CZ23098A3 - (R)-5-brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxyamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek jej obsahující - Google Patents
(R)-5-brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxyamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ23098A3 CZ23098A3 CZ98230A CZ23098A CZ23098A3 CZ 23098 A3 CZ23098 A3 CZ 23098A3 CZ 98230 A CZ98230 A CZ 98230A CZ 23098 A CZ23098 A CZ 23098A CZ 23098 A3 CZ23098 A3 CZ 23098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- methylhexahydro
- compound
- methylamino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 13
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 42
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 26
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 12
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 9
- FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 7
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 6
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 6
- YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N (6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical compound CCN1CCN(C)C[C@@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- IMJVLUBQARFYHA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CCN1CCCN(C)CC1 IMJVLUBQARFYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- -1 di-substituted amino Chemical group 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- LWCVWGNRFYSORH-UHFFFAOYSA-N BBBBBBB Chemical compound BBBBBBB LWCVWGNRFYSORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N (6s)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical compound CCN1CCN(C)C[C@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical class C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl aziridine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)N=C1F IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018045 Gastroptosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N (3s)-3-amino-5-ethyl-1-methyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCC1CCN(C)C(=O)[C@@H](N)N1 FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)N1C(=O)CCC1=O BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYLXFQJZPZSAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(=CC=C1C(=O)N)NC BGYLXFQJZPZSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(O)=O)C=C1Br KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 5-bromo-N-[(6S)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical class CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESBHOJGXOUOHH-UHFFFAOYSA-N N1=C(C(N)=O)C2=CC=CC=C2N1C(C1)CC2CCCC1N2C Chemical compound N1=C(C(N)=O)C2=CC=CC=C2N1C(C1)CC2CCCC1N2C PESBHOJGXOUOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014174 Oesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 231100000643 Substance intoxication Toxicity 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UZLAEBHBHMKALT-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCC.C1CCOC1 Chemical compound [Li]CCCC.C1CCOC1 UZLAEBHBHMKALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- IKHZVLYPZDQFJF-QFIPXVFZSA-N benzyl (2S)-2-amino-4-methyl-1-[(3-methylphenyl)methyl]-3-oxo-1,4-diazepane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@]1(C(N(CCCN1CC1=CC(=CC=C1)C)C)=O)N IKHZVLYPZDQFJF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MYAFWYGGSDFJIE-AWEZNQCLSA-N benzyl (2S)-2-amino-4-methyl-3-oxo-1,4-diazepane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@]1(C(N(CCCN1)C)=O)N MYAFWYGGSDFJIE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCC MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SDSNCPXULQLSEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=N1 SDSNCPXULQLSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJXMKQYEBDPJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(OC)=N1 KHJXMKQYEBDPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(=O)OC)C=C1Br QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IDBLZFZHJHWCFG-UHFFFAOYSA-N n'-[(3-methylphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(CNCCN)=C1 IDBLZFZHJHWCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 201000007847 postgastrectomy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WQVKFMQHXHAOIA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=CC=N1 WQVKFMQHXHAOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000198 serotonin 5-HT3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Japonská zveřejněná patentová přihláška (KOKAI), KOKAI č. 92959/1993 široce popisuje třídu sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem A
[kde R-j· a R2 jsou stejné nebo různé a každé označuje atom vodíku nižší alkylovou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu atd.,
R3 může být stejné nebo různé a každé označuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu atd,
Rg může být stejné nebo různé a každé obsahuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxylovou skupinu,
• · · ·
aminoskupínu, mono- nebo di-substituovanou aminoskupinu atd.,
Het znamená monocyklickou heteroarylovou nebo dicyklickou heteroarylovou skupinu jinou než je ΙΗ-indazolylová skupina, q znamená 0, 1 nebo 2, s znamená 1, 2 nebo 3,
B znamená -CXNRg(CH2)r- atd., kde Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu atd.,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a r znamená 0,
1, 2 nebo 3, m znamená 1, 2, 3 nebo 4, a n znamená 1, 2 nebo 3] , a také popisuje, že Het může znamenat pyridyl.
Jediná specifická sloučenina ve které Het je 3-pyridylová skupina a která je popsána v popisu je sloučenina z příkladu 37 je reprezentována vzorcem uvedeným dále
CH3
N.
CONH
Tato sloučenina příkladu 37 se liší ve struktuře od sloučeniny podle předkládaného vynálezu která je vyjádřena dále uvedeným vzorcem I. V dříve jmenované sloučenině je 3-pyridylová skupina nesubstituovaná a 4-poloha hexahydro-lH-1,4-diazepinu je substituovaná methylovou skupinou.
Uvedená listina KOKAI dále uvádí, že sloučeniny • · · · · · • · · · · · · » « ····· _ τ _ · ·*·· · · ··· ··
Ί ······· · ·· «··· ·· «« ·· #· ·· obecného vzorce A jsou antagonisty receptoru serotoninu S3 (5-HT3) a jsou užitečné pro léčbu a profylaxi anorexie, nauzey, zvracení, přesycení a pod., doprovázející akutní a chronickou gastritidu a takové nemoci, jako jsou gastrický a duodenální vřed nebo nauzea nebo zvracení vyskytující se při podávání protirakovinových činidel, radiaktivního ozařování a kinetóza. Listina nicméně neuvádí o jejich antagonistické účinnosti na receptor dopaminu D2.
Dále, WO93/08186 popisuje skupinu sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem B uvedeným dále
(B) [kde R-l znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxy se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu; R2 znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; L znamená 0 nebo NH; a Z znamená diazacyklický nebo azadicyklický postranní řetězec], přičemž uvedené sloučeniny jsou užitečné pro terapeutické nebo profylaktické léčení bolesti, emézy, poruch centrálního nervového systému a gastrointestinálních poruch, jako antagonisty 5-HT3.
