BRPI0608777A2

BRPI0608777A2 - métodos para tratamento ou prevenção de cáncer, bem como uso de inibidores de igf1r na preparação de composições farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0608777A2
Application number: BRPI0608777-9A
Authority: BR
Inventors: Yaolin Wang; Ming Liu; Yan Wang; Jonathan A Pachter; Walter R Bishop
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-14
Publication date: 2010-01-26
Also published as: JP2011140518A; JP4875064B2; CA2604393A1; MX2007012896A; CN101222926B; AU2006236637A1; ZA200708575B; US20060233810A1; EP1879587A2; WO2006113483A2; WO2006113483A3; US20150093398A1; CN101222926A; NO20075849L; AU2006236637B2; NZ561648A; JP2008537959A

Abstract

MéTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE CáNCER, BEM COMO USO DE INIBIDORES DE IGFIR NA PREPARAçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para tratamento de vários cânceres. Combinações terapêuticas e métodos de uso destas também são abrangidos no presente pedido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS ECOMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE CÂNCER".

Este pedido reivindica o benefício de pedido de patente provisio-nal dos Estados Unidos n° 60/671.654; depositado em 15 de abril de 2005, o qual está aqui incorporado por referência em sua totalidade.Campo da Invenção

A presente invenção relaciona a composições e métodos paratratamento ou prevenção de câncer.Antecedentes da Invenção

Os fatores de crescimento semelhante à insulina, também co-

nhecidos como somatomedinas, incluem fator I de crescimento semelhante àinsulina (IGF-I) e fator II de crescimento semelhante à insulina (IGF-II) (Klap-per, e outros, (1983) Endocrinol. 112:2215 e Rinderknecht, e outros, (1978)Febs.Lett. 89:283). Estes fatores de crescimento exercem atividade mitogê-

nica em vários tipos de célula, inclusive células de tumor (Macaulay, (1992)Br. J. Câncer 65:311), por ligação a um receptor comum designado o recep-tor de fator 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF1R ou IGFR1)(Sepp-Lorenzino, (1998) Breast Câncer Research and Treatment 47:235). Ainteração de IGFs com IGF1R ativa o receptor por ativação da autofosforila- ção do receptor em resíduos de tirosina (Butler, e outros, (1998) Comparati-ve Biochemistry and Physiology 121:19). Uma vez ativado, IGF1R, por suavez, fosforila alvos intracelulares para ativar trilhas de sinalização celular.Esta ativação de receptor é crítica para estimulação de desenvolvimento esobrevivência de célula de tumor. Por esse motivo, a inibição de atividade de

IGF1R representa um valioso método potencial para tratar ou prevenir de-senvolvimento de cânceres humanos e outras doenças proliferativas.

Conseqüentemente, terapias que inibem IGF1R são úteis para otratamento ou prevenção de certos cânceres. Anticorpos anti-IGF1R são te-rapias úteis para tratamento ou prevenção dos cânceres. Há vários anticor-

pos anti-IGF1R que são conhecidos na técnica (veja por exemplo, WO03/100008; WO 2002/53596; WO 04/71529; WO 03/106621;US2003/235582; WO 04/83248; WO 03/59951; WO 04/87756 ou WO

PI0608777-92005/16970). Outros inibidores de IGF1R de molécula pequena também sãoconhecidos na técnica.

Embora haja inibidores de IGF1R conhecidos na técnica que po-dem ser empregados para tratar ou prevenir alguns cânceres, nesse contex- to permanece uma necessidade na técnica quanto à composições terapêuti-cas e métodos para tratamento ou prevenção de outros cânceres tais comoneuroblastoma, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm e cânce-res pediátricos.Sumário da Invenção

A presente invenção volta-se para esta necessidade, em parte,

fornecendo inibidores de IGF1R e combinações destes que, embora sejamaltamente eficazes no tratamento ou prevenção de uma variedade de cânce-res, são excepcionalmente eficazes no tratamento ou prevenção de rabdo-miossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pan- creático e outros cânceres pediátricos.

A presente invenção fornece um método para tratamento ou pre-venção de uma condição médica, em um paciente, selecionada do grupoque consiste em neuroblastoma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteos-sarcoma, câncer pancreático e cânceres pediátricos compreendendo admi-

nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais inibidores deIGF1R ou composições farmacêuticas destes ao paciente. Em uma modali-dade, o inibidor de IGF1R é selecionado do grupo que consiste em

e um anticorpo isolado que se liga especificamente a IGF1R humano. Emuma modalidade, o anticorpo compreende:(a) uma região variável de cadeia leve compreendendo os ami-noácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 2 e uma região variável de cadeia pesadacompreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12; (b) umaregião variável de cadeia leve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 4 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo osaminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12; (c) uma região variável decadeia leve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 6 euma região variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a137 de SEQ ID NO: 10 ou 12; (d) uma região variável de cadeia leve com-

preendendo os aminoácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 8 e uma região variá-vel de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ IDNO: 10 ou 12; ou qualquer outro inibidor de IGF1R apresentado aqui, porexemplo, na seção "inibidores de IGF1R" abaixo. Em uma modalidade, oinibidor de IGF1R é administrado em associação com um ou mais agentes

quimioterapêuticos anti-câncer adicionais ou uma composição farmacêuticadestes. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico anti-câncer adicio-nal é um membro selecionado do grupo que consiste em teniposídeo

<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>

), qualquer formulação li-

possômica destes tal como Caelyx ou Doxil®, ciclofosfamida

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), ácido 13-cis-retinóico

), ifosfamida

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gencitabina (

), irinotecan

), vincristina<formula>formula see original document page 6</formula>( d oh ) e qualquer outro agente quimio-

terapêutico apresentado aqui, por exemplo, tal como apresentado na seção "Quimioterapêutica Adicional" abaixo. Em uma modalidade, a dosagem dequalquer anticorpo anti-IGF1R apresentado aqui está na faixa de cerca de 1a 20 mg/kg de peso corporal ou cerca de 40 a 1000 mg/m2. Em uma modali-dade, o inibidor de IGF1R e o agente terapêutico anti-câncer adicional sãoadministrados simultaneamente. Em uma modalidade, o inibidor de IGF1R e

o agente terapêutico anti-câncer adicional são administrados não simultane-amente. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma região constan-te de IgG. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano (por exemplo,uma criança). Em uma modalidade, o inibidor de IGF1R é administrado emassociação com um procedimento terapêutico anti-câncer. Em uma modali-

dade, o procedimento terapêutico anti-câncer é tumorectomia cirúrgica e/outratamento de radiação anti-câncer.Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção compreende composições e métodos paratratamento ou prevenção de câncer incluindo neuroblastoma, rabdomiossar-coma, tumor de Wilm, osteossarcoma e cânceres pediatricos. O câncer pode ser tratado ou prevenido administrando-se um.inibidor de IGF1R, tal comoum anticorpo anti-IGF1R. O anticorpo pode ser associado com um agentequimioterapêutico adicional, tal como um agente quimioterapêutico anti-câncer tal como qualquer um daqueles apresentados aqui.Inibidores de IGF1R As expressões "inibidor de IGF1R" ou "antagonista de IGF1R" ou

similares incluem qualquer substância que diminua a expressão, ligação deligando (por exemplo, ligação a IGF-1 e/ou IGF-2), atividade de cinase (porexemplo, atividade de autofosforilaçao) ou qualquer outra atividade biológicade IGF1R (por exemplo, mediação de crescimento celular independente de

ancoragem) e o nível de fosfo-SRI-1 que extrairá uma resposta biológica oumédica de um tecido, sistema, motivo ou paciente que está sendo buscadapelo administrador (tal como um pesquisador, doutor ou veterinário) que in-clui qualquer alívio mensurável dos sinais, sintomas e/ou indícios clínicos decâncer (por exemplo, crescimento de tumor) e/ou a prevenção, redução ou

parada da progressão ou metástase de câncer (por exemplo, neuroblasto-ma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma ou cânceres pedia-tricos) em qualquer grau.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que po-de ser administrado a um paciente em um método de acordo com a inven-

ção é qualquer anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antígeno desteque se liga especificamente à receptor de fator 1 de crescimento semelhanteà insulina humana (IGF1R) (por exemplo, anticorpos monoclonais (por e-xemplo, anticorpos monoclonais completamente humanos), anticorpos poli-clonais, anticorpos bi-específicos, fragmentos de anticorpo de Fab, fragmen-

tos de anticorpo de F(ab)2, fragmentos de anticorpo de Fv (por exemplo, VHou VL), fragmentos de anticorpo de Fv de cadeia única, fragmentos de anti-corpo de dsFv, anticorpos humanizados, anticorpos quiméricos ou anticor-pos anti-idiotípicos) tal como qualquer um daqueles descritos em qualquerum dentre Burtrum e outros Câncer Research 63:8912-8921(2003); em Pe-didos de Patentes Franceses FR2834990, FR2834991 e FR2834900 e emPublicações de Pedidos de PCT Nos WO 03/100008; WO 03/59951; WO 04/71529; WO 03/106621; WO 04/83248; WO 04/87756, WO 05/16970; eWO 02/53596.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que éadministrado a um paciente em um método de acordo com a invenção é umanticorpo anti-receptor de fator 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF1R) isolado compreendendo uma cadeia leve-C, D, E ou F 19D12/15H12 madura e uma cadeia pesada-A ou B 19D12/15H12 madura. Em umamodalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que é administrado a um pa-ciente em um método de acordo com a invenção é um anticorpo isolado quese liga especificamente a IGF1R que compreende uma ou mais regiões de determinação de complementaridade (CDRs) de cadeia leve-C, D, E ou F19D12/15H12 e/ou cadeia pesada-A ou B 19D12/15H12 (por exemplo, todasas 3 CDRs de cadeia leve e todas as 3 CDRs de cadeia pesada).

As seqüências de aminoácidos e de nucleotídeos de algumascadeias de anticorpo da invenção são mostradas abaixo. O tipo sublinhado pontilhado indica o peptídeo sinal. O tipo sublinhado sólido indica as CDRs.O tipo claro indica as regiões de estrutura. Fragmentos maduros são des-providos do peptídeo sinal.

Cadeia Leve-C 19D12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 1)

atg tcg_ cca tca caa çtc attggg ttt.çtc ctg ctc tgg gtt cca gcc tcc gaa att gtg ctg act cag agc cca gac tct ctg tct gtg actcca

ggc gag aga gtc acc atc acc tgc cgg gcc agt cag agc att ggt agt agctta cac tgg tac cag cag aaa cca ggt cag tct cca aag ctt ctc atc aagtat gca tcc cag tcc ctc tca ggg gtc ccc tcg agg ttc agt ggc agt ggatct ggg aca gat ttc acc ctc acc atc agt agc ctc gag gct gaa gat gct gca gcg tat tac tgt cat cag agt agt cgt tta cct cac act ttc ggc caa

ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt acg(SEQIDNO: 2)

M.....S.....£....._S.....Q_.....L......I.....G....._F_ L.....h.....L.....Ví____ V P A S

R.....G EIVLTQSPDSLSVTP

GERVTITC RASQSIGSSL_H WYQQKPGQSPKLLIK

Y A S Q S L S GVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLEAEDAA A Y Y C H Q S S R L P H T F G QGTKVEIKRT

Cadeia Leve-P 19D12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 3)

^.T?..!?í5..Ç.ÇA..Tí^..Ç.^..CTP..ATT GGG TTT CTG CTG _CTC TGG GTT CCA GCC TCC

AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACTCCA

GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG

TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA

TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT TTC

GCA GTG TÁT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAAGGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG

(SEQ IP NO: 4)

M.....S.....P_.....S.....Q.....L.....I.....G____F.....L....._L.....L.....W.....V.....P_.....A....._S

R.....G E I V L T Q S P D S L SVTP

GERVTITC RASQSIGSSL__H WYQQKPGQSPKLLIK

Y A S Q S L S GVPSR. FSGSGSGTDFTLTI SSLEAEDFA V Y Y C H-QSSRLPHT F G QGTKVEIKRT

Cadeia Leve-E 19P12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 5)

^.T.?..Tí5..Ç-?A..Tí^..Ç.-^A CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC

AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA

GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAGTAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGATCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT GCTGCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAAGGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA

(SEQ IP NO: 6)

M.....S......P.....S......Q.....L I.....G F.....L......L.....L W __V P A . S

R.....G E IVLTQ S PGTL SVSP

G E R A T L S C RASQSIGSS

L_H WYQQK-P-GQAPRLLIK

Y A S Q S L S GIPDRFSGSG

SGTDFTLTI SRLEPEDAA A Y Y C HQSSRLPHT F G QGTKVEIKRT

Cadeia Leve-F 19P12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 7)

ATG TCG__CCA TCA^CAA CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC

AGGGGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCAGGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGCTTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG. TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA

. TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT TTC

GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAAGGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA

(SEQ IP NO: 8)

M....._S......P.....S......Q.....L......I....._G......F.....L„-„. _L.....L.....W.....V......P.....A......S

R....._G EIVLTQSPGTLSVSP

GERÃTLSC RASQSIGSS

L_H WYQQKPGQAPRLLIK

Y A S Q S L S GIPDRFSGSGSGTDFTLTI SRLEPEDF A V Y Y C HQSSRLPHT F G Q

GTKVEIKRTCadeia Pesada-A 19D12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 9)

atg_.gagjtct^ 7!tc ctt_gtt_gct ata tta aaa ggt gtc

CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA AAG CCT GGG

GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT

5 ' GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA

GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA

TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC

AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC

TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC10 TCA

(SEQ IP NO: 10)

Met Glu lie Leu _Lys Gly Vai ■

Gln Cys Glu Vai Gln Leu Vai Gln Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pró Gly.Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser PheAla Met His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie SerVai lie Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly AsnPhe Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser20 Ser

Cadeia Pesada-B 19D12/15H12 Modificada (SEQ IP NO: 11)

atg._9-^.9—T.T.T...?P9...Ç.TG h9c tgg gtt ttc ctt gtt gct ata tta aaa ggt gtc

CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCC GGG

GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT

25 GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA

GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA

TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC

AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC

TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC

30 TCA

(SEQ IP NO: 12)

Me_t_ GA¥.__?h.e__ .Ç.ly.Leu Ser Trp__Val_ Phe Leu Vai Ala lie Leu Lys Gly Vai

15Gln Cys Glu Vai Gln Leu Vai Gln Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gln Pro GlyGly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser PheAla Met His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie SerVai lie Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly AsnPhe Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr Vai Thr Vai SerSer

Plasmídeos compreendendo um promotor de CMV operavelmen- te ligado às cadeias leves e cadeias pesadas 15H12/19D12 foram deposita-dos na American Type Culture Collection (ATCC); 10801 University Boule-vard; Manassas, Virgínia 20110-2209 em 21 de maio de 2003. O nome dedepósito e os números de acessão de ATCC para os plasmídeos são apre-sentados abaixo: Promotor de CMV-15H12/19D12 LCC (k)-

Nome de depósito: "15H12/19D12 LCC (k)";Acessão de ATCC N°: PTA-5217Promotor de CMV-15H12/19D12 LCD (k)-

Nome de depósito: "15H12/19D12 LCD (k)"; Acessão de ATCC N°: PTA-5218

Promotor de CMV-15H12/19D12 LCE (k)-

Nome de depósito: "15H12/19D12 LCE (k)";Acessão de ATCC N°: PTA-5219Promotor de CMV-15H12/19D12 LCF (k)- Nome de depósito: "15H12/19D12 LCF (k)";

Acessão de ATCC N°: PTA-5220Promotor de CMV-15H12/19D12 HCA (v4)-

Nome de depósito: "15H12/19D12 HCA (y4)"Acessão de ATCC N°: PTA-5214 Promotor de CMV-15H12/19D12 HCB(y4)-

Nome de depósito: "15H12/19D12 HCB (y4)"Acessão de ATCC N°: PTA-5215PromotordeCMV-15H12/19D12 HCAft^-Nomededepósito: "15H12/19D12 HCA(y1)n;Acessão de ATCC N°: PTA-5216

Todas as restrições no acesso aos plasmídeos depositados em ' ATCC serão removidas na concessão de uma patente. A presente invençãoinclui métodos e composições (por exemplo, quaisquer descritos aqui) inclu-indo anticorpos anti-IGFIR e fragmentos de ligação de antígeno destescompreendendo qualquer das cadeias de imunoglobulina leves e/ou pesa-das ou fragmentos maduros destas localizados em quaisquer do plasmídeos

precedentes depositados na ATCC.

Em uma modalidade, um anticorpo que se liga "especificamente"à IGF1R humano liga-se com um Kd de cerca de 10"8 M ou 10"7 M ou umnúmero mais baixo; ou, em uma modalidade da invenção, com um Kd decerca de 1,28 X 10"10 M ou um número mais baixo conforme medição Biaco-

re ou com um Kd de cerca de 2,05 X 10"12 ou um número mais baixo con-forme medição KinExA. Em outra modalidade, um anticorpo que se liga "es-pecificamente" à IGF1R humano liga-se exclusivamente à IGF1R humano eà nenhuma outra proteína.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que é

administrado a um paciente em um método de acordo com a invenção com-preende qualquer imunoglobulina de cadeia leve e/ou uma imunoglobulinade cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publicado N°WO 2002/53596 o qual está aqui incorporado por referência em sua totalida-de. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende uma região

variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoácidos se-lecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 47 e51 tal como relatado em WO 2002/53596 e/ou uma região variável de cadeiapesada compreendendo uma seqüência de aminoácidos selecionada dogrupo que consiste em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 45 e 49 tal como relatado em WO 2002/53596. Em uma modalidade, o anticorpo compreendeuma cadeia pesada e/ou leve selecionada daquelas do anticorpo 2.12.1;2.13.2; 2.14.3; 3.1.1; 4.9.2; e 4.17.3 em WO 2002/53596.Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que po-de ser administrado a um paciente em um método de acordo com a inven-ção compreende qualquer imunoglobulina de cadeia leve e/ou uma imuno-globulina de cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publi- cado N° WO 2003/59951 o qual está aqui incorporado por referência em suatotalidade. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende umaregião variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoáci-dos selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 54, 61 e 65 tal co-mo relatado em WO 2003/59951 e/ou uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma seqüência de aminoácidos selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOs: 69, 75, 79 e 83 tal como relatado em WO2003/59951.

ção compreende qualquer imunoglobulina de cadeia leve e/ou uma imuno-globulina de cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publi-cado N° WO 2004/83248 o qual está aqui incorporado por referência em suatotalidade. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende umaregião variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoáci-

dos selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 109, 111,113, 115,117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141 e 143 talcomo relatado em WO 2004/83248 e/ou uma região variável de cadeia pe-sada compreendendo uma seqüência de aminoácidos selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOs: 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124,

126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140 e 142 tal como relatado em WO2004/83248. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia levee/ou pesada selecionada daquela de PINT-6A1; PINT-7A2; PINT-7A4; PINT-7A5; PINT-7A6; PINT-8A1; PINT-9A2; PINT-11A1; PINT-11A2; PINT-11A3;PINT-11A4; PINT-11A5; PINT-11A7; PINT-12A1; PINT-12A2; PINT-12A3; PINT-12A4e PINT-12A5 em WO 2004/83248.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que po-de ser administrado a um paciente em um método de acordo com a inven-ção compreende qualquer imunogiobulina de cadeia leve e/ou uma imuno-globulina de cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publi-cado N° WO 2003/106621 o qual está aqui incorporado por referência emsua totalidade. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende ' uma região variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de ami-noácidos selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 8-12, 58-69,82-86, 90, 94, 96, 98, tal como relatado em WO 2003/106621 e/ou uma regi-ão variável de cadeia pesada compreendendo uma seqüência de aminoáci-dos selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 7, 13, 70-81, 87, 88, 92 tal como relatado em WO 2003/106621.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que po-de ser administrado a um paciente em um método de acordo com a inven-ção compreende qualquer imunogiobulina de cadeia leve e/ou uma imuno-giobulina de cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publi- cado N° WO 2004/87756 o qual está aqui incorporado por referência em suatotalidade. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende umaregião variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoáci-dos de SEQ ID NO: 2 tal como relatado em WO 2004/87756 e/ou uma regiãovariável de cadeia pesada compreendendo uma seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 tal como relatado em WO 2004/87756.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R que po-de ser administrado a um paciente em um método de acordo com a inven-ção compreende qualquer imunogiobulina de cadeia leve e/ou uma imuno-giobulina de cadeia pesada tal como relatado no Pedido Internacional Publi-

cado N° WO 2005/16970 o qual está aqui incorporado por referência em suatotalidade. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende umaregião variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoáci-dos de SEQ ID NO: 6 ou 10 tal como relatado em WO 2005/16970 e/ou umaregião variável de cadeia pesada compreendendo uma seqüência de amino-

ácidos de SEQ ID NO: 2 tal como relatado em WO 2005/16970.

