CN118206515A - 吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途。具体地，本发明涉及N‑(2‑二甲基氨基乙基)‑1‑[4‑[4‑[[5‑[(2S,3R,4S,5S,6R)‑6‑乙基‑3,4,5‑三羟基‑四氢吡喃‑2‑基]‑2‑甲基‑苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺的晶型及包含所述的晶型的药物组合物，进一步涉及它们在制备用于钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂中的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途

技术领域

本发明涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型和包含本发明所述晶型的药物组合物，以及它们在制备用于钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的用途。

背景技术

SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗，如视网膜病变、神经病、肾病、葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。目前，已上市的SGLTs抑制剂类药物有，卡格列净和达格列净等，主要用于治疗II型糖尿病和糖尿病并发症。

专利申请WO2021004498A1公开了一类作为SGLTs抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物，并具体公开了N-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺(即本申请所述的式(I)所示化合物)，其对于SGLTs具有明显的抑制作用，该专利申请中记载的制备方法所获得的产物为无定形态，其稳定性差，并不能满足贮存和制剂的要求。

发明内容

本发明具体涉及N-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺的晶型，具体包含晶型I和晶型II。本发明制备的晶型可以借助其特征X射线粉末衍射(XRPD)图谱、差示扫描量热(DSC)曲线、热重分析(TGA)曲线、拉曼光谱(Raman spectrum)和傅立叶变换-红外光谱(FT-IR spectrum)等进行鉴定并与其它晶型相区分。本发明所述的晶型I具有溶解性适当，稳定性好，引湿性小，从而具有很好的开发前景。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型；

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型I或II。

在一些实施方案中，本发明所述的晶型I的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,9.99°±0.2°,12.67°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,20.64°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型I的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,18.19°±0.2°,20.64°±0.2°,25.02°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型I的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.72°±0.2°,7.16°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,10.27°±0.2°,11.36°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.29°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,16.84°±0.2°,16.96°±0.2°,17.68°±0.2°,18.19°±0.2°,18.36°±0.2°,18.52°±0.2°,18.94°±0.2°,19.78°±0.2°,20.64°±0.2°,21.10°±0.2°,21.44°±0.2°,21.85°±0.2°,22.22°±0.2°,22.48°±0.2°,23.08°±0.2°,23.69°±0.2°,23.80°±0.2°,25.02°±0.2°,25.43°±0.2°,25.70°±0.2°,26.38°±0.2°,26.74°±0.2°,27.18°±0.2°,27.68°±0.2°,28.62°±0.2°,29.53°±0.2°,30.01°±0.2°,30.52°±0.2°,31.08°±0.2°,31.53°±0.2°,32.01°±0.2°,32.60°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型I的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.72°±0.2°,7.16°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,10.27°±0.2°,10.55°±0.2°,11.36°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.29°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,16.84°±0.2°,16.96°±0.2°,17.68°±0.2°,18.19°±0.2°,18.36°±0.2°,18.52°±0.2°,18.94°±0.2°,19.78°±0.2°,20.64°±0.2°,21.10°±0.2°,21.44°±0.2°,21.85°±0.2°,22.22°±0.2°,22.48°±0.2°,23.08°±0.2°,23.69°±0.2°,23.80°±0.2°,25.02°±0.2°,25.43°±0.2°,25.70°±0.2°,26.38°±0.2°,26.74°±0.2°,27.18°±0.2°,27.68°±0.2°,28.62°±0.2°,29.53°±0.2°,30.01°±0.2°,30.52°±0.2°,31.08°±0.2°,31.53°±0.2°,32.01°±0.2°,32.60°±0.2°,33.34°±0.2°,33.92°±0.2°,34.28°±0.2°,34.57°±0.2°,35.31°±0.2°,35.73°±0.2°,36.25°±0.2°,36.90°±0.2°,37.37°±0.2°,37.86°±0.2°,38.43°±0.2°,38.92°±0.2°,39.46°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型I的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.72°±0.2°,7.16°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,10.27°±0.2°,10.55°±0.2°,11.36°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.29°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,16.84°±0.2°,16.96°±0.2°,17.68°±0.2°,18.19°±0.2°,18.36°±0.2°,18.52°±0.2°,18.94°±0.2°,19.78°±0.2°,20.64°±0.2°,21.10°±0.2°,21.44°±0.2°,21.85°±0.2°,22.22°±0.2°,22.48°±0.2°,23.08°±0.2°,23.69°±0.2°,23.80°±0.2°,25.02°±0.2°,25.43°±0.2°,25.70°±0.2°,26.38°±0.2°,26.74°±0.2°,27.18°±0.2°,27.68°±0.2°,28.62°±0.2°,29.53°±0.2°,30.01°±0.2°,30.52°±0.2°,31.08°±0.2°,31.53°±0.2°,32.01°±0.2°,32.60°±0.2°,33.34°±0.2°,33.92°±0.2°,34.28°±0.2°,34.57°±0.2°,35.31°±0.2°,35.73°±0.2°,36.25°±0.2°,36.90°±0.2°,37.37°±0.2°,37.86°±0.2°,38.43°±0.2°,38.92°±0.2°,39.46°±0.2°,40.00°±0.2°,40.94°±0.2°,41.54°±0.2°,41.92°±0.2°,42.39°±0.2°,42.99°±0.2°,43.48°±0.2°,44.08°±0.2°,44.72°±0.2°,46.41°±0.2°,47.24°±0.2°,48.64°±0.2°,50.41°±0.2°,51.52°±0.2°,53.19°±0.2°,53.99°±0.2°,58.28°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物晶型为晶型II。

