeevteqds kdstysleet 201 Jtlskadyek hkvyacevth qglsspvtke fnrgec (SEQID O 26) 3 jndmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqg 51 jr-nd-lg yqq kpgkapkrli yaa-ssiqsgv psrfsgsgsg teftltissi 101 qpedfatyyc l gimeypyt í gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcl Inri fypreakvgw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyelsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks frirgec (SEQ ID NO 27) 1 mdrnrvpagll gllllwfpga rcdiqmtqfp sslsasvg?r vtltcrasqg 53 Jrrjdlg yqq kpgkapkrli yaaarlJ.j'gv psrfsgsgeg teftltissl 101 pedfatyyc lqhO3ypcsi gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kv nalqsgn eqesvteqds kdstyslsst 203 Itlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec (SEQ ID NO: 28).

En una modalidad de la invención, la secuencia de señal es los aminoácidos 1-22 de SEQ ID NOs: 25-28. En una modalidad de la invención, la región variable madura está subrayada. En una modalidad de la invención, los CDRs están en tipo negrtas/cursivas. En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antigeno del mismo de la invención comprende uno o más CDRs (v gr., 3 CDRS de cadena ligera) como se expuso antes En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R comprende una inmunoglobulina de cadena pesada o un fragmento maduro del mismo (es decir, que carece de secuencia de señal), o una región variable del mismo, que comprende la secuencia de aminoácidos de: 1 mefglewvfl va.ikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caaegítfsd 51 yymsw.rqap g glewvsyi seegstiyya avjgrftis rdnaknelyl 101 qmnslraedt avyycarvir jflewlJLyyyy yygmdvwqcg ttvtvssast 151 kgpsvfplap cerstsesta algclvkdyf pepvtvswns geltssvhtf 201 pavlqssgly slsswtvps snfgtqtytc nvdhkpsntk vdktver cc 251 vecppcpapp vagpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtc w dvshedpevq 301 fnwyvdgvev jiaktkpree qfnstfrws vltwhqdwl ngkeykckvs 351 nkglpapiek t.sktkgqpr epqvytlppe reemtkngvs Itclvkgfyp 403 sdiaveween gqpennyktt ppmldsdgsí ílyskltvdk srwqqgnvfs 051 cevmhealhn hytqkelsle pgk (SEO ID NO 29) 1 mefglswvfl va.iksvqc aqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 1 yypswir ap gkglev.'N'sya sssgstrdya dsvAgtftJ.5 rdnaknslyl 101 mnslraedt avyycyrdgv ettfyyyyyg jndvwg gttv tvseastkgp 151 svfplapcer etseetaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpss f gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmiertp evtcvwdvs hedpevqfnv 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwevlt vvhqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree pitknqvsltc Ivksfypsdi 401 avewesngqp epnykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfecev 451 mhealhnhyt qkelslspgk (SEO ID NO: 30) 1 mefglewlfl vailkgv ce vqllesgg?l vqpggslrls caasgftfss 51 y--mswyrqap gkglewvsai sgsggstyyn dsv?grftis rdj.skj.tlyl 101 qmnslraedt avyycakgya egwyyyyyyg m vwgqgttv tvseaetkgp 151 svfplapcsr eteestealg clvkdyfpep vtvewnsgal tegvhtfpav 201 Iqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlnisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc Ivkgfypsdi 401 avewesnggp ennykttpprn Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfecsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk ; (SEO ID NO 31) o 1 mefglewlfl vailkgvqce vqllesgggl v pggslris ctasgftr"ss 51 yampwyrqap gkglewvsai agsggttfya dsvkgrftís rdnsrttlyl 101 mnslraedt avyycakdJg VBdeyyyyyg pdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqesglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whgdwlngk ey ckvsnkg 351 Ipapiektis ktkgqprepq vytlppsree pitknqysltc Ivkgfypsdl 401 avewesngqp ennykttppm Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfecsv 451 mhealhnhyt qkslslspg (SEO ID NO: 32).