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma regi-ão variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma se-qüência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em:

1 grlgqawrsl rlscaasgft fsdyymswir qapgkglewv syisssgstr

51 dyadsvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycvr dgvettfyyy

101 yygmdvwggg ttvtvssast kgpsvfplap csfstsesta algclvkdyf

151 pepvtvswns galtsgvhtf psca

(SEQIDNO:13)

1 vqllesgggl vqpggslrls ctasgftfss yamnwvrqap gkglewvsai51 sgsggttfya dsvkgrftis rdnsrttlyl qmnslraedt avyycakdlg101 wsdsyyyyyg mdvwgqgttv tvss

(SEQ ID NO: 14)

1 gpglvkpset lsltctvsgg sisnyywswi rqpagkglew igriytsgsp51 nynpslksrv tmsvdtsknq fslklnsvta adtavyycav tifgwiifd101 ywgqgtlvtv ss

(SEQ ID NO: 15)

1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa51 isgsggityy adsvkgrfti srdnskntly lqmnslraed tavyycakdl101 gygdfyyyyy gmdvwgqgtt vtvss

(SEQ ID NO: 16)

1 pglvkpsetl sltctvsggs issyywswir qppgkglewi gyiyysgstn51 ynpslksrvt isvdtsknqf slklssvtaa dtavyycart ysssfyyygm101 dvwgqgttvt vss

(SEQ ID NO: 17)

1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsg51 itgsggstyy adsvkgrfti srdnskntly lqmnslraed tavyycakdp101 gttvimswfd pwgqgtlvtv ss

(SEQ ID NO: 18)

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGFTR oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma regi-ão variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma seqüên-cia de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em:

1 asvgdrvtft crasqdirrd lgwyqqkpgk apkrliyaas rlqsgvpsrf51 sgsgsgteft ltisslqped fatyyclqhn nyprtfgqgt eveiirtvaa101 psvfifppsd eqlksgtásv vcllnnfypr eakvqw

(SEQ ID NO: 19)

,1 diqmtqfpss lsasvgdrvt itcrasqgir ndlgwyqqkp gkapkrliya ' 51 asrlhrgvps rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyclq hnsypcsfgq

101 gtkleik

(SEQ ID NO: 20)

1 sslsasvgdr vtftcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv51 psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgtevéiir

(SEQ ID NO: 21)

1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrasqgir sdlgwfqqkp gkapkrliya51 asklhrgvps rfsgsgsgte ftltisrlqp edfatyyclq hnsypltfgg101 gtkveik

(SEQ ID NO: 22)

1 gdrvtitcra sqsistflnw yqqkpgkapk llihvasslq ggvpsrfsgs

51 gsgtdftlti sslqpedfat yycqqsynap ltfgggtkve ik

(SEQ ID NO: 23)

1 ratlscrasq svrgrylawy qqkpgqaprl liygassrat gipdrfsgsg51 sgtdftltis rlepedfavf ycqqygsspr tfgqgtkvei k

(SEQ ID NO: 24)

Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1 R com-preende uma imunoglobulina de cadeia leve, ou um fragmento maduro desta(isto é, sem a seqüência de sinal), ou região variável desta, compreendendoa seqüência de aminoácidos de:

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqirttqsp sslsasvgdr vtitcrasqg-

51 iradlgfwyqq kpgkapkrli yaasslqsgv psrfsgsgsg teftltissl101 qpedfatyyc lqhxisypwtf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgéc;

(SEQ ID NO: 25)

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtftcrasgd51 irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl101 qpedfatyyc lqhxmyprti gqgteveiir tvaapsvfif ppsdeqlksg151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec;

(SEQ ID NO: 26)

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp ssisasvgdr vtítcrasgg

51 iradlgwyqq kpgkapkrli yaasslgsgv psrfsgsgsg teftltissl101 qpedfatyyc lqhnsypytf gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec;

(SEQ ID NO: 27)ou

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqfp ssisasvgdr vtitcragqg51 imdlgwyqq kpgkapkrli yaasrliirgv psrfsgsgsg teftltissl101 qpedfatyyc lqhxisypcsí gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst

201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec

(SEQ ID NO: 28)

Em uma modalidade da invenção, a seqüência de sinal são osaminoácidos 1 a 22 das SEQ ID NOs: 25 a 28. Em uma modalidade da in-

venção, a região variável madura está sublinhada. Em uma modalidade dainvenção, as CDRs estão em fonte em negrito/em itálico. Em uma modalida-de da invenção, o anticorpo anti-IGF1R ou fragmento de ligação de antígenodeste da invenção compreende uma ou mais CDRs (por exemplo, 3 CDRsde cadeia leve) tal como relatado acima.

Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1R com-

preende uma imunoglobulina de cadeia pesada ou um fragmento madurodesta (isto é, sem a seqüência de sinal), ou uma região variável desta, com-preendendo a seqüência de aminoácidos de:

1 mefglswvfl vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstiyya. dsvfcgrftis rdnaknslyl

101 qmnslraedt avyycarvl.r flewllyyyy yygradvwgqg ttvtvssast151 kgpsvfplap csrstsesta algclvkdyf pepvtvswns galtsgvhtf2 01 pavlqssgly slsswtvps snfgtqtytc nvdhkpsntk vdktverkcc251 vecppcpapp vagpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtcvw dvshedpevq

3 01 fnwyvdgvev hnaktkpree qfnstfrws vltwhqdwl ngkeykckvs351 nkglpapiek tisktkgqpr epqvytlpps reemtknqvs ltclvkgfyp401 sdiavewesn gqpennyktt ppmldsdgsf.flyskltvdk srwqqgnvfs451 csvmhealhn hytqkslsls pgk;

(SEQIDNO:29)

1 mefglswvfl vaiikgvqcq aqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl101 qmnslraedt avyycvrdgrv ettfyyyyyg aidvwgqgttv tvssastkgp151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav201 lqssglysls "swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv451 mhealhnhyt qkslslspgk;

(SEQIDNO:30)

1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls caasgftfss51 yamswvrqap gkglewvsai egsggstyya. dsvJcgrftis rdnskntlyl101 qmnslraedt avyycakgys egwyyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv451 mhealhnhyt qkslslspgk;

(SEQIDNO:31)ou

1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls ctasgftfss51 yamnwvrqap gkglewvsai sgsggttfya dsvJcgrftis rdnsrttlyl101 qmnslraedt avyycakdlg wsásyyyyyg jndvwgqgttv tvssastkgp151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav2 01 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 3 01 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg

351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv451 mhealhnhyt qkslslspgk

(SEQ ID NO: 32).

Em uma modalidade da invenção, a seqüência de sinal são os

aminoácidos 1 a 19 das SEQ ID NOs: 29 a 32. Em uma modalidade da in-venção, a região variável madura está sublinhada. Em uma modalidade dainvenção, o anticorpo anti-IGF1R ou fragmento de ligação de antígeno desteda invenção compreende uma ou mais CDRs (por exemplo, 3 CDRs de ca-

deia leve) tal como relatado acima.

Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1R com-preende uma região variável de cadeia leve que compreende a seqüência deaminoácidos de qualquer das SEQ ID NOs: 19 a 24 pareada com uma regi-ão variável de cadeia pesada compreendendo uma seqüência de aminoáci- dos de qualquer das SEQ ID NOs: 13 a 18, respectivamente. Em uma moda-lidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1 R compreende uma região variávelde cadeia leve madura compreendendo uma seqüência de aminoácidos dequalquer das SEQ ID NOs: 25 ou 26 pareada com uma região variável decadeia pesada compreendendo uma seqüência de aminoácidos de qualquer

das SEQ ID NOs: 29 ou 30. Em uma modalidade da invenção, o anticorpoanti-IGF1R compreende uma região variável de cadeia leve madura com-preendendo uma seqüência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOs:27 ou 28 pareada com uma região variável de cadeia pesada compreenden-do uma seqüência de aminoácidos de qualquer das SEQ ID NOs: 31 ou 32.

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma ca-deia pesada de imunoglobulina ou fragmento maduro ou região variável de2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33) (em uma modalidade da invenção, a seqüêncialíder está sublinhada; em uma modalidade da invenção, as CDRs estão emfonte em negrito/em itálico):

1 mefglswvfl vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgrftfsd

51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvAsrrftis rdnaknslyl

101 qmnslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp

151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav

201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec

251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw

301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg

3 51 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi

4 01 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv451 mhealhnhyt qkslslspgk

Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1R ou fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende os amino-ácidos 20 a 470 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33).

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável 2.12.1 fx de cadeia pesada de imunoglobulina madura (aminoácidos 20 a 144 ou SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34):

q vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvk-grftis rdnaknslyl qmnslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvss

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma ca- deia leve de imunoglobulina ou fragmento maduro ou região variável 2.12.1fx (SEQ ID NO: 35) (em uma modalidade da invenção, a seqüência líder estásublinhada; em uma modalidade da invenção, as CDRs estão em fonte emnegrito/em itálico):

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqd 51 /rrd/gwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl

101 qpedfatyyc Iqhnnyprtí gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg151 tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst201 Itlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende os amino-ácidos 23 a 236 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 35). Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1 R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável 2.12.1 fx de cadeia leve de imunoglobulina madura (aminoácidos 23 a130 da SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 36):

diqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg

teftltissl qpedfatyyc Iqhnnyprtf gqgtkveikr

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste compreende ou consiste em umacadeia de imunoglobulina de cadeia leve compreendendo ou consistindo nosaminoácidos 23 a 236 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 35) e uma cadeia de imu- noglobulina de cadeia pesada compreendendo ou consistindo nos aminoáci-dos 20 a 470 de 2.12.1 fx (SEQ ID NO: 33).

Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-IGF1R pufragmento de ligação de antígeno deste compreende uma ou mais CDRs de2.12.1 fx (por exemplo, 3 CDRs de cadeia leve e/ou 3 CDRs de cadeia pe-

sada) tal como relatado acima.

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção ou fragmento de liga-ção de antígeno deste compreende uma região variável de cadeia leve deimunoglobulina 7C10 humanizada; versão 1 (SEQ ID NO: 37): 1 dvvmtqspls Ipvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedvgv yycfqgshvp101 wtfgqgtkve ik

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-

riável de cadeia leve de imunoglobulina 7C10 humanizada; versão 2 (SEQID NO: 38):

1 divmtqspls Ipvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftlki srveaêdvgv yycfqgshvp101 wtfgqgtkve ik

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma regi- ' ão variável de cadeia pesada de imunoglobulina 7C10 humanizada; versão 1(SEQ ID NO: 39):

1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewmg51 yisydgtnny kpslkdriti srdtsknqfs Iklssvtaad tavyycaryg101 rvffdywgqg tlvtvss Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende a regiãovariável de cadeia pesada de imunoglobulina 7C10 humanizada; versão 2(SEQ ID NO: 40):

1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewig

51 yisydgtnny kpslkdrvti srdtsknqfs Iklssvtaad tavyycaryg101 rvffdywgqg tlvtvss

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende a regiãovariável de cadeia pesada de imunoglobulina 7C10 humanizada; versão 3

(SEQ ID NO: 41):

1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysis ggylwnwirq ppgkglewig51 yisydgtnny kpslkdrvti svdtsknqfs Iklssvtaad tavyycaryg101 rvffdywgqg tlvtvss

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável de cadeia pesada de imunoglobulina A12 (SEQ ID NO: 42):1 evqlvqsgae vkkpgssvkv sckasggtfs syaiswvrqa pgqglewmgg51 iipifgtany aqkfqgrvti tadkststay melsslrsed tavyycarap101 Irflewstqd hyyyyymdvw gkgttvtvss

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável de cadeia leve de imunoglobulina A12 (SEQ ID NO: 43):1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yaswyqqkpg qapvlviygk51 nnrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycnsr dnsdnrlifg101 ggtkltvlsou

(SEQ ID NO: 105):

1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yatwyqqkpg qapilviyge51 nkrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycksr dgsgqhlvfg101 ggtkltvlg

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável de cadeia pesada de imunoglobulina 1A (SEQ ID NO: 44):

1 evqlvqsggg Ivhpggslrl scagsgftfr nyamywvrqa pgkglewvsa51 igsgggtyya dsvkgrftis rdnaknslyl qmnslraedm avyycarapn101 wgsdafdiwg qgtmvtvss

; opcionalmente incluindo uma ou mais das seguintes mutações: R30, S30,N31, S31, Y94, H94, D104, E104.

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende região va-riável de cadeia leve de imunoglobulina 1A (SEQ ID NO: 45):1 diqmtqspss Isasvgdrvt itcrasqgis swlawyqqkp ekapksliya51 asslqsgvps rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq ynsypptfgp101 gtkvdik

; opcionalmente incluindo uma ou mais das seguintes mutações: P96, I96,P100, Q100, R103, K103, V104, L104, D105, E105.

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpode cadeia única (fv) 8A1 (SEQ ID NO: 46):

1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgpgynff nywigwvrqm pgkglewmgi51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp151 avsvalgqtv ritcqgdslr syyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhvv fgggtkltvl251 g

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpode cadeia única (fv) 9A2 (SEQ ID NO: 47): ' 1 qvqlvqsgae vrkpgasvkv scktsgytfr nydinwvrqa pgqglewmgr51 isghygntdh aqkfqgrftm tkdtststay melrsltfdd tavyycarsq101 wnvdywgrgt Ivtvssgggg sggggsgggg salnfmltqp hsvsespgkt151 vtisctrssg siasnyvqwy qqrpgssptt vifednrrps gvpdrfsgsi201 dtssnsaslt isglktedea dyycqsfdst nlwfgggtk vtvlg

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ou

fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpode cadeia única (fv) 11A4 (SEQ ID NO: 48):1 evqllesggg Ivqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa51 isgsggstyy adsvkgrfti srdnskntly Iqmnslraed tavyycassp

101 yssrwysfdp wgqgtmvtvs sggggsgggg sggggsalsy eltqppsvsv151 spgqtatitc sgddlgnkyv swyqqkpgqs pvlviyqdtk rpsgiperfs201 gsnsgniatl tisgtqavde adyycqvwdt gtvvfgggtk Itvlg

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpo

de cadeia única (fv) 7A4 (SEQ ID NO: 49):

1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqm pgkdlewmgi51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg gssggggsgg ggsseltqdp151 avsvalgqtv ritcrgdslr nyyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip

201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhmv fgggtkltvl251 g

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpode cadeia única (fv) 11A1 (SEQ ID NO: 50): 1 evqlvesggg vvqpgrslrl scaasgftfs dfamhwvrqi pgkglewlsg51 Irhdgstayy agsvkgrfti srdnsrntvy Iqmnslraed tatyycvtgs101 gssgphafpv wgkgtlvtvs sggggsgggg sggggsalsy vltqppsasg151 tpgqrvtisc sgsnsnigty tvnwfqqlpg tapklliysn nqrpsgvpdr201 fsgsksgtsa slaisglqse deadyycaaw ddslngpvfg ggtkvtvlg

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R oufragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende anticorpo de cadeia única (fv) 7A6 (SEQ ID NO: 51)

1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqm pgkglewmgi51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtlvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp151 avsvalgqtv ritcqgdslr syytnwfqqk pgqapllwy aknkrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhw fgggtkltvl251 g

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ouum fragmento de ligação de antígeno deste (por exemplo, uma imunoglobu-lina de cadeia pesada ou cadeia leve) da invenção compreende uma ou mais regiões de determinação de complementaridade (CDR) selecionadasdo grupo que consiste em:

sywmh (SEQ ID NO: 52);

einpsngrtnynekfkr (SEQ ID NO: 53);

grpdyygsskwyfdv (SEQ ID NO: 54); rssqsivhsnvntyle (SEQ ID NO: 55);

kvsnrfs (SEQ ID NO: 56); e

fqgshvppt (SEQ ID NO: 57).

Em uma modalidade da invenção, um anticorpo anti-IGF1R ouum fragmento de ligação de antígeno deste da invenção compreende uma região variável de imunoglobulina de cadeia pesada selecionada do grupoque consiste em:

1 qvqlvqsgae vvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO: 58);

1 qvqfqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sylmhwikqr pgrglewigr51 idpnnvvtkf nekfkskatl tvdkpsstay melssltsed savyycarya101 ycrpmdywgq gttvtvss(SEQ ID NO: 59);

1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr ' 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvs(SEQ ID NO: 60);

1 qvqlqqsgae Imkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige

51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh

101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEQ ID NO: 61);

1 qvqlqqpgsv Ivrpgasvkl sckasgytft sswihwakqr pgqglewige

51 ihpnsgntny nekfkgkatl tvdtssstay vdlssltsed savyycarwr

101 ygspyyfdyw gqgttltvss

(SEQ ID NO: 62); 1 qvqlqqpgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr

51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd

101 yygssyfdyw gqgttltvss

(SEQ ID NO: 63);

1 qvqlvqsgae vvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs(SEQ ID NO: 64);

1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss(SEQ ID NO: .65);

1 qvqlvqsgae vvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO: 66);

1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd101 yygssyfdyw gqgttvtvss(SEQ ID NO: 67);

1 qiqlqqsgpe Ivrpgasvki sckasgytft dyyihwvkqr pgeglewigw51 iypgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed savyfcargg 101 kfamdywgqg tsvtvss(SEQ ID NO: 68);

1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige

51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr

101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO: 69);

1 qiqlqqsgpe Ivkpgasvki sckasgytft dyyinwmkqk pgqglewigw

51 idpgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed tavyfcarek

101 ttyyyamdyw gqgtsvtvsa

(SEQ ID NO: 70); 1 vqlqqsgael mkpgasvkis ckasgytfsd ywiewvkqrp ghglewigei

51 Ipgsgstnyh erfkgkatft adtssstaym qlnsltseds gvyyclhgny

101 dfdgwgqgtt Itvss

(SEQIDNO:71);e

1 qvqllesgae Imkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh101 syyfydgdyw gqgtsvtvss(SEQ ID NO: 72);

e/ou uma região variável de imunoglobulina de cadeia leve selecionadado grupo que consiste em: 1 dvlmtqipvs Ipvslgdqas iscrssqiiv hnngntylew ylqkpgqspq51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp101 ftfgsgtkle ikr(SEQ ID NO: 73);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 74);1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 75); ' 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 76);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 77);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqxiv hsngntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 xtfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 78);

1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 79);

1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 80); 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 81);

1 dvlmtqipvs Ipvslgdqas iscrssqiiv hnngntylew ylqkpgqspq 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp101 ftfgsgtkle ikr(SEQ ID NO: 82);1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrfsqsiv hsngntylew ylqksgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp101 rtfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 83); 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 84);

1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 85);

1 elvmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqtiv hsngdtyldw flqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 86);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 87);

1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 88); 1 dvlmtqtpvs Isvslgdqas iscrssqsiv hstgntylew ylqkpgqspk

51 lliykisnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqashap

101 rtfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 89);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas isckssqsiv hssgntyfew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgship101 ftfgsgtkle ikr(SEQ ID NO: 90);1 dieltqtpls Ipvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp101 ytfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 91); ' 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 92);

1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 93);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 94);

1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 95);

1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrsnqtil Isdgdtylew ylqkpgqspk

51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp

101 ptfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 96); 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqtiv hsngntylew ylqkpgqspk

51 lliykvtnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgthap

101 ytfgggtkle ikr

(SEQ ID NO: 97); e

1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliysissrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srvqaedlgv yycfqgshvp101 ytfgggtkle ikr(SEQ ID NO: 98).O escopo da presente invenção inclui métodos em que é admi-nistrado a um paciente um anticorpo anti-receptor de fator 1 de crescimentosemelhante à insulina (IGF1R) em que a região variável do anticorpo é liga-da a qualquer região constante de imunoglobulina. Em uma modalidade, a região variável de cadeia leve é ligada a uma região constante de cadeia k.Em uma modalidade, a região variável de cadeia pesada é ligada a uma re-gião constante de cadeia y1. y2, y3 ou \4. Qualquer das regiões variáveis deimunoglobulina apresentadas aqui, em modalidades da invenção, pode serligada a qualquer das regiões constantes precedentes.