在一些实施方案中，本发明所述的晶型II的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：4.90°±0.2°,14.77°±0.2°,15.89°±0.2°,16.29°±0.2°,17.89°±0.2°,18.51°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型II的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：4.90°±0.2°,9.82°±0.2°,12.46°±0.2°,14.77°±0.2°,15.89°±0.2°,16.29°±0.2°,17.89°±0.2°,18.51°±0.2°,18.92°±0.2°,20.31°±0.2°,20.77°±0.2°。

在另一些实施方案中，本发明所述的晶型II的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：4.90°±0.2°,5.56°±0.2°,7.00°±0.2°,8.90°±0.2°,9.82°±0.2°,10.04°±0.2°,10.33°±0.2°,11.16°±0.2°,12.46°±0.2°,13.28°±0.2°,14.06°±0.2°,14.77°±0.2°,15.28°±0.2°,15.89°±0.2°,16.29°±0.2°,16.80°±0.2°,16.99°±0.2°,17.89°±0.2°,18.31°±0.2°,18.51°±0.2°,18.92°±0.2°,19.70°±0.2°,20.31°±0.2°,20.77°±0.2°,21.17°±0.2°,21.71°±0.2°,21.91°±0.2°,22.15°±0.2°,22.80°±0.2°,23.08°±0.2°,23.65°±0.2°,24.75°±0.2°,25.07°±0.2°,25.57°±0.2°,25.86°±0.2°,26.39°±0.2°,27.07°±0.2°,27.30°±0.2°,27.59°±0.2°,28.24°±0.2°,29.13°±0.2°,29.77°±0.2°,30.14°±0.2°,30.15°±0.2°,30.47°±0.2°,31.00°±0.2°,31.17°±0.2°,31.38°±0.2°,31.85°±0.2°,32.41°±0.2°,33.00°±0.2°,33.57°±0.2°,34.08°±0.2°,34.93°±0.2°,36.00°±0.2°,36.32°±0.2°,37.60°±0.2°,38.68°±0.2°,39.20°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有以下的单位晶胞参数：晶胞规格：α＝90°，β＝90°，γ＝90°；

空间群：正交，P2₁2₁2₁；

晶胞体积：

晶胞内不对称单位数Z：4。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I的差示扫描量热图包含129.31℃±3℃的吸热峰。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如图3所示的热失重分析图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的无定形，其中，所述的无定形具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I的制备方法，其包含式(I)所示化合物与L-脯氨酸在有机溶剂中，加热升温，搅拌，降温冷却，析出晶体，过滤，得到式(I)所示化合物与L-脯氨酸的共晶，再加入混合溶剂，加热升温，析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到式(I)所示化合物的晶型I。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I的制备方法，其包含式(I)所示化合物与L-脯氨酸在乙醇中，加热升温至60℃，搅拌，降温冷却至室温，析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到式(I)所示化合物与L-脯氨酸的共晶，再加入乙醇和水的混合溶剂，加热升温至40℃，析出晶体，搅拌，过滤，滤饼干燥后，得到式(I)所示化合物的晶型I。

在另一实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，所述混合溶剂选自甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、或正丙醇和水的混合溶剂。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I的制备方法，其中所述L-脯氨酸的共晶可为式(I)所示化合物与L-脯氨酸形成的任意共晶，包括但不限于晶型B等。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型I的制备方法，其中所述L-脯氨酸的共晶可为式(I)所示化合物L-脯氨酸的共晶B，其X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.17°±0.2°,5.50°±0.2°,8.25°±0.2°,10.46°±0.2°,10.88°±0.2°,11.20°±0.2°,11.48°±0.2°,12.30°±0.2°,12.80°±0.2°,13.79°±0.2°,14.95°±0.2°,15.55°±0.2°,16.06°±0.2°,16.53°±0.2°,16.75°±0.2°,17.22°±0.2°,17.63°±0.2°,18.04°±0.2°,18.71°±0.2°,19.00°±0.2°,19.37°±0.2°,19.61°±0.2°,19.87°±0.2°,20.12°±0.2°,20.48°±0.2°,21.58°±0.2°,22.06°±0.2°,22.27°±0.2°,22.62°±0.2°,23.44°±0.2°,23.89°±0.2°,24.48°±0.2°,24.92°±0.2°,25.77°±0.2°,26.19°±0.2°,26.94°±0.2°,30.73°±0.2°,31.26°±0.2°,31.88°±0.2°,35.21°±0.2°,39.84°±0.2°,41.06°±0.2°和42.33°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物与L-脯氨酸的共晶为共晶晶型B，其中，所述的共晶晶型B具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其包含本发明所述的任一晶型，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含一种或多种其他附加治疗剂，其中所述其他附加治疗剂选自抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、食欲抑制药物、降脂药物或其组合。