En una modalidad de la invención, la secuencia de señal es los aminoácidos 1-19 de SEQ ID NOs: 29-32. En una modalidad de la ¡nvención, la región variable madura está subrayada. En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antigeno del mismo de la invención comprende una o más CDRs (v.gr., 3 CDRS de cadena ligera) como se expuso antes. En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 19-24 pareadas con una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 13-18, respectivamente. En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R comprende una región variable de cadena ligera madura que comprende una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 25 ó 26 pareadas con una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 29 ó 30. En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R comprende una región variable de cadena ligera madura que comprende una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 27 ó 28 pareadas con una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 31 ó 32. En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento maduro o región variable de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33) (en una modalidad de la invención, la secuencia lider está subrayada; en una modalidad de la invención, las CDRs están en tipo negritas/cursivas): < 1 mefglswvfl vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasg/tfsd 51 yjnsvirqap gkglewveyi eeegetrdya dsvjcgrf t is rdnaknslyl 103 gmnslraedt avyycardgv et-tfyyyyyg jpdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcer eteestaalg clvkdyfpep vtvswnegal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 253 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 303 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvenkg 3S'J Ipapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm ldsdgeffly ekltvdkerw qqgnvfecsv 453 mhealhnhyt qkelslspgk En una modalidad de la invención, el anticuerpo anti-IGF1 R o 0 fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende los aminoácidos 20-470 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33). En una modalidad de la invención, an anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende región variable de cadena pesada de inmunoglobulina madura 2.12.1 fx 5 (aminoácidos 20-144 o SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34): q vqlvesgggl vkpggslrls caaegftfed yymswirqap gkglewveyi sssgstrdya dsvkgrftis rctnaknslyl q nslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvss En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una 0 cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento maduro o región variable 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 35) (en una modalidad de la invención, la secuencia líder está subrayada; en una modalidad de la invención, las CDRs están en tipo negritas/cursivas): 1 mc-mrvpa ll gllllwfpg rcdiqpitqsp sslsasvgdr vti tcra-xjd 51 irrdlgwyqq kpgkapkrl. yaasrlgsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 gpedfatyyc lg?nDypi-tf gqgtkveikr tvsapsvfif ppedeqlksg 151 taswcllnn fypreakvgw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskedyek hkvyacevth qglsspvtk= fnrgec En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la ¡nvención comprende los aminoácidos 23-236 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 35). En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la ¡nvención comprende región variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina madura 2.12.1 fx (aminoácidos 23-130 de SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 36): digmtqsp sslsasvgdr vtitcraeqd irrdigwyqq kpgkapkr.i ysasrlqscv psrfegsgeg teítltiesl qpedfatyyc lsbnnyprtf gqgtkveikr En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1R o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende o consiste de una ¡nmunoglobulina de cadena ligera que comprende o que consiste de los aminoácidos 23-236 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 35) y una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende o que consiste de los aminoácidos 20-470 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33). En una modalidad de la ¡nvención, el anticuerpo anti-IGF1R o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende uno o más 2.12.1 fx CDRs (v.gr., 3 CDRs de cadena ligera y/o 3 CDRs de cadena pesada) como se expuso antes. En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o fragmento de unión a antigeno del mismo comprende una región variable de cadena ligera de inmunoglobulina 7C10 humanizada; versión 1 (SEQ ID NO: 37): 1 dwmtqspls lpvtpgepas iscrssqsiv hsrjgntylqw yl?kpgcspq 51 lliykvsnrl ygvpdxfsge gsgtdftlki srvesedvgv yycfqgehvp 101 wtfgqgtkve ik En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende región variable de cadena ligera de inmunoglobulina 7C10 humanizada; versión 2 (SEQ ID NO: 38): 1 divmtqspls lpvtpgepas iscrssqeiv hsngntylqw ylqkpgqspq 53 lliykvsnrl ygvpdrfegs gsgtdftlki srveaedvgv yycfqgshvp 101 wtfgqgtkve ik En una modalidad de la invención, un anticuerpo antí-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una región variable de cadena pesada de inmunoglobulina 7C10 humanizada; versión 1 (SEQ ID NO: 39): 1 qvqlqeegpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewmg 51 yisydgtnny kpslkdriti srdts nqís lklsevtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende la región variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina 7C10 humanizada; versión 2 (SEQ ID NO: 40): 1 gvqlqesgrpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewig 53 yisydgtnny kpslk rvti erdteknqfs Iklssvtaad tavyycaryg 103 rvffdywgqg tlvtvss En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la ¡nvención comprende la región variable de cadena pesada de inmunoglobulina 7C10 humanizada; versión 3 (SEQ ID NO: 41): 1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysis ggylwnwj rq ppgkglewig 53 yaeydgtnny kpslkdrvti svdtskj.qfs Iklsevtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende región variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina A12 (SEQ ID NO: 42): 1 evqlvqsgae vkkpgssvkv sckasggtfs syaaswvrqa pgqglewpigg 51 npifgtany aqkfqgrvt- tadketetay melsslrsed tavyycarap 101 Irflewstqd g gttvtvss En una modalidad de la invención, un anticuerpo ant¡-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende región vapable de cadena vapable de ¡nmunoglobulina A12 (SEQ ID NO: 43): 1 sseltqdpav evalgqtvr.. tcqgdslrsy yaswyqqkpg qapvlviygk 51 nnrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycnsr dnsdnrlafg 101 ggtkltvls (SEQ ID NO: 105): 1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yatwyqqkpg qapalviyge 51 nkxpsgipdr fsgssegnta sltitgaqae deacyycksr dgsgqhlvfg 101 ggtkltvlg En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende región variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina 1A (SEQ ID NO: 44): 1 evqlvqeggg Ivhpggslrl scagsgftfr nyajnywvrqa pgkglewvea 51 ígsgggtyya dsvkgrít.e rdnaknsly) qpmelraedm avyycarapn 103 wgsdaídawg qgtmvtvee opcíonalmente incluyendo una o más de las siguientes mutaciones: R30, S30, N31 , S31 , Y94, H94, D104, E104. 5 En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una región variable de cadena ligera de inmunoglobulina 1 A (SEQ ID NO: 45) 3 diqmtqepee leesvgdrvt í tcrasqgi s swl awyqqkp ekapksl .ya 53 asel qegvps rfsgsgsgtd í tl t i sslqp edf styycqq ynsypptf gp 101 gtkvdik 0 opcionalmente ¡ncluyendo una o más de las siguientes mutaciones- P96, 196, P100, Q100, R103, K103, V104, L104, D105, E105 En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo ant¡-IGF1 R o fragmento de unión a antigeno del mismo de la invención comprende un anticuerpo de cadena individual (fv) 8A1 (SEQ ID NO: 46): I L) ) evqlvqsgae vkkpgeslt. íckgpgynff nywigwvrqm pgkglewmgi 5] jyptdsdtry epsfqgqvti svdksistey lqwsslkasd tamyycarei 101 rycpcgrcys gyygmdvvcq gtpwtvssgg gosggggsgg ggsseltgdp 3.3 avsvalgqtv ptcqgdslr syyaswyqqk pgqapvlvay gknnrpsgip 203 drfegsesgn tasltitgeq ?edeadyycn srdssgnhw fgcgtkltvl 25-. g En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende un 20 anticuerpo de cadena individual (fv) 9A2 (SEQ ID NO: 47): 3 qvq.vqsgae vr pgasvkv scktegytfr nydinwvrqa pgqglewmgr 5) ísghygntdh aqkfqgrffrí tkdtstetay rnelreltfdd tavyycarsq 103 wnvdywgrgt Ivtvssaggg sggggeaggg salnfmltqp hsvsespgkt 351 v iectrssg siasnyvgwy qqrpgssptt vifednrrpe gvpdrfegei 201 tssnseslt isglktedes dy^'cqs t as t nlwfggctk vtvlg En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antigeno del mismo de la invención comprende un anticuerpo de cadena individual (fv) 11 A4 (SEQ ID NO: 48): 3 evqllesggg Ivqpggslrj scaaegftfs syamswvrqa pgkglewvsa 51 isgsgqstyy adsvkgrft. srdnskntly lqmnslraed tavyycassp 30) yssrwysfdp wgqgtprvtvs sggggsgggg sggggsalsy eltqppsvsv 151 spgqtatitc egddlgnkyv swyqqkpgqs pvlviyqdtk rpsgiperfs 20] gsnsgniatl tisgtqavde adyycqvwdt gtwfgggtk ltvlg En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende un anticuerpo de cadena individual (fv) 7A4 (SEQ ID NO: 49): 1 evqlvqegae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqm pgkdlewmgi 51 iyptdedtry spefqgqvti svdksietay Iqwsslkasd tajpyycarsi 101 rycpggrcys gyygrmdvwgq gtmvtvssgg gssggggsgg ggsseltqdp 15) avsvalgqtv ritcrgdslr nyyeswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip 20) drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdesgnhmv fgggtkltvl 25) g En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende un anticuerpo de cadena individual (fv) 11 A1 (SEQ ID NO: 50): 1 evqlvesggg wqpgrslrl scaasgftfs dfamhwvrqi pgkglewleg 51 lrhdgstayy agsvkgrfti erdnerntvy lqmnslraed tatyycvtgs 103 gssgphafpv wgkgtlvtvs sggggsgggg sggggsalsy vltqppsaeg 151 tpgqrvtisc sgsnsnigty tvnwfqqlpg tapklliysn nqrpsgvpdr 201 fsgsksgtsa slaisglqse deadyycaaw ddelngpvfg ggtkvtvlg En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o fragmento de unión a antigeno del mismo de la invención comprende un anticuerpo de cadena individual (fv) 7A6 (SEQ ID NO: 51) 1 evqlvqsgae vkkpgeslt- sckgsgynff nywigwvrqm pgkglewmgi 51 iyptdsdtry spsíqggvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcye gyygmdvwgq gtlvtvesgg ggeggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcqgdelr syytnwfqqk pgqapllwy aknkrpsgip 201 drfegsssgn teeltitgaq aedeadyycn srdeegnhw fgggtkltvl 253 g En una modalidad de la invención, un anticuerpo anti-IGF1 R o un fragmento de unión a antígeno del mismo (v.gr., una inmunoglobulina de cadena pesada o cadena ligera) de la ¡nvención comprende una o más regiones determinantes de complementariedad (CDR) seleccionado del grupo que consiste de: sywmh (SEQ ID NO: 52); einpsngrtnynekfkr (SEQ ID NO: 53); grpdyygsskwyfdv (SEQ ID NO: 54); rssqsivhsnvntyle (SEQ ID NO: 55); kvsnrfs (SEQ ID NO: 56); y fqgshvppt (SEQ ID NO: 57). En una modalidad de la ¡nvención, un anticuerpo anti-IGF1 R o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende una región variable de inmunoglobulina de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste de : 1 gvqlvqegae wkpgaevkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkesstay mqlseltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO: 58); 1 qvqfqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sylmhwikqr pgrglewigr 51 idpnnwtkf nekfkskatl tvdkpeetay melssltsed eavyycarya 101 ycrpmdywgq gttvtves (SEQ ID NO: 59); 1 qvqlqqegae Ivkpgaevkl sckesgytít sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpengrtny nekfkrkatl tvdkesstay qleelteed savyyfargr 301 pdyygsskwy fdvwgagttv tvs (SEO ID NO: 60); 1 gvqlqqsgae Imkpgaevki eckatgytfe sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh 101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEO ID NO: 61); 1 qvqlqqpgsv Ivrpgaevkl sckasgytft sswihwakgr pgqglewige 51 ihpnsgntr.y nekfkgkatl tvdtssetay vdlssltsed savyycarwr 101 ygspyy-dy gsgttltvss (SEQ ID NO: 62); 1 qvqlqqpgae Ivkpgasvkl sckasgytft symhwvkgr pgrglewigr 51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpestay mqlsslteed eavyycaryd 101 yygeeyfdyw gqgttltvss (SEQ ID NO: 63); 1 gvqlvqsgae wkpgasvkl eckasgytft sywmhwvkqr pgqclewige 51 inpengrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgggttv tve (SEQ ID NO: 64); 1 vqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgg?lewige 51 inpengrtny nekfkrkatl tvdksestay rnq3se3tsed savyyfargr 103 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO: 65); 1 gvgivqsgae wkpgasvkl eckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 5) inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyíargr 101 pdyygsekwy fdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO: 66); 1 gvqlqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr 51 idpnsgct y nekfkskatl tvdkpestay glsslteed eavyycaryd 101 yygseyfdyv. gqgttvtvss (SEQ ID NO: 67); 1 qiqlqqsgpe Ivrpgasvki sckesgytf - dyyahwvkqr pgeglewigw 51 iypgsgr.tky nekfkgkatl tvdtssstay mqlsslteed savyfcargg 101 Xfamdywgqg tsvtvee (SEQ ID, NO: 68); 1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckassytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqleelteed savyyfargr 101 pdyygeekwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO: 69); 1 qiqlqqegpe Ivkpgasvki eckaegytft dyyinumkqk pgqglewigw 51 idpgegntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed tavyfcarek 101 ttyyyamdyw gqgtsvtvea (SEQ ID NO: 70); 1 vqlqqsgael kpgasvkis ckesgytfsd ywiewvkqrp ghglewigei 51 Ipgegstnyh erfkgkatft adtssstaym qlnelteede gvyyclhgny 301 dfdgwgqgtt Itvss (SEQ ID NO: 71); y 3 qvqllesgae 3mkpgasvki sckatgytfs ?íwiewvkqr pghg3ewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlseltsed savyycargh 301 syyfydgdyw gqgtevtves (SEQ ID NO: 72); y/o una región variable de inmunoglobullna de cadena ligera seleccionada del grupo que consiste de 1 dvlmtqipve Ipvslgdqas .scrssqnv hnngntylew ylqkpgqepq 51 lliykvsnrf sgvpdrfegs gsgtdftlk. erveeedlgv yycfqgshvp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQIDNO 73), 3 dv.mtqtple Ipvslgdpas iscrssosi. hsnvntylew ylqkpgqspk 53 lljykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlra srveaedlga yycfqgehvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQID O 74), 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iecrseqsiv fsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs aagtdftlri erveaedlgí yycfqgshvp 101 ptígggtkle ikr (SEO ID NO 75), 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas íscrssqsav henvntylew ylqkpgqspk 53 li.ykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedigi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEO ID NO 76), 1 dvlmtqtp3s 3pvs3gdpae ?scrssqsiv hsnvntylew yl?kpgcspr 53 ll.ykvsnrf sgvpdrfsgs gaatdftlrn erveaedlgí yycfqgshvp 103 ptfgggt?le ikr (SEO ID NO 77), 3 dv3mtqtp3e Ipvslgdqas iscrssquv hsngntylew ylqkpgqepk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki erveaedlgv yycfqgshvp 103 xtfgggtkle ikr (SEO ID NO 78), 1 dw tqtpls Ipvslgdpas iscrssqe v hsnvntylew ylqkpgqspk 51 31?ykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftln srveaedlc-. yycfoge vp 301 ptfgggtkle ikr (SEQID O 79), 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqeiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedigi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQID O 80). 1 dvlmtqtpls lp?'slgdpae iscrssqs.v hsnvntylev. ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf egvpdrfsge gagtdftlri erveaedigi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle lkr (SEQIDNO 81), 3 dvlmtqapvs lpvslgdqas iscrssanv hnncntylew ylqkpgqspq 51 ll_.ykvsnrf sgvpdrfsge gegtdftlki srveaedlgv yycfqgsl-vp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQIDNO 82), 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqae lecrfeqeiv hsngntylew ylqksgqspk 51 lliykvsnrf egvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 rtfgggtkle ikr (SEQ ID NO 83), 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqs.v henvptylew ylqkpgqspk 51 lliykvenrf sgvpdrfegs gsgtdftlri erveaedlgi yycfqcshvp 101 ptfgggtkle akr (SEO ID NO: 84); 1 dw tqtpls lpvslgdpas íecreeqsiv henvntylew ylqkpgqspk 51 lljykvsnrf sgvpdrfsge gagtdftlr. srveaedlgí yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO.85); 3 elvmtqtpls Ipvslgdqae iscrssqtiv hsngdtylclw flqkpgqspk 51 lliykvsnrf egvpdrfege gsgtdftlk- erveaedlgv yycfqgehvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 86); 1 dvlmtqtpls .scrseqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 llnykvenrf sgvpdrfsgs gagtdítlra srveaecigi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle lkr (SEQ ID NO- 87), 1 dwmtqtpls lpvslgapae iscresqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 ll?ykvsnrí sgvpdrfsgs gactdftlri srveaedigi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle jkr (SEQ ID NO: 88); 1 dvlmtqtpvs Isvslgdqae iscrssqsiv hstgntylew ylqkpgqspk 51 lliykisnrf egvpdrfege gsgtdftlka srveaedlgv yycfqashap 101 rtfgggtkle lkr (SEQIDNO 89); 1 dvlmtqtp3s 3pvs3gdqas isckssqsi- hssgntyfew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf egvpdrfsge gsgtdftlk. srveaedlgv yycfqgehip 101 ftfgsgtkle lkr (SEQIDNO- 90); 1 dieltqtple Ipvslgdqas lecrssqsiv hengntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlkr srveaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle ikr (SEQIDNO 91); 1 dvlmtqtpls lpvelgdqae íecrssqsiv henvntylew ylqkpgqspk SI lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlrj, srveaedlg. yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQIDNO.92); 1 dwmtqtpls lpvelgdpas lecreeqsiv henvntylew ylqkpgqepr 51 lliykvsnrf ssvpdrfsgs gagtdftlr: srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO- 93), 3 dvl tqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvenrf egvpdrfsgs gegtdftln srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle lkr (SEQ ID NO- 94); 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvenrf sgvpdrfegs g&gtdftlra srveaedlgi yycfqgehvp 101 ptfgggtkle lkr (SEQ ID NO: 95); 1 dv3mtqtp3s lpvslgdqas iscrsnqt.) lsdgdtylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrísgs gegtdítlka erveaedlgv yycfg?ehvp 101 ptfgggtkle lkr (SEO ID NO: 96); 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqae iscresqt-v hengntylew ylqkpgqspk 51 lliykvtnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgthap 101 ytfgggtkle iki (SEO ID NO 97), y 1 dvlmtqtpls Ipvelgdqas íscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliysieerf egvpdrfege gsgtdftlki ervqaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle jkr (SEQ ID NO- 98) El alcance de la presente ¡nvención ¡ncluye métodos en donde a un paciente se le administra un anticuerpo de receptor de factor de crecimiento similar a la anti-¡nsulina-1 (IGF1R) en donde la región variable del anticuerpo está enlazada a cualquier región constante de ¡nmunoglobulina. En una modalidad, la región variable de cadena ligera es enlazada a una región constante de cadena K. En una modalidad, la región variable de cadena pesada está enlazada a una región constante de cadena ?1 , ?2, ?3 o ?4. Cualquiera de las regiones variables de inmunoglobulina expuesta aquí, en modalidades de la invención, se puede enlazar a cualquiera de las regiones constantes anteriores. Además, el alcance de la presente invención comprende cualquier anticuerpo o fragmento de anticuerpo que comprende una o más CDRs (3 CDRs de cadena ligera y/o 3 CDRs de cadena pesada) y/o regiones de marco de trabajo de cualquiera de la inmunoglobulina de cadena ligera o inmunoglobulinas de cadena pesada expuestas aquí como identifica por cualquiera de los métodos expuestos en Chothia et al., J. Mol. Biol. 186:651 -663 (1985); Novotny y Haber, Proc Nati Acad. Sci. USA 82:4592-4596 (1985) o Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)).