Uvedená WO93/08186 uvádí jako jeden z adekvátních příkladů di-azacyklického postranního řetězce Z, EP-A-358903 patřící do patentové rodiny shora uvedené patentové přihlášky
4 • 4 · *
- 4 KOKAI č. 92959/93, ale neobsahuje žádné specifické údaje o sloučenině mající di-azacyklický postranní řetězec, který je zahrnut obecným vzorcem A shora. Tak WO93/08186 v žádném případě nenavrhuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Na druhé straně, domperidon [chemický název: 5-chlor1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-4piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, viz například Měrek Index, 11. vydání 3412 (1989], který je antagonistickým činidlem vůči receptoru dopaminu D je účinný ke zmírnění zvracení doprovázející různé problémy zažívacího systému a které doprovázejí syndrom nachlazení kojenců, ale vykazuje pouze nedostatečný účinek na emézy vyskytující se po podání protirakovinových činidel, jako je cisplatina.
Nedávno, jako léčivo, které může selektivně a silně inhibovat zvracení ke kterému dochází při podání protirakovinových činidel, bylo vyvinuto činidlo, které působí jako antagonist receptoru serotoninu a současně taková antiemetická činidla, jako je hydrochlorid granisetronu [chemický název: hydrochlorid endo-l-methyl-N(9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3karboxamidu; viz například Měrek Index, 12 vydání, 4443 (1989)], hydrochlorid ondansetronu [chemický název: hydrochlorid 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1Himidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-onu; viz například Měrek Index, 11. vydání, 6802 (1989)] a hydrochlorid azasetronu [chemický název: hydrochlorid (±)-N-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3yl-6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-8karboxamidu; viz například Drugs of the Future, 18(3), 206-211 (1983)] a která jsou klinicky používaná. Nicméně klinické použití těchto antagonistů receptoru serotoninu S3 je omezené při zvracení ke kterému dochází při podávání protirakovinových činidel. Uvádí se o nich, že vykazují nedostatečný účinek na opožděné zvracení.
Zatímco léčiva, která jsou účinná na specifické typy zvracení existují, antiemetické činidlo s širokým rozsahem použití, které by silně inhibovalo zvracení zavedené různými ·* ···· • · c · · ·
- 5 příčinami nebylo dosud vyvinuto. Proto je vývoj antiemetického činidla s širokým spektrem účinku žádoucí.
Podstata vynálezu
Při výzkumu silných a selektivních antagonistú receptoru serotoninu S3 bylo zjištěno, že látka, která vykazuje antagonistickou účinnost vůči receptoru dopaminu D2 kromě antagonistické účinnosti vůči receptoru serotoninu S3 by mohla být účinná na zvracení způsobené různými příčinami. Byla připravena řada hexahydro-lH-1,4-diazepinových derivátů se záběrem dodávat antagonistickou účinnost vůči receptoru dopaminu D2 až antagonistickou účinnost vůči receptoru serotoninu S3 , kterými jsou hexahydro-lH-1,4-diazepinové deriváty a bylo provedeno jejich zobrazení. Nyní bylo zjištěno, že (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-
1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid který je vyjádřen vzorcem I uvedeným dále
splňuje tyto požadavky a vykazuje antiemetické účinky v širokém spektru.
Předkládaný vynález se týká (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino3-pyridinkarboxamidu vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedené sloučeniny. Vynález se dále týká • · · · · · • · · · e ·
- 6 meziproduktu pro přípravu uvedené sloučeniny.
Jako fyziologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou se uvádějí například soli s anorganickou kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan, soli s organickou kyselinou, jako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát a methansulfonát.
Sloučenina vzorce I a její fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být přítomné ve formě hydrátů a/nebo solvátů a tyto hydráty a/nebo solváty jsou rovněž zahrnuty do sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce II dále
nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce III dále
Jako reaktivní deriváty sloučeniny vzorce II se uvádějí například nižší alkylestery (zejména methylester), aktivní estery, anhydridy kyseliny, halogenidy kyseliny (zejména chlorid kyseliny) atd. Specifické příklady aktivního
- 7 esteru zahrnují p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylester a N-hydroxysukcinimidester. Jako anhydridy kyseliny se mohou použít jak symetrické anhydridy, tak směsné anhydridy. Specifické příklady směsného anhydridu kyseliny zahrnují anhydridy s alkylchlorformiáty, jako je ethylchlorformiát, isobutylchlorformiát a pod.; anhydridy s aralkylchlorformiáty, jako je benzylchlorformiát; anhydridy s arylchlorformiáty, jako je fenylchlorformiát; anhydridy s alkanovými kyselinami jako je kyselina isovalerová, pivalová apod.
Jestliže se sloučenina vzorce II použije samotná jako výchozí látka, shora uvedená reakce se může provést v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2dihydrochinolin, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propanfosfonové, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)-. fosfonium.hexafluorfosfát apod.
Reakce sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce III se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform; alkoholy, jako je ethanol a isopropanol; ethylacetát, aceton, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol, voda apod. Tato rozpouštědla mohou být použita jednotlivě nebo v kombinaci. Je-li to nezbytné, reakce se může provést v přítomnosti báze. Příklady vhodné báze zahrnují alkalický hydroxid, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; alkalický uhličitan, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; alkalický hydrogenuhličitan, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; a organické báze, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin a N-methylmorfolin. Vhodné reakční teploty jsou obvykle v rozsahu -30 °C až 200 °C, výhodně -10 °C až 150 °C.