Além disso, o escopo da presente invenção compreende qual-

quer anticorpo ou fragmento de anticorpo compreendendo uma ou maisCDRs (3 CDRs de cadeia leve e/ou 3 CDRs de cadeia pesada) e/ou regiõesde estrutura de qualquer das imunoglobulinas de cadeia leve ou imunoglobu-linas de cadeia pesada apresentadas aqui assim como identificadas através

de qualquer dos métodos relatados em Chothia e outros, J. Mal. Biol.186:651-663 (1985); Novotny e Haber, Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 82:4592-4596 (1985) ou Kabat, E. A. e outros, Sequences of Proteins of Immunologi-cal Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md.,_(1987)).

O escopo da presente invenção inclui métodos em que é admi-

nistrado a um paciente um anticorpo anti-receptor de fator 1 de crescimentosemelhante à insulina (IGF1R) em que a região variável do anticorpo é liga-da a qualquer região constante de imunoglobulina. Em uma modalidade, aregião variável de cadeia leve é ligada a uma região constante de cadeia k.Em uma modalidade, a região variável de cadeia pesada é ligada a uma re-

gião constante de cadeia y1, Y2> y3 ou y4 (por exemplo, lgG1, lgG2, lgG3 oulgG4).

A expressão "anticorpo monoclonal", tal como empregada aqui,refere-se a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substanci-almente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreendendo apopulação são idênticos exceto quanto à possíveis mutações de ocorrêncianatural que podem estar presentes em menores quantidades. Os anticorposmonoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um únicosítio antigênico. Anticorpos monoclonais são vantajosos pelo fato de queeles podem ser sintetizados por uma cultura de hibridoma, essencialmentenão contaminada por outras imunoglobulinas. O modificador "monoclonal"indica o caráter do anticorpo como estando entre uma população substanci-almente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como exi-gência de produção do anticorpo através de qualquer método particular. Talcomo mencionado acima, os anticorpos monoclonais a serem empregadosde acordo com a presente invenção podem ser produzidos pelo método dehibridoma primeiramente descrito por Kohler, e outros, (1975) Naturé 256:495.

Um anticorpo policlonal é um anticorpo que foi produzido entre,ou na presença de, um ou mais outros anticorpos não idênticos. Em geral,anticorpos policlonais são produzidos de um linfócito B na presença de vá-rios outros linfócitos B que produziram anticorpos não idênticos. Normalmen-te, anticorpos policlonais são obtidos diretamente de um animal imunizado.

Um anticorpo biespecífico ou bifuncional é um anticorpo híbridoartificial que tem dois diferentes pares de cadeia pesada / leve e dois sítiosde ligação diferentes. Anticorpos bi-específicos podem ser produzidos poruma variedade de métodos incluindo fusão de hibridomas ou ligação defragmentos Fab'. Veja, por exemplo, Songsivilai, e outros, (1990) Clin. Exp.Immunol. 79: 315-321, Kostelny, e outros, (1992) J Immunol. 148:1547-1553. Além disso, anticorpos bi-específicos podem ser formados como "dia-corpos" (Holliger, e outros, (1993) PNAS E.U.A. 90:6444-6448) ou como"Janusins" (Traunecker, e outros, (1991) EMBO J. 10:3655-3659 e Trau-necker, e outros, (1992) Int. J. Câncer Suppl. 7:51-52).

A expressão "anticorpo totalmente humano" refere-se a um anti-corpo que compreende somente seqüências de proteína de imunoglobulinahumana. Um anticorpo totalmente humano pode conter cadeias de carboi-drato de murino se produzido em um camundongo, em uma célula de ca-mundongo ou em um hibridoma derivado de uma célula de camundongo.Similarmente, "anticorpo de camundongo" refere-se a um anticorpo quecompreende somente seqüências de imunoglobulina de camundongo.A presente invenção inclui "anticorpos quiméricos" - um anticor-po que compreende uma região variável da presente invenção fundida ouquimerizada com uma região de anticorpo (por exemplo, região constante)de outra espécie não humana (por exemplo, camundongo, cavalo, coelho, cachorro, vaca, galinha). Estes anticorpos podem ser empregados para mo-dular a expressão ou atividade de IGF1R nas espécies de não humanas.

Os fragmentos de anticorpo "Fv de cadeia única" ou "sFv" têm osdomínios de VH e VL de um anticorpo, onde estes domínios estão presentesem uma única cadeia de polipeptídeo única. Geralmente, o polipeptídeo de sFv também copreende um ligador de polipeptídeo entre os domínios de VHe VL que permite o sFv formar a estrutura desejada para a ligação de antí-geno. As técnicas descritas para a produção de anticorpos de cadeia única(Patentes dos Estados Unidos N955 5.476.786; 5.132.405 e 4.946.778) podemser adaptadas para produzir anticorpos de cadeia única específicos de anti- IGF1R. Para uma revisão de sFv veja Pluckthun em pharmacoloav of mono-clonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds. Springer-Verlag, N.Y.,páginas 269 -315 (1994).

Fragmentos Fv estabilizados por dissulfeto e "dsFv" referem-se amoléculas de anti-corpo compreendendo uma cadeia pesada variável (VH) e uma cadeia leve variável (VL) que são ligadas por uma ponte de dissulfeto.

Fragmentos de ligação de antígeno de anticorpos dentro do es-copo da presente invenção também incluem fragmentos F(ab)2 que podemser produzidos por clivagem enzimática de uma IgG, por, exemplo, pepsina.Fragmentos Fab podem ser produzidos por, por exemplo, redução de F(ab)2 com ditiotreitol ou mercaptoetilamina. Um fragmento Fab é uma cadeia VL-CL anexada a uma cadeia VH-CH1 através de uma ponte de dissulfeto. Umfragmento F(ab)2 são dois fragmentos Fab que, por sua vez, são anexadospor duas pontes de dissulfeto. A porção de Fab de uma molécula de F(ab)2inclui uma porção da região de Fc no meio da qual pontes de dissulfeto es- tão localizadas.

Um fragmento FV é uma região VL ou VH.

Dependendo das seqüências de aminoácido do domínio cons-tante da suas cadeias pesadas, imunoglobulinas podem ser designadas emdiferentes classes. Há pelo menos cinco classes principais de imunoglobuli-nas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e várias destas podem ser divididas em sub-classes (isótipos), por exemplo lgG-1, lgG-2, lgG-3 e lgG-4; lgA-1 e lgA-2. Os anticorpos anti-IGF1 R da invenção também podem ser con-

jugados em uma porção química. A porção química pode ser, entre outros,um polímero, um radionuclídeo ou um fator citotóxico. De preferência a por-ção química é um polímero que aumenta a meia-vida da molécula de anti-corpo no corpo de um paciente. Polímeros adequados incluem, mas não es-

tão limitados a, polietileno glicol (PEG) (por exemplo, PEG com um peso mo-lecular de 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa ou 40 kDa), dex-trana e monometoxipolietileno glicol (mPEG). Lee, e outros, (1999) (Bioconj.Chem. 10:973-981) descresvem anticorpos de cadeia única conjugados comPEG. Wen, e outros, (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553) descrevem a con-

jugação de anti-corpos com PEG que é ligado a um quelante de radiometal(ácido dietilenotriaminpentaacético (DTPA)).

Os anticorpos e fragmentos de anticorpos da invenção tambémpodem ser conjugados com rótulos tais como "Tc, 90Y, 111ln, 32P, 14C, 125l,3H, 131l, 11C, 150,13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU,

217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, e 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr e 56Fe.

Os anticorpos e fragmentos de anticorpos da invenção tambémpodem ser conjugados com rótulos fluorescentes ou quimioluminescentes,incluindo fluoróforos tais como quelatos terrosos raros, fluoresceína e seusderivados, rodamina e seus derivados, isotiocianato, ficoeritrina, ficocianina,

aloficocianina, o-ftaladeído, fluorescamina, 152Eu, dansila, umbeliferona, luci-ferina, rótulo luminal, rótulo isoluminal, um rótulo de éster de acridínio aro-mático, um rótulo de imidazol, um rótulo de sal de acridímio, um rótulo deéster de oxalato, um rótulo de equorina, 2,3-diidroftalazinadionas, biotina/avidina, rótulos de centrifução e radicais livres estáveis.

Os anticorpos e fragmentos de anticorpo também podem ser

conjugados a um fator citotóxico tal como toxina de difteria, cadeia de exoto-xina A de Pseudomonas aeruginosa, cadeia de ricina A, cadeia de abrina A,cadeia de modecina A, alfa-sarcina, proteínas e compostos de Aleurites for-dii (por exemplo, ácidos graxos), proteínas de diantina, proteínas PAPI, PA-Pll, e PAP-S de Phytolacca americana, inibidor de momordica charantia,curcina, crotina, inibidor de saponaria officinalis, mitogelina, restrictocina, fenomicina, e enomicina.

Qualquer método conhecido na técnica para conjugação das mo-léculas de anticorpo da invenção às várias porções podem ser empregados,incluindo aqueles métodos descritos por Hunter, e outros, (1962) Nature144:945; David, e outros, (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, e outros, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; e Nygren, J., (1982) Histochem and Cyto-chem. 30:407. Os métodos para conjugação de anticorpos são convencio-nais e muito bem conhecidos na técnica.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1 Ré BMS-

AEW-541

<formula>formula see original document page 36</formula>mento ou prevenção de rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma,neuroblastoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por admi-nistração destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos derivados de pirimidina apresentados em WO 03/48133, por exem-plo compreendendo a estrutura do núcleo:

. Métodos de tratamento ou prevençãode rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuroblastoma, cân-cer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes a-gentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos inibidores de tirosina cinase apresentados em WO 03/35614, por

<formula>formula see original document page 37</formula>exemplo compreendendo a estrutura do núcleo:

domiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuroblastoma, câncerpancreático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes agentesestão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos inibidores de tirosina cinase apresentados em WO 03/35615, porexemplo compreendendo a estrutura do núcleo:37

O HR3 R2

<CRa2)(

(CR*<P <R'>

. Métodos de tratamento

ou prevenção de rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuro-blastoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administra-ção destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos inibidores de tirosina cinase apresentados em WO 03/35616, porexemplo compreendendo a estrutura do núcleo:

<formula>formula see original document page 38</formula>(por exemplo,

ou ). Métodos de trata-

mento ou prevenção de rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma,neuroblastoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por admi-nistração destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-

quer dos inibidores de tirosina cinase apresentados em WO 03/35619, porexemplo compreendendo a estrutura do núcleo:<formula>formula see original document page 39</formula>

Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossar-coma, neuroblastoma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediatrico poradministração destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é uminibidor de cinase de multi-alvejada que também inibe por exemplo, VEGF-2R, Kit, FLT3 e/ou PDGFR, por exemplo, SU-11248 (por exemplo, malato desunitinibe) ou Bay43-9006 (sorafenibe). Métodos de tratamento ou preven-ção de rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuroblastoma,câncer pancreatico ou qualquer câncer pediatrico por administração destesagentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos compostos apresentados em WO 03/24967, por exemplo compre-endendo a estrutura do núcleo:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomi-ossarcoma, tumor de Wilm, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancrea-tico ou qualquer câncer pediatrico por administração destes agentes estãodentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos compostos apresentados em WO 04/30625, por exemplo compre-endendo a estrutura do núcleo:

Métodos de tratamento ou prevenção de rabdo-miossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ou qual-quer câncer pediatrico por administração destes agentes estão dentro doescopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos compostos apresentados em WO 04/30627, por exemplo compre-endendo a estrutura do núcleo:<formula>formula see original document page 40</formula>

. Métodos de tratamento ou prevenção de rabdo-miossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ou qual-quer câncer pediatrico por administração destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGFÍR é qual-quer das uréias de heteroaril-arila apresentadas em WO 00/35455, por e-

xemplo compreendendo a estrutura do núcleo:PU

. Métodos de tratamento ou pre- venção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pan-creático ou qualquer câncer pediatrico por administração destes agentesestão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é qual-quer dos peptídeos apresentados em WO 03/27246. Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, cân-cer pancreático ou qualquer câncer pediatrico por administração destes a-gentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é<formula>formula see original document page 41</formula>

ou qualquer derivado de 4-amino-5-

fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina descrito na Publicação de PedidoPCT N° WO 02/92599. Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomios-sarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ou qualquercâncer pediatrico por administração destes agentes estão dentro do escopoda presente invenção.Geração de Anticorpos

Qualquer método adequado pode ser empregado para extrair umanticorpo com as propriedades biológicas desejadas para inibir IGF1R. Édesejável preparar anticorpos monoclonais (mAbs) de vários hospedeirosmamíferos, tais como camundongos, roedores, primatas, seres humanos,etc. A descrição de técnicas para a preparação de tais anticorpos monoclo-nais pode ser encontrada em, por exemplo, Stites, e outros (eds.) BASIC ECLINICAL IMMUNOLOGY (4a ed.) Lange Meical Publications, Los Altos, CA,e referências citadas neste; Harlow e Lane (1988) ANTIBODIES: A LABO-RATORY MANUAL CSH PRESS; Goding (1986) MONOCLONAL ANTIBO-DIES: PRINCIPLES E PRACTICE (2a ed.) Academic Press, Nova Iorque,NY. Por conseguinte, anticorpos monoclonais podem ser obtidos por umavariedade de técnicas familiares para investigadores versados na técnica.Tipicamente, células de baço de um animal imunizado com um antígeno de-sejado são imortalizadas, geralmente por fusão com uma célula de mieloma.Veja Kohler e Milstein (1976) Eur. J. Immunol. 6:511-519. Métodos alternati-vos de imortalização incluem transformação com Epstein Barr Virus, onco-genes, ou retroviroses, ou outros métodos conhecidos na técnica. Veja, porexemplo, Doyle, e outros (eds. 1994 e suplementos periódicos) CELL ANDTISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES, John Wiley e Filhos,Nova Iorque, NY. Colônias originando-se de células imortalizadas isoladassão analisadas quanto a produção de anticorpos da especificidade desejadae afinidade quanto ao antígeno, e a produção dos anticorpos monoclonaisproduzidos por tais células pode ser realçada por várias técnicas, incluindoinjeção na cavidade peritoneal de um hospedeiro vertebrado. Alternativa-mente, alguém pode isolar seqüências de DNA que codificam um anticorpo de monoclonal e um fragmento que ligação deste por análise de uma biblio-teca de DNA de células B humanas, de acordo por exemplo com, o protocologeral descrito por Huse, e outros (1989) Science 246:1275-1281.

Outras técnicas adequadas envolvem seleção de bibliotecas deanticorpos em fago ou vetores semelhantes. Veja, por exemplo, Huse e ou-

tros, SCience 246:1275-1281 (1989); e Ward e outros, Nature 341:544-546(1989). Os polipeptídeos e anticorpos da presente invenção podem ser em-pregados com ou sem modificação, incluindo anticorpos quiméricos ou hu-manizados. Freqüentemente, os polipeptídeos e anticorpos serão rotuladospor ligação, ou covalentemente ou não covalentemente, de uma substância

que fornece um sinal detectável. Uma ampla variedade de rótulos e técnicasde conjugação são conhecidos e são relatados extensivamente em ambasas literaturas científicas e de patente. Rótulos adequados incluem radionu-clídeos, enzimas, substratos, co-fatores, inibidores, porções fluorescentes,porções quimioluminescentes, partículas magnéticas, e o outros mais. As

patentes ensinando o emprego de tais rótulos incluem Patentes dos EstadosUnidos NQS 3.817.837; 3850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437;4.275.149; e 4.366.241. Também, imunoglobulinas recombinantes podemser produzidas, veja o Cabilly Patente dos Estados Unidos N- 4.816.567; eQueen e outros (1989) Proc. Nafl Acad. Sei. E.U.A. 86:10029-10033; ou

produzidas em camundongos transgênicos, veja Mendez e outros (1997)Nature Genetics 15:146-156. Outros métodos para produção de anticorposhumanizados e humanos quiméricos são bem conhecidos na técnica. Veja,por exemplo, Patente dos Estados Unidos Ne 5.530.101, emitida para Queene outros, Patente dos Estados Unidos NQ 5225.539, emitida para Winter e

outros, Patente dos Estados Unidos N9 4.816.397 emitida para Boss e ou-tros, todas as quais estão incorporadas por referência em sua totalidade.

Linhagens de células de mamíferos disponíveis como hospedei-ros para expressão de anticorpos da invenção são bem conhecidas na técni-ca e incluem muitas linhagens de células imortalizadas disponibilizadas pelaAmerican Type Culture Collection (ATCC). Estas incluem, entre outras, célu-las de ovário de hamster chinês (CHO), NSO, células SP2, células HeLa, ' células de rim de hamster bebê (BHK), células de rim de macaco (COS), cé-lulas de carcinoma hepatocelular humano (por exemplo, Hep G2), célulasA549, células 3T3, células HEK-293 e várias outras linhagens de células.Células de hospedeiro mamífero incluem células de seres humanos, camun-dongo, rato, cachorro, macaco, porco, cabra, bovino, cavalo e hamster. Li-

nhagens de células de preferência particular são selecionadas por determi-nação de quais linhagens de células têm altos níveis de expressão. Outraslinhagens de células que podem ser empregadas são linhagens de célulasde inseto, tais como células Sf9, células de anfíbios, células bacterianas,células de plantas e células fúngicas. Quando vetores de expressão recom-

binante que codificam a cadeia pesada ou porção de ligação de antígenodesta, a cadeia leve e/ou porção de ligação de antígeno desta são introduzi-dos em células de hospedeiro mamífero, os anticorpos são produzidos porcultura das células hospedeiras durante um período de tempo suficiente parapermitir a expressão do anticorpo nas células hospedeiras ou, mais preferi-

velmente, secreção do anticorpo no meio de cultura no qual as células hos-pedeiras são cultivadas.

Os anticorpos podem ser recuperados do médio de cultura em-pregando-se métodos padrões de purificação de proteína. Além disso, a ex-pressão de anticorpos da invenção (ou outras porções destes) de linhagens

de células de produção pode ser realçada empregando-se várias técnicasconhecidas. Por exemplo, o sistema de expressão de gene de glutaminasintetase (o sistema de GS) é um método comum para realçar a expressãosob certas condições. O sistema de GS é discutido em todo ou parte em co-nexão com as Patentes Européias NQS 0 216 846, 0 256 055, e 0 323 997 e

Pedido de Patente européia N° 89303964.4.