El alcance de la presente ¡nvención incluye métodos en donde a un paciente se le administra un anti-receptor de factor de crecimiento similar al anticuerpo de ¡nsulina-1 (IGF1 R) en donde la región variable del anticuerpo es enlazada a cualquier región constante de ¡nmunoglobulina. En una modalidad, la región variable de cadena ligera es enlazada a una región constante de cadena K. En una modalidad, la región variable de cadena pesada es enlazada a una región constante de cadena ?1 , ?2, ?3 o ?4 (v.gr., lgG1 , lgG2, lgG3 o lgG4). El término "anticuerpo monoclonal," como se usa aqui, se refire a un anticuerpo obteido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones que ocurren naturalmente que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, siendo dirigidos contra un solo sitio antigénico. Los anticuerpos monoclonales son ventajosos ya que pueden ser sintetizados por un cultivo de hibridoma, esencialmente no contaminado por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como estando entre una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y cabe notar que se considera como aquel que requiere producción del anticuerpo por cualquier método particular. Como se mencionó antes, los anticuerpos monoclonales que se han de usar de conformidad con la presente invención se pueden hacer por el método de hibridoma descrito por primera vez por Kohier, et al., (1975) Nature 256: 495.

Un anticuerpo policlonal es un anticuerpo que se produjo entre o en presencia de uno o más de otros, anticuerpos no idénticos. En general, los anticuerpos policlonales se producen a partir de un linfocito B en presencia de algunos otros linfocitos B que produjeron anticuerpos no idénticos. Usualmente, los anticuerpos policlonales se obtienen directamente de un animal inmunizado. Un anticuerpo biespecífico o bifuncíonal es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadena pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden ser producidos por una variedad de métodos incluyendo fusión de hibridomas o enlace de fragmentos Fab'. Véase, v.gr., Songsivílai, et al., (1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 , Kostelny, ef al., (1992) J Immunol. 148:1547-1553. Además, los anticuerpos biespecíficos se pueden formar como "diacuerpos" (Holliger, et al., (1993) PNAS USA 90:6444-6448) o como "Janusinos" (Traunecker, et al., (1991) EMBO J. 10:3655-3659 y Traunecker, et al., (1992) Int. J. Cáncer Suppl. 7:51-52). El término "anticuerpo completamente humano" se refire a un anticuerpo que comprende secuencias de proteína de ¡mmunoglobulin humana únicamente. Un anticuerpo completamente humano puede contener cadenas de carbohidrato de murino si se produce en un ratón, en una célula de ratón o en un hibridoma derivado de una célula de ratón. De manera similar, "anticuerpo de ratón" se refire a un anticuerpo que comprende sólo secuencias de inmunoglobulina de ratón.

La presente invención incluye "anticuerpos quiméricos"- un anticuerpo que comprende una región variable de la presente invención fusionado o quimerizado con una región de anticuerpo (v.gr., región constante) de otra especie no humana (v.gr., ratón, caballo, conejo, perro, vaca, pollo). Estos anticuerpos se pueden usar para modular la expresión o actividad de IGF1 R en la especie no humana. El fragmento "Fv de cadena individual" o "sFv" de anticuerpos tiene los dominios VH y VL de un anticuerpo, en donde estos dominios están presentes en una cadena de polipéptido individual. Generalmente, el polípéptido sFv comprende además un enlazador de polípéptido entre los dominios V y VL que permite que el sFv forme la estructura deseada para unión a antígeno. Las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadena individual (patentes de E.U.A. Nos. 5,476,786; 5,132,405 y 4,946,778) se pueden adaptar para producir anticuerpos de cadena individuales específicos de anti-IGF1 R. Para una revisión de sFv, véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, N.Y., pp. 269-315 (1994). "Fragmentos de Fv estabilizados con disulfuro" y "dsFv" se refieren a moléculas de anticuerpo que comprenden una cadena pesada variable (VH) y una cadena ligera variable (VL) que son enlazadas por un puente de disulfuro. Los fragmentos de unión a antígeno de anticuerpos dentro del alcance de la presente invención también incluyen fragmentos F(ab)2 que pueden ser producidos por enlace enzimático de una IgG, por ejemplo, por pepsina. Los fragmentos Fab pueden ser producidos, por ejemplo, por reducción de F(ab)2 con ditiotreitol o mercaptoetilamina. Un fragmento Fab es una cadena de VL-CL anexa a una cadena de VH-CH? por un puente de disulfuro. Un fragmento F(ab)2 es dos fragmentos Fab que, a su vez, son anexados por dos puentes de disulfuro. La porción Fab de una molécula de F(ab)2 incluye una porción de la región Fc entre la cual están localizados puentes de disulfuro. Un fragmento F es una región VL o VH. Dependiendo de las secuencias de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, las inmunoglobulinas se pueden asignar a clases diferentes. Hay por lo menos cinco clases mayores de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG y IgM, y algunas de éstas se pueden dividir además en subclases (isotipos), v.gr., lgG-1 , lgG-2, lgG-3 y lgG-4; lgA-1 y lgA-2. Los anticuerpos anti-IGF1 R de la invención también se pueden conjugar a una porción química. La porción química puede ser, entre otras, un polímero, un radionúclido o un factor citotóxico. Preferiblemente la porción química es un polimero que incrementa la vida media de la molécula de anticuerpo en el cuerpo de un sujeto. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) (v.gr., PEG con un peso molecular de 2kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12kDa, 20 kDa, 30kDa o 40kDa), dextrano y monométoxipolietilenglicol (mPEG). Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981 ) describe anticuerpos de cadena individual conjugados con PEG. Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553) describe conjugación de anticuerpos con PEG que se une a un quelatador de radiometal (ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA)). Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la invención también se pueden conjugar con marcadores tales como 99Tc90Y, 111ln, 32P, 14C, 125l, 3H, 131l, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, y 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr y 56Fe. Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la invención también se pueden conjugar con marcadores fluorescentes o quimioluminescentes, incluyendo fluoróforos tales como quelatos de tierras raras, fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus derivados, isotiocianato, ficoeritrina, ficocianina, aloficocianina, o-ftaladehído, fluorescamina, 152Eu, dansilo, umbelliferona, luciferina, marcador de luminal, marcador de isoluminal, un marcador de éster de acridinio aromático, un marcador de imidazol, un marcador de sal de acridímio, un marcador de éster de oxalato, un marcador de aequorin, 2,3-dihidroftalazinodionas, bíotina/avidina, marcadores de espin y radicales libres estables. Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo también se pueden conjugar a un factor citotóxico tal como toxina de difteria, cadena de exotoxina A de Pse?domonas aeruginosa, cadena de ricino A, cadena de abrina A, cadena de modeccina A, alfa-sarcina, proteínas y compuestos de Aleurites fordii (v.gr., ácidos grasos), proteinas de diantina, proteínas PAPI, PAPII y PAP-S de Phytolacca americana, inhibidor de Momordica charantia, curcina, crotina, inhibidor de Saponaria officinalis, mitogeilina, restrictocina, fenomicina, y enomicina. Cualquier método conocido en la técnica para conjugar las moléculas de anticuerpo de la invención a las varias porciones se puede utilizar, incluyendo aquellos métodos descritos por Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; y Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407. Los métodos para conjugar anticuerpos son convencionales y muy bien conocidos en la técnica. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es BMS-577098 Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los derivados de pirimidina expuestos en WO 03/48133, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los inhibidores de tirosina cinasa expuestos en WO 03/35614, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los inhibidores de tirosina cinasa expuestos en WO 03/35615, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: R- ' II N -JCRa2)n CRn2)p Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los inhibidores de tirosina cinasa expuesto en WO 03/35616, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: ). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los inhibidores de tirosina cinasa expuesto en WO 03/35619, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomíosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es un inhibidor de cinasa de objetivos múltiples que también inhibe, v.gr., VEGF-2R, Kit, FLT3 y/o PDGFR, por ejemplo, SU- 11248 (v.gr., maleato de sunitinib) o Bay43-9006 (sorafenib). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los compuestos expuestos en WO 03/24967, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los compuestos expuestos en WO 04/30625, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los compuestos expuestos en WO 04/30627, por ejemplo, que comprende la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de las heteroaril-arilureas extpuestas en WO 00/35455, por ejemplo, que comprenden la estructura de núcleo: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es cualquiera de los péptidos expuestos en WO 03/27246. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R es o cualquier derivado de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimídina descrito en la publicación de solicitud del PCT No. WO 02/92599. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención.