Sloučenina vzorce III se dodává do reakčního systému obvykle v poměru 1 až 3 moly, výhodně 1 až 1,5 molu na mol sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu. Vzhledem k tomu, že je možné ji použít ve větším přebytku, jestliže to je vhodné, může působit také jako báze.
Sloučenina vzorce II, která se použije jako výchozí látka se může připravit například stupni uvedenými ve schématu 1 dále. Specifické podmínky pro každý stupeň jsou uvedeny dále v referenčním příkladu 1.
Schéma 1
| li Ί | rrC00H |
| F N F Krok ! | AX Krok 2 |
| (IV) | (V) |
| ^<^X.COOR1 F^fťT Krok | ,xz''^svX^COOR1 — í x — 3 CH3NH N F Krok |
| (VI) | (VII) |
| ΛΑ ΟΗ3ΝΗ^>Γ >DCH3 | Br\r^5^COOR |
| JL JL Krok 5 CHaNH^^N^^OCHa |
(Vlil) (IX)
COOH
---->
Krok 6
Ve shora uvedeném vzorci znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce III, která se také použije jako výchozí látka je nová sloučenina, která nebyla dosud popsána v dostupné literatuře a může se připravit například přes stupně uvedené ve schématu 2 dále. Specifické podmínky pro každý stupeň jsou uvedeny dále v příkladu 2.
9 99
- 10 Schéma 2 r2
ENHCH3
NH
CH ά
Krok 1
ch2 í z Z^H^pCOOR, H
Krok 2
Krok 4 (XV)
(XIII)
Krok 3
nhch3
COOR.
nhch3
Z2NH^j>COOH
Krok '5
Krok 8
Krok 9 ·· ··· · ·· ·· • · · · · · · « a * • a a a · · a · · <11 · · · · « «···♦·· 11 ····*«· · · · ··♦· aa ·· aa ·· aa
Ve shora uvedeném vzorci Et znamená ethylovou skupinu; Z1 znamená amino-chránící skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, trifenylmethylová skupina a acetylová skupina; Z2 znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, která je případně substituovaná atomem chloru, atomem bromu, methoxyskupinou nebo nitroskupinou; R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a má význam uvedený shora.
Sloučenina shora uvedeného vzorce III se může získat jako adiční sůl s kyselinou v závislosti na použitém způsobu v jednotlivých případech. Mohou být uvedeny například dříve uvedené fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou. Zejména se uvádějí anorganické soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan; a organické soli s kyselinou, jako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, citrát, tartarát, benzoát a methansulfonát.
Podle shora uvedeného způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, konfigurace sloučeniny vzorce III jako jedné z výchozích látek je nedotčena v takto připravené sloučenině vzorce I.
Sloučenina vzorce I, jak je připravena podle shora uvedeného postupu se izoluje a čistí obvyklými technikami, jako je chromatografie, rekrystalizace, přesrážení nebo podobně.
Sloučenina vzorce I a sloučenina vzorce III se mohou získat ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou v závislosti na použité reakci a použitých reakčních podmínkách. Adiční sůl s kyselinou se může převést na volnou bázi obvyklými způsoby, například zpracováním s bází, jako je alkalický uhličitan a alkalický hydroxid. Volná báze se může převést na adiční sůl s kyselinou zpracováním se žádanou kyselinou obvyklými způsoby.
Výsledky farmakologických zkoušek sloučenin podle vynálezu a dále identifikovaných kontrolních sloučenin
4· 4 4·· • 4 ·· · · 4 ··
4» · 4 ·4··* · · · 4 4 · ····· • · · 44·« · 44 uvedených dále ukazují farmakologické vlastnosti sloučeniny podle vynálezu:
(1) domperidon selektivní antagonist receptoru dopaminu D2, který se klinicky používá jako antiemetické činidlo nebo činidlo zlepšující gastrointestinální pohyblivost;
(2) hydrochlorid ondansetronu selektivní antagonist receptoru serotoninu S3, který se klinicky používá jako antiemetikum při podání protirakovinového činidla;
(3) hydrochlorid granisetronu selektivní antagonist receptoru serotoninu S, který se klinicky používá jako antiemetikum při podání protirakovinového činidla;
(4) hydrochlorid metoclopramidu léčivo, které se celosvětově používá jako antiemetické činidlo nebo činidlo zvyšující gastrointestinální pohyblivost [chemický název: monohydrát dihydrochloridu 4-amino-5-chlor-N-[2(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamidu; viz například Měrek Index, 11. vydání, 6063 (1989)].