在一些实施方案中，本发明所述的所述的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自SGLT2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合；所述的抗肥胖症药物选自中枢抗肥胖药、MCH受体拮抗剂、神经肽Y受体拮抗剂、大麻素受体拮抗剂、脑肠肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、β3激动剂、11β-HSD1抑制剂、DGAT-1抑制剂、肽性食欲抑制剂、缩胆囊肽激动剂、摄食抑制剂或其组合；所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合；所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。

一方面，本发明涉及如本发明所述式(I)所示化合物的晶型I，或其药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制SGLT1。

另一方面，本发明涉及如本发明所述的式(I)所示化合物的晶型I，或其药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗疾病、减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作。

在一些实施方案中，本发明所述的其中所述疾病为糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、肥胖症、X综合症、动脉粥样硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低镁血症、低钠血症、肾衰竭、与血浓缩相关的障碍、便秘或者高血压；其中，所述糖尿病并发症为糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病；所述高脂血症为高甘油三酯血症。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明

本发明涉及化合物N-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺的晶型，以及所述的晶型制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物和所述晶型及药物组合物在医药上的应用。

特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。在本发明中，所述式(I)所示化合物的晶型可能包含一定量的水分或溶剂，含有一定量水分或其他溶剂的晶型只要具有本发明所述的晶型I或晶型II的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在上面及以下单独实施方案的上下文中所述的本发明某些特征也可组合以形成单一实施方案。相反，出于简洁原因，在单一实施方案的上下文中描述的本发明不同特征也可组合形成它们的子组合。

定义和一般术语

除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如“一组分”是指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“共晶”是活性组分和合适的共晶形成物(也称为配体)通过分子识别，在不破坏活性组分自身化学键的前提下，通过分子间作用力，如氢键、卤键、π堆积作用和范德华力等非共价键形成特定的晶体结构。共晶中各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响诸多物理化学性质，这些性质会对其加工和/或制备药物和相应的最终剂型的能力具有直接的影响，例如，共晶可以改善原料药的溶解性、吸湿性、稳定性及其生产制造(如可压性、流动性、过滤性)，还会影响药品稳定性、溶出度和生物利用度。共晶可影响药物的质量、安全性和药效。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。

本发明所使用的术语“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以每步骤中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。

本发明所使用的术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

晶型在本发明中可认为是由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如X-射线单晶衍射图谱、X-射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、傅立叶变换-红外光谱、DSC曲线和固态NMR光谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本发明图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。

“XRD”指X-射线衍射。

本发明所使用的术语“无定形”或者“无定形形式”意在表示所讨论的物质、组分或产物，缺少特征性的晶体形状或结晶结构，当例如通过XRPD测定时基本上不是晶体或者所讨论的物质、组分或产物，例如当使用偏振光显微镜观看时不是双折射的或者立体的，或者X射线粉末衍射图不具尖峰。在某些实施方案中，包含物质的无定形形式的样品可基本上不含其它无定形形式和/或结晶形式。

本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。

可用本领域技术人员所熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)法、拉曼光谱(Ramanspectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。可以将晶型(Polymorphism)描绘成具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率(dissolutionrate)、熔点、堆积密度(bulk density)、稳定性、流动性质等等。

除非另有说明，当本发明提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、FT-IR、拉曼和NMR谱)时，术语“峰”是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语“有效峰”是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。

“结晶水”又称“水合水”，是以中性水分子形式在晶体结构中与离子或分子结合的一定数量的水分子，在晶体结构中占有一定的位置。例如五水合硫酸铜(CuSO₄·5H₂O)晶体中含有5个结晶水。

X-射线粉末衍射、DSC曲线图、拉曼光谱图和傅立叶变换-红外光谱图“实质上相同”是指X-射线粉末衍射图、DSC曲线图、拉曼光谱图和傅立叶变换-红外光谱图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

正如在X射线粉末衍射(XRPD)领域中所熟知的，对任何指定的晶型而言，获得X-射线粉末衍射(XRPD)图时所用装置、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其它参数均可能引起衍射图中峰的外观、强度和位置的一些变异性。例如，参见The United StatesPharmacopeia#23,National Formulary#18,1843-1844页，1995。在目前的情况中，±0.2°2θ峰位的变异性考虑到了这些可能的变化，而不会妨碍所示晶型的明确鉴定。晶型的鉴别可以基于任意独特的差别峰(以°2θ单位计)或其组合，典型地是更显著的峰。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本发明附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本试验所用仪器状况，衍射峰可存在±0.2°的误差容限。例如，与本发明提供的图1“实质上相同”的X-射线粉末衍射图是指本领域技术人员认为具有与图1的XRPD图的化合物相同晶型的XRPD图。也就是说，该晶型的XRPD图可与附图中的XRPD图相同，或更可能其可稍微不同。这样的XRPD图可不必要显示本文所呈现的衍射图中的每个峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、强度或位移的轻微变化。本领域技术人员通过比较它们的XRPD图，能够确定结晶化合物的样品是否具有与本发明公开的晶型相同的晶型或不同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定给出的得自XRPD图的衍射角(以°2θ表示)是否在与本发明呈现的数值大致相同的位置。在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