Generación de anticuerpos Cualquier método adecuado se puede usar para inducir un anticuerpo con las propiedades biológicas deseadas para inhibir IGFR1. Es deseable preparar anticuerpos monoclonales (mAbs) a partir de varios hospederos mamíferos tales como ratones, roedores, primates, humanos, etc. La descripción de técnicas para preparar dichos anticuerpos monoclonales se puede encontrar en v.gr., en Stítes, et al. (eds.) BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY (4a. ed.) Lange Medical Publícations, Los Altos, CA, y referencias citadas en la misma; Harlow y Lañe (1988) ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL CSH Press; Goding (1986) MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND PRACTICE (2a. ed.) Academic Press, New York, NY. Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales se pueden obtener mediante una variedad de técnicas familiares para los investigadores expertos en la técnica. Típicamente, células del bazo de un animal inmunizado con un antígeno deseado son inmortalizadas, comúnmente por fusión con una célula de mieloma. Véase, Kohier y Milstein (1976) Eur. J. Immunol. 6:51 1 -519. Métodos alternativos de inmortalización incluyen la transformación con virus de Epstein Barr, oncogenes o retrovirus, u otros métodos conocidos en la técnica. Véase, v.gr., Doyle, et al. (eds. 1994 y suplementos periódicos) CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES, John Wiley and Sons, New York, NY. Las colonias que surgen de células inmortalizadas individuales son determinadas selectivamente para la producción de anticuerpos de la especificidad y afinidad deseadas para el antígeno, y el rendimiento de los anticuerpos monoclonales producidos por dichas células puede ser incrementado por varias técnicas, incluyendo inyección en la cavidad peritoneal de un hospedero vertebrado. Alternativamente, se pueden aislar secuencias de ADN que codifiquen un anticuerpo monoclonal de un fragmento de unión del mismo al determinar selectivamente una genoteca de ADN para células B humanas de conformidad con, v.gr., el protocolo general delineado por Huse, et al. (1989) Science 246:1275-1281. Otras técnicas adecuadas implican la selección de genotecas de anticuerpos en fagos o vectores similares. Véase, v.gr, Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989); y Ward ef al., Nature 341 :544-546 (1989). Los polipéptidos y anticuerpos de la presente ¡nvención se pueden usar con o sin modificación, ¡ncluyendo anticuerpos quiméricos o humanizados. Frecuentemente, los polipéptidos de anticuerpos serán marcados mediante la unión, ya sea covalentemente o no covalentemente, de una sustancia que provee una señal detectable. Una amplia variedad de marcadores y técnicas de conjugación se conocen y se reportan extensivamente tanto en literatura científica como en patentes. Los marcadores adecuados incluyen radionúclidos, enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, porciones fluorescentes, porciones quimioluminiscentes, partículas magnéticas y similares. Las patentes que enseñan el uso de dichos marcadores incluyen las patentes de E.U.A. Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; y 4,366,241. También, se pueden producir inmunoglobulinas recombinantes, véase Cabilly, patente de E.U.A. No. 4,816,567; y Queen et al. (1989) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033; o se pueden hacer en ratones transgénicos, véase Méndez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156. Métodos adicionales para producir anticuerpos quiméricos, humanizados y humanos son bien conocidos en la técnica. Véase, v.gr., patente de E.U.A. No. 5,530,101 , expedida a Queen eí al, patente de E.U.A. No. 5,225,539, expedida Winter eí al, patente de E.U.A. No. 4,816,397 expedida a Boss eí al, todas las cuales se incorporan aqui por referencia en su totalidad. Las líneas celulares de mamíferos disponibles como hospederos para la expresión de anticuerpos de la invención son bien conocidas en la técnica e incluyen muchas líneas de células inmortalizadas disponibles del American Type Culture Collection (Depósito Norteamericano de Cultivos Tipo) (ATCC). Estas incluyen, entre otras, células de ovario de hámster chino (CHO), células NSO, SP2, células HeLa, células de riñon de hámster recién nacido (BHK), células de riñon de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (v.gr., Hep G2), células A549, células 3T3, células HEK-293 y un número de otras líneas celulares. Las células de hospedero mamífero incluyen células humanas, de ratón, rata, perro, mono, cerdo, cabra, bovino, caballo y hámster. Las lineas celulares de preferencia particular se seleccionan a través de la determinación de qué lineas celulares tienen niveles de expresión altos. Otras lineas celulares que se pueden usar son lineas celulares de insecto, tales como, Sf9, células de anfibio, células bacterianas, células vegetales y células de hongos. Cuando vectores de expresión recombinantes que codifican la cadena pesada o porción de unión a antígeno de la misma, la cadena ligera y/o porción de unión a antígeno de la misma se introducen en células hospedero de mamífero, los anticuerpos se producen cultivando las células hospedero durante un periodo suficiente para permitir la expresión del anticuerpo en las células hospedero o, muy preferiblemente, la secreción del anticuerpo en el medio de cultivo en el cual se cultivas las células hospedero. Los anticuerpos se pueden recuperar del medio de cultivo usando métodos de purificación de proteína estándares. Además, la expresión de anticuerpos de la invención (u otras porciones de los mismos) a partir de líneas celulares de producción se pueden incrementar usando un número de técnicas conocidas. Por ejemplo, el sistema de expresión de gen de glutamina sintetasa (el sistema GS) es un enfoque común para incrementar la expresión bajo ciertas condiciones. El sistema GS se describe en forma completa o en parte en conexión con las patentes europeas Nos. 0 216 846, 0 256 055, y 0 323 997!y la solicitud de patente europea No. 89303964.4. Es probable que los anticuerpos expresados por diferentes lineas celulares o animales transgénicos tengan diferente glicosilación unas de otras. Sin embargo, todos los anticuerpos codificados por moléculas de ácido nucleico que se proveen aquí, que comprenden las secuencias de aminoácidos provistas aquí, son parte de la presente invención, independientemente de la glicosilación de los anticuerpos.

Quimioterapéutica adicional El alcance de la presente invención comprende composiciones que comprenden un inhibidor de IGF1 R de la invención en asociación con un agente quimioterapéutico adicional junto con métodos para tratar neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, cánceres pediátricos o cáncer pancreático mediante la administración del inhibidor de IGF1 R en asociación con el agente quimioterapéutico adicional (v.gr., un agente quimioterapéutico anticanceroso o antiemético). Un agente quimioterapéutico adicional comprende cualquier agente que induce una respuesta fisiológica benéfica en un individuo al cual se administra; por ejemplo, en donde el agente alivio e elimina síntomas o causas de enfermedad dentro del sujeto al cual se administra. Un agente quimioterapéutico adicional incluye cualquier agente quimioterapéutico anticanceroso. Un agente terapéutico anticanceroso es cualquier agente que, por ejemplo, alivia o elimina síntomas o causas de cáncer en el sujeto al cual se administra. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con etopósido (VP-16; Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático, o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con gemcitabina Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con cualquier compuesto descrito en la solicitud de patente de E.U.A. publicada No. U.S. 2004/0209878A1 (v.gr., que comprende una estructura de núcleo representada por o doxorubicína ( incluyendo Caelyx o Doxil® (inyección de liposoma de HCl de doxorubicina; Ortho Biotech Products LP; Raritan, NJ). Doxil® comprende doxorubicina en vehículos de liposoma STEALTH® que están compuestos de sal de sodio de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-1 ,2-distearoil-sr.-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-DSPE), fosfatidilcolina de soya completamente hidrogenada (HSPC), y colesterol. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con 5'-desoxi-5-fluorouridina ( )• Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con vincristina ( ( ), Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con teomozolomida cualquier inhibidor de CDK tal como ZK-304709, Seliciclib (R-roscoviline) cualquier inhibidor de MEK tal como PD0325901 AZD-6244; capecitabine (5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citídina); o ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-5-il)etil]benzoil]-, sal de disodio, heptahidrato heptahidrato de disodio pemetrexado). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con camptotecina Stork eí al., J. Am. Chem. Soc. 93(16): 4074-4075 (1971); Beisler eí al., J. Med. Chem. 14(11): 1116-1117 (1962)) o irinotecan ( vendido como Camptosar®; Pharmacia & Upjohn Co.; Kalamazoo, Ml). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con el régimen de FOLFOX (oxaliplatin junto con fluorouracilo infusional ( y ácido folínico (Chaouche eí al., Am. J. Clin. Oncol. 23(3):288-289 (2000); de Gramont et al., j. Clin. Oncol. 18(16):2938-2947 (2000)). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un antiestrógeno tal como (tamoxífen; vendido como Nolvadex® por AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington , DE) o (citrato de toremifeno; vendido como Fareston® por Shire US, Inc.; Florence, KY). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un inhibidor de aromatasa tal como (anastrazol; vendido como Arimidex® por AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE), (exemestano; vendido como Aromasin® por Pharmacia Corporation; Kalamazoo, Ml) o (letrozole; vendido como Femara® by Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJ). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un estrógeno tal como DES(dietilestilbestrol), (estradiol; vendido como Estrol® por Warner Chilcott, Inc.; Rockaway, NJ) o estrógenos conjugados (vendidos como Premarin® por Wyeth Pharmapeuticals Inc.; Philadelphia, PA). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con agentes anti-angiogenésis incluyendo bevacizumab (Avastin™; Genentech; San Francisco, CA), el anticuerpo anti-VEGFR-2 IMC-1C11 , otros inhibidores de VEGFR tales como: CHIR-258 cualquiera de los inhibidores expuestos en WO2004/13145 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: WO2004/09542 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: WO00/71129 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: 004/09601 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: WO2004/01059 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: WO01/29025 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: WO02/32861 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo: o expuesta en WO03/88900 (v.gr., que comprende la fórmula estructural de núcleo % H o ^C Cx X 3-[5-(metilsulfonilpiperidinmetil)-imndolil]quinolina; Vatalanib PTK/ZK; CPG-79787; ZK-222584), AG-013736 y la trampa de VEGF (AVE-0005), un receptor de señuelo soluble que comprende porciones de receptores de VEGF 1 y 2. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un agonista de LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) tal como la sal de acetato de [D-Ser(Bu t ) 6, Azgly 10] acetato de (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 [C59H84N?8O14 -(C2H4O2) x en donde x = 1 a 2.4]; (acetato de goserelin; vendido como Zoladex® por AstraZeneca UK Limited; Macclesfield, Inglaterra), (acetato de leuprólido; vendido como Eligard® por Sanofi-Synthelabo Inc.; New York, NY) o (pamoato de triptorelin; vendido como Trelstar® por Pharmacia Company, Kalamazoo, Ml). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un agente progestacional tal como (acetato de medroxiprogesterona; vendido como Provera® por Pharmacia & Upjohn Co.; Kalamazoo, Ml), (caproato de hidroxiprogesterona; 17-((1-Oxohexil)oxi)pregn-4-eno-3,20-diona), acetato de megestrol o progestínas. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM) tal como (raloxifeno; vendido como Evista® por Eli Lilly and Company; Indianapolis, IN). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con un anti-andrógeno ¡ncluyendo, pero sin limitarse a: (bicalutamida; vendida como CASODEX ® por AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE); (flutamida; 2-metil-N-[4-nitro-3(trífluorometil)fen¡l]propanamida; vendida como Eulexin® por Schering Corporation; Kenilworth, NJ); (nilutamida; vendida como Nilandron® por Aventis Pharmaceuticals Inc.; Kansas City, MO) y (acetato de megestrol; vendido como Megace® por Bristol-Myers Squibb). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con uno o más inhibidores que antagonizan la acción del receptor de EGF o HER2, incluyendo, pero sin limitarse a, CP-724714 TAK-165 HKI-272 OSI-774 eriotinib, Hidalgo eí al., J. Clin. Oncol. 19(13): 3267-3279 (2001)), Lapatanib GW2016; Rusnak et ai, Molecular Cáncer Therapeutics 1 :85-94 (2001); N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]- 4-quinazoiinamina; solicitud del PCT No. WO99/35146), Canertinib (CI-1033; Eriichman eí al., Cáncer Res. 61 (2):739-48 (2001); Smaill eí al., J. Med. Chem. 43(7). 1380-97 (2000)), ABX-EGF anticuerpo (Abgenix, Inc.; Freemont, CA; Yang eí al., Cáncer Res. 59(6):1236-43 (1999); Yang eí al., Crit Rev Oncol Hematol. 38(1 ):17-23 (2001)), erbitux (U.S. Patent No. 6,217,866; IMC- C225, cetuxímab; Imclone; New York, NY), EKB-569 Wissner eí al., J. Med. Chem. 46(1): 49-63 (2003)), PKI-166 CGP-75166), GW-572016, cualquier anticuerpo anti-EGFR y cualquier anticuerpo anti-HER2. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomíosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con: (lonafarnib, Sarasar™; Schering-Plough; Kenilworth, NJ). En otra modalidad, uno de los siguientes inhibidores de FPT se provee en asociación con un inhibidor de IGF1 R: Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. Otros inhibidores de FPT, que se pueden proveer en asociación con un;inhibidor de IGF1 R incluyen BMS-214662 Hunt eí al., J. Med. Chem. 43(20):3587-95 (2000); Dancey et al., Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002); (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H-1 ,4-benzodiazepina)) y R155777 (tipifarnib; Garner et al,, Drug Metab. Dispos. 30(7):823- 30 (2002); Dancey et al., Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002); (B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)- quinolínona]; vendido como Zarnestra™; Johnson & Johnson; New Brunswick, NJ). Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con (Amifostina); OH (NVP-LAQ824; Atadja eí al., Cáncer Research 64: 689-695 (2004)), (ácido suberoilanalidohidroxámico), (ácido valproico; Michaelis eí al., Mol. Pharmacol. 65:520-527 (2004)), (tricostatin A), (FK-228; Furumai et al., Cáncer Research 62: 4916-4921 (2002)), (SU11248; Mendel eí al., Clin. Cáncer Res. 9(1 ):327-37 (2003)), (BAY43-9006), (KRN951), (Aminoglutetimida); (Amsacrina); (Anagrelida); (Anastrozol; vendido como Apmidex por AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE); Asparaginase; vacuna contra Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (Garrido et al., Cytobios. 90(360):47-65 (1997)); (Bleomicina); (Buserßlin); (Busulfan; 1 ,4-butanodiol, dimetansulfonato; vendido como Busulfex® por ESP Pharma, Inc.; Edison, New Jersey); (Carboplatin; vendido como Paraplatin® por Bristol-Myers Squibb; Princeton, NJ); dd d dY (Carmustine); (Clorambucil); NH, i z H,M-P. -CI I Cl (Cisplatin); (Cladribine); (Clodronato); (Ciclofosfamida); (Ciproterona); (Citarabine); (Dacarbazine); (Dactinomicina); ÑH, (Daunorubicina), (Dietilestilbestrol), H.N (Epirubicin); (Fludarabine); (Fludrocortisone); (Fluoximetasona); (Flutamida); ,OH H2N (Hidroxiurea); (Idarubicina); (Ifosfamida); (Imatiníb; vendido como Gleevec® por Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJ); (Leucovorin); -CH.