Příklady provedení vynálezu
A. Antagonistická účinnost vůči receptoru dopaminu
D2 a receptoru serotoninu S2
Zkušební příklad 1
Zkoušky na vazbu na receptor dopaminu D2 a receptor serotoninu S3 (in vitro zkouška vazby na receptor)
Zkouška na vazbu receptoru D2 a serotoninu S2 se provede podle následujících způsobů které vypracovali I. Creese a kol. [Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)] a S. J. Peroutka ·· ··· · a A. Hamík [Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)]. Jako vzorky receptoru se použily surové synaptosomní frakce připravené z krysího mozku a jako značené ligandy byly použity [3H] spiperon (D2) a [3H] quipazin (Sg). Pufrový roztok obsahující vzorek receptoru a označený ligand (konečný objem 1 ml) byly inkubovány po předem stanovenou dobu v přítomnosti jedné z testovaných sloučenin při různých úrovních koncentrace a potom byl radioaktivní ligand vázaný na receptor izolován na filtru za použití buněčného harvestru (Brandel Co) a radioaktivita každého filtru se měřila kapalným scintilačním sčítačem ke stanovení celkového množství vazby na receptor. Specificky vázané množství bylo počítáno odečtením nespecificky vázaného množství od celkového vázaného množství, přičemž nespecificky vázané množství se rovná množství vázanému za přítomnosti přebytku neznačeného ligandu, který byl současně měřen. Koncentrace testované sloučeniny, při které byla specifická vazba značeného ligandu inhibována na 50 % (IC50) byla počítána probitovou analýzou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Zkušební příklad 2
Inhibiční účinek na Bezold-Jarischův reflex (účinnost proti serotoninu S^)
Tento test byl proveden podle následujícího způsobu Fozarda a kol. [viz Arch. Pharmacology, 326, 36-44 (1984)] . Samci krys Wister o hmotnosti 250 až 350 g byli anestetizováni urethanem (1,5 g/kg intraperitoneálně) a položeny na záda. Elektrokardiogram (svod II) a srdeční frekvence zvířat byly zapsány na oscilografu přes biofyzikální zesilovač a tepová frekvence tachometrem. Po podání 2-methylserotoninu (agonistický 5-HT3) v dávce 10 až 30 jLtg/kg intravenózně byla srdeční frekvence přechodně snížena (Bezold-Jarischův reflex). Pevné množství 2-methylserotoninu bylo podáváno opakovaně v 15 minutových intervalech, dokud ·« ···· • * ·« *· nebylo dosaženo stabilní odezvy a potom byla intravenózně podána testovaná sloučenina, 3 minuty před podáním
2-methylserotoninu. Byla vypočtena rychlost inhibice Bezold-Jarischova reflexu po podání testované sloučeniny a probitovou analýzou byla stanovena účinná dávka, která způsobí 50% inhibici (hodnota ED^q). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | Zkušební příklad 1 IC50 (nM) | Zkušební příklad 2 (d 50 M9/kg) Inhibice Bezold Jarischova reflexu | |
| D2 | S3 | ||
| Slouč. př. 1 | 11,7 | 1,0 | 1,9 |
| domperidon | 14 | >1000 | >10000 |
| hydrochlorid ondansetronu | >100000 | 4,2 | 1,1 |
| hydrochlorid granisetronu | >100000 | 2,0 | 0,26 |
| hydrochlorid metoclopramidx | i 630 _ | 880 | 181 |
Z výsledků uvedených v tabulce 1 vyplývá, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje více než ekvivalentní vazebnou účinnost vůči receptoru dopaminu D2 k účinnosti domperidonu, který je známým selektivním agonistem receptoru dopaminu D2 a rovněž silnou vazebnou účinnost vůči receptoru serotoninu S3, která je lepší než účinnost hydrochloridu ondansetronu a hydrochloridu granisetronu, kteří jsou známými selektivními antagonisty receptoru serotoninu S3. Rovněž sloučenina podle vynálezu vykazuje vynikající účinek na inhibici Bezold-Jarischova reflexu, který srovnatelný s účinkem hydrochloridu ondansetronu. Jako antiemetické ·* ···· ·« ·*»· ·. ·· ♦♦ ··· ·*·«· ·· ··· ···«
- 1 ζ _ · ···· · · ·*« ··
-U —' * * * * φ · ·* φ · • ΦΦΦ φφ ·· ··*· ·Φ činidlo vykazující vazebnou účinnost jak k receptoru S3, tak dopaminu D2, je známý hydrochlorid metoclopramidu. Nicméně jeho vazebná účinnost k těmto dvěma receptorům je slabší než u sloučeniny příkladu 1.
Sloučenina podle vynálezu má silnou antagonistickou účinnost jak k receptoru serotoninu S3, tak dopaminu D2 a je velmi slibným antiemetickým činidlem se širokým spektrem inhibice zvracení způsobeným různými důvody.
B. Účinky na zvracení
Zkušební příklad 3
Inhibiční účinek na zvracení vyvolané apomorfinem
Skupina 3 až 4 psů (Beagle, hmotnost 8 až 15 kg) byla použita ke zkouškám inhibičního účinku testovaných sloučenin na zvracení vyvolané apomorfinem. Tato zkouška se obvykle provádí jako zkouška na stanovení blokátoru dopaminu. Testovaná látka rozpuštěná nebo suspendovaná v 0,5% roztoku tragacanthu byla podána orálně každému zvířeti dvě hodiny před subkutánní aplikací hydrochloridu apomorfinu (0,3 mg/kg). Poté bylo počítáno zvracení během jedné hodiny a byl vypočten inhibiční poměr srovnáním s kontrolní skupinou psů bez podání testované látky a probitovou analýzou byla stanovena účinná dávka způsobující inhibici zvracení o 50 % (hodnota ED5q). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Zkušební příklad 4
Účinek na zvracení vyvolané cisplatinou u fretek
K pokusu se použili samci fretek (Marshall Lab. USA) o hmotnosti 1 kg. Pro intravenózní injekce se implantovala 3 až 4 dny před zkouškou pod anestézí pentobarbitalem kanyla. Každé testované skupině se orálně aplikovala předepsaná dávka
9· ···· ·· ·«·· testované sloučeniny rozpuštěná nebo suspendovaná v 0,5% roztoku tragacanthu a 30 minut poté se aplikovala přes kanylu cisplatina (Sigma) v dávce 10 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 3 ml/kg). Poté bylo počítáno zvracení během 3 hodin a byl vypočten inhibiční poměr pro každou testovanou sloučeninu. Probitovou analýzou byla stanovena účinná dávka způsobující inhibici zvracení o 50 % (hodnota ED50). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Zkušební příklad 5
Účinek na zvracení vyvolané cisplatinou u psů
K pokusu na stanovení inhibičního účinku testovaných sloučenin na zvracení vyvolané cisplatinou se použilo 4 až 5 psů (tělesná hmotnost 10 až 12 kg) na skupinu. Každé testované skupině se orálně aplikovala předepsaná dávka testované sloučeniny rozpuštěná nebo suspendovaná v 0,5% roztoku tragacanthu a 30 minut poté se intravenózně aplikovala cisplatina (Sigma) v dávce 3 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 3 ml/kg). Poté bylo počítáno zvracení během 5 hodin a byl vypočten inhibiční poměr pro každou testovanou sloučeninu. Probitovou analýzou byla stanovena účinná dávka způsobující inhibici zvracení o 50 % (hodnota ED50). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 dále.