É provável que anticorpos expressos por linhagens de célulasdiferentes ou em animais transgênicos tenham diferente glicosilação entre si.Entretanto, todos os anticorpos codificados pelas moléculas de ácido nucléi-co fornecidas aqui, ou compreendendo as seqüências de aminoácidos for-necidas aqui fazem parte da presente invenção, independente da glicosila-ção dos anticorpos. Quimioterapêutica Adicional

preendendo um inibidor de IGF1R da invenção em associação com um a-gente quimioterapêutico adicional junto com métodos para tratamento deneuroblastoma, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, cânceres pediátricos ou

câncer pancreático administrando-se o inibidor de IGF1R em associaçãocom o agente quimioterapêutico adicional (por exemplo, um agente quimiote-rapêutico anti-câncer adicional ou anti-emético). Um agente quimioterapêuti-co adicional compreende qualquer agente que extrai uma resposta fisiológi-ca benéfica em um indivíduo ao qual ele é administrado; por exemplo, onde

o agente alivia ou elimina sintomas ou causas de doença no paciente aoqual é administrado. Um agente quimioterapêutico adicional inclui qualqueragente quimioterapêutico anti-câncer. Um agente terapêutico anti-câncer équalquer agente que, por exemplo, alivia ou elimina sintomas ou causas decâncer no paciente ao qual é administrado.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

cido em associação com etoposídeo (VP-16;

<formula>formula see original document page 44</formula>. Métodos de tratamento

ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, cân-cer pancreático, ou qualquer câncer pediátrico por administração destes a- gentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

ci escopo da presente invenção compreende composições com-,o.NH2 • HCI

cido em associação com gencitabina (

). Métodos de

tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblas-toma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediátrico por administraçãodestes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

cido em associação com qualquer composto descrito no pedido de patentedos Estados Unidos publicado n° U.S. 2004/0209878A1 (por exemplo, com-

preendendo uma estrutura de núcleo representada por )

O OH O

^ U 1 ■ II OH

(injeção de lipossoma de HCI de doxorrubicina; Ortho Biotech Products L.P;Raritan, NJ). Doxil® compreende doxorrubicina em portadores de lipossomaSTEALTH® que são compostos de sal de sódio de N-(carbonil-metoxipoli-etileno glicol 2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-DSPE); fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC), e colesterol.Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarco-ma, neuroblastoma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediátrico poradministração destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

) incluindo Caelyx ou Doxil®

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com 5'-deoxi-5-fluorouridina ( ÓH 0H ). Métodosde tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuro-blastoma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediátrico por administra-ção destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

<formula>formula see original document page 46</formula>

cido em associação vincristina ( <*i ). Métodos de

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

cido em associação com temozolomidade CDK tal como ZK-304709,

) qualquer inibidor<formula>formula see original document page 46</formula>Seliciclibe (R-roscovitina)

<formula>formula see original document page 46</formula>); qualquer inibidor de MEK tal como PD0325901<formula>formula see original document page 47</formula>

( f ), AZD-6244; capecitabina (5'-deoxi-5-

flúor-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina); ou ácido L-Glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-

4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal de di sódio,

o ço2- Na+

heptaidrato ( h ; Hep-

taidrato de dissódio pemetrexed). Métodos de tratamento ou prevenção derabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ouqualquer câncer pediátrico por administração destes agentes estão dentrodo escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

cido em associação camptotecina ( o ; Stork e outros,

J. Am. Chem. Soe. 93(16): 4074-4075 (1971); Beisler e outros, J. Med.

Chem.

14(11):<formula>formula see original document page 47</formula>

irinotecan

( ■ ; (vendido como Camptosar®;

Pharmacia & Upjohn Cia.; Kalamazoo, Ml). Métodos de tratamento ou pre-venção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pan-creático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes agentesestão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é fome-cido em associação o regime de FOLFOX (oxaliplatina

o

, junto com fluorouracila infusiória ( ) e

ácido folínico ( 0 ) (Chaouche e ou-

tros, J. Clin. Oncol. 23(3):288-289 (2000);: de Gramont e outros, J. Clin. On-5 col. 18(16):2938-2947 (2000)). Métodos de tratamento ou prevenção de rab-domiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreatico ouqualquer câncer pediátrico por administração destes agentes estão dentrodo escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-10 cido em associação com um anti-estrogênio tal como

(tamoxifeno; vendido como Nolva-dex® por AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE) ou

PCH2CH2NN

/H3'CH3

CH2COOH

HO—C—COOHI

CH2COOH

(citrato de toremifeno; vendido co-mo Fareston® por Shire US, Inc.; Florence, KY). Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncerpancreatico ou qualquer câncer pediátrico por administração destes agentes48

10

estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um inibidor de aromatase tal como

<formula>formula see original document page 49</formula>

cn (anastrazol; vendido como Arimidex® por AstraZe-

ÇH3 o

neca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE),

exe-

mestano; vendido como Aromasin® por Pharmacia Corporation; Kalamazoo,

Ml) <formula>formula see original document page 49</formula>(letrozol; vendido como Femara® por

Novartis Pharmaceuticals Corporação; East Hanover, NJ). Métodos de tra-tamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblasto-ma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediátrico por administraçãodestes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um estrogenio tal como DES(dietilstiibestrol),

<formula>formula see original document page 49</formula> (estradiol; vendido como Estrol® por Warner

Chilcott, Inc.; Rockaway, NJ) ou conjugou estrogênios (vendido como Pre-marin® por Wyeth Pharmaceuticals Inc.; A Filadélfia, PA). Métodos de trata-mento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma,câncer pancreatico ou qualquer câncer pediatrico por administração destesagentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com agentes anti-angiogênese incluindo bevacizumabe(Avastin™; Genentech; São Francisco, CA), o anticorpo anti-VEGFR-2 IMC-1C11, outros inibidores de VEGFR tal como: CHIR-258

( ), qualquer dos inibidores apresenta-

dos em WO2004/13145 (por exemplo, compreendendo a fórmula estrutural

RZX

de núcleo:

), WO2004/09542 (por exemplo.

compreendendo a fórmula estrutural de núcleo: " ),

WO00/71129 (por exemplo, compreendendo a fórmula estrutural de núcleo:

R3Y

), WO2004/09601 (por exemplo, compreenden-

R41 R42

R

do a fórmula estrutural de núcleo: ),

<formula>formula see original document page 50</formula>WO2004/01059 (por exemplo, compreendendo a fórmula estrutural de nú-

H

x A

cleo: B M ) WO01/29025 (por exemplo, compreen-

Z N

dendo a fórmula estrutural de núcleo: * ), WO02/32861

(por exemplo, compreendendo a fórmula estrutural de núcleo:

) ou apresentado em WO03/88900 (por exem-plo, compreendendo a fórmula estrutural de núcleo

o o

V ^

H O

,H V-NH

); 3-[5-(metilssulfonilpiperadinametil)-

indolil]-quinolona; Vatalanibe (

; PTK/ZK; CPG-79787;

H

0^ „IL

ZK-222584), AG-013736 ( ^ ); e a captura de

VEGF (AVE-0005), um receptor isca solúvel compreendendo porções dereceptores de VEGF 1 e 2. Métodos de tratamento ou prevenção de rabdo-miossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreatico ou qual-quer câncer pediátrico por administração destes agentes estão dentro doescopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um agonista de LHRH (Hormônio liberador de hor-mônio Luteinizante) tal como o sal de acetato de acetato de [D-Ser(But)6,Azgly 10](piro-Glu-seu-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-pro-Azgly-NH2[C59H84N18O14 onde :

<formula>formula see original document page 52</formula>

(acetato de gosserrelina; vendido

como Zoladex® por AstraZeneca UK Limited; Macclesfield, Inglaterra),

<formula>formula see original document page 52</formula>

(acetato de leuprolida;vendido como Eligard® por Sanofi-Synthelabo Inc.; Nova Iorque, NY) ou

<formula>formula see original document page 52</formula>

(pamoato de triptorrelina; vendido como Trelstar® por Pharmacia Company, Kalamazoo, Ml). Métodos detratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblas-toma, câncer pancreatico ou qualquer câncer pediátrico por administraçãodestes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um agente progestacional tal como

"3C

(acetato de medroxiprogesterona; ven-dido como Provera® por Pharmacia & Upjohn Co.; Kalamazoo, Ml),

(caproato de hidroxiprogesterona;17-((1-Oxoexil)oxi)pregn-4-ene-3,20-diona;), acetato de megestrol ou pro-gestinas. Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, oste-ossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátri-co por administração destes agentes estão dentro do escopo da presenteinvenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com modulador de receptor de estrogênio seletivo

(SERM) tal como ho^^^^'s (raloxifeno; vendido co-

mo Evista® por Eli Lilly e Company; Indianapolis, IN). Métodos de tratamentoou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, cân-cer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes a-gentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um anti-andrógeno incluindo, mas não limitado a:<formula>formula see original document page 54</formula>NH-C-C-CH2-SO2CH3

DEX® por

C,bH14N204F4S

AstraZeneca

-v n

(bicalutamida; vendido como CASO-Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE);

(flutamida; 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)

fenil]propanamida; vendido como Eulexin® por Schering Corporation; Kenil-O2N, ^

<formula>formula see original document page 54</formula>

CH3 (nilutamida; vendido como Nilan-dron® por Aventis Pharmaceuticals Inc.; Kansas City, MO) e

(Acetato de megestrol; vendido comoMegace® por Bristol-Myers Squibb). Métodos de tratamento ou prevençãode rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreáticoou qualquer câncer pediátrico por administração destes agentes estão den-tro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um ou mais inibidores que se antagonizam a açãodo Receptor de EGF ou HER2, incluindo, mas não limitados a, CP-724714TAK-165

); HKI-272

HCI ; erlotini-

be, Hidalgo e outros, J. Clin. Oncol. 19(13): 3267-3279 (2001)), Lapatanibe

( ^""n" ; GW2016; Rusnak e ou-

tros, Molecular Câncer Terapeutics 1:85-94 (2001); N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metilssulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; PCT Application N°. W099/35146), Canertinibe (CI-1033;

xò

; Erlichman e outros, Câncer Res. 61(2):739- 48 (2001); Smaill e outros, J. Med. Chem. 43(7):1380-97 (2000)), anticorpode ABX-EGF (Abgenix, Inc.,; Freemont, CA; Yang e outros, Câncer Res.59(6): 1236-43 (1999); Yang e outros, Crit Rev Oncol Hematol. 38(1): 17-23(2001)), erbitux (Patente dos Estados Unidos N- 6,217,866; IMC-C225, cetu-ximabe; Imclone; Nova Iorque, NY), EKB-569 ( ;Wissner e outros, J. Med. Chem. 46(1): 49-63 (2003)), PKI-166

( a ; CGP-75166), GW-572016, qualquer

anticorpo anti-EGFR e qualquer anticorpo anti-HER2. Métodos de tratamentoou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, cân-cer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes a-gentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

<formula>formula see original document page 56</formula>cido em associação com: o^^^ \^ (lonafarnibe;

Sarasar™; Schering-Plough; Kenilworth, NJ). Em outra modalidade, um dosinibidores de FPT seguintes é fornecido em associação com um inibidor deIGF1R: <formula>formula see original document page 57</formula>.Métodos

de tratamento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuro-blastoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administra-ção destes agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

Outros inibidores de FPT que podem ser fornecidos em associa-

<formula>formula see original document page 57</formula>

ção com um inibidor de IGF1R incluem BMS-214662 ( \_/Hunt e outros, J. Med. Chem. 43(20):3587-95 (2000); Dancey e outros, Curr.Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002); (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetraidro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilssulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepina)) eR155777 (tipifarnibe; Garner e outros, Drug Metab. Dispôs. 30(7):823-30(2002); Dancey e outros, Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002); (B)-6-[ami-no(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-

Cl

quinolinona]; I vendido como Zarnestra®; Johnson

& Johnson; New Brunswick, NJ). Métodos de tratamento ou prevenção de15 rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ouqualquer câncer pediatrico por administração destes agentes estão dentrodo escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-

cido em associação comqh o<formula>formula see original document page 58</formula>

(Amifostina);

.OH

(NVP-LAQ824; Atadja e outros, Câncerí

Research 64: 689-695 (2004)),

(ácido hidro-

H3C

H,C

.0

OH

xâmico de anilida de suberoíla), , (Ácido valpróico; Mi-

chaelis e outros, Mol. Pharmacol. 65:520-527 (2004)),o o

(tricostatina A),

(FK-228; Furumai e outros, Câncer Research 62: 4916-4921 (2002)), <formula>formula see original document page 58</formula>

327-37 (2003)),

1248; Mendel e outros, Clin. Câncer Res. 9(1):

(BAY43-9006),<formula>formula see original document page 59</formula>fonato; vendido como Busulfex® por ESP Pharma, Inc.; Edison, New Jer-

<formula>formula see original document page 60</formula>

sey);

(Carboplatina; vendido como Paraplatin® por

<formula>formula see original document page 60</formula>

Bristol-Myers Squibb; Princeton, NJ);

<formula>formula see original document page 60</formula>

(Carmusti-

<formula>formula see original document page 60</formula>

(Clorambucila);

<formula>formula see original document page 60</formula>5 platina);

<formula>formula see original document page 60</formula>

XI OH,

(Cladribina);

<formula>formula see original document page 60</formula>

(Clodronato);

°YCHs

Cl

(Ciclofosfamida);<formula>formula see original document page 60</formula>

(Ciproterona);

<formula>formula see original document page 60</formula>

(Citarabina);

<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 0</formula>(Fludrocortisona);

(Fluoximesterona);

<formula>formula see original document page 62</formula>

(Flutamida); C

(Hidroxiuréa);

H.N

(Idarubicina);

0

ri H

Cl

<formula>formula see original document page 62</formula> da);

(Ifosfami-

CH3SO3H

(Imatinibe; vendido como Gleevec® por No-

vartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJ);<formula>formula see original document page 63</formula>(Mitoxantrona);

(Nilutamida); octreotida (L-Cisteinamida, D-fe-

nilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1-(hidro-

(d)phe-cys~-^

phe

TRP

I ^

ximetil)propil]-, (2_7)-dissulfeto cíclico; [R R*,R*)]; thr-oi—cys—thr ;

Katz e outros, Clin Pharm. 8(4):255-73 (1989); vendido como Sandostatin

LAR® Depot; Novartis Pharm. Corp; E. Hanover, NJ); oxaliplatinaO

<formula>formula see original document page 64</formula>

O; vendido como Eloxatin® por Sanofi-

P03HNa

<formula>formula see original document page 64</formula>

Synthelabo Inc.; Nova Iorque, NY); Po3HNa (Pami-

dronato; vendido como Aredia® por Novartis Pharmaceuticals Corporation;

East Hanover, NJ);

(Pentostatina; vendido como<formula>formula see original document page 65</formula>

Nipent® por Supergen; Dublin, CA);

<formula>formula see original document page 65</formula>

(Plicamicina);

(Porfimer; ven-

dido como Photofrin® por Axcan Scandipharm Inc.; Birmingham, AL);

<formula>formula see original document page 65</formula>

(Procarbazina);

(Raltitrexed); Rituximabe (vendidocomo Rituxan® por Genentech, Inc.; São Francisco Sul, CA);

<formula>formula see original document page 65</formula>

(Estreptozocina);<formula>formula see original document page 66</formula>na, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzu-mabe, denileucina, diftitox, gefitinibe, bortezimibe, paclitaxel, docetaxel, epi-tilona B, BMS-247550 (veja por exemplo, Lee e outros, Clin. Câncer Res.7:1429-1437 (2001)), BMS-310705, droloxifeno (3-hidroxitamoxifeno), 4- ' hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrante, acolbi-feno, lasofoxifeno (CP-336156), idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619,topotecana, PTK787/ZK 222584 (Thomas e outros, Semin Oncol. 30(3 Suppl6):32-8 (2003)), o anticorpo de anti-VEGF humanizado Bevacizumabe, VX-745 (Haddad, Curr Opin. Investig. Drugs 2(8): 1070-6 (2001)), PD 184352

(Sebolt-Leopold, e outros Nature Med. 5: 810-816 (1999)), rapamicina, CCI-779 (Sehgal e outros, Med. Res. Rev., 14:1-22 (1994); Elit, Curr. Opin. Inves-tig. Drugs 3(8): 1249-53 (2002)), LY294002, LY292223, LY292696,LY293684, LY293646 (Vlahos e outros, J. Biol. Chem. 269(7): 5241-5248(1994)), wortmannin, BAY-43-9006, (Wilhelm e outros, Curr. Pharm. Des.

8:2255-2257 (2002)), ZM336372, L-779,450, qualquer inibidor de Raf descri-to em Lowinger e outros, Curr. Pharm Des. 8:2269-2278 (2002); flavopiridol(L86-8275/HMR 1275; Senderowicz, Oncogene 19(56): 6600-6606 (2000))ou UCN-01 (estaurosporina de 7-hidróxi; Senderowicz, Oncogene 19(56):6600-6606 (2000)). Métodos de tratamento ou prevenção de rabdomiossar-

coma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático ou qualquer cân-cer pediátrico por administração destes agentes estão dentro do escopo dapresente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um ou mais de quaisquer dos compostos apresen-

tados na Patente dos Estados Unidos 5.656.655 que descreve inibidores deEGFR de heteroarila substituída por estirila; na Patente dos Estados Unidos5.646.153 que descreve inibidores de PDGFR e EGFR carbocíclico e hete-rocarbocíclico de heteroarila de arila bis-mono e/ou bicíclica; na Patente dosEstados Unidos 5.679.683 que descreve compostos de pirimidina tricíclica

que inibem o EGFR; na Patente dos Estados Unidos 5.616.582 que descre-ve derivados de quinazolina que têm atividade inibidora de tirosina cinasereceptora; em Fry e outros, Science 265, 1093-1095 (1994) que descreveum composto tendo uma estrutura que inibe EGFR (veja a Figura 1 de Fry eoutros); na Patente dos Estados Unidos 5.196.446 que descreve compostosde heteroariletenodiíla ou heteroariletenodiilarila que inibem EGFR; em Pa-nek, e outros, Journal of Pharmacology and Experimental Terapeutics 283: 1433-1444 (1997) que descrevem um composto identificad como PD166285que inibe as famílias de EGFR, PDGFR, e FGFR, de receptores-PD 166285que é identificado como 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-dietilaminoetóxi) fenilarni-no)-8-metil-8H-pirido(2,3-d)pirimidin-7-ona. Métodos de tratamento ou pre-venção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma, câncer pan-

creático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes agentesestão dentro do escopo da presente invenção.

Em uma modalidade da invenção, um inibidor de IGF1R é forne-cido em associação com um ou mais de quaisquer dentre: interferon alfa-2apegilado ou não pegilado, interferon alfa-2b pegilado ou não pegilado, inter- feron alfa-2c pegilado ou não pegilado, interferon alfa n-1 pegilado ou nãopegilado, interferon alfa n-3 pegilado ou não pegilado, e interferon de con-senso pegilado, não pegilado ou albumina-interferon-alfa. Métodos de trata-mento ou prevenção de rabdomiossarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma,câncer pancreático ou qualquer câncer pediátrico por administração destes

agentes estão dentro do escopo da presente invenção.

A expressão "interferon alfa" tal como empregada aqui refere-seà família de proteínas específicas de espécies altamente homólogas queinibem proliferação celular e modulam resposta imune. Interíeron-alfas ade-quados típicos incluem, mas não estão limitados a, interferon alfa-2b recom-

binante, interferon alfa-2a recombinante, interferon alfa-2c recombinante,inte interferon alfa-2, interferon alfa-n1 (INS), uma mistura purificada de inter-feroes alfas naturais, um interferon alfa de consenso tais como aqueles des-critos nas Patentes dos Estados Unidos NgS 4. 897.471 e 4.695.623 (especi-almente os Exemplos 7, 8 ou 9 desta), ou interferon alfa-n3, uma mistura de interferões alfa naturais.

Interferon Alfa-2a é vendido como ROFERON-A® por Hoffmann-La Roche (Nutley, N.J).Interferon Alfa-2b é vendido como INTRON-A® por ScheringCorporation (Kenilworth, NJ). A produção de interferon alfa 2b é descrita, porexemplo, na Patente dos Estados Unidos N9 4.530.901.

Interferon alfa-n3 é uma mistura de interferones naturais vendi- dos como ALFERON N INJECTION® por Hemispherx Biopharma, Inc., (Fi-ladélfia, PA).

Interferon alfa-n1 (INS) é uma mistura de interferões naturaisvendidos como WELLFERON® por Glaxo-Smith-Kline (Rresearch TrianglePark, NC).

Interferon de consenso é vendido como INFERGEN® por Inter-

mune, Inc., (Brisbane, CA).

Interferon alfa-2c é vendido como BEROFOR® por BoehringerIngelheim Pharmaceutical, Inc., (Ridgefield, CT).

Uma mistura purificada de interferons naturais é vendida como SUMIFERON® por Sumitomo; Tóquio, Japão.

A expressão "interferon alfa pegilada" tal como empregada aquirefere-se a conjugados modificados por polietileno glicol de interferon alfa,de preferência interferon alfa-2a e alfa-2b. O conjugado polietileno glicol-interferon alfa-2b preferido é PEG 12000-interferon alfa-2b. As frases "inter-

feron alfa conjugado com polietileno glicol de peso molecular 12.000 e PEG12000-IFN alfa" tais como empregadas aqui incluem conjugados tais comosão preparados de acordo com os métodos do Pedido Internacional N° WO95/13090 e ligações de uretano sentres os grupos amino de interferon alfa-2a ou -2b e polietileno glicol tendo um peso molecular médio de 12000. O

inteferon alfa pegilado, PEG 12000-1 FN-alfa-2b é disponibilizado por Sche-ring-Plough Research Institute, Kenilworth, N.J..