(Leuprólido); (Levamisol); (Lomustine); (Mecloretamina); NH. iClCHjCHf};"- 3)- I CH? - -C- --COOH I H (Melfalan; vendido como AIkeran® por Celgene Corporation; Warren, NJ); (Mercaptopurina); HS . Na •o A> (Mesna); (Metotrexato); (Mitomicina); (Mitotano); (Mitoxantrona); (Nilutamida); octreótido (L-Cisteinamida, D-fenilalaníl-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil)-, (2_7)-disulfuro cíclico; [R R*. R*)]; Katz eí ai, Clin Pharm. 8(4):255-73 (1989); vendido como Sandostatin LAR® Depot; Novartis Pharm. Corp; E. Hanover, NJ); oxalíplatin ( vendido como Eloxatin™ por Sanofi-Synthelabo Inc.; New York, NY); P03HNa NHa-CH2-CH2-C-OH 5H¡>0 P03HNa (Pamidronato; vendido como Aredia® por Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJ); (Pentostatin; vendido como Nipent® por Supergen; Dublín, CA); (Plicamicina); (Porfimer; vendido como Photofrin® por Axcan Scandipharm Inc.; Birmingham, AL); (Procarbazína); (Raltitrexed); Rituximab (vendido como Rituxan® por Genentech, Inc.; South San Francisco, CA); HO (Streptozocín); (Tenipósido); (Testosterona); (Talidomida); (Tioguanina); d " /I N ¿? (Tiotepa); (Tretinoin); (Vindesina) o ácido 13-cis-retinoico Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con uno o más de: mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deooxiuridina, citosina arabinosida, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicin, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecan, razoxin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291 , escualamina, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucin-12, IM862, angiostatin, vitaxin, droloxifen, idoxifen, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucin, diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, docetaxel, epitilona B, BMS-247550 (véase, v.gr., Lee eí al., Clin. Cáncer Res. 7:1429-1437 (2001)), BMS-310705, droloxifen (3-hidroxitamoxifen), 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acoibifeno, lasofoxifeno (CP-336156), idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK 86619, topotecan, PTK787/ZK 222584 (Thomas eí al., Semin Oncol. 30(3 Suppl 6):32-8 (2003)), el anticuerpo VEGF humanizado Bevacizumab, VX-745 (Haddad, Curr Opin. Investig. Drugs 2(8):1070-6 (2001)), PD 184352 (Sebolt-Leopold, eí al. Nature Med. 5: 810-816 (1999)), rapamicina, CCI-779 (Sehgal eí al., Med. Res. Rev., 14:1 -22 (1994); Elit, Curr. Opin. Investig. Drugs 3(8): 1249-53 (2002)), LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646 (Vlahos et al., J. Biol. Chem. 269(7): 5241-5248 (1994)), wortmannin, BAY-43-9006, (Wilhelm eí al., Curr. Pharm. Des. 8:2255-2257 (2002)), ZM336372, L-779,450, cualquier inhibidor Raf descrito en Lowinger eí al., Curr. Pharm Des. 8:2269-2278 (2002); flavopiridol (L86-8275/HMR 1275; Senderowicz, Oncogene 19(56): 6600-6606 (2000)) o UCN-01 (7-hidroxi estaurosporina; Senderowicz, Oncogene 19(56): 6600-6606 (2000)). Métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico mediante la administración de estos agentes está dentro del alcance de la presente invención, En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con uno o más de cualquiera de los compuestos expuestos en la patente de E.U.A. 5,656,655, que describe inhibidores de heteroaril EGFR sustituidos con estirilo; en la patente de E.U.A. 5,646,153 que describe los inhibidores de EGFR y PDGFR arilheteroarilcarbocílico y heteroarilcarbocíclico bis-mono y/o bicíclico; en la patente de E.U.A. 5,679,683 que describe compuestos de pirimidina tricíclicos que inhiben EGFR; en la patente de E.U.A. 5,616,582 que describe derivados de quinazolina que tienen actividad inhibidora de tirosina cinasa de receptor; en Fry eí al., Science 265 1093-1095 (1994) que describe un compuesto que tiene una estructura que inhibe EGFR (véase figura 1 de Fry eí al.); en patente de E.U.A. 5, 196,446 que describe compuestos de heteroariletenodiilo o heteroariletenodiilarilo que inhiben EGFR; en Panek, eí al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283: 1433-1444 (1997) que describe un compuesto identificado como PD166285 que inhibe las familias EGFR, PDGFR y FGFR de receptores PD166285 identificadas como 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-dietilaminoetoxi)fenilarnino)-8-metil-8H-pirido(2,3-d)pirimid¡n-7-ona. Métodos de tratamiento o prevención de rabdomíosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico mediante la administración de estos agentes están dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, un inhibidor de IGF1 R se provee en asociación con uno o más de cualquiera de: interferón alfa-2a pegilado o no pegilado, interferón alfa-2b, pegilado o no pegilado, interferón alfa-2c pegilado o no pegilado, ¡nterferón alfa n-1 pegilado o no pegilado, interferón alfa n-3 pegilado o no pegilado e interferón de consenso o albúmina-interferón-alfa pegilado o no pegilado. Los métodos de tratamiento o prevención de rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico mediante la administración de estos agentes está dentro del alcance de la presente invención. El término "interferón alfa", como se usa aquí, significa la familia de proteínas específicas de especie altamente homologas que inhiben la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Interferones-alfa adecuados típicos incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa-b recombinante, interferón alfa-a recombinante, interferón alfa-c recombinante, interferón alfa 2, interferón alfa-n1 (INS), una mezcla purificada de interferones alfa neutros, un interferón alfa de consenso tales como aquellos que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,897,471 y 4,695,623 (especialmente ejemplos 7, 8 ó 9 de las mismas), o interferón alfa-n3, una mezcla de interferones alfa naturales. El interferón alfa-2a se vende como ROFERON-A® por Hoffmann-La Roche (Nutley, NJ). El interferón alfa-2b se vende como INTRON-A® por Schering Corporation (Kenilworth, NJ). La fabricación de interferón alfa 2b se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 4,530,901. El interferón alfa-n3 es una mezcla de interferones naturales vendidos como ALFERON N INJECTION® por Hemispherx Biopharma, Inc. (Philadelphia, PA). El interferón alfa-n1 (INS) es una mezcla de interferones naturales vendidos como WELLFERON® por Glaxo-Smith-Kline (Research Triangle Park, NC). El interferón de consenso es vendido como INFERGEN® por Intermune, Inc. (Brisbane, CA). El interferón alfa-2c es vendido como BEROFOR® por Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. (Ridgefield, CT). Una mezcla purificada de interferones naturales es vendida como SUMIFERON® por Sumítomo; Tokyo, Japón. El término "interferón alfa pegilado" como se usa aquí significa conjugados de interferón alfa modificados con polietilenglicol, preferiblemente interferón alfa-2a y alfa-2b. El conjugado de polietilenglicol-interferón alfa-2b preferido es PEG 12000-interferón alfa-2b. Las frases "interferón alfa conjugado con polietilenglicol de peso molecular de 12,000" y "PEG 12000- IFN alfa" como se usa aquí incluyen conjugados tales como los que se preparan de conformidad con los métodos de la solicitud internacional No. WO 95/13090 y que contienen enlaces de uretano entre los grupos amino del interferón alfa-2a o -2b y polietilenglicol que tienen un peso molecular promedio de 12000. El interferón alfa pegilado, PEG 12000-IFN-alfa-2b está disponible de Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ. El PEG 12000-interferón alfa-2b preferido se puede preparar uniendo un polímero de PEG al grupo amino épsilon de un residuo de lisina en la molécula de interferón alfa-2b. Una sola molécula de PEG 12000 puede ser conjugada a grupos amino libres en una molécula de IFN alfa-2b mediante un enlace de uretano. Este conjugado se caracteriza por el peso molecular de PEG 12000 unido. El conjugado de PEG 12000-IFN alfa-2b se puede formular como un polvo liofilizado para inyección. El interferón alfa-2b pegilado se vende como PEG-INTRON® por Schering Corporation (Kenilworth, NJ). El interferón-alfa-2a pegilado se vende como PEGASYS® por Hoffmann-La Roche (Nutley, NJ). Otros conjugados de interferón alfa se pueden preparar acoplando un interferón alfa a un polímero soluble en agua. Una lista no limitante de dichos polímeros incluye otros homopolímeros de óxido de polialquíleno tales como polipropilenglicol, polioles polioxíetilados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloque de los mismos. Como una alternativa a polímeros basados en óxido de polietileno, efectivamente matepales no antigénicos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamides, alcoholes polivinílicos, polímeros basados en carbohidrato y similares se pueden usar. Dichos conjugados de ¡nterferón alfa-polímero se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 4,766,106, patente de E.U.A. No. 4,917,888, solicitud de patente europea No. 0 236 987 ó 0 593 868 o la publicación internacional No. WO 95/13090. Las composiciones farmacéuticas de ¡nterferón alfa pegilado adecuadas para administración parenteral se pueden formular con un regulador de pH adecuado, v.gr., Tris-HCl, acetato o fosfato tal como regulador de pH de fosfato de sodio dibásico/fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (v.gr., sacarosa), vehículos (v.gr., albúmina de plasma humano), agentes de toxicidad (v.gr., NaCI), conservadores (v.gr., timerosol, cresol o alcohol bencílico) agentes tensioactivos (v.gr., tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El interferón alfa pegilado se puede almacenar como polvo liofilizado bajo refrigeración a 2°-8°C. Las soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se almacenan entre 2° y 8°C y se usan dentro de 24 horas de reconstitución. Véase, por ejemplo, patentes de E.U.A.. Nos, 4,492,537; 5,762,923 y 5,766,582. Las soluciones acuosas reconstituidas también se pueden almacenar en jeringas de dosis múltiples rellenadas, tales como aquellas útiles para el suministro de fármacos tales como insulina. Jeringas adecuadas típicas ¡ncluyen sistemas que comprenden un frasco prellenado unido a una jeringa de tipo pluma tal como NOVOLET® Novo Pen disponible de Novo Nordisk o REDIPEN®, disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ. Otros sistemas de jeringa incluyen una jeringa de tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente y polvo de ¡nterferón alfa pegilado liofilizado en un compartimiento separado.