···· • · · · · ·
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina | Zkus.příkl. 3 Zvracení vyvolané apomorfinem u psů ED50 mg/kg |
| sloučenina příkl. 1 | 0,19 |
| domperidon | 0,02 |
| hydrochlorid ondansetronu | >10 ; |
| hydrochlorid metoclopramidu | 0,45 |
| Zkuš.příkl. 4 | Zkuš.příkl.5 |
| Zvracení vyvo- | Zvracení vy- |
| lané cisplati- | lané cispla- |
| nou u fretek | tinou u psů |
| ED50 mg/kg | ED50 mg/kg |
| 0,03 | 0,29 |
| >10 | >3 |
| 0,1 | 0,16 |
| 0,98 | 3,96 |
Z tabulky 2 je zřejmé, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje vynikající inhibiční účinek na zvracení vyvolané apomorfinem založený na jejím antagonismu vůči receptoru dopaminu D2, ačkoliv její účinek není stejný s účinkem domperidonu, který je selektivní antagonist receptoru dopaminu D2 . Navíc, jako zvlášť: pozorovatelný účinek, sloučenina vykazuje silný inhibiční účinek na zvracení vyvolané cisplatinou založený na jejím antagonismu vůči receptoru serotoninu S3, který je přibližně stejný jako u hydrochloridu ondansetronu, který je selektivní antagonist receptoru serotoninu 3. Tyto výsledky ukazují, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje široké spektrum antiemetického účinku způsobený její vynikající vlastností současně působit jako antagonist receptoru serotoninu S3 a dopaminu D2 .
Sloučenina z příkladu 1 dále vykazuje silnější antiemetický účinek než hydrochlorid metoclopramidu, který má ·· ···· ·« ♦··· slabou vazebnou účinnost jak k receptoru serotoninu S2, tak receptoru dopaminu D2 . Zejména vykazovaný mnohem silnější inhibiční účinek na zvracení vyvolané cisplatinou ukazuje na podstatný rozdíl v účinku od hydrochloridu metoclopramidu.
C. Účinek na centrální nervový systém
Zkušební příklad 6
Inhibiční účinek na průzkumnou aktivitu
Jako zkušební zvířata byli použiti myší samci (5 na skupinu, STd-ddy kmen, hmotnost 20 až 25 g). Dvě hodiny po orálním podání testované látky rozpuštěné nebo suspendované v 0,5% tragacanthovém roztoku byly myši umístěny do testovacího boxu (23 x 35 x 30 cm) aktivitometru Animex (Farad co.). Průzkumná aktivita každé myši byla počítána následující 3 minuty. Průměrný počet průzkumné aktivity každé skupiny (počet/3 min.) byl porovnán s výsledky kontrolní skupiny a Probitovou analýzou byla spočítána účinnost dávky každé zkoušené sloučeniny (ED5q), která způsobila 50% inhibici.
Hodnota ED^q sloučeniny z příkladu 1 a hydrochloridu metoclopramidu byla 48,5 mg/kg respektive 22,4 mg/kg, což ukazuje, že sloučenina z příkladu 1 má slabší centrální inhibiční účinek.
Jak vyplývá ze shora uvedených testů, sloučenina vzorce I a její fysiologicky přijatelné adiční soli s kyselinou vykazují vynikající účinky na zvracení založené na její silné antagonistické účinnosti vůči receptoru serotoninu S3 a receptoru dopaminu D2 a jsou proto užitečné pro léčbu nebo profylaxi různých gastrointestinálních syndromů, které jsou spojeny s různými nemocemi a podáním léčiv, jako činidla proti zvracení se širokým spektrem. Zejména jsou účinné pro léčbu nebo profylaxi nauzey, zvracení, anorexie, přesycení, bolení břicha, pálení žáhy, říhání, se kterými se setkáváme ·· ···· ·· ♦ ···
·♦· · • · • · · · při chronické gastritidě, esopafageálním refluxu, gastrických a duodeálních vředů, gastrické neuróze, gastroptóze, postgastrektomickém syndromu, sklerodormatu, diabetů, při poruchách esofagiální a biliární trubice, dětském periodickém zvracení a infekcích horního dýchacího traktu. Jsou rovněž užitečné pro léčbu a profylaxi například syndromu podráždění střev, zácpě a průjmu nemluvňat. Dále mohou být užitečné pro léčbu a profylaxi nauzey a zvracení vyvolané podáním protirakovinových léčiv nebo levodopa preparátů nebo morfinem, který je narkotickým analgetikem nebo vyvolaných radioaktivním ozařováním. Dále mohou být použity pro léčbu a profylaxi intoxikace aditivním léčivem (morfin, nikotin, amfetamin a pod.) jako antipsychotické nebo anxiolytické činidlo.
Sloučenina vzorce I a fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou se mohou podávat orálně, parenterálně nebo intrarektálně. Klinické dávky se liší v závislosti na takových faktorech, jako je druh sloučeniny, způsob podání, závažnosti nemoci, věku pacienta apod. Pokud se použije jako antiemetické činidlo, obvyklá dávka je v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/den, výhodně 0,1 až 3 mg/kg/den. Pokud se použije jako antipsychotické činidlo, obvyklá dávka činí 3 až 50 mg/kg/den, výhodně 5 až 30 mg/kg/den.