O PEG 12000-interferon alfa-2b preferido pode ser preparadopor ligação de um polímero de PEG ao grupo amino épsilon de um resíduode lisina na molécula de interferon alfa-2b. Uma única molécula de PEG

12000 pode ser conjugada à grupos amino livre em uma molécula de IFNalfa-2b por meio de uma ligação de uretano. Este conjugado é caracterizadopeso molecular de PEG 12000 ligado. O conjugado de PEG 12000-IFN alfa-2b pode ser formulado como um pó liofilizado para injeção.

Interferon alfa-2b Pegilado é vendido como PEG-INTRON® porSchering Corporation (Kenilworth, NJ).

lnterferon-alfa-2a pegilado é vendido como PEGASYS® porHoffmann-La Roche (Nutley, NJ).

Outro interferon alfa conjugado pode ser preparado por acopla-mento de um interferon alfa a um polímero solúvel em água. Uma lista nãolimitante de tais polímeros inclui outros homopolímeros de oxido de polialqui-leno tais como polipropileno glicóis, polióis poloxietilenados, copolímerosdestes e copolímeros de bloco destes. Como uma alternativa para polímeroscom base em oxido de polialquileno, eficazmente materiais não antigênicostais como dextrana, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, álcoois de polivinila,polímeros com base em carboidrato e outros mais podem ser empregados.Tais conjugados de interferon alfa-polímero são descritos, por exemplo, naPatente dos Estados Unidos NQ 4.766.106, Patente dos Estados Unidos Ns4.917.888, Pedido de Patente Européia N°. 0 236 987 ou 0 593 868 ou Pa-tente Internacional N°. WO 95/13090.

Composições farmacêuticas de interferon alfa pegilado adequa-das para administração parenteral podem ser formuladas com um tampãoadequado, por exemplo, Tris-HCI, acetato ou fosfato tal como tampão defosfato de sódio monobásico / fosfato de sódio dibásico, e excipientes far-maceuticamente aceitáveis (por exemplo, sacarose), portadores (por exem-plo, albumina de sérica humana), agentes de toxicidade (por exemplo, Na-Cl), preservativos (por exemplo, timerosol, álcool de benzila ou cresol), etensoativos (por exemplo, tween ou polissorbatos) em água estéril para inje-ção. O interferon alfa pegilado pode ser armazenado como pó liofilizado sobrefrigeração a 2- a 89C. As soluções aquosas reconstituídas são estáveisquando armazenadas entre 2QC e 85C e empregadas dentro de 24 horas dereconstituição. Veja Patente dos Estados Unidos N93 4.492.537; 5.762.923 e5.766.582. As soluções aquosas reconstituídas também podem ser armaze-nadas em seringas de multi-dose pré-carregadas tais como aquelas úteispara liberação de fármacos tais como insulina. Seringas adequadas típicasincluem sistemas compreendendo um frasco pré-carregado fixado a umaseringa do tipo caneta tal como a NOVOLET® Novo Pen disponibilizada porNovo Nordisk ou a REDIPEN®, disponibilizada por Schering Corporation,Kenilworth, NJ. Outros sistemas de seringa incluem uma seringa do tipo ca-5 ' neta compreendendo um cartucho de vidro contendo um diluente e pó deinterferon alfa pegilado liofilizado em um compartimento separado.

A escopo da presente invenção também inclui composiçõescompreendendo um inibidor de IGF1R em associação com um ou mais ou-tros agentes quimioterapêuticos anti-câncer (por exemplo, tais como descrito

aqui) e, opcionalmente (isto é, com ou sem) em associação com um ou maisanti-eméticos incluindo, mas não limitados a, palonossetrona (vendido comoAloxi por MGI Pharma), aprepitant (vendido como Emend por Merck e Co.;Rahway, NJ), difenidramina (vendido como Benadryl® por Pfizer; Nova Ior-que, NY), hidroxizina (vendido como Atarax® por Pfizer; Nova Iorque, NY),

metoclopramida (vendido como Reglan® por AH Robins Co.; Richmond,VA), lorazepam (vendido como Ativan® por Wyeth; Madison, NJ), alprazolam(vendido como Xanax® por Pfizer; Nova Iorque, NY), haloperidol (vendidocomo Haldol® por Ortho-McNeil; Raritan, NJ), droperidol (Inapsine®), drona-binol (vendido como Marinol® por Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta,

GA), dexametasona (vendido como Decadron® por Merck e Co.; Rahway,NJ), metilprednisolona (vendido como Medrol® por Pfizer; Nova Iorque, NY),proclorperazina (vendido como Compazine® por Glaxosmithkline; ReserchTriangle Park, NC), granisetron (vendido como Kytril® por Hoffmann-La Ro-che Inc.; Nutley, NJ), ondansetron (vendido como Zofran® por Glaxosmith-

kline; Reserch Triangle Park, NC), dolasetron (vendido como Anzemet® porSanofi-Aventis; Nova Iorque, NY), tropisetron (vendido como Navoban® porNovartis; East Hanover, NJ).

Composições compreendendo um anti-emético são úteis paraprevenir ou tratar náusea; um efeito colateral comum de quimioterapia de

anti-câncer. Desse modo, a presente invenção também inclui métodos paratratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo por administração deum inibidor de IGF1R opcionalmente em associação com um ou mais outrosagentes quimioterapêuticos (por exemplo, tais como descritos aqui) e opcio-nalmente em associação com um ou mais anti-eméticos.

A presente invenção também compreende um método para tra-tamento ou prevenção de qualquer fase ou tipo de neuroblastoma, rabdomi- ossarcoma, osteossarcoma, câncer pancreático ou qualquer câncer pediátri-co administrando um agente inibidor de IGFR em associação com um pro-cedimento terapêutico tal como tratamento de radiação de anti-câncer outumorectomia sirúrgica; em associação com um agente quimioterapêuticoadicional e/ou anti-emético, por exemplo, tal como relatado acima.

Métodos terapêuticos e Administração

A presente invenção inclui métodos para emprego de uma com-posição farmacêutica compreendendo um inibidor de IGF1R, opcionalmenteem associação com um agente quimioterapêutico adicional, e um portadorfarmaceuticamente aceitável para tratamento ou prevenção de rabdomios-

sarcoma, osteossarcoma, neuroblastoma ou qualquer câncer pediátrico.Composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de IGF1R em as-sociação com agente quimioterapêutico adicional e um portador farmaceuti-camente aceitável também estão dentro do escopo da presente invenção. Ascomposições farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer métodos

bem conhecidos na técnica de farmácia; veja, por exemplo, Gilman, e outros,(eds.) (1990), The Pharmacolooical Bases of Terapeutics. 8a Ed., PergamonPress; A. Gennaro (ed.), Reminqton's Pharmaceutical Sciencies. 18g Edição,(1990). Mack Publishino Co., Easton. Pennsylvania.; Avis, e outros, (eds.)(1993) Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications Dekker, Nova

Iorque; Lieberman, e outros, (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosaqe Forms:Comprimidos Dekker, Nova Iorque; and Lieberman, e outros, (eds.) (1990),Pharmaceutical Dosaqe Forms:Disperse Systems Dekker, Nova Iorque.

O termo "neuroblastoma" inclui todos os tipos e fases de neuro-blastoma. Neuroblastoma é um câncer de células nervosas especializadas

chamadas células de crista neural. Neuroblastoma pode ocorrer em qualquerlugar no corpo porém freqüentemente ocorre nas glândulas supra-renais.Desse modo, a presente invenção inclui métodos para tratamento ou pre-venção de todos os tipos e fases de neuroblastoma em um paciente com-preendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um inibidor de IGF1R opcionalmente em associação com um agentequimioterapêutico adicional. Um tipo de neuroblastoma que expressa recep- ' tor neurotrofina TRK-A, é hiperdiplóide, e tende.a regredir espontaneamente.Outro tipo de neuroblastoma que expressa o receptor de neurotrofina TRK-B; ganhou um cromossoma adicional, 17q; tem perda de heterozigosidadede 14q; e é genomicamente instável. Em um terceiro tipo de neuroblastoma,o cromossoma 1p é perdido e o gene de N-MYC torna-se ampliado (Maris e

outros, J Clin Oncol 17 (7): 2264-79 (1999); Lastowska e outros, J. Clin. On-col. 19 (12): 3080-90 (2001).

O termo "rabdomiossarcoma" inclui todos os tipos e fases derabdomiossarcoma. Desse modo, a presente invenção inclui métodos paratratamento ou prevenção de todos os tipos e fases de rabdomiossarcoma,

em um paciente, incluindo administrar, ao paciente, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um inibidor de IGF1R opcionalmente em associaçãocom um agente quimioterapêutico adicional. Por exemplo, subtipos de rab-domiossarcoma incluem: rabdomiossarcomas embrionários, rabdomiossar-comas alveolares, rabdomiossarcoma não diferenciados, rabdomiossarcoma

botrióide e rabdomiossarcoma pleomórfica. Em geral, rabdomiossarcomaembrionário (ERMS) tende a acontecer na área da cabeça e do pescoço,bexiga, vagina, e em ou ao redor da próstata e testículos. Estes normalmen-te afetam bebês e crianças jovens. Em geral, rabdomiossarcoma alveolar(ARMS), acontece mais freqüentemente em músculos grandes do tronco,

braços, e pernas e tipicamente afeta crianças mais velhas ou adolescentes.Este tipo é chamado alveolar porque as células malignas formam pequenosespaços côncavos, ou alvéolos. Em geral, rabdomiossarcoma botrióide, umsubconjunto de rabdomiossarcoma embrionário surge sob as superfíciesmucosas de orifícios corporais, e geralmente é observado em áreas tais co-

mo a vagina, bexiga, e narinas. Tipicamente, ele é distinguido pela formaçãode massas de tumor semelhante a uva poliplóide, e histologicamente mani-festa células malignas em um estroma mixóide abundante. Em geral, rab-domiossarcoma pleomórfico freqüentemente ocorre em pacientes com 30 a50 anos de idades. Suas células são irregularmente dispostas e podem vari-ar em tamanho, por conseguinte sua distinção pleomórfica, estrias transver-sais são raras.

O termo "osteossarcoma" inclui todos os tipos e fases de osteos-

sarcoma. Conseqüentemente, a presente invenção inclui métodos para tra-tamento ou prevenção de todos os tipos e fases de osteossarcoma, em umpaciente, compreendendo administrar, ao paciente, uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um inibidor de IGF1R opcionalmente em associação

com um agente quimioterapêutico adicional. Por exemplo, três tipos de oste-ossarcoma incluem osteossarcoma de grau elevado tais como osteossarco-ma osteoblástico, osteossarcoma condroblástico, osteossarcoma fibroblásti-co, osteossarcoma misto, osteossarcoma de célula pequena, osteossarcomatelangiectásico e osteossarcoma superficial de auto grau; osteossarcomas

de grau intermediário tais como osteossarcoma periosteal; e osteossarcomade baixo grau tais como osteossarcoma de paraosteal e osteossarcoma bai-xo de grau intramedular.

A expressão "câncer pancreático" ou "câncer do pâncreas" incluitodos os tipos e fases de câncer pancreático. Por consequinte, a presente

invenção inclui métodos para tratamento ou prevenção de todos os tipos efases de câncer pancreático, em um paciente, compreendendo administrar,ao paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deIGF1R opcionalmente em associação com um agente quimioterapêutico adi-cional. Por exemplo, três tipos de câncer pancreático incluem adenocarci-

noma do pâncreas, cistadenocarcinoma e carcinoma de célula acinar.

O termo "sujeito" ou "paciente" inclui qualquer organismo, depreferência um mamífero (por exemplo, primata, cachorro, cavalo, rato, ca-mundongo, gato, coelho) e mais preferivelmente um ser humano. Em umamodalidade, um "sujeito" ou "paciente" é uma criança (por exemplo, 18 anos

de idade ou menos, por exemplo, menos de 1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10anos de idade). Em uma modalidade, o "sujeito" ou "paciente" é um adulto.

Um "câncer pediátrico" inclui qualquer câncer que ocorra emuma criança (por exemplo, qualquer câncer mencionado aqui assim comotumores cerebrais, craniofaringioma, a sarcoma de Ewing, câncer do fígado,linfoma (hodgkins ou não-hodgkins), meduloblastoma, retinoblastoma, mela-noma, câncer da bexiga, câncer de Wilm, câncer ovariano, câncer pancreáti- ' co, hiperplasia prostático benigna, câncer de mama, câncer prostático, cân-cer ósseo, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer cervical, sarcomasinovial, diarréia associada com carcinóide metastático, tumores secretoresde peptídeo intestinal vasoativo).

Um inibidor de IGF1R da invenção também pode ser administra-

do a um paciente pediátrico para tratar ou prevenir condições não cancero-sas mediadas por IGF1R, por exemplo, acromegalia, gigantismo, psoríase,aterosclerose, restenose de músculo liso de vasos sangüíneos, proliferaçãomicro-vascular inadequada, artrite reumatóide, doença de Grave, esclerosemúltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Tireoidite de Hashimoto, Miastenia

Grave, tireoidite auto-imune ou doença de Bechet.

Uma composição farmacêutica contendo um inibidor IGF1R, op-cionalmente em associação com um agente quimioterapêutico adicional, po-de ser preparada empregando-se excipientes e aditivos farmaceuticamenteaceitáveis convencionais e técnicas e convencionais. Tais excipientes e adi-

tivos farmaceuticamente aceitáveis incluem cargas compatíveis não tóxicos,aglutinantes, desintegrantes, tampões, preservativos, anti-oxidantes, lubrifi-cantes, aromatizantes, espessantes, agentes de coloração, emulsificantes eoutros mais. Todas rotinas de administração são consideradas incluindo,mas não limitadas a, parenteral (por exemplo, subcutâneo, intravenoso, in-

traperitoneal, intramuscular) e não parenteral (por exemplo, oral, transdérmi-ca, intra-nasal, intra-ocular, sublingual, inalação, retal e tópica).

Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, oucomo soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para so-lução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Os in-

jetáveis, soluções e emulsões podem também conter um ou mais excipien-tes. Excipientes são, por exemplo, água, salina, dextrose, glicerol ou etanol.Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem adminis-tradas podem também conter quantidades menores de substâncias auxilia-res não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes detampão de pH, estabilizadores, realçadores de solubilidade, e outros taisagentes, tais como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas.

Em uma modalidade, portadores farmaceuticamente aceitáveisempregados em preparações parenterais incluem veículos aquosos, veícu-los não aquosos, agentes anti-microbiais, agentes isotônicos, tampões, anti-oxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes

de emulsificação, agentes seqüestrantes quelação e outras substâncias far-maceuticamente aceitáveis.

Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto desódio, Injeção de Ringers, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de ÁguaEstéril, Injeção de Ringers de Lactada e de Dextrose. Veículos parenterais

não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, caroço de algodão, óleode milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes anti-microbiais emconcentrações fungistáticas ou bacteriostáticas devem ser adicionados apreparações parenterais empacotadas em recipientes de dose múltipla queincluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres

de ácido p-hidroxibenzóico e metila propila, timerosal, cloreto de benzalcônioe cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dex-trose. Tampões incluem fosfato e citrato. Antioxidantes incluem bissulfato desódio. Anestésicos locais incluem hidrocloreto de procaína. Agentes de sus-pensão e dispersão incluem carboximetilcelulose sódica, metilcelulose de

hidroxipropila e polivinilpirrolidona. Agentes de emulsificação incluem Polis-sorbato 80 (TWEEN-80). Um agente seqüestrante ou de quelação de íonsde metal inclui EDTA. Portadores farmacêuticos também incluem álcool deetila, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água; ehidróxido de sódio, ácido hidroclórico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajus-

te de pH.

Em uma modalidade, preparações para administração parenteralpodem incluir soluções estéreis preparadas para injeção, produtos solúveissecos estéreis, tais como pós liofilizados, pronto para ser combinado comum solvente antes do uso, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensõesestéreis preparadas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prepa-rados para serem combinados com um veículo antes do uso e emulsões es-téreis. As soluções ou podem aquosas ou não aquosas.

A implantação de um sistema de liberação lenta ou liberaçãoprolongada, de modo que um nível constante de dosagem seja mantidotambém é contemplada aqui. Resumidamente, um agente ativo (por exem-plo, Inibidor de IGF1R, opcionalmente em associação com um agente quimi-oterapêutico adicional) é dispersado em uma matriz interna sólida, por e-xemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polivinilcloreto plastificadoou não plastificado, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, bor-racha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copo-límeros de etileno-vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos,copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos tais como hidro-géis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, polivinilálcool reti-culado e acetato de polivinila parcialmente hidrolizado reticulado, que é en-volvida por uma membrana polímera externa, por exemplo, polietileno, poli-propileno, copolímeros de propileno/ etileno, copolímeros de acrilato de etila/etileno, copolímeros de vinilacetato/ etileno, borrachas de silicone, siloxanosde polidimetila, borracha de neopreno, polietileno clorado, polivinilcloreto,copolímeros de vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etile-no e propileno, ionômero tereftalato de polietileno, borrachas de epicloroidri-na de borracha de butila, copolímero de álcool de vinila/ etileno, terpolímerode álcool de vinila/ acetato de vinila/ etileno, e copolímero de viniloxietanol/etileno, que é insolúvel em fluidos corporais. Um composto difunde-se atra-vés da membrana polímera externa em uma etapa de controle de taxa deliberação. A porcentagem de composto ativo contida em tais composiçõesparenterais é altamente dependente da natureza específica deste, assimcomo da atividade do inibidor de IGF1R, opcionalmente em associação comum agente quimioterapêutico adicional, e das necessidades do paciente.

A concentração do inibidor de IGF1R, opcionalmente em associ-ação com um agente quimioterapêutico adicional, pode ser ajustada de for-ma que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeitofarmacológico desejado, tal como discutido abaixo, a dose exata depende daidade, peso e condição do paciente ou animal como é sabido na técnica. Em uma modalidade, preparações parenterais de dose unitária

são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agu-lha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser esté-reis, como é sabido e praticado na técnica.

Em uma modalidade, inibidor de IGF1R, opcionalmente em as-

sociação com um agente quimioterapêutico adicional, é formulado em um póliofilizado, que pode ser reconstituído para administração como soluções,emulsões e outras misturas. O pó também pode ser reconstituído e formula-do como um sólido ou gel.

Em uma modalidade, o pó liofilizado estéril é preparado por dis-

solução do inibidor de IGF1R, opcionalmente em associação com um agentequimioterapêutico adicional, ou um derivado farmaceuticamente aceitáveldeste, em um solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente quemelhora a estabilidade ou outros componentes farmacológicos do pó ou so-lução reconstituída, preparada a partir do pó. Excipientes que podem ser

empregados incluem, mas não estão limitados a, dextrose, sorbital, frutose,xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequa-do. O solvente também pode conter um tampão, tal como citrato, fosfato desódio ou potássio ou outro tampão semelhante conhecido para aqueles deversatilidade na técnica, em uma modalidade, em pH aproximadamente neu-

tro. Subseqüente filtragem estéril da solução seguida por liofilização sobcondições padrões conhecidas para aqueles de versatilidade na técnica for-nece uma formulação desejável. Em uma modalidade, a solução resultante édistribuída em frascos para liofilização. Cada frasco pode conter uma únicadosagem ou dosagens múltiplas do inibidor IGF1R opcionalmente em asso-

ciação com o agente quimioterapêutico adicional. O pó de liofilizado podeser armazenado sob condições apropriadas, tais como a aproximadamente4°C a temperatura ambiente.78

A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeção forne-ce uma formulação para emprego em administração parenteral. Em uma mo-dalidade, para reconstituição, o pó liofilizado é adicionado à água estéril ououtro portador adequado. A quantidade precisa depende da terapia selecionada5 ' sendo administrada. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.

A administração por inalação pode ser fornecida empregando-se,por exemplo, um aerossol contendo trioleato de sorbitan ou ácido oléico, porexemplo, junto com triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetraflu-oroetano ou qualquer outro gás propelente biologicamente compatível; tam-

bém é possível empregar um sistema contendo um inibidor de IGF1R, op-cionalmente em associação com um agente quimioterapêutico adicional, so-zinho ou associado com um excipiente, em forma de pó.