同样，正如差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的，DSC曲线的熔化峰高取决于样品的制备和测试仪器条件等许多有关的因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃,±4℃或±5℃的误差容限。例如，与本发明提供的图2“实质上相同”的DSC曲线是本领域技术人员认为具有与图2的DSC曲线的化合物相同晶型的DSC曲线。也就是说，该DSC曲线可与附图中的DSC曲线相同，或更可能其可稍微不同。这样的DSC曲线的熔化峰可不必要显示本文所呈现的DSC曲线的熔化峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、熔化焓或熔化温度的轻微变化。

正如拉曼光谱领域中所熟知的，拉曼光谱的吸收峰的位置和形状取决于样品分子与光相互作用发生散射光的频率。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置和形状的拉曼光谱图，具有与本发明附图中提供的拉曼光谱图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±1cm^-1的误差容限。

正如傅立叶变换-红外光谱领域中所熟知的，红外光谱的吸收峰的位置和形状取决于样品分子中共价键运动能级的跃迁。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置和形状的傅立叶变换-红外光谱图，具有与本发明附图中提供的傅立叶变换-红外光谱图实质上相同的性质。根据《中国药典》(2015版)0402红外分光光度法，以及本试验所用仪器状况，吸收峰在3000cm^-1附近存在±5cm^-1的误差容限，在1000cm^-1附近存在±2cm^-1的误差容限。

术语“组合”是指一种晶型中含有其互变异构体，即该晶型相对其互变异构体的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或是指一种晶型中可以含另外一种或多种晶型，即该晶型相对另外一种或多种晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或是指该晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N±0.01，N±0.02，N±0.03，N±0.05，N±0.07，N±0.08，N±0.1，N±0.15，N±0.2，N±1，N±2，N±1.5，N±3，N±4，N±5，N±6，N±7，N±8，N±9，N±10，值的数字会被明确地公开，其中“±”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限RL，和一个上限RU时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。

本发明所述的式(I)所示化合物的晶型C是以基本上纯净的结晶形态存在的。

术语“基本上纯净的”是指化学纯度和晶型纯度，更具体地讲，一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于30％，或少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

本发明的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本发明的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％，并且可以不低于70％，优选地不低于80％，更优选地不低于90％，更优选地不低于95％，并且最优选地不低于98％。优选在该范围内的纯度以保证质量。

本发明所用的术语“约”和“大约”通常是指在给定的值或范围的±10％以内，适当地在±5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”和“大约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。

本发明所使用的术语“溶液”是指含有至少一种溶剂以及至少一种化合物的一个混合物，该化合物在该溶剂中至少部分地溶解。

本发明所使用的术语“溶剂化物”意思是在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂例如是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水的其它溶剂。

除非另有说明，贯穿本说明书所述的百分比是重量/重量(w/w)百分比。

术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

包含本发明所述晶型或其组合的药物组合物、制剂和给药

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂，固体赋形剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，或其他液体赋形剂，分散剂，矫味剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

本发明的晶型或其组合或其药物组合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。

其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物，(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制剂(西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(exendin-3与exendin-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。

其中，本发明所述的抗高血糖药物包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(exendin-3与exendin-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。

其中，本发明所述的降脂药物包括，但并不限于MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类降血脂药物(贝丁酸类降血脂药物)、ACAT抑制剂(乙酰胆固醇乙酰转移酶抑制剂)、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸类降血脂药物。其中一些实施例是，所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症药物选自CB-1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625)、肠-选择性MTP抑制剂(例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激动剂、5-HT_2c激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY_3-36、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉鲁肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)及AOD-9604。

其中，本发明所述的适当消炎药物包括生殖道/泌尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vacciniummacrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂等。

本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。组合物优选地为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。

本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。

口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。

注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。

注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。

口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。

固体剂型可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。至于胶囊、片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。

本发明的晶型化合物或其组合优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

本发明的晶型化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的晶型化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、晶型化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明晶型和药物组合物的用途

本发明的晶型化合物或药物组合物中晶型化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-1的活性。SGLT-1负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和糖尿病相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。

本发明的晶型化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的晶型化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和糖尿病相关疾病，或者减轻糖尿病和糖尿病相关疾病症状，或者延缓糖尿病和糖尿病相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症，如高甘油三酯血症，肥胖症、X综合症、糖尿病并发症，如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病等，动脉粥样硬化、高血压。

此外，本发明晶型化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。

本发明的晶型化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

附图说明

图1为式(I)所示化合物的晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为式(I)所示化合物的晶型I的差示扫描量热(DSC)图。

图3为式(I)所示化合物的晶型I的热失重(TGA)分析图。

图4为式(I)所示化合物的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图5为式(I)所示化合物的晶型I的变温X射线粉末衍射(XRPD)图。

图6为式(I)所示化合物的无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图7为式(I)所示化合物的无定形的热失重(TGA)分析图。

图8为式(I)所示化合物的晶型I的动态水分吸附(DVS)图。

图9为式(I)所示化合物的无定形的动态水分吸附(DVS)图。

图10式(I)所示化合物与L-脯氨酸的共晶晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

一般制备和鉴定方法

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进实验参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