El alcance de la presente invención también incluye composiciones que comprenden un inhibidor de IGF1 R en asociación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos anticancerosos (v.gr., como se describe aquí), y opcionalmente (es decir, con o sin) en asociación con uno o más antieméticos incluyendo pero sin limitarse a palonosetron (vendido como Aloxi por MGI Pharma), aprepitant (vendido como Emend por Merck and Co.; Rahway, NJ), difenhidramina (vendido como Benadryl® por Pfizer; New York, NY), hidroxizina (vendido como Atarax® por Pfizer; New York, NY), metoclopramida (vendido como Reglan® por AH Robins Co,; Richmond, VA), lorazepam (vendido como Ativan® por Wyeth; Madison, NJ), alprazolam (vendido como Xanax® por Pfizer; New York, NY), haloperidol (vendido como Haldol® por Ortho-McNeil; Raritan, NJ), droperidol (Inapsine®), dronabinol (vendido como Marinol® por Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, GA), dexametasona (vendido como Decadron® por Merck and Co.; Rahway, NJ), metilprednisolona (vendido como Medrol® por Pfizer; New York, NY), proclorperazina (vendida como Compazine® por Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), granisetron (vendido como Kytril® por Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, NJ), ondansetron (vendido como Zofran® por Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), dolasetron (vendido como Anzemet® por Sanofi-Aventis; New York, NY), tropisetron (vendido como Navoban® por Novartis; East Hanover, NJ). Las composiciones que comprenden un antiemético son útiles para prevenir o tratar náuseas; un efecto colateral común de quimioterapia anticancerosa. Por consiguiente, la presente invención también incluye métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto mediante la administración de un inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos (v.gr., como se describe aquí) y opcionalmente en asociación con uno o más antieméticos. La presente invención comprende además un método para tratar o prevenir cualquier etapa o tipo de neuroblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico al administrar un agente inhibidor de IGFR en asociación con un procedimiento terapéutico tal como tumorectomía quirúrgica o tratamiento con radiación anticancerosa; opcionalmente en asociación con un agente quimíoterapéutico adicional y/o antiemético, por ejemplo, como se expuso anteriormente.

Métodos y administración terapéuticos La presente invención incluye métodos para usar una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar o prevenir rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma, o cualquier cáncer pediátrico. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de IGF1 R en asociación con un agente quimioterapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable también están dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica de farmacia; véase, v.gr., Gilman, eí al., (eds.) (1990), The Pharmacoloqical Bases of Therapeutics, 8a Ed., Pergamon Press; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.; Avis, eí al., (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications Dekker, New York; Lieberman, eí al., (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets Dekker, New York; y Lieberman, eí al., (eds.) (1990), Pharmaceutical Dosaqe Forms: Disperse Systems Dekker, New York. El término "neuroblastoma" incluye todos los tipos y etapas de neuroblastoma. Neuroblastoma es un cáncer de células nerviosas especializadas llamadas células de la cresta neural. El neuroblastoma puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo pero a menudo ocurre en las glándulas suprarrenales. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir todos los tipos y etapas de neuroblastoma en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional. Un tipo de neuroblastoma expresa un receptor de neutrofina de TRK-A, es hiperdiploide y tiende a tener regresión espontáneamente. Otro tipo de neuroblastoma expresa un receptor de neurotrofina de TRK-B; ha ganado un cromosoma adicional, 17q; tiene pérdida de heterocigosídad de 14q; y es genómicamente inestable. En un tercer tipo de neuroblastoma, el cromosoma 1 p se pierde y el gen N-MYC se amplifica (Maris eí al., J Clin Oncol 17 (7): 2264-79 (1999); Lastowska eí al., J. Clin. Oncol. 19 (12): 3080-90 (2001). El término "rabdomiosarcoma" incluye todos los tipos y etapas de rabdomíosarcoma. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir todos los tipos y etapas de rabdomiosarcoma, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional. Por ejemplo, subtipos de rabdomiosarcoma incluyen: rabdomiosarcomas embrionarios, rabdomiosarcomas alveolares, rabdomiosarcoma indiferencíado, rabdomiosarcoma botrioide y rabdomiosarcoma pleomórfico. En general, el rabdomiosarcoma embrionario (ERMS) tiende a ocurrir en el área de la cabeza y cuello, vejiga, vagina y en o alrededor de la próstata y testículos. Estos usualmente afectan a recién nacidos y niños pequeños. En general, el rabdomíosarcoma alveolar (ARMS), ocurre más frecuentemente en músculos grandes del tronco, brazos y piernas y típicamente afecta a niños más grandes o adolescentes. Este tipo se denomina alveolar porque las células malignas forman espacios huecos pequeños o alvéolos. En general, el rabdomiosarcoma botrioíde, un subconjunto de rabdomiosarcoma embrionario surge por abajo de la superficie de la mucosa de orificios corporales y se observa comúnmente en áreas tales como la vagina, la vejiga y los nares. Típicamente, se distingue por la formación de masas tumorales en forma de uva polipoides, e histológicamente demuestra células malignas en un estroma mixoide abundante. En general, el rabdomiosarcoma pleomórfico a menudo ocurre en pacientes entre las edades de 30 y 50 años. Sus células están irregularmente dispuestas y varian en tamaño, por lo tanto su distinción es pleomórfica. Las estriaciones cruzadas son raras. El término "osteosarcoma" incluye todos los tipos y etapas de osteosarcoma. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir todos los tipos y etapas de osteosarcoma, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional. Por ejemplo, tres tipos de osteosarcoma incluyen osteosarcoma de grado elevado tales como osteosarcoma osteoblástico, osteosarcoma condroblástico, osteosarcoma fibroblástico, osteosarcoma mixto, osteosarcoma de células pequeñas, osteosarcoma telangiectático y osteosarcoma de superficie de grado elevado; los osteosarcomas de grado intermedio tales como osteosarcoma periosteal; y osteosarcoma de grado bajo tales como osteosarcoma parosteal y osteosarcoma de grado bajo intramedular. El término "cáncer pancreático" o "cáncer de páncreas" incluye todos los tipos y etapas de cáncer pancreático. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir todos los tipos y etapas de cáncer, pancreático, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional. Por ejemplo, tres tipos de cáncer pancreático incluyen adenocarcinoma del páncreas, cistadenocarcinoma y carcinoma de células acinares. El término "sujeto" o "paciente" incluye cualquier organismo, preferiblemente un mamífero (v.gr., primate, perro, caballo, rata, ratón, gato, conejo) y muy preferiblemente un humano. En una modalidad, un "sujeto" o "paciente" es un niño (v.gr., 18 años de edad o menos, por ejemplo, menos de 1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 años de edad). En una modalidad, el "sujeto" o "paciente" es un adulto. Un "cáncer pediátrico" incluye cualquier cáncer que ocurre en un niño (v.gr., cualquier cáncer mencionado aquí, así como tumores cerebrales, craniofaringioma, sarcoma de Ewing, cáncer de hígado, linfoma (hodgkins o no hodgkins), meduloblastoma, retinoblastoma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer pancreático, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hueso, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer cervical, sarcoma sinovíal, diarrea asociada con carcinoide metastásido, tumores secretores de péptido intestinales vasoactivos). Un inhibidor de IGF1 R de la invención también se puede administrar a un paciente pediátrico para tratar o prevenir condiciones no cancerosas mediadas por IGF1 R, por ejemplo, acromegalia, gigantismo, psoriasis, aterosclerosis, restenosis de músculo liso de vasos sanguíneos, proliferación microvascular inapropiada, artritis reumatoide, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, tiroiditis autoinmune o enfermedad de Bechet. Una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional se puede preparar usando excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales y técnicas convencionales. Dichos excipiente y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen llenadores, aglutinantes, desintegrantes, reguladores de pH, conservadores, antioxidantes, lubricantes, sabopzantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares compatibles no tóxicos. Todas las vías de administración se contemplan incluyendo pero sin limitarse a parenteral (v.gr., subcutáneo, intravenoso, ¡ntraperitoneal, intramuscular) y no parenteral (v.gr., oral, transdérmica, ¡ntranasal, infraocular, sublingual, inhalación, rectal y tópica). Las composiciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas de sólido adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o emulsiones. Las composiciones inyectables, soluciones y emulsiones también pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se han de administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH, estabilizadores, incrementadores de solubilidad y otros de esos agentes, tales como por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. En una modalidad, los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en preparaciones parenterales ¡ncluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, reguladores de pH, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelatadores y otras sustancias farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de vehículos acuoso ¡ncluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y Ringer lactosada. Vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijados de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de ajonjolí y aceite de cacahuate. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas se deben añadir a las preparaciones parenterales empacadas en contenedores de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobütanol, esteres de ácido metil y propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalonio y cloruro de bencetonio. Agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Reguladores de pH incluyen fosfato y citrato. Antioxidantes ¡ncluyen bisulfato de sodio. Anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Agentes emulsionantes ¡ncluyen polisorbato 80 (TWEEN-80). Un agente secuestrante o quelatador de iones de metal ¡ncluyen EDTA. Los vehículos farmacéuticos también ¡ncluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles con agua; e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajuste de pH. En una modalidad, las preparaciones para administración parenteral pueden incluir soluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, fáciles de combinarse con un solvente inmediatamente antes de usarse, ¡ncluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo inmediatamente antes de usarse y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser ya sea acuosas o no acuosas. La implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de tal manera que se mantenga un nivel de dosis constante, también se contempla aquí. En breve, un agente activo, (v.gr., inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico) se suministra en una matriz interna sólida, v.gr., metacrilato de polimetilo, metacrilato de polibutilo, cloruro de polivínilo plastificado o no plastifícado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, hule natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros etileno- acetato de vinilo, hules de silicón, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicio, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de esteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílíco entrelazado y acetato de polivinilo entrelazado parcialmente hidrolizado, que es rodeado por una membrana polimérica, v.gr. polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, hules de silicón, polidimetilsiloxanos, hule de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, hules de epiclorhidrina de hule butílico, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en un paso de control de vehículo de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende altamente de la naturaleza específica de las mismas, así como la actividad del inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional y las necesidades del sujeto. La concentración del inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional, se puede ajustar de modo que una inyección provea una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. Como se describe más adelante, la dosis exacta depende de la edad, peso y condición di paciente o animal como se conoce en la técnica. En una modalidad, preparaciones parenterales de dosis unitaria se empacan en una ampolleta, un frasco o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como se conoce y se pone en práctica en la técnica. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional, se formula en un polvo liofilizado, que puede ser reconstituido para administrarse como soluciones, emulsiones y otras mezclas. El polvo también puede ser reconstituido y formulado como un sólido o gel. En una modalidad, el polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un solvente adecuado. El solvente puede contener un excipiente que mejore la estabilidad u otros componentes farmacológicos del polvo o solución reconstituida, preparada a partir del polvo. Excipientes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa, u otro agente adecuado. El solvente también puede contener un regulador de pH tal como citrato, fosfato sodio d potasio u otro regulador de pH conocido por los expertos en la técnica, en una modalidad, aproximadamente a un pH neutro. La filtración estéril subsecuente de la solución seguida por liofilización bajo condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica provee una formulación deseada. En una modalidad, la solución resultante será colocada en frascos para li?filización. Cada frasco puede contener una sola dosis o dosis múltiples del inhibidor de IGF1 R opcionalmente en asociación con el agente quimioterapéutico adicional. El polvo liofilizado se puede almacenar bajo condiciones apropiadas tales como aproximadamente 4°C a temperatura ambiente. La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección provee una formulación para usarse en administración parenteral. En una modalidad, para reconstitución, el polvo liofilizado se añade a agua estéril u otro vehículo adecuado. La cantidad precisa depende de la terapia seleccionada que se esté dando. Dicha cantidad puede ser empíricamente determinada. La administración por inhalación se puede proveer usando, v.gr., un aerosol que contenga trioleato de sorbitán o ácido oleico, junto con triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o cualquier otro gas propelente biológicamente compatible; también es posible usar un sistema que contenga un inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación con un agente quimioterapéutico adicional, como tal o asociado con un excipiente, en forma de polvo. En una modalidad, el inhibidor de IGF1 R, opcionalmente en asociación un agente quimioterapéutico adicional, se formula en una forma de dosis sólida para administración oral, en una modalidad, en una cápsula o tableta. Tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un lubricante; un diluyente; un resbalante; un agente desintegrante; un agente colorante; un agente edulcorante; un agente saborizante; un agente humectante; un revestimiento emético; y un revestimiento de película. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucilago de acacia, solución de gelatina, melaza, polivinilpirrolidona, povidona, crospovidonas, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolina, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los resbalantes incluyen pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal. Agentes desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes de FD y C solubles en agua certificados aprobados, mezclas de los mismos; y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquier número de sabores secados por aspersión. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como pero sin limitarse a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxiétileno. Los revestimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, laca, laca amoniacada y ftalatos de acetato de celulosa. Los revestimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.