Em uma modalidade, um inibidor de IGF1R, opcionalmente emassociação com um agente quimioterapêutico adicional, é formulado em

uma forma de dosagem sólida para administração oral, em uma modalidade,em uma cápsula ou comprimido. Comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas esimilares podem conter um ou mais dos ingredientes seguintes, ou compos-tos de uma natureza similar: uma aglutinante; um lubrificante; um diluente;um deslizante, agente desintegrante; agente corante; agente adoçante; a-

gente aromatizante; agente de umectante; um revestimento emético; e umarevestimento de película. Exemplos de aglutinantes incluem celulose micro-cristalina, goma de tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia,solução de gelatina, melaço, polvinilpirrolidina, povidona, crospovidonas,sacarose e pasta de amido. Lubrificantes incluem talco, amido, estearato de

magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Diluentes incluem, por e-xemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato de dicálcio.deslizantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício coloidal.Agentes desintegrando incluem croscarmelose sódica, glicolato de amido desódio, ácido algínico, amido de milho, amido batata, bentonita, metilcelulose,

ágar e carboximetilcelulose. Agentes corantes incluem, por exemplo, quais-quer dos corantes de FD e C solúveis em água certificados aprovados, mis-turas destes; e corantes de FD e C insolúvel em águas suspensos em hidra-to de alumina. Os agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol eagentes adoçantes artificiais tais como sacarina, e qualquer quantidade dearomatizantes secados por spray. Os agentes aromatizantes incluem sabo-res naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas não li-mitados a hortelã-pimenta e salicilato de metila. Os agentes umectantes in-cluem mono-estearato de propileno glicol, monooleato de sorbitan, monolau-rato de dietileno glicol e éter de laural de polioxietileno. Os revestimentoseméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, gama-laca, goma-laca amoniacada e ftalatos de acetato de celulose. Os revestimentos de películasincluem hidroxietilcelulose, carboxymetilcelulose sódica, polietileno glicol4000 e ftalato de acetato celuloseDosagem e Administração

Métodos da presente invenção incluem administração de um ini-

bidor de IGF1R, opcionalmente em associação com um agente quimiotera-pêutico adicional, ou uma composição farmacêutica deste. Tipicamente, aadministração e dosagem de tais agentes são, quando possível, feitas deacordo com o planejamento listado na folha de informação do produto dosagentes aprovados, na Phisicians' Desk Reference 2003 (Phisicians' Desk

Reference, 57e Ed); Medicai Economics Company; ISBN: 1563634457; 57ãedição (novembro de 2002), assim como também protocolos terapêuticosbem conhecidos na técnica.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dosagemterapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade ou a dosagem de uma

composição da invenção (por exemplo, Inibidor de IGF1R, tal como um anti-corpo anti-IGF1R) que produz uma resposta biológica ou médica de um teci-do, sistema, paciente ou hospedeiro que está sendo buscado pelo adminis-trador (tal como pesquisador, doutor ou veterinário) que inclui qualquer alíviomensurável dos sinais, sintomas e/ou indícios clínicos de câncer, tal como

neuroblastoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, câncer pancreático ouqualquer câncer pediátrico (por exemplo, crescimento de tumor) e/ou a pre-venção, redução ou parada da progressão ou metástase do câncer em qual-quer grau. Por exemplo, em uma modalidade, uma "dosagem terapeutica-mente eficaz" de qualquer anticorpo anti-IGF1R, por exemplo, um anticorpoou fragmento de ligação de antígeno deste compreendendo (a) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 da SEQ ID

s

' NO: 2 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo os aminoá-cidos 20 a 137 da SEQ ID NO: 10 ou 12; (b) uma região variável de cadeialeve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 da SEQ ID NO: 4 e uma regi-ão variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 daSEQ ID NO: 10 ou 12; (c) uma região variável de cadeia leve compreenden-

do os aminoácidos 20 a 128 da SEQ ID NO: 6 e uma região variável de ca-deia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 da SEQ ID NO: 10 ou12; ou (d) uma região variável de cadeia leve compreendendo os aminoáci-dos 20 a 128 da SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesadacompreendendo os aminoácidos 20 a 137 da SEQ ID NO: 10 ou 12; ou

qualquer outro anticorpo anti-IGF1 R mencionado aqui está entre cerca de 40e cerca de 1000 mg/m2 (por exemplo, cerca de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 70mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, cerca de 200 mg/m2, cerca de 300mg/m2, cerca de 400 mg/m2, cerca de 500 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 oucerca de 700 mg/m2) ou 1 a 20 mg/kg de peso corporal (por exemplo, cerca

de 1 mg/kg de peso corporal, cerca de 2 mg/kg de peso corporal, cerca de 3mg/kg de peso corporal, cerca de 4 mg/kg de peso corporal, cerca de 5mg/kg de peso corporal, cerca de 6 mg/kg de peso corporal, cerca de 7mg/kg de peso corporal, cerca de 8 mg/kg de peso corporal, cerca de 9mg/kg de peso corporal, cerca de 10 mg/kg de peso corporal, cerca de 11

mg/kg de peso corporal, cerca de 12 mg/kg de peso corporal, cerca de 13mg/kg de peso corporal, cerca de 14 mg/kg de peso corporal, cerca de 15mg/kg de peso corporal, cerca de 16 mg/kg de peso corporal, cerca de 17mg/kg de peso corporal, cerca de 18 mg/kg de peso corporal, cerca de 19mg/kg de peso corporal, cerca de 20 mg/kg de peso corporal), uma vez por

semana.

Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a res-posta desejada ótima (por exemplo, uma resposta terapêutica). Por exemplo,uma dose única pode ser administrada ou várias doses divididas podem seradministradas com o passar do tempo ou a dose pode ser proporcionalmen-te reduzida ou aumentada quando indicado pelas exigências da situaçãoterapêutica. Por exemplo, a dosagem pode ser determinada ou ajustada, por5 um clínico de ordinária versatilidade na técnica (por exemplo, médico ou ve-terinário) de acordo com a idade peso, altura, história médica passada, me-dicações atuais e o potencial quanto a reação cruzada, alergias, sensibilida-des e efeitos colaterais adversos do paciente. É especialmente vantajosoformular composições parenterais em forma unitária de dosagem para facili-

dade de administração e uniformidade de dosagem.

Um médico ou veterinário que tenha ordinária versatilidade natécnica pode facilmente determinar e prescreve a quantidade eficaz da com-posição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário podeestabelecer doses do anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno da in-

venção empregado na composição farmacêutica em níveis menores do queaquele requerido a fim de obter-se o efeito terapêutico desejado e gradual-mente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja obtido. A eficáciade uma dose ou regime de tratamento determinado de um anticorpo oucombinação da invenção pode ser determinada, por exemplo, determinando-

se se um tumor sendo tratado no paciente reduz ou para de crescer. O ta-manho do tumor pode ser facilmente determinado, por exemplo, através deraios X, imagiamento de ressonância magnética (MRI) ou visualmente emum procedimento cirúrgico. O tamanho e proliferação do tumor também po-dem ser medidos pelo emprego de uma varredura de PET de timidina (veja

por exemplo, Wells e outros, Clin. Oncol. 8: 7-14 (1996)). Geralmente, a var-redura de PET de timidina inclui a injeção de um traçador radioativo, tal co-mo [2-11C]-timidina, seguida por uma varredura de PET do corpo do paciente(Vander Borght e outros, Gastroenterology 101: 794-799, 1991; Vander Bor-ght e outros, J. Radiat. Appl. Instrum. Part A, 42: 103-104 (1991)). Outros

traçadores que podem ser empregados incluem [18F]-FDG (18-fluorodesoxi-glicose), [124l]IUdR (5-[124l]iodo-2'-desoxiuridina), [76Br]BrdUrd (Bromodesoxi-uridina), [18F]FLT (3'-desóxi-3'fluorotimidina) ou [11C]FMAU (2'-flúor-5-meti!-1-B-D-arabinofuranosiluracila).

Por exemplo, o progresso do neuroblastoma pode ser monitora-do, pelo médico ou veterinário através de uma variedade de métodos, e oregime de dosagem pode ser alterado conseqüentemente. Métodos pelos 1 quais se monitora o neuroblastoma incluem, por exemplo, varredura de CT(por exemplo, para monitorar tamanho de tumor), varredura de MRI (por e-xemplo, para monitorar tamanho de tumor), raios X do tórax (por exemplo,para monitorar tamanho de tumor), varredura óssea, biópsia de medula ós-sea (por exemplo, para checar quanto a metástase para medula óssea), tes- tes de hormônios (níveis de hormônios tais como epinefrina), exame de san-gue completo (CBC) (por exemplo, para testar quanto a anemia ou outra a-normalidade), teste quanto a catecolaminas (um marcador de tumor de neu-roblastoma) na urina ou sangue, um exame de urina de 24 horas para che-cagem quanto aos níveis de ácido homovanílico (HMA) ou ácido mandélico

de vanilila (VMA) (marcadores de neuroblastoma) e uma varredura de MIBG(varredura quanto à metaiodobetaguanidina rotulado por I123 injetada; porexemplo, para monitorar tumores supra-renais).

Por exemplo, o progresso de rabdomiossarcoma pode ser moni-torado, pelo médico ou veterinário através de uma variedade de métodos, e

o regime dosagem pode ser alterado conseqüentemente. Métodos pelosquais se monitora rabdomiossarcoma incluem, por exemplo biópsia de tu-mor, varredura de CT (por exemplo, para monitorar tamanho de tumor), var-redura de MRI (por exemplo, para monitorar tamanho de tumor), varredurade CT do tórax (por exemplo, para monitorar metástases), varredura óssea

(por exemplo, para monitorar metástases), biópsia de medula óssea (porexemplo, para monitorar metástases), punção lombar (por exemplo, parachecagem quanto a metástase no cérebro) e um exame físico completo.

Por exemplo, o progresso de osteossarcoma pode ser monitora-do, pelo médico ou veterinário através de uma variedade de métodos, e o

regime dosagem pode ser alterado conseqüentemente. Métodos pelos quaisse monitora osteossarcoma incluem, por exemplo, raios X da área afetadaou do tórax (por exemplo, para checagem quanto a disseminação para ospulmões), varredura de CT da área afetada, exames de sangue (por exem-plo, para medir níveis de fosfatase alcalina), varredura de CT do tórax paraver se o câncer espalhou para os pulmões, biópsia aberta, ou uma varreduraóssea para ver se o câncer espalhou para outros ossos. Por exemplo, o progresso do câncer pancreático pode ser moni-

torado, pelo médico ou veterinário através de uma variedade de métodos, eo regime de dosagem pode ser alterado conseqüentemente. Métodos pelosquais se monitorar o câncer pancreático incluem exames de sangue parachecagem com relação a marcadores de tumor CA 19-9 e/ou antígeno carci-

noembrionário (CEA), uma série de Gl superior (por exemplo, uma degluti-ção de bário), ultra-sonografia endoscópica; colangiopancreatografia retró-grada endoscópica (uma radiografia do dueto pancreático e duetos de bílis);colangiografia trans-hepática percutânea (uma radiografia do dueto de bílis),imageamento de ultra-som abdominal, varredura de CT abdominal.

Composições e métodos da invenção incluem um inibidor de

IGF1R opcionalmente "em associação" com um ou mais agentes quimiote-rapêuticos. A expressão "em associação" indica que os componentes dascombinações da invenção podem ser formulados em uma única composiçãopara liberação simultânea ou formulados separadamente em duas ou mais

composições (por exemplo, um kit). Além disso, cada componente de umacombinação da invenção pode ser administrado a um paciente em um mo-mento diferente de quando o outro componente é administrado; por exem-plo, cada administração pode ser dada não simultaneamente (por exemplo,separadamente ou seqüencialmente) em vários intervalos durante um de-

terminado período de tempo. Além disso, os componentes separados podemser administrados a um paciente pela mesma ou por uma rotina diferente(por exemplo, oralmente, intravenosamente, subeutaneamente).

Exemplos

A presente invenção é pretendida para exemplificar a presente invenção e não ser uma limitação desta.

Exemplo 1: Efeito de anticorpo 19D12 sobre crescimento de tumor in vivo.

Camundongos nus atímicos foram inoculados com células detumor no flanco direito, subcutaneamente, junto com Matrigel (1:1 de células:gel). Nestes experimentos, 5 x 106 células/ camundongo em uma mistura de1:1 com matrigel regular foram inoculadas subcutaneamente. O tamanho dotumor foi medido com calibrador e os dados entraram no programa de labcat.

Os camundongos foram agrupados com tamanho médio de 100 mm3, o tama-nho de tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes semanalmente.

O dados apresentados aqui demonstram que as células de cân-cer testadas exibem um nível extraordinariamente alto de sensibilidade aoanticorpo anti-IGF1R 19D12 (compreendendo uma região variável de cadeialeve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 da SEQ ID NO: 8 e uma regi-ão variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 deSEQ ID NO: 10) analisado. Especificamente, o anticorpo é altamente eficazna inibição de crescimento de tumor, nos cânceres testados, em níveis rela-tivamente baixos de dosagem.

Os detalhes e o momento no qual o tratamento de anticorpo foiiniciado são resumidos abaixo na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo de inoculacão e tratamento de camundongo

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Nestes experimentos, as doses foram administradas aos camun-dongos duas vezes por semana, intraperitonealmente (i.p.) com anticorpo19D12 e agentes quimioterapêuticos na freqüência indicada. O tamanho dotumor e peso corporal do camundongo foram medidos duas vezes sema-nalmente após o tratamento.

O tratamento com citoxana, cisplatina ou gencitibina (gemzar)nestes experimentos é resumido, abaixo, na Tabela 2.85

Tabela 2. Resumo de tratamentos quimioterapêuticos administrados à ca-mundongos

Tratamento

Citoxana

dosagem100 mpk, 2x/wk,100 mpk, 1x/wk,2 mpk, 2x/wk,100 mpk, 2x/wk,

administraçãoP-P-P-P-

Citoxanacisplatinagemzar

Mpk = miligramas por quilograma de peso corporalWk = semana.

A Tabela 3, abaixo, indica o tamanho de tumor observado emcamundongos inoculados com células de neuroblastoma SK-N-AS na dosa-gem de anticorpo ou citoxana indicada.

Tabela 3. Efeito de tratamentos sobre o crescimento de tumor de neuroblas-toma em camundongos

Eficácia de 19D12 vs. Citoxana sobre 03 IGFR-09 SK-N-AS Neuroblatoma Tamanho Médio de Tumor n = 10 / 3x (mm3)<table>table see original document page 86</column></row><table>

10 A Tabela 4, abaixo, indica o tamanho de tumor observado em

camundongos inoculados com células de neuroblastoma SK-N-MC na dosa-gem de anticorpo ou cisplatina indicada.Tabela 4. Efeito de tratamentos sobro o crescimento de tumor de neuroblas-toma em camundongos

Estudo de 19D12 vs. cisplatina em 04 IGFR-13 SK-N-MC (Neuroblastoma) n = 10 Tamanho Médio de Tumor (mm3) <table>table see original document page 87</column></row><table>A Tabela 6, abaixo, indica o tamanho de tumor observado emcamundongos inoculados com células de rabdomiossarcoma SJCRH30 nadosagem de anticorpo e/ou citoxana indicada.

Tabela 6. Efeito de tratamentos sobre o crescimento de tumor de rabdomi-ossarcoma em camundongos

<table>table see original document page 88</column></row><table>

A Tabela 7, abaixo, indica o tamanho de tumor observado emcamundongos inoculados com células pancreáticas malignas de Hs700Tdosagem indicada de anticorpo e/ou agente quimioterapêutico.Tabela 7. Efeito de tratamentos sobre o crescimento de tumor pancreáticoem camundongos

Estudo da Eficácia da Combinação de 19D12 e Gemzar sobre 04 IGFR-16 Hs700T (pancreático) n = 10 Tamanho Médio de Tumor (mm3) <table>table see original document page 89</column></row><table>

Exemplo 2: Eficácia de anti-IGF1 R Contra Osteossarcoma em um modelo dexenoenxerto de SJSA-1.

Estes dados demonstram que inibidores de IGF1R da invenção,

tais como anticorpos anti-IGF1R, são úteis para tratamento de osteossarco-ma em um paciente.

Cerca de 7 milhões de células de osteossarcoma SJSA-1 foraminoculadas subcutaneamente no flanco de cada camundongo nu fêmea (ida- de ~ 6 semanas de idade, peso médio ~ 20 gramas). Para a experimentoapresentado na Tabela 8, a dosagem foi iniciado no dia 18 após a inocula-ção, quando o tumor de xenoenxerto alcançou um tamanho médio de cercade 100 mm3. O anticorpo anti-IGF1R (cadeia pesada A/Cadeia leve F de19D12 (como relatado acima)) foi administrado ip duas vezes por semana nadose de ou 0,02 mg, 0,1 e 0,5 mg por camundongo, enquanto Citoxana Cito- tóxica (ciclofosfamida) foi administrado ip duas vezes por semana na dosede 100 mpk para um total de 3 injeções durante o curso do estudo. Tamanhodo tumor de xenoenxerto foi medido duas vezes por semana com um cali-brador e capturado eletronicamente pelo programa de LabCat. Os dados naTabela 8 demonstram acentuada inibição de crescimento dependente anti- IGF1R do tumor de osteossarcoma neste modelo.

Para os experimentos apresentados na Tabela 9, a dosagem foiiniciada 15 dias após a inoculação. O Anticorpo anti-IGF1R (LCF/HCA) foiadministrado ip duas vezes por semana a uma dose de 0,04 mg ou 0,1 mgpor camundongo enquanto Citoxana citotóxica (ciclofosfamida) foi adminis-

trada ip uma vez por semana em uma dose de ou 50 mpk ou 100 mpk. Otamanho de tumor de xenoenxerto foi medido duas vezes por semana comum calibrador e capturado eletronicamente pelo programa de LabCat. Osdados na Tabela 9 incluem o volume do tumor observado ao longo do tempoe demonstram regressão do volume do tumor dependente de anti-IGF1 R.<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>LEGENDAS DA Tabela 9:Média

Tamanho de tumor em mm3Dia ' Grupos

% de RegressãoControle de Veículo0,04 mg de 19D120,1mgde19D12

50 mpk de Citoxana100 mpk de Citoxana0,04 mg de 19D12 + 50 mpk de Citoxana0,1 mg de 19D12 + 50 mpk de Citoxana0,04 mg de 19D12 + 100 mpk de Citoxana

0,1 mg de 19D12 + 100 mpk de CitoxanaErro Padrão da Média

A presente invenção não deve ficar limitada no escopo pelasmodalidades específicas descritas aqui. De fato, várias modificações da in-venção além daquelas descritas aqui tornam-se evidentes para aqueles ver-

sados na técnica da descrição precedente. Pretende-se que tais modifica-ções fiquem dentro do escopo das reivindicações anexas.