一般制备方法

化合物的结构是通过核磁共振(¹H-NMR、¹³C-NMR)来确定的。¹H-NMR、¹³C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。¹H-NMR、¹³C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)或者氘代DMSO(DMSO-d₆)。用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)，偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。

MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。

柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。

本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。

实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛围进行。

氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜。

氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应温度为室温，无特殊说明，室温为20℃～30℃。

实施例中的反应温度、干燥温度均为监测仪器所显示的温度，允许有±5℃的误差。

结晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物中结晶或重结晶、升华、从另一相固态转化、从超临界流体液体结晶和喷雾，等。用于溶剂混合物的结晶型的结晶或重结晶的技术包括但不限于，例如溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的引晶(crystal seeding)、溶剂混合物冷冻干燥和将反溶剂及加入溶剂混合物中。可用高产量结晶技术制备结晶型，包括多晶体等。

药物的晶体(包括多晶型体)、制备方法和药物晶型的表征讨论于Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版，SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。

在其中利用溶剂的结晶技术中，溶剂一般根据一个或多个因素选择，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的结晶技术和溶剂的蒸汽压。可利用溶剂的组合，例如，可使化合物在第一溶剂中增溶以得到溶液，然后加入反溶剂以减少溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶体形成物。反溶剂为其中化合物具有低溶解度的溶剂。

可将晶种加到任何结晶混合物以促进结晶。可用引晶控制特定多晶型体的生长，和/或控制结晶产物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物颗粒的期望尺寸，如“Programmed Cooling Batch Crystallizers”,J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,3690377所述。一般需要小尺寸的晶种，以有效控制材料中的晶体生长。通过大晶体过筛、研磨或微粉化，或者通过溶液微晶化，可产生小尺寸的晶种。在晶体研磨或微粉化中，应注意避免结晶性从期望的结晶型改变(即，变成非晶型或其他多晶型)。

可在真空下过滤经冷却的结晶混合物，经分离的固体产物用适合溶剂(例如，冷的重结晶溶剂)洗涤。洗涤后，产物可在氮吹扫下干燥以得到所需的结晶型。产物可通过适合的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如，X-射线单晶衍射分析、X-射线粉末衍射(XRPD)分析、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IR)分析和拉曼光谱(Raman spectrum)分析等，以保证化合物的结晶型已经形成。

下面简写词的使用贯穿本发明：

g克；

mL,ml毫升；

mmol毫摩尔；

V体积；

R.T.室温25℃±5℃；

DMSO二甲基亚砜。

本发明进一步通过以下实施例说明，这些实施例不应解释为将本发明公开的范围限于其中所述的具体步骤。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

具体实施方式

式(I)所示化合物N-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺的具体合成方法参照国际申请WO2021004498A1中的实施例1(即无定形)得到。

实施例1式(I)所示化合物的晶型I

1.晶型I的制备

发明人在研究过程中，尝试采用多种方法如反溶剂添加法、溶剂挥发法、缓慢降温法等进行了大量的实验研究以制备式(I)化合物的晶型，但发现常规实验方法都无法获得游离碱的晶型包括晶型I，只能通过以下方式制备得到：

步骤一、L-脯氨酸共晶晶型B的制备

将化合物N-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁酰氨基]环己基甲酰胺(50.00g,77.22mmol)和L-脯氨酸(9.20g,78.3mmol)，加入到乙醇(150.0mL)中，升温至60℃得澄清液，保温搅拌30分钟。关闭加热，让反应自然冷至室温，有固体析出，继续搅拌过夜。加入乙醇和正庚烷的混合溶剂(100.0mL,V_乙醇:V_正庚烷＝1:4)稀释反应液。滤饼用乙醇和正庚烷的混合溶剂(50.0mL×2,V_乙醇:V_正庚烷＝1:4)洗涤，50℃真空干燥，得到类白色固体(40.89g,70.70％)，为式(I)所示化合物L-脯氨酸共晶晶型B。

通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，所述类白色固体具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.17°,5.50°,8.25°,10.46°,10.88°,11.20°,11.48°,12.30°,12.80°,13.79°,14.95°,15.55°,16.06°,16.53°,16.75°,17.22°,17.63°,18.04°,18.71°,19.00°,19.37°,19.61°,19.87°,20.12°,20.48°,21.58°,22.06°,22.27°,22.62°,23.44°,23.89°,24.48°,24.92°,25.77°,26.19°,26.94°,30.73°,31.26°,31.88°,35.21°,39.84°,41.06°和42.33°,存在±0.2°的误差容限。

步骤二、式(I)所示化合物的晶型I的制备

将步骤一所得的L-脯氨酸共晶B(5.0g,6.77mmol)，加入到乙醇和水的混合溶剂(25.0mL,V_乙醇:V_水＝1:1)中，加热至40℃，先得到澄清液，然后迅速析出大量固体，继续保温搅拌1小时。停止加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用乙醇和水的混合溶剂(5.00mL×2,V_乙醇:V_水＝1:2)洗涤，40℃真空干燥60小时，得到类白色固体(3.47g,收率82.16％)。