Při použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro výše popsané medicinální použití, jsou sloučeniny normálně podávány pacientům ve formě farmaceutických preparátů formulovaných smícháním s nosiči, které jsou obvykle používány v tomto oboru a které nereagují se sloučeninou podle vynálezu a které jsou netoxické při použití. Specifické příklady takových nosičů zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou, glycin, laktózu, inozitol, glukózu, manitol, dextran, sorbitol, cyklodextrin, škrob, částečně želatinovaný škrob, sacharózu, methyl p-hydroxybenzoát, propyl p-hydroxybenzoát, hlinitometakřemičitan hořečnatý, synthetický křemičitan hlinitý, krystalickou celulózu, sodnou ·« ···· ·· karboxymethylcelulózu, hydroxypropylováný škrob, vápenatou karboxymethylcelulózu, iontoměničové pryskyřice, methylcelulózu, želatinu, arabskou gumu, pullulan, hydroxypropylcelulózu, nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselinu alginovou, alginát sodný, anhydrid křemičitý, stearát horečnatý, talek, tragacanth, bentonit, veegum, karboxyvinylpolymer, oxid titaničitý, ester mastné kyseliny se sorbitanem, laurylsulfát sodný, glycerin, glyceridy mastných kyselin, čištěný lanolin, glycerolželatinu, polysorbát, macrogol, rostlinný olej, vosk, propylenglykol, ethanol, benzylalkohol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovou a vodu.
Farmaceutické preparáty mohou mít formu tablet, kapslí, prášku, sirupu, suspenze, injekce nebo čípku. Tyto preparáty se mohou připravit následujícími známými a konvenčními způsoby. Kapalné preparáty mohou mít také formy, které jsou před použitím rozpuštěné nebo suspendované ve vodě nebo jiném vhodném mediu. Tablety a granule mohou být potaženy dobře známými způsoby.
Tyto preparáty mohou obsahovat nejméně 0,01 %, výhodně 0,1 až 70 % sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Preparáty mohou také obsahovat další terapeuticky významné složky.
V následujícím textu je dále vysvětlen předložený vynález s odkazem na referenční příklady a pracovní příklady, což ovšem v žádném případě neznamená, že vynález je omezen těmito příklady. Identifikace připravených látek byla provedena na základě takových dat, jako je elementární analýza, hmotová spektra, IČ spektra a NMR spektra.
V následujících referenčních a pracovních příkladech jsou uvedeny pro zjednodušení následující zkratky:
J: interakční konstanta s: singlet d: dublet t: triplet • · · · · · ·« ··♦♦ m: multiplet šs: široký singlet ee: enantiomerní přebytek
Referenční příklad 1
Příprava 5-brom-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1) 50 g 2,6-difluorpyridinu se rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá po kapkách při teplotě -70 °C 326 ml 1,6M n-butyl lithium-tetrahydrofuranového roztoku a směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. K reakční směsi se přidá postupně 29 g kusového suchého ledu a směs se míchá 30 minut při téže teplotě. Teplota se zvýší na přibližně 5 °C a přidá se 500 ml ledové vody. Reakční směs se promyje dvakrát ethylacetátem a pH vodné vrstvy se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 3. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje nasycenou slanou vodou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku. Krystalická sraženina se sebere filtrací a rekrystaluje se ze směsi diethylether n-hexan a získá se 63 g 2,6-difluoro-3pyridinkyrboxylové kyseliny (teplota tání 170 až 171 °C).
(2) Směs 63 g shora uvedeného produktu, 700 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá pod zpětným chladičem 20 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek zředí ledovou vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromátografií na silikagelu eluováním s chloroformem a čištěním se získá 64 g methyl
2,6-difluor-3-pyridinkarboxylátu jako olej.
(3) K 500 ml ethanolového roztoku obsahujícího 38 g shora uvedeného produktu, se přidá při teplotě -20 °C až -25 °C po kapkách 72 g 20% methylaminového roztoku v ethanolu a • · · · · · směs se míchá při téže teplotě 5 hodin a potom se postupně teplota zvýší na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke kondenzátu se přidá ledová voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, suší a rekrystaluje se ze směsi diethylether n-hexan v poměru 2:3. Tak se získá 15,7 g methyl 2-fluor-6-methylamino-3-pyridinkarboxylátu (teplota tání 156 až 159 °C).
(4) K 400 ml methanolového roztoku obsahujícího 15,7 g shora uvedeného produktu se přidá 19,1 g terč.butoxidu draselného a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 16,3 g methyl 2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxylátu (teplota tání 120 až 122 °C, rekrystalováno ze směsi n-hexanu a diethyletheru).
(5) K 70 ml dimethylformamidového roztoku obsahujícího
7,3 g shora uvedeného produktu se přidá 7,0 g N-bromsukcinimidu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Potom se k reakční kapalině přidá ledová voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 9,8 g methyl 5-brom-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxylátu (teplota tání 136 až 138 °C, rekrystalováno ze směsi n-hexanu a diethyletheru).
(6) Ke 100 ml methanolového roztoku obsahujícího 20 g shora uvedeného produktu se přidá 200 ml vodného roztoku obsahujícího 3,1 g hydroxidu sodného a potom se směs zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se methanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou a vysušením se získá 18,9 g předmětného produktu (teplota tání 224 až 225 °C).
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 2,92 (3H, d, J = 5Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 5Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s).