Dosis y administración Los métodos de la presenie invención incluyen la adminislración de un inhibidor de IGF1 R, opcionalmeníe en asociación con un agente quimioterapéutico, o una composición farmacéutica del mismo. Típicamente, la administración y dosis de dichos agentes, cuando es posible, se hace de conformidad con el programa listado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57a Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57a edición (Noviembre de 2002), así como protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis terapéuticameníe efectiva" significa aquella cantidad o dosis de una composición de la ¡nvención (v.gr., inhibidor de IGF1 R, tal como un aníicuerpo anti-IGF1 R) que inducirá una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, sujeto u hospedero que está siendo buscada por el administrador (tal como un investigador, médico o veterinario) que incluye cualquier alivio medible de los signos, síntomas y/o indicios clínicos de cáncer, tales como neuroblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer pancreático o cualquier cáncer pediátrico (v.gr., crecimiento tumoral) y/o la prevención, reducción de la velocidad o detención de la progresión o metástasis del cáncer a cualquier edad. Por ejemplo, en una modalidad, una "dosis íerapéuíicamente efectiva" de cualquier anticuerpo anti-IGF1 R; por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antigeno del mismo que comprende (a) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 2 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (b) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (c) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; o (d) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; o cualquier otro anticuerpo anti- IGF1 R mencionado aquí esíá eníre aproximadameníe 40 y aproximadamente 1000 mg/m2 (v.gr., aproximadamente 50 mg/m2, 60 mg/m2, 70 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2, aproximadameníe 400 mg/m2, aproximadameníe 500 mg/m2, aproximadameníe 600 mg/m2 o aproximadameníe 700 mg/m2) o 1-20 mg/kg de peso corporal (v.gr., aproximadameníe 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamenle 2 mg/kg de peso corporal, aproximadamenle 3 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 14 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 16 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 17 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 18 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 19 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal), una vez a la semana. Los regímenes de dosis se pueden ajustar para proveer la respuesta deseada óptima (v.gr., una respuesta terapéutica). Por ejemplo, una sola dosis se puede administrar o varias dosis divididas se pueden administrar con el tiempo o la dosis se puede reducir o incrementar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéuíica. Por ejemplo, la dosis puede ser deferminada o ajusfada por un médico experto en la íécnica (v.gr., medico o veíerinario) de acuerdo a la edad del pacienle, peso, alíura, historia médica pasada, medicamentos presentes y el potencial para reacción cruzada, alergias, sensibilidades y efectos colaterales adversos. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosis para facilidad de administración y uniformidad de dosis. Un médico o veterinario que tiene experiencia en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario puede empezar con dosis del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la ¡nvención utilizada en la composición farmacéutica a niveles menores que aquellos requeridos para lograr el efecío terapéuíico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La efectividad de una dosis dada o régimen de tralamiento de un anticuerpo o combinación de la invención se puede determinar, por ejemplo, al determinar si un tumor que está siendo tratado en el sujeto se encoge o deja de crecer. El tamaño del tumor se puede determinar fácilmente, por ejemplo, mediante rayos X, formación de imagen por resonancia magnética (MRl) o visualmente en un procedimiento quirúrgico. El íamaño y proliferación del íumor también se puede medir mediante el uso de escudriñamiento con timidina PET (véase v.gr., Wells eí al., Clin. Oncol. 8: 7-14 (1996)). Generalmente, el escudriñamienío con timidina PET incluye la inyección de un marcador radioactivo, tal como [2-11C]-timidina, seguido por un escudriñamiento con PET del cuerpo del paciente (Vander Borghí eí al., Gasíroeníerology 101 : 794-799, 1991 ; Vander Borghí eí al, J. Radiat. Appl. Instrum. Parte A, 42: 103-104 (1991)). Otros marcadores que se pueden usar incluyen [18F]-FDG (18-fluorodesoxiglucosa), [124l]IUdR (5-[124l]yodo-2'-desoxiuridina), [76Br]BrdUrd (Bromodesoxiuridina), [18F]FLT (S'-desoxi-S'fluorotimidina) o [11C]FMAU (2'-fluoro-5- metil-1 -ß-D-arabinofuranosiluracilo). Por ejemplo, el progreso de neuroblastoma puede ser moniíoreado, por el medico o veterinario por una variedad de métodos, y el régimen de dosis puede ser alterado de acuerdo a ello. Los métodos por los cuales se monitorea el neuroblastoma incluyen , por ejemplo, escudriñamiento con CT (v.gr., para monitorear el tamaño del tumor), escudriñamiento con MRl (v.gr., para monitorear el íamaño del tumor), rayos X del tórax (v.gr., para monitorear el tamaño del tumor), escudriñamiento de huesos, biopsia de médula ósea (v.gr., para verificar la metáslasis a la médula ósea), pruebas de hormonas (niveles de hormonas como epinefrina), pruebas de sangre compleía (CBC) (v.gr., para probar anemia u olra anormalidad), pruebas para catecoláminas (un marcador de tumor de neuroblastoma) en la orina o sangre, una prueba de orina de 24 horas para verificar los niveles de ácido homovainilico (HMA) o ácido vainililmandélico (VMA) (marcadores de neuroblastoma) y un escudriñamiento con MIBG (escudriñamiento para metayodobetaguanidina marcada con I123 inyectado; v.gr., para monítorear tumores suprarrenales): Por ejemplo, el progreso de rabdomiosarcoma puede ser monitoreado por el medico o veterinario por una variedad de métodos, y el régimen de dosis puede ser alterado de acuerdo a ello. Los métodos por los cuales se moniíorea rabdomiosarcoma incluye, por ejemplo biopsia de íumor, escudriñamienío con CT (v.gr., para monilorear el lamaño del lumor), escudriñamiento con MRl (v.gr., para monitorear el tamaño del tumor), escudriñamiento con CT del tórax (v.gr., para monitorear metástasis), escudriñamiento de huesos (para monitorear metástasis), biopsia de médula ósea (v.gr., para monitorear metástasis), prueba espinal (v.gr., para verificar metástasis al cerebro), y un examen físico completo.