São citadas patentes, pedidos de patentes, publicações, descri-ções de produtos, e protocolos ao longo deste pedido, as descrições dosquais estão incorporadas aqui por referência em suas totalidades para todos

os propósitos.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> Schering Corporation

<120> MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DECÂNCER <130> OC06331K WI<150> 60/671,654<151> 2005-04-15<160> 98

<170> Patentln version 3.3 <210> 1<211> 384<212> DNA

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> light chain c<220>

<221> CDS

<222> (1)..(384)

<400> 1

atg tcg cca tca caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gcc 48Met Ser Pro Ser Gln Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp vai Pro Ala1 5 10 15

tec agg ggt gaa att gtg ctg act cag age cca gac tet ctg tet gtg 96Ser Arg Gly Glu lie vai Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser vai

25 20 25 30

act cca ggc gag aga gtc acc ate acc tgc cgg gcc agt cag age att 144Thr Pro Gly Glu Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser lie

35 40 45

ggt agt age tta cac tgg tac cag cag aaa cca ggt cag tet cca aag 192

Gly Ser ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln ser Pro Lys50 55 60

ctt etc ate aag tat gea tec cag tec etc tca ggg gtc cec tcg agg 240Leu Leu lie Lys Tyr Ala ser Gln Ser Leu ser Gly vai Pro Ser Arg65 70 75 80

ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat ttc acc etc acc ate agt age 288

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser

5 ' 85 90 95

etc gag gct gaa gat gct gea gcg tat tac tgt cat cag agt agt cgt 336

Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr cys His Gln Ser Ser Arg

100 105 110

tta cet cac act ttc ggc caa ggg acc aag gtg gag ate aaa cgt acg 384

10 Leu Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr

30

115 120 125

<210> 2

<211> 128

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> Synthetic construct

<400> 2

Met Ser Pro Ser Gln Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp vai Pro Ala

1 5 10 15

ser Arg Gly Glu lie vai Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser vai

20 25 30

Thr Pro Gly Glu Arg vai Thr lie Thr cys Arg Ala Ser Gln Ser lie

35 40 45

Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys

50 55 60

Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly vai Pro Ser Arg

65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser

85 90 95

Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg

100 105 110Leu Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr115 120 125

<210> 3

<211> 384

<212> DNA

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> üght chain D

<220>

<221> CDS

<222> (D..C384)

<400> 3

atg tcg cca tca caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gcc 48

Met Ser Pro ser Gln Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp vai Pro Ala

1 5 10 15

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20 25 30

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Thr Pro Gly Glu Arg vai Thr lie Thr cys Arg Ala Ser Gln Ser lie

35 40 45

ggt agt age tta cac tgg tac cag cag aaa cca ggt cag tet cca aag 192

Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser pro Lys

50 55 60

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Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly vai Pro Ser Arg

65 70 75 80

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30 85 90 95

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115 120 125

<210> 4

<211> 128

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> Synthetic Construct

<400> 4

Met Ser Pro Ser Gln Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp vai Pro Ala

1 5 10 15

Ser Arg Gly Glu He vai Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser vai

20 25 30

Thr Pro Gly Glu Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln ser lie

35 40 45

Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys

50 55 60

Leu Leu lie Lys Tyr Ala ser Gln Ser Leu Ser Gly Vai Pro Ser Arg 65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser ser

85 90 95

Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala vai Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg

100 105 110

Leu Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr

115 120 125

<210> 5<211> 384

<212> DNA

<213> Seqüência Artificial<220><223> "Hght chai

<220>

<221> CDS

<222> (D..C384) 5 <400> 5

atg tcg cca tca caa

Met ser Pro Ser Gln

1 5

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115

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<211> 128

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gea tec cag tec etc tcaAla Ser Gln Ser Leu Ser70 75tet ggg aca gat ttc accSer Gly Thr Asp Phe Thr90

gct gea gcg tat tac tgtAla Ala Ala Tyr Tyr Cys105

ggc caa ggg acc aag gtgGly Gln Gly Thr Lys vai120

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ggt acc ctg tet gtg 96Gly Thr Leu Ser vai30

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ggt cag gct cca agg 192Gly Gln Ala Pro Arg60

ggg ate cec gat agg 240Gly lie Pro Asp Arg80

etc acc ate agt aga 288Leu Thr lie Ser Arg95

cat cag agt agt cgt 336His Gln Ser ser Arg110

gag ate aaa cgt aca 384Glu lie Lys Arg Thr125<213> Seqüência Artificial<220>

<223> Synthetic Construct<400> 6

Met Ser Pro Ser Gln Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp vai Pro Ala1 5 10 15

Ser Arg Gly Glu lie Vál Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser vai

20 25 30

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser lie 35 40 45

Gly ser ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

50 55 60

Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gln ser Leu Ser Gly lie Pro Asp Arg65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg

85 90 95

Leu Glu Pro Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg

100 105 110

Leu Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr 115 120 125

<210> 7<211> 384<212> DNA

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain F<220>

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85 90 95

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<213> Seqüência Artificial<220>

<223> Synthetic Construct<400> 8

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Leu Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr

115 120 125

<210> 9 <211> 411<212> DNA

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> heavy chain A <220>

<221> CDS

<222> (1)..(411)

<400> 9

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<213> Seqüência Artificial<220>

<223> Synthetic Construct <400> 10

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<223> heavy chain B<220>

<221> CDS <222> (1)..(411)<400> 11

atg gag ttt ggg ctg age tgg gtt ttc ctt gtt gct ata tta aaa ggt 48Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp vai Phe Leu vai Ala lie Leu Lys Gly1 5 10 15

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20 25 30

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35 40 45

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115 120 125

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<223> Synthetic Construct<400> 12

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vai Gln Cys Glu vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gln

20 25 30

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85 90 95

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115 120 125

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<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 13

Gly Arg Leu Gly Gln Ala Trp Arg ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala1 5 10 15

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35 40 45

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85 90 95

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130 135 140

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<210> 14<211> 124<212> PRT <213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 14

Vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Gln Pro Gly Gly ser 1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe ser Ser Tyr Ala

20 25 30

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100 105 110

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<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 15

Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr1 5 10 15

vai Ser Gly Gly Ser lie Ser Asn Tyr Tyr Trp ser Trp lie Arg Gln

20 25 30

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50 55 60

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<210> 16<211> 125<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 16

Glu Vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Gln Pro Gly Gly15 10 15

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100 105 110

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<210> 17<211> 113<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 17

Pro Gly Leu vai Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai

1 5 10 15

Ser Gly Gly Ser lie ser Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gln Pro

20 25 30

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Tyr lie Tyr Tyr ser Gly Ser

35 40 45

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85 90 95

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100 105 110

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<210> 18<211> 122<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

'<223> immunoglobulin heavy chain variable region<400> 18

Glu Vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe ser Ser Tyr10 20 25 30

Ala Met Ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai35 40 45

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65 70 75 80

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Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai Ser Ser115 120

<210> 19

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<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 19

Ala Ser vai Gly Asp Arg vai Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp1 5 10 15

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Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly vai Pro Ser

35 40 45

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser 50 55 60

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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser vai vai cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

115 120 125

Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp 130 135

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<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 20

Asp lie Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser ser Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala ser Gln Gly lie Arg Asn Asp20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie

35 40 45

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50 55 60

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85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys100 105

<210> 21<211> 100<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 21

Ser ser Leu ser Ala ser vai Gly Asp Arg vai Thr Phe Thr Cys Arg1 5 10 15

Ala ser Gln Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 20 25 30

Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser

35 40 45

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Glu lie lie Arg 100<210> 22<211> 107<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 22Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

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Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Alá Pro Lys Arg Leu lie35 40 45

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50 55 60

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85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu lie Lys100 105

<210> 23<211> 92<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 23

Gly Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser lie ser Thr

1 5 10 15

Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

20 25 30

lie His vai Ala Ser ser Leu Gln Gly Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser

35 40 45

Gly Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln50 55 60

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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu lie Lys85 90

<210> 24<211> 91<212> PRT '<213> Seqüência Artificial<220>

<223> immunoglobulin light chain variable region<400> 24

Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser vai Arg Gly Arg Tyr 1 5 10 15

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie20 25 30

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly35 40 45

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Glu Asp Phe Ala vai Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg

65 70 75 80

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys 85 90

<210> 25

<211> 236

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin<400> 25

Met Asp Met Arg vai Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp1 5 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser20 25 30

Leu Ser Ala Ser vai Gly Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser35 40 45

Gln Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala ser Ser Leu Gln Ser Gly vai 65 70 75 80

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85 90 95

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130 135 140

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165 170 175

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210 215 220

Ser Pro vai Thr Lys ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210> 26<211> 236<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin<400> 26114

Met Asp Met Arg Vai Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp1 5 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser20 25 30

' Leu Ser Ala ser Vai Gly Asp Arg vai Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser35 40 45

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50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala ser Arg Leu Gln ser Gly vai 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

85 90 95

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130 135 140

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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp180 185 190

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Glu Lys His Lys vai Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210> 27<211> 236<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> light chain immunoglobulin <400> 27

Met Asp Met Arg Vai Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp1 5 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro ser Ser20 25 30

Leu Ser Ala Ser vai Gly Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala ser35 40 45

Gln Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln ser Gly vai 65 70 75 80

Pro ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

85 90 95

lie Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr cys Leu Gln100 105 110 His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie115 120 125

Lys Arg Thr Vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Vai vai Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp180 185 190

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Glu Lys His Lys Vai Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser210 215 220

Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235

<210> 28

' <211> 236

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin

<400> 28

Met Asp Met Arg vai Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 15

Phe Pro Gly Ala Arg cys Asp lie Gln Met Thr Gln Phe Pro ser ser

20 25 30

Leu Ser Ala Ser vai Gly Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala ser

35 40 45

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50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala ser Arg Leu His Arg Gly vai

65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

85 90 95

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100 105 110

His Asn ser Tyr Pro cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu He

115 120 125

Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser vai Vai Cys Leu Leu Asn Asn

145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Vai Gln Trp Lys Vai Asp Asn Ala Leu

165 170 175Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

5 Glu Lys His Lys vai Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235

<210> 29

<211> 473

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> heavy chain immunoglobulin <400> 29

Met Glu Phe Gly Leu ser Trp Vai Phe Leu vai Ala lie lie Lys Gly

1 5 10 15

Vai Gln Cys Gln vai Gln Leu vai Glu ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp vai Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr lie Tyr Tyr Ala 65 70 75 80

Asp ser vai Lys Gly Arg Phe Thr lie ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn

85 90 95

Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai

100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg vai Leu Arg Phe Leu Glu Trp Leu Leu Tyr Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr vai Thr130 135 140

Vai Ser ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser vai Phe Pro Leu Ala Pro145 150 155 160

Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly cys Leu vai ' 165 170 . 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr vai Ser Trp Asn ser Gly Ala

180 185 190

Leu Thr Ser Gly vai His Thr Phe Pro Ala vai Leu Gln ser Ser Gly195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Vai Vai Thr Vai Pro Ser Ser Asn Phe Gly210 215 220

Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Vai Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys225 230 235 240

Vai Asp Lys Thr vai Glu Arg Lys Cys Cys vai Glu Cys Pro Pro Cys245 250 255

Pro Ala Pro Pro vai Ala Gly Pro Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Met lie ser Arg Thr Pro Glu vai Thr Cys vai275 280 285

vai Vai Asp vai ser His Glu Asp Pro Glu vai Gln Phe Asn Trp Tyr290 295 300

Vai Asp Gly vai Glu Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu305 310 315 320

Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg vai vai Ser vai Leu Thr vai vai His 325 330 335

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys vai ser Asn Lys

340 345 350

Gly Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gln355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met370 375 380

Thr Lys Asn Gln vai Ser Leu Thr cys Leu vai Lys Gly Phe Tyr Pro385 390 395 400

Ser Asp lie Ala vai Glu Trp Glu ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly ser Phe Phe Leu 420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr vai Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn vai

435 440 445

Phe Ser Cys Ser vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu ser Pro Gly Lys465 470<210> 30<211> 470<212> PRT15 <213> Seqüência Artificial<220>

<223> heavy chain immunoglobulin<400> 30

Met Glu Phe Gly Leu ser Trp vai Phe Leu Vai Ala lie lie Lys Gly 1 5 10 15

vai Gln Cys Gln Ala Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Lys

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met ser Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu50 55 60

Glu Trp vai Ser Tyr lie ser Ser ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala65 70 75 80

Asp Ser vai Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 85 90 95

Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai100 105 110Tyr Tyr Cys vai Arg Asp Gly vai Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr

115 120 125

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr Vai Thr vai Ser ser130 135 140

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg145 150 155 160

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu vai Lys Asp Tyr

165 170 175

Phe Pro Glu Pro vai Thr vai ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190

Gly vai His Thr Phe Pro Ala vai Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr ser

195 200 205

Leu Ser Ser vai vai Thr vai Pro ser ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr210 215 220

Tyr Thr Cys Asn vai Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys vai Asp Lys225 230 235 240

Thr vai Glu Arg Lys Cys Cys vai Glu Cys Pro Pro cys Pro Ala Pro

245 250 255

Pro vai Ala Gly Pro Ser vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai Vai vai Asp

275 280 285

Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Gln Phe Asn Trp Tyr vai Asp Gly290 295 300

vai Glu Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg vai Vai Ser vai Leu Thr Vai vai His Gln Asp Trp

325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys vai Ser Asn Lys Gly Leu pro 340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu355 360 365Pro Gln Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

370 375 380

Gln vai Ser Leu Thr Cys Leu vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie385 390 395 400

Ala vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr405 410 415

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

420 425 430

Leu Thr vai Asp Lys ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Vai Phe Ser Cys 435 440 445

Ser vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys ser Leu

450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys465 470 <210> 31<211> 470<212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> heavy chain immunoglobulin<400> 31

Met Glu Phe Gly Leu ser Trp Leu Phe Leu vai Ala lie Leu Lys Gly

1 5 10 15

Vai Gln Cys Glu vai Gln Leu Leu Glu ser Gly Gly Gly Leu vai Gln

20 25 30

Pro Gly Gly ser Leu Arg Leu Ser cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu50 55 60

Glu Trp Vai Ser Ala lie Ser Gly ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala65 70 75 80

Asp Ser vai Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn ser Lys Asn85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Tyr Ser ser Gly Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr ' 115 120 125

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr vai Thr vai Ser Ser

130 135 140

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg145 150 155 160

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu vai Lys Asp Tyr165 170 175

Phe Pro Glu Pro vai Thr vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

180 185 190

Gly Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205

Leu Ser Ser Vai Vai Thr vai Pro ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

210 215 220

Tyr Thr Cys Asn vai Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys vai Asp Lys225 230 235 240

Thr vai Glu Arg Lys cys Cys Vai Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro245 250 255

Pro vai Ala Gly Pro ser vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

260 265 270

Thr Leu Met lie ser Arg Thr Pro Glu vai Thr Cys vai vai Vai Asp 275 280 285

Vai Ser His Glu Asp Pro Glu vai Gln Phe Asn Trp Tyr vai Asp Gly

290 295 300

Vai Glu vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Vai vai Ser Vai Leu Thr vai vai His Gln Asp Trp325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Gly Leu Pro340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

355 360 365

Pro Gln vai Tyr Thr Leu Pro Pro ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gln vai Ser Leu Thr cys Leu vai Lys Gly Phe Tyr Pro ser Asp lie385 390 395 400

Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr405 410 415

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys420 425 430

Leu Thr vai Asp Lys ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn vai Phe Ser Cys

435 440 445

Ser vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys ser Leu 450 455 460

Ser Leü Ser Pro Gly Lys465 470<210> 32<211> 47020 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> heavy chain immunoglobulin<400> 32

Met Glu Phe Gly Leu ser Trp Leu Phe Leu vai Ala lie Leu Lys Gly1 5 10 15

vai Gln cys Glu Vai Gln Leu Leu Glu ser Gly Gly Gly Leu vai Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser ser Tyr Ala Met Asn Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu50 55 60Glu Trp vai Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala65 70 75 80

Asp Ser vai Lys Gly Arg Phe Thr lie ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Gly Trp ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr

115 120 125

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr vai Thr vai Ser ser 130 135 140

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser vai Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg145 150 155 160

Ser Thr ser Glu ser Thr Ala Ala Leu Gly cys Leu vai Lys Asp Tyr165 170 175

Phe Pro Glu Pro vai Thr vai Ser Trp Asn ser Gly Ala Leu Thr Ser180 185 190

Gly vai His Thr Phe Pro Ala vai Leu Gln ser ser Gly Leu Tyr Ser

195 200 205

Leu Ser Ser vai vai Thr Vai Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 210 215 220

Tyr Thr Cys Asn Vai Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys vai Asp Lys225 230 235 240

Thr vai Glu Arg Lys Cys cys vai Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro245 250 255

Pro vai Ala Gly Pro ser vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu vai Thr Cys vai vai Vai Asp

275 280 285

Vai Ser His Glu Asp Pro Glu vai Gln Phe Asn Trp Tyr vai Asp Gly 290 295 300

Vai Glu vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn305 310 315 320Ser Thr Phe Arg Vai Vai Ser Vai Leu Thr vai Vai His Gln Asp Trp

325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys vai Ser Asn Lys Gly Leu Pro 340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365

Pro Gln Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

370 375 380

Gln vai Ser Leu Thr Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

405 410 415

Thr Pro Pro Met Leu Asp ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430

Leu Thr vai Asp Lys ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn vai Phe Ser Cys 435 440 445

Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys ser Leu

450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 33 <211> 470 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> immunoglobulin heavy chain of 2.12.1 fx <400> 33

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Vai Phe Leu vai Ala lie lie Lys Gly 1 5 10 15

vai Gln Cys Gln Vai Gln Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Lys 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp vai Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala '65 70 .75 80

Asp Ser vai Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn

85 90 95

Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly vai Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr Vai Thr vai Ser ser

130 135 140

Ala ser Thr Lys Gly Pro Ser vai Phe Pro Leu Ala Pro Cys ser Arg 145 150 155 160

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu vai Lys Asp Tyr

165 170 175

Phe Pro Glu Pro vai Thr vai Ser Trp Asn ser Gly Ala Leu Thr ser 180 185 190

Gly vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr ser 195 200 205

Leu Ser Ser Vai vai Thr vai Pro ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

210 215 220

Tyr Thr Cys Asn vai Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys vai Asp Lys 225 230 235 240

Thr vai Glu Arg Lys Cys Cys vai Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

245 250 255

Pro vai Ala Gly pro Ser vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu vai Thr Cys vai vai vai Asp 275 280 285

vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Gln Phe Asn Trp Tyr vai Asp Gly290 295 300

Vai Glu Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Vai vai Ser vai Leu Thr vai vai His Gln Asp Trp 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Gly Leu Pro

340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365

Pro Gln vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gln vai Ser Leu Thr Cys Leu vai Lys Gly Phe Tyr Pro ser Asp lie 385 390 395 400

Ala vai Glu Trp Glu ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

420 425 430

Leu Thr vai Asp Lys ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn vai Phe Ser Cys 435 440 445

Ser vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 34 <211> 125 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> mature immunoglobulin heavy chain variable region of 2.12.1 fx <400> 34

Gln vai Gln Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu vai Lys Pro Gly Gly1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai 5 ' 35 40 45

Ser Tyr lie ser Ser Ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala Asp Ser Vai

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Gly vai Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr vai Thr vai ser Ser 15 115 120 125

<210> 35 <211> 236 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 20 <220>

<223> immunoglobulin light chain of 2.12.1 fx <400> 35

Met Asp Met Arg vai Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser vai Gly Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser

40 45

Gln Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Vai 65 70 75 80pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

85 90 95

lie Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln 100 105 110

His Asn Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys vai Tyr Ala Cys Glu Vai Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

ser Pro vai Thr Lys ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210> 36 <211> 108 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 25 <220>

<223> mature immunoglobulin light chain variable region of 2.12.1 fx <400> 36

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser ser Leu Ser Ala Ser vai Gly 1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp lie Arg Arg Asp 20 25 30Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Asn Tyr Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg 10 100 105

<210> 37 <211> 112 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> humanized 7C10 immunoglobul in light chain variable region; version 1 <400> 37

Asp Vai vai Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro vai Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser lie Ser cys Arg ser Ser Gln Ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Leu Tyr Gly Vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His Vai Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys 100 105 110<210> 38

<211> 112

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> humanized 7C10 immunoglobulin light chain variable

region; version 2

<400> 38

Asp lie vai Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro vai Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

15 Pro Gln Leu Leu lie Tyr Lys Vai ser Asn Arg Leu Tyr Gly vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp vai Gly vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 20 85 90 95

Ser His vai Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu lie Lys 100 105 110

<210> 39 <211> 117 25 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> humanized 7C10 immunoglobulin heavy chain variable region; version 1 30 <400> 39

Gln vai Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro ser Glu 1 5 10 15Thr Leu Ser Leu Thr cys Thr Vai Ser Gly Tyr Ser lie Thr Gly Gly

20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45

' Met Gly Tyr lie Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Asp Arg lie Thr lie Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg vai Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

vai Thr vai Ser ser 115

<210> 40 <211> 117 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> humanized 7C10 immunoglobulin heavy chain variable region; version 2 <400> 40

Gln Vai Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu vai Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr vai Ser Gly Tyr Ser lie Thr Gly Gly 20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

lie Gly Tyr lie Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asp Arg Vai Thr lie Ser Arg Asp Thr ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg Vai Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110

vai Thr Vai Ser Ser 115

<210> 41 <211> 117 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>

<223> humanized 7C10 immunoglobulin heavy chain variable region; version 3 <400> 41

Gln vai Gln Leu Gln Glu ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr cys Thr vai ser Gly Tyr Ser lie ser Gly Gly

20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45

lie Gly Tyr lie ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asp Arg vai Thr lie ser vai Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg vai Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 1Ò5 110

Vai Thr vai Ser ser 30 115 <210> 42 <211> 130<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> A12 immunoglobulin heavy chain variable region <400> 42

Glu vai Gln Leu vai Gln ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15

Ser vai Lys vai ser cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg vai Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala vai Tyr Tyr cys

85 90 95

Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr vai 115 120 125

Ser ser 130 <210> 43 25 <211> 109 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> A12 immunoglobulin light chain variable region 30 <400> 43

Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala vai Ser Vai Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15Thr vai Arg lie Thr Cys Gln Gly Asp ser Leu Arg ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Vai Leu vai lie Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Arg 85 90 95

Leu lie Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Ser 100 105

<210> 44 <211> 119 <212> PRT

<213> seqüência Artificial <220>

<223> IA immunoglobulin heavy chain variable region <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(119)

<223> Possible mutations: R30, S30, N31, S31, Y94, H94, D104, E104. <400> 44

Glu Vai Gln Leu Vai Gln Ser Gly Gly Gly Leu vai His Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Tyr Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai 35 40 45

Ser Ala lie Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys 50 55 60Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Ala Pro Asn Trp Gly Ser Asp Ala Phe Asp lie Trp Gly Gln Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr vai Ser Ser <210> 45 <211> 107 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> Ia immunoglobulin light chain variable region 15 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(107)

<223> possible mutations: P96, 196, P100, Q100, R103, K103, V104, L104, D105, E105 <400> 45

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu ser Ala Ser vai Gly 1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala ser Gln Gly lie Ser ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys ser Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser ser Leu Gln Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 30 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp lie Lys 100 105

<210> 46 <211> 251 5 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> single chain fv 8Al <400> 46

10 Glu Vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15

Ser Leu Thr lie ser Cys Lys Gly Pro Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr

20 25 30

Trp lie Gly Trp vai Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 15 35 40 45

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Vai Thr lie Ser Vai Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Trp ser ser Leu Lys Ala ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg ser lie Arg Tyr Cys Pro Gly Gly Arg Cys Tyr ser Gly Tyr

100 105 110

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Met vai Thr vai Ser Ser 25 115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser

130 135 140

Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala vai ser vai Ala Leu Gly Gln Thr vai 145 150 155 160

Arg lie Thr cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala ser Trp 165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Vai Leu vai lie Tyr Gly Lys180 185 190

Asn Asn Arg Pro ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly ser Ser ser

195 200 205

Gly Asn Thr Ala ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu 210 215 220

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His vai vai 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr vai Leu Gly 245 250

<210> 47 <211> 245 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> single chain fv 9a2 <400> 47

Gln Vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu Vai Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser vai Lys vai ser Cys Lys Thr ser Gly Tyr Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30

Asp lie Asn Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg lie Ser Gly His Tyr Gly Asn Thr Asp His Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Phe Thr Met Thr Lys Asp Thr ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Asp Asp Thr Ala vai Tyr Tyr cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gln Trp Asn Vai Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu vai 100 105 110

Thr vai Ser Ser Gly Gly Gly Gly ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125Gly Gly Ser Ala Leu Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser vai Ser

130 135 140

Glu Ser Pro Gly Lys Thr vai Thr lie Ser Cys Thr Arg Ser ser Gly 145 150 155 160

Ser lie Ala Ser Asn Tyr Vai Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser 165 170 175

Ser Pro Thr Thr Vai lie Phe Glu Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly vai

180 185 190

Pro Asp Arg Phe ser Gly Ser lie Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser 10 195 200 205

Leu Thr lie Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Ser Phe Asp Ser Thr Asn Leu vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

vai Thr Vai Leu Gly 245

<210> 48 <211> 245 <212> PRT 20 <213> Seqüência Artificial <220>

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

25 30

Ala Met Ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai 35 40 45

Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly ser Thr Tyr Tyr Ala Asp ser vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Asn ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser Pro Tyr Ser Ser Arg Trp Tyr Ser Phe Asp Pro Trp Gly ' 100 105 110

Gln Gly Thr Met vai Thr vai ser ser Gly Gly Gly Gly ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 130 135 140

Pro Pro Ser Vai ser vai Ser Pro Gly Gln Thr Ala Thr lie Thr cys 145 150 155 160

Ser Gly Asp Asp Leu Gly Asn Lys Tyr vai ser Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser pro vai Leu vai lie Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro 15 180 185 190

Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly ser Asn Ser Gly Asn lie Ala

195 200 205

Thr Leu Thr lie ser Gly Thr Gln Ala vai Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln vai Trp Asp Thr Gly Thr vai vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Leu Thr vai Leu Gly 245

<210> 49 25 <211> 251 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> single chain fv 7A4 <400> 49

Glu Vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15Ser Leu Thr lie ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr

20 25 30

Trp lie Gly Trp vai Arg Gln Met Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60

Gln Gly Gln Vai Thr lie Ser Vai Asp Lys ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg ser lie Arg Tyr Cys Pro Gly Gly Arg Cys Tyr ser Gly Tyr

100 105 110

Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gln Gly Thr Met vai Thr vai Ser Ser 115 120 125

Gly Gly Gly Ser ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser 130 135 140

Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala vai Ser vai Ala Leu Gly Gln Thr vai 145 150 155 160

Arg lie Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Ser Trp 165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro vai Leu vai lie Tyr Gly Lys

180 185 190

Asn Asn Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 195 200 205

Gly Asn Thr Ala ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu 210 215 220

Ala Asp Tyr Tyr cys Asn Ser Arg Asp ser Ser Gly Asn His Met vai 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr vai Leu Gly 245 250

<210> 50 <211> 249<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

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Glu vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly vai vai Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30

Ala Met His Trp vai Arg Gln lie Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45

Ser Gly Leu Arg His Asp Gly ser Thr Ala Tyr Tyr Ala Gly Ser vai

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn ser Arg Asn Thr Vai Tyr 15 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Vai Thr Gly Ser Gly ser Ser Gly Pro His Ala Phe Pro vai Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Leu Vai Thr vai Ser ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr vai Leu Thr Gln

130 135 140

Pro Pro ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg vai Thr lie Ser Cys 25 145 150 155 160

Ser Gly Ser Asn Ser Asn lie Gly Thr Tyr Thr vai Asn Trp Phe Gln

165 170 175

Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Asn Asn Gln 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr 195 200 205

Ser Ala ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gln ser Glu Asp Glu Ala Asp210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Vai Phe Gly 225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Vai Thr vai Leu Gly 245 <210> 51 <211> 251 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> single chain fv 7A6 <400> 51

Glu vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu vai Lys Lys pro Gly Glu 1 5 10 15

Ser Leu Thr lie Ser Cys Lys Gly ser Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr 20 25 30

Trp lie Gly Trp vai Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr ser pro Ser Phe 50 55 60

Gln Gly Gln vai Thr lie Ser vai Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Trp ser Ser Leu Lys Ala ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser lie Arg Tyr cys Pro Gly Gly Arg cys Tyr Ser Gly Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr vai Ser Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser 30 130 135 140

Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala vai ser Vai Ala Leu Gly Gln Thr vai 145 150 155 160Arg lie Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp

165 170 175

Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Vai vai Tyr Ala Lys 180 185 190

Asn Lys Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 195 200 205

Gly Asn Thr Ala ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu

210 215 220

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn ser Arg Asp Ser ser Gly Asn His vai vai 10 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr vai Leu Gly 245 250

<210> 52 <211> 5 15 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> CDR

<400> 52 20 Ser Tyr Trp Met His

<210> 53

<211> 17

<212> PRT 25 <213> Artificial Sequece

<220>

<223> CDR <400> 53

Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 30 1 5 10 15

Arg

<210> 54<211> 15

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> CDR

<400> 54

Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser ser Lys Trp Tyr Phe Asp Vai 1 5 10 15

<210> 55

10 <211> 16

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> CDR

<400> 55

Arg Ser Ser Gln Ser lie vai His ser Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu 1 5 10 15

<210> 56

<211> 7

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> CDR

<400> 56

Lys Vai Ser Asn Arg Phe Ser

<210> 57

<211> 9

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> CDR<400> 57

Phe Gln Gly Ser His Vai Pro Pro Thr 1 5 <210> 58 <211> 123 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 58

Gln vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu vai Vai Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Vai Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Lys ser Ser ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp ser Ala vai Tyr Tyr Phe

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr vai Thr Vai ser 115 120 <210> 59 <211> 118 <212> PRT 30 <213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region<400> 59

Gln vai Gln Phe Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu vai Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser vai Lys Leu Ser cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Leu Met His Trp lie Lys Gln Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie

35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn Asn vai vai Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp ser Ala Vai Tyr Tyr cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Ala Tyr cys Arg Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 . 105 110

Thr Vai Thr vai Ser ser 115

<210> 60 <211> 123 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 60

Gln Vai Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Vai Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser vai Lys Leu Ser cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 30 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

vai Trp Gly Ala Gly Thr Thr vai Thr vai Ser

115 120 <210> 61 10 <211> 120 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region 15 <400> 61

Gln vai Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser vai Lys lie ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser ser Phe 20 25 30

Trp lie Glu Trp vai Lys Gln Arg pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 25 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Ser Tyr Tyr Phe Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Ser Vai Thr vai ser Ser 115 120 <210> 62<211> 120 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 62

Gln vai Gln Leu Gln Gln Pro Gly ser vai Leu Vai Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

ser vai Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser 10 20 25 30

Trp lie His Trp Ala Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie His Pro Asn ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Vai Asp Thr ser Ser ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

vai Asp Leu ser ser Leu Thr ser Glu Asp ser Ala vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Trp Arg Tyr Gly ser Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 20 100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr vai Ser Ser 115 120

<210> 63

<211> 120 25 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 63

Gln vai Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu vai Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Vai Lys Leu Ser Cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr20 25 30

Trp Met His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie

35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 5 ' 50 55 .60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Vai Asp Lys Pro ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr cys 85 90 95

10 Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr vai Ser Ser 115 120 <210> 64 15 <211> 123 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region 20 <400> 64

Gln vai Gln Leu vai Gln ser Gly Ala Glu Vai vai Lys Pro Gly Ala 15 10 15

ser vai Lys Leu ser cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr ser Tyr 20 25 30

25 Trp Met His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Vai Asp Lys ser ser ser Thr Ala Tyr 30 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Phe 85 90 95Ala Arg Gly Arg pro Asp Tyr Tyr Gly Ser ser Lys Trp Tyr Phe Asp

100 105 110

Vai Trp Gly Gln Gly Thr Thr Vai Thr vai ser 115 120 <210> 65 <211> 124 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 65

Gln vai Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu vai Lys Pro Gly Ala

1 5 10

Ser vai Lys Leu ser cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 15 20 25 30

Trp Met His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Lys Ser ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr ser Glu Asp Ser Ala Vai Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

vai Trp Gly Ala Gly Thr Thr vai Thr vai Ser Ser 115 120

<210> 66

<211> 124 30 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220><223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 66

Gln vai Gln Leu vai Gln 1 5 5 'ser Vai Lys Leu Ser Cys 20

Trp Met His Trp Vai Lys 35

Gly Glu lie Asn Pro Ser 50

Gln Gly Lys Ala Thr Leu 65 70 Met Gln Leu Ser Ser Leu 85

Ala Arg Gly Arg Pro Asp 100

vai Trp Gly Gln Gly Thr 115

<210> 67 <211> 120 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 67

Gln Vai Gln Leu Gln Gln ser Gly Ala Glu Leu vai Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Vai Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Vai Lys Gln Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

ser Gly Ala Glu vai vai Lys Pro Gly Ala

10 15 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

25 30 Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie

40 45 Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 55 60 Thr vai Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

75 80 Thr ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Phe

90 95 Tyr Tyr Gly Ser ser Lys Trp Tyr Phe Asp

105 110 Thr vai Thr Vai Ser Ser 12050 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Vai Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr vai Thr vai Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 117 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 68

Gln lie Gln Leu Gln Gln ser Gly Pro Glu Leu Vai Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser vai Lys lie ser Cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 20 25 30

Tyr lie His Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp lie

35 40 45

Gly Trp lie Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Thr Ser ser ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Lys Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 30 100 105 110

vai Thr vai Ser ser 115<210> 69

<211> 124

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region

<400> 69

Gln Vai Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Vai Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser vai Lys Leu Ser Cys Lys Ala ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met HÍS Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie

35 40 45

Gly Glu He Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Lys Ser Ser ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala vai Tyr Tyr Phe

85 90

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp

100 105 110

vai Trp Gly Ala Gly Thr Thr vai Thr Vai Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 120

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region

<400> 70

Gln lie Gln Leu Gln Gln ser Gly Pro Glu Leu Vai Lys Pro Gly AlaSer vai Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr lie Asn Trp Met Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45 Gly Trp lie Asp Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr vai Asp Thr Ser Ser ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala vai Tyr Phe Cys 10 85 90 95

Ala Arg Glu Lys Thr Thr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser vai Thr vai ser Ala 115 120 15 <210> 71 <211> 115 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 71

Vai Gln Leu Gln Gln ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala Ser

10 15

vai Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Trp

20 25 30

lie Glu Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie Gly

35 40 45

Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly ser Thr Asn Tyr His Glu Arg Phe Lys 50 55 60

Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr ser Ser ser Thr Ala Tyr Met 65 70 75 80

Gln Leu Asn ser Leu Thr ser Glu Asp Ser Gly vai Tyr Tyr cys LeuHis Gly Asn Tyr Asp Phe Asp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110

vai Ser Ser 115 <210> 72 <211> 120 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> heavy chain immunoglobulin variable region <400> 72

Gln vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser vai Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30

Trp lie Glu Trp vai Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie

35 40 45

Gly Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 20 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Lys ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gln Leu Ser ser Leu Thr Ser Glu Asp ser Ala vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly His Ser Tyr Tyr Phe Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Ser Vai Thr vai ser Ser 115 120 <210> 73 30 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 73

Asp vai Leu Met Thr Gln lie Pro vai ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gln Ala ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln lie lie Vai His Asn

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His vai pro Phe Thr Phe Gly ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 74 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> üght chain immunoglobulin variable region

<400> 74

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala ser lie ser Cys Arg ser Ser Gln Ser lie Vai His Ser 20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro158

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie

65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 75

<211> 113

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region

<400> 75

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Vai Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln ser

35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie

65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 76

<211> 113<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 76

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala ser lie Ser cys Arg ser Ser Gln Ser lie vai His Ser 20 25 30 Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110 Arg

<210> 77 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 77

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu ser Leu Pro vai ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala ser lie ser cys Arg ser Ser Gln ser lie vai His Ser 20 25 30

Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 .75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 78 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 15 <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <220>

<221> misc_feature <222> (28)..(28) 20 <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220>

<221> misc_feature <222> (101)..(101)

<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 78

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln xaa lie vai His Ser 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His vai Pro Xaa Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 79 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> üght chain immunoglobulin variable region <400> 79

Asp vai Vai Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln Ser lie vai His Ser 20 25 30

Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 80 <211> 113<212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 80

Asp vai vai Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 81 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 81

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie vai His Ser 20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser163

35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 5 65 70 75 80

ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 82 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 15 <220>

<223> üght chain immunoglobulin variable region <400> 82

Asp vai Leu Met Thr Gln lie Pro Vai ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser ser Gln lie lie vai His Asn 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

pro Gln Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro 25 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His Vai Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg<210> 83

<211> 113

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region

<400> 83

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Phe Ser Gln ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly Vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie

65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

ser His vai Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 84

<211> 113

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region

<400> 84

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu GlyAsp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser ser Gln Ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe ser Gly Vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 85 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 85

Asp Vai Vai Met Thr Gln Thr Pro Leu ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg ser ser Gln Ser lie Vai His Ser 20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 85 90 95Ser His Vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 86 5 ' <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 86

Glu Leu vai Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr lie vai His ser 20 25 30

Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 87 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 87Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 Asp Pro Ala ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln ser lie vai His Ser 20 25 30 Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 10 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 88 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 20 <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 88

Asp vai vai Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser cys Arg ser ser Gln Ser lie Vai His Ser 20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe ser Gly Vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

' Arg

<210> 89 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial 10 <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 89

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro vai Ser Leu ser vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala ser lie ser Cys Arg Ser ser Gln ser lie vai His ser 20 25 30

Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys lie Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro 20 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala 85 90 95

Ser His Ala Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 90 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220><223> light chain immunoglobulin variabie region <400> 90

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser lie Vai His Ser 20 25 30

Ser Gly Asn Thr Tyr Phe Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro 10 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His lie Pro Phe Thr Phe Gly ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 91 <211> 113 20 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variabie region <400> 91

Asp lie Glu Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala ser lie Ser cys Arg ser Ser Gln ser lie Vai His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln ser 30 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro 50 55 60Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly Vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His vai Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 92 <211> 113 10 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 92 Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg ser ser Gln ser lie Vai His Ser

25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 20 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 93 <211> 113 <212> PRT<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 93

Asp vai Vai Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln Ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys vai ser Asn Arg Phe ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr cys Phe Gln Gly 85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 94 <211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 94

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser cys Arg Ser Ser Gln Ser lie vai His Ser 20 25 30

Asn vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly Vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie

65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 95

<211> 113

<212> PRT

<213> seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region

<400> 95

Asp Vai vai Met Thr Gln Thr Pro Leu ser Leu Pro Vai ser Leu Gly

1 5 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln Ser lie vai His Ser

20 25 30

Asn Vai Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Vai ser Asn Arg Phe Ser Gly Vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 30 100 105 110

Arg

<210> 96<211> 113 <212> PRT

<213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 96

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu ser Leu Pro vai ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Gys Arg ser Asn Gln Thr lie Leu Leu Ser

20 25 30

Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Ser Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly Vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 97 <211> 113 <212> PRT 25 <213> Seqüência Artificial <220>

<223> light chain immunoglobulin variable region <400> 97

Asp vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Vai ser Leu Gly 1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg ser Ser Gln Thr lie vai His Ser 20 25 30Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys vai Thr Asn Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie

65 70 75 80

Ser Arg vai Glu Ala Glu Asp Leu Gly Vai Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Thr His Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

<210> 98

<211> 113

<212> PRT

<213> Seqüência Artificial

<220>

<223> light chain immunoglobulin variable region

<400> 98

Asp Vai Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro vai Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser He Ser cys Arg Ser Ser Gln ser He vai His ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser He Ser Ser Arg Phe Ser Gly vai Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie

65 70 75 80

Ser Arg vai Gln Ala Glu Asp Leu Gly Vai Tyr Tyr cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His vai Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys

100 105 110

Arg

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratamento ou prevenção de uma condição médica, em um paciente, selecionada do grupo que consiste em neuroblastoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, câncer pancreático e câncer pediátrico compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais inibidores de IGF1R ou composições farmacêuticas destes ao paciente.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o inibidordelGFIR é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 176</formula>anticorpo isolado que se liga especificamente ao IGF1R humano.

3. Método de acordo com a reivindicação 2 em que o anticorpo compreende:(a) uma região variável de cadeia leve compreendendo os ami- noácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 2 e uma região variável de cadeia pesadacompreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12;(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo os aminoácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 4 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12; (c) uma região variável de cadeia leve compreendendo os ami-noácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 6 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12; ou(d) uma região variável de cadeia leve compreendendo os ami-noácidos 20 a 128 de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo os aminoácidos 20 a 137 de SEQ ID NO: 10 ou 12.

4. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o inibidor de IGF1R é administrado em associação com um ou mais agentes quimiotera- ' pêuticos adicionais ou uma composição farmacêutica destes.

5. Método de acordo com a reivindicação 4 em que o agente quimioterapêutico adicional é um ou mais membros selecionados do grupo), cisplatinaetoposídeodoxorrubicina( ), qualquer formulação lipossòmica des-<formula>formula see original document page 178</formula>tes, ciclofosfamida (<formula>formula see original document page 178</formula>gencitabina<formula>formula see original document page 178</formula>), ifosfamida ( NH2 • HCI<formula>formula see original document page 178</formula>irinotecan<formula>formula see original document page 178</formula>vincristina<formula>formula see original document page 178</formula>dactinomicina<formula>formula see original document page 179</formula>

6. Método de acordo com a reivindicação 4 em que o inibidor deIGF1R e o agente terapêutico anti-câncer adicional são administrados simul- taneamente.

7. Método de acordo com a reivindicação 4 em que o inibidor de IGF1R e o agente terapêutico anti-câncer adicional são administrados não simultaneamente.

8. Método de acordo com a reivindicação 2 em que o anticorpo compreende uma região constante de IgG.

9. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o paciente é um ser humano.

10. Método de acordo com a reivindicação 9 em que o paciente é uma criança.

11. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o inibidor deIGF1R é administrado em associação com um procedimento terapêutico anti-câncer.

12. Método de acordo com a reivindicação 11 em que o procedimento terapêutico anti-câncer é tumorectomia cirúrgica e/ou tratamento de radiação anti-câncer.