• · < · · ·
• «4 • · · • · · · • · · · • · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · c • · ·
Příklad 1
Příprava difumarátu (R)-5-brom-N~(l-ethyl-4-methylhexahydro1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3pyridinkarboxamidu (1) Kapalná směs 18,0 g 5-brom-2-methoxy-6-methylamino-
3-pyridinkarboxylové kyseliny, 11,7 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 50 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. K reakční směsi se přidá 13,0 g (R)-6-amino-l~ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4-diazepinu a potom se směs míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se 2N roztok hydroxidu sodného a následuje extrakce chloroformem. Extrakt se promyje vodou, suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním a čištěním směsí chloroformu a methanolu v poměru 15:1 a rekrystalizací z diethyletheru se získá 19,6 g 1/4 hydrátu (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl)-
2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu (teplota tání 52 až 55 °C).
Tato sloučenina vykazuje retenční čas 23,6 minut ve vysokém výtěžku při HPLC provedené za podmínek specifikovaných dále a má optickou čistotu alespoň 99 % ee. [Podmínky HPLC] kolona HPLC: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) vnitřní průměr: 4,6 mm x 250 mm mobilní fáze: n-hexan - ethanol - diethylamin (940:30:2) průtoková rychlost: 0,8 ml/min.
teplota: 25 °C detekce: UV 254 nm (2) 19 g shora uvedeného produktu se zpracuje kyselinou fumarovou aby se převedl na difumarát a • · · · · · • · · · • · rekrystaluje se z ethanolu a získá se 23 g předmětného produktu (teplota tání 152 až 155 °C).
l-H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm) : 1,02 (3H, t, J = 7Hz), 2,43 (3H, s), 2,5 - 3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J = 5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 5Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8Hz), 12,80 (2H, ŠS) .
Referenční příklad 2
Příprava difumarátu (S)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu (1) Reakce a zpracování v příkladu 1 (1) se opakuje s tím, že (R)-6-amino-l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-1,4-diazepin se nahradí (S)-6-amino-l-ethyl-4methylhexahydro-1H-1,4-diazepinem a získá se monohydrát (S)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4-diazepin6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu (teplota tání 67 až 68 °C, rekrystalováno ze směsi diethyletheru a petroletheru).
Uvedená sloučenina vykazuje retenční čas 27,5 minut při HPLC za stejných podmínek jak je uvedeno v příkladu 1 a má optickou čistotu alespoň 99 % ee.
(2) Shora vzniklý produkt se zpracuje kyselinou fumarovou a převede se na difumarát, který se rekrystaluje z ethanolu a získá se předmětný produkt (teplota tání 152 až 155 °C).
Příklad 2
Příprava (R)-6-amino-l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4diazepinu (1) Ke směsi 1200 ml chloroformu a 1602 g Ν'-methyl25
N-(3-methylbenzyl)ethylendiaminu se přidá po kapkách za chlazení ledem směs 3500 ml chloroformu a 2180 g di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen a ledová voda, potom po kapkách za chlazení ledem 10% vodná kyselina citrónová tak, aby vnitřní teplota roztoku nepřestoupila 4 °C. Tím se vodná vrstva stane kyselou. Toluenová vrstva se oddělí a extrahuje se vodou. Takto získaná vodná vrstva se spojí s kyselým vodným roztokem a promyje se toluenem. Vodná vrstva se alkalizuje 48% vodným roztokem hydroxidu sodného a znovu se extrahuje toluenem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným slaným roztokem a suší se nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1860 g Ν'-terč.butoxykarbonyl-N'-methyl-N-(3-methylbenzyl)ethylendiaminu jako olej ovitý produkt.
(2) 50 g shora uvedeného produktu se smíchá s 53 g (S)-2-methoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridinu a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 20 hodin. Tak se získá surový methyl (R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-3-[N-[2-[Ν'-terč.butoxykarbonyl)-Ν'-methylamino]ethyl]-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionát.
(3) Ke shora uvedenému produktu se přidá 750 ml 10% roztoku chlorovodíku v ethanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 30 až 40 °C. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 500 ml vody. Vodná vrstva se promyje diethyletherem, neutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje se chloroformem. Extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 79 g surového methyl (R)-2-(benzyloxykarbonyl) amino-3-[N-(2-methylaminoethyl)-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionátu. Část produktu se převede do formy odpovídajícího oxalátu, který se rekrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru a získá se oxalát uvedeného methylesteru (teplota tání 185 až 190 °C).
(4) 39 g shora uvedeného surového methylesteu se rozpustí v 70 ml ethanolu a po kapkách a při teplotě 0 °C až 10 °C se přidá 70 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a potom se směs míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a pH vodného roztoku se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 8 a potom se směs extrahuje chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 36,4 g surové (R)-2 -(benzyloxykarbonyl)amino-3-[N-(2-methylaminoethyl)-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionové kyseliny. Část produktu se čistí a získá se krystalický produkt, mající teplotu tání 170 až 175 °C.
(5) K roztoku 36,4 g shora uvedeného surového produktu ve 180 ml methylenchloridu se přidá 18,2 g hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Reakční směs se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a n-hexanu a získá se 22 g (S)-3-(benzyloxykarbonyl)amino-1-methyl-4-(3-methylbenzyl)hexahydro-2-oxo-l,4-diazepinu (teplota tání 70 až 71 °C).
(6) Ke směsi 400 ml methylenchloridu a 40,8 g shora uvedeného produktu se přidá po kapkách 18,0 g 1-chlorethylchlorformiátu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 400 ml methanolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a následně se provede promytí diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový (S)-3-(benzyloxykarbonyl )amino-1-methylhexahydro-2 -oxo-1,4-diazepin.