2.晶型I的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.02°,5.72°,7.16°,9.06°,9.99°,10.27°,10.55°,11.36°,12.67°,13.47°,14.29°,14.96°,15.55°,16.16°,16.84°,16.96°,17.68°,18.19°,18.36°,18.52°,18.94°,19.78°,20.64°,21.10°,21.44°,21.85°,22.22°,22.48°,23.08°,23.69°,23.80°,25.02°,25.43°,25.70°,26.38°,26.74°,27.18°,27.68°,28.62°,29.53°,30.01°,30.52°,31.08°,31.53°,32.01°,32.60°,33.34°,33.92°,34.28°,34.57°,35.31°,35.73°,36.25°,36.90°,37.37°,37.86°,38.43°,38.92°,39.46°,40.00°,40.94°,41.54°,41.92°,42.39°,42.99°,43.48°,44.08°,44.72°,46.41°,47.24°,48.64°,50.41°,51.52°,53.19°,53.99°和58.28°，存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线如图2所示，包含129.31℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线如图3所示，在150℃时的失重为2.106％，存在±0.1％的误差容限。

实施例2式(I)所示化合物的晶型II

1.晶型II的制备

将式(I)所示化合物晶型I置于样品台上进行XRD变温检测，升温速率为10℃/分钟，分别在30℃、60℃、80℃、100℃、110℃、120℃(恒温3分钟)，然后体系降温到30℃，并在每个恒温阶段进行XRD检测，在升温60-120℃过程中得到晶型II；而随着温度的降低，晶型II会逐渐自发转变为晶型I，所得变温X射线粉末衍射(VT-XRPD)图基本如图5所示。由此可见，晶型II仅在较高温度下可以存在，而在常温条件并不能稳定存在。

2.晶型II的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.90°,5.56°,7.00°,8.90°,9.82°,10.04°,10.33°,11.16°,12.46°,13.28°,14.06°,14.77°,15.28°,15.89°,16.29°,16.80°,16.99°,17.89°,18.31°,18.51°,18.92°,19.70°,20.31°,20.77°,21.17°,21.71°,21.91°,22.15°,22.80°,23.08°,23.65°,24.75°,25.07°,25.57°,25.86°,26.39°,27.07°,27.30°,27.59°,28.24°,29.13°,29.77°,30.14°,30.15°,30.47°,31.00°,31.17°,31.38°,31.85°,32.41°,33.00°,33.57°,34.08°,34.93°,36.00°,36.32°,37.60°,38.68°和39.20°,存在±0.2°的误差容限。

实施例3式(I)所示化合物的无定形

1.无定形可参考WO2021004498A1实施例1的制备得到，并且还可以通过以下制备方法得到：

将化式(I)所示化合物晶型I(100mg,0.16mmol))，加入到二氯甲烷(3.0mL)中，超声至样品溶解，然后用有机滤膜过滤，滤液加入到25mL单口瓶中，在旋转蒸发仪上40℃真空去除溶剂，然后室温真空干燥2小时，得泡沫状类白色固体(79mg,收率79.15％)。

2.无定形的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，所得X射线粉末衍射(XRPD)图基本如图6所示。

(2)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线如图7所示，失重为3.388％，存在±0.1％的误差容限。

式(I)所示化合物的晶型I的X-射线单晶衍射研究

在Agilent Technologies Gemini A Ultra衍射仪上用Cu Kα辐射收集数据，测量的强度数据的编入索引和处理采用CrysAlis PRO程序，通过预实验确定晶胞参数，根据晶胞参数制定数据收集策略来进行数据收集。

结构解析和精修采用SHELX-97(Sheldrick,G.M.SHELXTL-97,Program forCrystal Structure Solution and Refinement；University of Gottingen:Gottingen,Germany,1997)程序进行，通过直接法进行解析。导出的原子参量(坐标和温度因素)通过完全矩阵最小二乘法修正。在修正中最小化的函数∑_w(|F_o|-|F_c|)²。R定义为∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|，而R_w＝[∑_w(|F_o|-|F_c|)²/∑_w|F_o|₂]^1/2，其中w为基于观察的强度中的误差的适合加权函数。差别图在修正的所有阶段检查。除了氢原子H1N和H2N的位置采用差值傅里叶图确定外，其余氢原子的位置通过理论计算获得。模拟X-射线粉末衍射图案采用Mercury软件计算得到。

挑选合适大小的单晶(制备实施例1制备得到的晶型I)进行单晶衍射分析。将选择的晶体用少量凡士林固定到细玻璃纤维上，并安装到Agilent Technologies Gemini AUltra衍射仪上，在约150K温度进行测量，得到表1中所列的晶胞参数表征。

表1晶型I的晶胞参数

本发明所述晶型的稳定性实验

取本发明式(I)所示化合物的晶型I或无定形样品适量，平铺于洁净培养皿中，摊成厚度≤5mm的薄层，分别在以下条件下进行试验：

高温试验

取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在60℃，RH75％条件下放置30天，于第30天取样按稳定性重点考察项目进行检测。其中HPLC检测样品纯度，如表2所示。

高湿试验

取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃，RH92.5％条件下放置30天，于第30天取样检测按稳定性重点考察项目进行检测。

光照试验

取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2，25℃，RH60％条件下放置15或30天，于第15或30天取样稳定性重点考察项目进行检测。