Por ejemplo, el progreso de osteosarcoma puede ser monitreado por el médico o veterinario mediante una variedad de métodos, y el régimen de dosis puede ser alterado de acuerdo a ello. Los métodos por los cuales se moniíorea osteosarcoma ¡ncluyen, por ejemplo, rayos X del área afectada o del tórax (v.gr., para verificar diseminación a los pulmones), escudriñamienlo con CT del área afecíada, pruebas de sangre (v.gr., para medir niveles de fosfalasa alcalina), escudriñamienío con CT del tórax para ver si el cáncer se ha diseminado a los pulmones, biopsia abierta, o escudriñamienío de los huesos para ver si el cáncer se ha diseminado a otros huesos. Por ejemplo, el progreso de cáncer pancreático puede ser monitoreado por el médico o veterinario mediante una variedad de métodos, y el régimen de dosis puede ser alterado de acuerdo a ello. Los métodos por los cuales se monitorea cáncer pancreático ¡ncluyen pruebas de sangre para especificar marcadores de tumor CA 19-9 y/o antígeno carcinoembrionario (CEA), , una serie de Gl superior (v.gr,. bario ingerido), ultrasonografía endoscópica; colangiopancreaíografia retrógrada endoscópica (rayos X del conducto pancreáíico y conducios biliares); colangiografía transhepática percuíánea (rayos X del conducío biliar), formación de imagen de ultrasonido abdominal, escudriñamiento con CT abdominal. Las composiciones y mélodos de la ¡nvención ¡ncluyen un inhibidor de IGF1 R opcionalmeníe "en asociación" con uno o más agentes quimioterapéuticos. El término "en asociación" índica que los componeníes de las combinaciones de la invención pueden ser formulados en una sola composición para suministro simultáneo o se puede formular por separado en dos o más composiciones (v.gr., un equipo). Además, cada componente de una combinación de la invención se puede administrar a un sujeto en un íiempo diferente que cuando el otro componente se administra; por ejemplo, cada administración se puede dar en forma no simultánea (v.gr., por separado o secuencialmeníe) en varios intervalos duraníe un periodo dado. Más aún, los componeníes separados se pueden administrar a un sujeto por la misma vía o por una vía diferente (v.gr., oral, inlravenosa, subcuíánea).

EJEMPLOS La preseníe invención esíá desuñada a ilusírar a manera de ejemplos la presente invención y no debe limitarse a los mismos.

EJEMPL0 1 Efecto de anticuerpo 19D12 sobre el crecimiento tumoral in vivo Ratones sin pelo atímicos se inocularon con células tumorales en el flanco derecho, subculáneamente, junto con Matrigel (1 :1 de células:gel). En eslos experimentos, 5 x 106 células/ratón en una mezcla de 1 :1 con matrigél regular se inocularon subcutáneamente. El tamaño del tumor se midió con un calibrador y los datos se introdujeron en el programa labcat. Los ratones fueron agrupados con tamaño promedio de 100 mm3. El tamaño de tumor y el peso corporal se midieron dos veces a la semana.

Los datos presentados aquí demuestran que las células cancerosas probaron exhibir un nivel inusualmente alto de sensibilidad al anticuerpo 19D12 anti-IGF1 R (que comprende una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10) probados. Específicamente, el anticuerpo es altamente efectivo para inhibir crecimiento tumoral, en los cánceres probados, a niveles de dosis relativamente bajos.

Los detalles y el tiempo en el cual el traíamienlo con anticuerpo se inició se resume a continuación en el cuadro 1.

CUADRO 1 Resumen de inoculación y tratamiento de ratones Días después de la inoculación en la cual Líneas celulares # de células inoculadas/ratón se inició el tratamiento En estos experimentos, los raíones fueron dosificados dos veces por semana, intraperitonealmente (i.p.) con anticuerpo 19D12 y ageníes quimiolerapéuticos a la frecuencia indicada. El tamaño del tumor y el peso corporal del ratón se midió dos veces a la semana después del tratamiento.

El tratamiento con citoxan, cisplatin o gemcitibine (gemzar) en estos experimentos, se resume, a continuación en el cuadro 2.

CUADRO 2 Resumen de tratamientos quimioterapéuticos administrados a ratoiraes Tratamiento Dosis Administración Citoxan 100 mpk, 2x/sem i.p. Citoxán 100 mpk, 1x/sem i.p. Cisplatin 2 mpk, 2x/sem i.p. Gemzar 100 mpk, 2x/sem i.p. mpk = miligramos por kilogramo de peso corporal sem= semana El cuadro 3 siguiente indica el tamaño de tumor observado en ratones inoculados con células de neurobastoma SK-N-AS a la dosis de anticuerpo o citoxan indicada.

CUADRO 3 Efecto de tratamientos sobre crecimiento tumoral de neoroblastoroa en ratones El cuadro 4 siguiente indica el tamaño del tumor observado en ratones inoculados con células de neuroblastoma SK-N-MC a la dosis de anticuerpo o cisplatin indicada.

CUADRO 4 Efecto de tratamientos sobre crecimiento tumoral de neuroblastornaa en ratones El cuadro 5 siguiente indica el tamaño del íumor observado en ratones inoculados con células de neuroblastoma SK-N-FI a la dosis de anticuerpo indicada.

CUADRO 5 Efecto de tratamientos sobre crecimiento tumoral de neuroblastopn-a en ratones El cuadro 6 siguiente indica el tamaño del tumor observado en ratones inoculados con células de rabdomiosarcoma SJCRH30 a la dosis de anticuerpo y/o citoxan indicada.

CUADRO 6 Efecto de tratamientos sobre crecimiento tumorai de rabdomiosarcoma en ratones El cuadro 7 siguiente indica el tamaño del tumor observado en ratones inoculados con células pancreáticas malignas Hs700T a la dosis indicada de anticuerpo y/o ageníe quimioterapéutico.

CUADRO 7 Efecto de tratamientos sobre crecimiento tumoral pancreático en ratones EJEMPLO 2 Eficacia de anti-IGF1R contra osteosarcoma en un modelo de xenoñpiierto SJSA-1 Estos datos demuestran que los inhibidores de IGF1 R de la invención, tales como anticuerpos anti-IGF1 R, son útiles para tratar osteosarcoma en un paciente. Aproximadameníe 7 millones de células de osteosarcoma SJSA-1 fueron inoculadas subcutáneameníe al flanco de cada ralón sin pelo hembra (~ 6 semanas de edad, peso promedio ~ 20 gramos). Para el experimenío expuesto en el cuadro 8, la dosis se inició el día 18 después de la inoculación, cuando el tumor de xenoinjerto alcanzó un lamaño promedio de aproximadamente 100 mm3. Anticuerpo anti-IGF1 R (cadena ligera F/cadena pesada A de 19D12 (como se expuso anteriormente)) se dio por vía intraperitoneal dos veces a la semana a la dosis de 0.02 mg, 0.1 y 0.5 mg por ratón, mientras que citoxan citotóxico (ciclofosfamida) se dio por vía intraperiíoneal dos veces a la semana a la dosis de 100 mpk para un total de 3 inyecciones durante el curso del estudio. El íamaño del tumor del xenoinjerto se midió dos veces a la semana con un calibrador y se capturó elecírónicamente mediante el programa LabCat. Los datos en el cuadro 8 demuestran inhibición de crecimiento dependiente de anti-IGF1 R marcada del íumor de osteosarcoma en este modelo. Para los experimeníos expuesíos en el cuadro 9, la dosis se inició 15 días después de la inoculación. Aníicuerpo aníi-IGF1 R (LCF/HCA) se dio por vía iníraperiíoneal dos veces a la semana a una dosis de 0.04 mg o 0.1 mg por ratón mientras que citoxan citolóxico (ciclofosfamida) se dio por vía intraperitoneal una vez a la semana a una dosis de 50 mpk o 100 mpk. El tamaño del tumor de xenoinjerto se midió dos veces a la semana con un calibrador y fue capturado electrónicamente por el programa LabCat. Los datos en el cuadro 9 incluyen volumen del tumor observado en el tiempo y demuesíran regresión dependiente de anti-IGF1 R del volumen del tumor.

CUADRO 8 Disminución del volumen del tumor de osteosarcoma bajo trataproBsoto con anti-IGF1R 05-IGFR-12 SJSA-1 Error estándar de la media CUADRO 9 Regresión de volumen del tumor de osteosarcoma bajo tratamiento con anti-IGF1R en combinación con citotóxicos 05-IGFR-21 SJSA-1 Error estándar de la media Volumen del tumor en mm La presente invención no debe ser limitada en alcance por las modalidades específicas descritas aquí. De hecho, varías modificaciones de la invención además de aquellas descritas aquí serán evideníes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se preíende que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Patentes, solicitudes de paíenle, publicaciones, descripciones de producío y protocolos se citan a lo largo de esta solicitud, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de uno o más inhibidores de IGF1 R en la fabricación de un medicamento útil para tralar o prevenir una condición médica, en un sujeto, seleccionado del grupo que consisle de neuroblasíoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer pancreático y cáncer pediátrico. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de IGF1 R se selecciona del grupo que consiste de y un anticuerpo aislado que se une específicameníe a IGF1R humano. 3. El uso como se reclama la reivindicación 2, en donde el anticuerpo comprende: (a) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 2 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (b) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; (c) una región variable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12; o (d) una región vapable de cadena ligera que comprende los aminoácidos 20-128 de SEQ ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEQ ID NO: 10 ó 12. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de IGF1 R es adaptabdo para ser administrable en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales o una composición farmacéutica de los mismos. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el agente quimiolerapéutico adicional es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de tenípósido cisplatin NH„ H,N— Pt - Cl I Cl carboplatín etopósido doxorubicina cualquier formulación liposomal del mismo, cíclofosfamida ácido 13-cis-retinoico ifosfamida gemcitabine Irinotecan vincristina dactinomicina cacitriol y metotrexato 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el inhibidor de IGF1R y el agente terapéutico anti-cánceroso adicional son adaptados paras ser administrables simultáneamente. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el inhibidor de IGF1 R y el agente terapéutico anti-cánceroso adicional son adaptados para ser administrables de manera no simultánea. 8 - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el anticuerpo comprende una región constante de IgG. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto es un humano. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el sujeto es un niño. 1 1.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de IGF1 R es adaptado para ser adminisírable en asociación con un procedimienlo terapéutico anti-cánceroso. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el procedimiento terapéutico antí-canceroso es tumorectomía quirúrgica y/o tratamiento con radiaciones anti-cánceroso.