以上试验条件下所取的样品采用HPLC色谱仪通过峰面积归一化法计算杂质含量，分析条件如下：

测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6mm色谱柱)；

HPLC测试条件：运行时间：30min；柱温：35℃；检测波长：210nm和225nm；流动相：C相：乙腈、D相：超纯水；流速：1.0mL/min；

梯度洗脱，洗脱比例如表A所示。

表A:

时间	流动相C的梯度	流动相D的梯度
			0min	20％	80％
4.0min	37％	63％
			12min	50％	50％
20min	90％	10％
			30min	90％	10％

表2晶型I和无定形在稳定性实验前后杂质增加变化情况△％

晶型	高温	高湿	光照
				无定形	5.10(30天)	1.29(30天)	5.51(30天)
晶型I	0.35(30天)	0(30天)	0.07(15天)

△％表示稳定性实验前后杂质的质量分数。

实验结果表明，在高温、高湿和光照条件下，本发明式(I)所示化合物无定形的杂质均有明显增加，并且在高温和光照条件增加的尤为显著；而晶型I在上述条件下化学纯度均相对稳定，无明显变化，稳定性效果好，适合制药用途。

引湿性试验

检验方法：依据《中国药典》(2015版)第四部9103“药物引湿性试验指导原则”所规定的试验方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(底部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)内，用梅特勒XP205DR型分析天平精密称重空称量瓶加塞子的重量记为m₁。取样品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重，重量记为m₂。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称重，重量记为m₃，计算增重百分率(％)。

取供试品适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。

其中，本发明晶型I和无定形的引湿性实验DVS图基本上如图8和图9所示，具体实验结果如表3所示。

表3本发明晶型的引湿性实验

根据引湿性特征描述与引湿性增重的界定标准(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，详见表4)。

表4引湿性特征描述与引湿性增重的界定(25℃±1℃，80％±2％相对湿度)

引湿性特征	吸湿增重率
		潮解	吸收足量水分形成液体
极具引湿性	引湿增重不小于15％
		有引湿性	引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性	引湿增重小于2％但不小于0.2％
		无或几乎无引湿性	引湿增重小于0.2％

实验结果表明，本发明所述的晶型I增重少，略有引湿性。

本发明所述式(I)化合物的可结晶性实验

1.悬浮搅拌法

将50mg/份式(I)化合物置于玻璃瓶中，分别加入一定量的溶剂，得到的悬浮液分别置于室温、50℃和60℃下搅拌一定时间后，过滤收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，所有悬浮搅拌试验未得到新晶型。

2.反溶剂添加法—二元溶剂体系

将一定量的式(I)化合物置于玻璃瓶中，加入一定量的良溶剂，在一定温度下溶解，滴加一定量的反溶剂，如水、正庚烷、甲基叔丁基醚等，一定时间后过滤收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，所有试验未得到新晶型。

良溶剂	反溶剂	温度/℃	结晶方式	结果
					乙醇	水	R.T.	正滴	油状物
乙醇	水	R.T.	反滴	油状物
					乙醇	甲基叔丁基醚	R.T.	正滴	油状物
乙醇	正庚烷	R.T.	正滴	油状物
					乙酸乙酯	甲基叔丁基醚	55	正滴	胶状物
乙酸乙酯	正庚烷	77	正滴	结晶度低
					二氯甲烷	正庚烷	R.T.	正滴	油状物
丙酮	正庚烷	R.T.	正滴	油状物
					甲醇	甲基叔丁基醚	50	正滴	油状物

3.反溶剂添加法—三元溶剂体系析晶法

将一定量的式(I)化合物置于玻璃瓶中，加入一定量的良溶剂，加热至一定温度搅拌后，加入一定量的助溶剂进行溶解，溶清后滴加一定量的反溶剂，随后冷却到室温或-20℃等，一定时间后过滤收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，所有试验未得到新晶型。

良溶剂	助溶剂	反溶剂	加热温度/℃	冷却温度/℃	结果
						乙酸乙酯	乙醇	正庚烷	77	R.T.	结晶度低
乙酸乙酯	丙酮	正庚烷	55	R.T.	结晶度低
						乙酸乙酯	乙腈	正庚烷	77	R.T.	结晶度低
甲酸乙酯	乙醇	正庚烷	50	R.T.	胶状物
						甲酸乙酯	丙酮	正庚烷	50	R.T.	胶状物
乙酸乙酯	四氢呋喃	正庚烷	60	-20	胶状物
						乙酸乙酯	氯仿	正庚烷	60	-20	结晶度低
甲酸乙酯	丙酮	正庚烷	50	-20	胶状物
						甲酸乙酯	丙酮	甲基叔丁基醚	50	-20	油状物
甲酸乙酯	氯仿	正庚烷	50	-20	胶状物
						甲酸乙酯	氯仿	甲基叔丁基醚	50	-20	油状物

4.降温析晶法

将一定量的式(I)化合物置于玻璃瓶中，加入一定量的良溶剂，加热到77℃溶解后进行降温析晶，一定时间后过滤收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，未得到新晶型。

良溶剂	加热温度/℃	冷却温度/℃	结果
				乙酸乙酯	77	R.T.	胶状物

5.熔融冷却法

将一定量的式(I)化合物进行真空加热130℃熔融，保温一定时间后进行室温下冷却，一定时间后收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，未得到新晶型。

条件	加热温度/℃	冷却温度/℃	结果
				真空	130	R.T.	无定形

6.溶剂挥发法

将一定量的式(I)化合物溶解在一定溶剂中，进行真空60℃挥发溶剂，一定时间后收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，未得到新晶型。

7.气固渗透法

将30mg/份式(I)化合物置于5mL小瓶中，另取30mL小瓶并向其中加入约3mL溶剂，将5mL小瓶敞口置于30mL小瓶中，密封后室温下静置5天，收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，气固渗透试验中未得到新晶型。

溶剂	结果
		乙酸乙酯	结晶度低
异丙醇	结晶度低

8.聚合物诱导法

将一定量的式(I)化合物加热溶解在乙酸乙酯中，加入一定量的聚合物，保温搅拌一定时间后冷却到室温，一定时间后收集固体并进行X射线粉末衍射测试，结果如下表所示，未得到新晶型。

溶剂	温度/℃	聚合物	结果
				乙酸乙酯	80	海藻酸钠	无定形
乙酸乙酯	80	聚氯乙烯	无定形

以上结果表明，通过上述大量的常规实验，很难获得式(I)所示的游离碱的晶型。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (13)

1.一种式(I)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型为晶型I，

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,9.99°±0.2°,12.67°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,20.64°±0.2°。

3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,18.19°±0.2°,20.64°±0.2°,25.02°±0.2°。

4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.72°±0.2°,7.16°±0.2°,9.06°±0.2°,9.99°±0.2°,10.27°±0.2°,10.55°±0.2°,11.36°±0.2°,12.67°±0.2°,13.47°±0.2°,14.29°±0.2°,14.96°±0.2°,15.55°±0.2°,16.16°±0.2°,16.84°±0.2°,16.96°±0.2°,17.68°±0.2°,18.19°±0.2°,18.36°±0.2°,18.52°±0.2°,18.94°±0.2°,19.78°±0.2°,20.64°±0.2°,21.10°±0.2°,21.44°±0.2°,21.85°±0.2°,22.22°±0.2°,22.48°±0.2°,23.08°±0.2°,23.69°±0.2°,23.80°±0.2°,25.02°±0.2°,25.43°±0.2°,25.70°±0.2°,26.38°±0.2°,26.74°±0.2°,27.18°±0.2°,27.68°±0.2°,28.62°±0.2°,29.53°±0.2°,30.01°±0.2°,30.52°±0.2°,31.08°±0.2°,31.53°±0.2°,32.01°±0.2°,32.60°±0.2°,33.34°±0.2°,33.92°±0.2°,34.28°±0.2°,34.57°±0.2°,35.31°±0.2°,35.73°±0.2°,36.25°±0.2°,36.90°±0.2°,37.37°±0.2°,37.86°±0.2°,38.43°±0.2°,38.92°±0.2°,39.46°±0.2°,40.00°±0.2°,40.94°±0.2°,41.54°±0.2°,41.92°±0.2°,42.39°±0.2°,42.99°±0.2°,43.48°±0.2°,44.08°±0.2°,44.72°±0.2°,46.41°±0.2°,47.24°±0.2°,48.64°±0.2°,50.41°±0.2°,51.52°±0.2°,53.19°±0.2°,53.99°±0.2°,58.28°±0.2°。

5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

6.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热图包含129.31℃±3℃的吸热峰。

7.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

8.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I具有以下的单位晶胞参数：

晶胞规格：α＝90°，β＝90°，γ＝90°；

空间群：正交，P2₁2₁2₁；

晶胞体积：

晶胞内不对称单位数Z：4。

9.一种如权利要求1-7任意一项所述的式(I)所示化合物的晶型I的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物与L-脯氨酸在有机溶剂中，加热升温，搅拌，降温冷却，析出晶体，过滤，得到式(I)所示化合物与L-脯氨酸的共晶，再加入混合溶剂，加热升温，析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到式(I)所示化合物的晶型I。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，所述混合溶剂选自甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水或正丙醇和水的混合溶剂。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任意一项所述的晶型，任选地，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，进一步包含一种或多种其他附加治疗剂，其中所述其他附加治疗剂选自抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、食欲抑制药物、降脂药物或其组合；

其中，所述的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自SGLT2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合；所述的抗肥胖症药物选自中枢抗肥胖药、MCH受体拮抗剂、神经肽Y受体拮抗剂、大麻素受体拮抗剂、脑肠肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、β3激动剂、11β-HSD1抑制剂、DGAT-1抑制剂、肽性食欲抑制剂、缩胆囊肽激动剂、摄食抑制剂或其组合；所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合；所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。

13.权利要求1-9任意一项所述的晶型或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SGLT1；或用于改善肠内环境；或用于预防或治疗疾病、减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作，其中所述疾病为糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、肥胖症、X综合症、动脉粥样硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低镁血症、低钠血症、肾衰竭、与血浓缩相关的障碍、便秘或者高血压；

其中，所述糖尿病并发症为糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病；所述高脂血症为高甘油三酯血症。