(7) Ke shora uvedenému produktu se přidá 600 ml methanolu a 21,2 g triethylaminu a dále za chlazení ledem
11,6 g 80% vodného acetaldehydového roztoku a směs se potom
BB ···· ·« ···· ·Β BB ·· · ·« B · · · B • · · · B BBBB _ * · B B · B B BBBB B ' · ♦ ♦ B B B B B B B ···· bb ·· a· »r «· míchá 2 hodiny. Potom se při stejné teplotě přidá po částech 3,97 g borohydridu sodného a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem a potom dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje nasyceným slaným vodným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromátografií na silikagelu, eluuje se a čistí směsí chloroformu a methanolu (15:1) a získá se 28 g (S)3 -(benzyloxykarbonyl)amino-5-ethyl-l-methylhexahydro-2-oxo-
1,4-diazepinu jako olej.
(8) K 28 g shora uvedeného produktu se přidá 140 ml
48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a následuje míchání 2 hodiny při zahřívání na 60 °C. Po ochlazení se reakční směs promyje dvakrát diethyletherem a vodná vrstva se alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 19 g (S)-3-amino5-ethyl-l-methylhexahydro-2-oxo-l,4-diazepinu jako olejovitý produkt.
(9) K 300 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 23 g shora uvedeného produktu se přidá po kapkách 1000 ml 1M boran-tetrahydrofuranového roztoku a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá za chlazení ledem 500 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Po ochlazení směsi se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se promyje dvakrát diethyletherem a vodná vrstva se alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 19 g předmětného produktu jako olej.
Referenční příklad 3
Příprava (S)-6-amino-l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4diazepinu
- 28 Předmětná sloučenina se získá reakcemi a zpracováním které jsou shodné s příkladem 2 (2) až (9) s tím, že (S)-2methoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridin použitý ve stupni (2) se nahradí (R)-2-methoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridinem.
Formulační příklad 1
Příprava tablet (5 mg tableta)
Difumarát (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-
1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3- pyridinkarboxamidu 5g
Laktóza 80g
Kukuřičný škrob 30g
Krystalická celulóza 25g
Hydroxypropylcelulóza 3g
Lehký oxid křemičitý0,7 g
Stearát hořečnatý1,3 g
Konvenčním způsobem se shora uvedené složky smísí, granulují se a zpracují na tablety, každá o hmotnosti 145 mg.
Formulační příklad 2
Příprava prášku (1% prášek)
Difumarát (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-
1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3- pyridinkarboxamidu 10 g Laktóza 960 g Hydroxypropylcelulóza 25 g Lehký oxid křemičitý 5 g
Konvenčním způsobem se shora uvedené složky smísí a
9» ····
4444 ♦ · · ♦ · * · · · · • · · · · · · ♦ · • · · · · ··'···« · • · · 9 9 · · · ··
9994 ·· 99 99 9 999 zpracují na práškový prostředek.
Formulační příklad 3
Příprava injekce (0,5% injekce)
Difumarát (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-
1,4-diazepin-6-yl) -2-methoxy-6-methylamino-3- pyridinkarboxamidu
Sorbitol
Voda pro injekce
Celkem g
100 g vhodné množství
2000 ml
Difumarát (R) -5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-
1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu a sorbitol se rozpustí v části vody pro injekce a potom se přidá zbytek injekční kapaliny k celkovému množství 2000 ml. Tento roztok se filtruje přes membránový filtr (0,22 μτη) . Filtrát se plní do 2 ml ampulí a sterilizuje se při 121 °C po dobu 2 0 minut.
Průmyslová využitelnost
Jak je uvedeno shora, sloučenina podle předkládaného vynálezu představovaná vzorcem I a její fyziologicky přijatelná adiční soli s kyselinou vykazují vynikající antiemetický účinek založený na jejich silné antagonistické účinnosti vůči receptoru serotoninu a dopaminu D2 a jsou proto užitečné jako antiemetické činidlo pro léčbu nebo profylaxi různých gastrointestinálních symptomů, které jsou spojeny s různými nemocemi a s podáváním léčiv. Zejména jsou užitečné pro léčbu a profylaxi nauzey, zvracení, anorexie, přesycení, větších abdominálních problémů, bolesti břicha, pálení žáhy, eruktace a pod., které doprovází takové nemoci, jako jsou akutní a chronická gastritida, jícnový reflux, gastrický a duodenální vřed, gastrická neuróza, gastroptóza, gastrektomní syndrom, sklerodermie, diabetes, nemoci jícnového a žlučového kanálku, puerilní periodické zvracení a infekce horního dýchacího traktu. Jsou také užitečné pro léčbu a profylaxi například syndromu dráždivého střeva, zácpy a průjmu u kojenců. Dále se mohou použít pro léčbu nebo profylaxi nauzey nebo zvracení způsobených podáním protirakovinovych činidel nebo preparátů L-Dopa nebo morfinu, který je narkotickým analgetikem nebo v době radioaktivního ozařování. Mohou se také použít jako antipsychotická a anxiolytická činidla.
Claims (8)
1. (R)-5-Brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4-diazepin-6- yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsob přípravy (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že reaguje sloučenina vzorce II nebo její reaktivní derivát se sloučeninou vzorce III φ· φφφφ φφ φφφφ φφ ·· • φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφφφ
- 32 - · φφφφφφ φφφ φ φ φ · φ φφφφ φφφ φφφφ φ· φφ φφ φφ φφ a je-li to nezbytné, převede se vzniklý produkt ve formě báze na fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Léčivo obsahující (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
4. Antiemetické činidlo obsahující (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-
3-pyridinkarboxamid vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a nosič pro lékařské přípravky.
6. Způsob léčení nauzey nebo zvracení vyznačuj ící se t í m, že se podá pacientovi trpící nauzeou nebo zvracením účinné množství (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3 pyridinkarboxamidu vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyzioloicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
7. Použití (R)-5-brom-N-(l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamidu vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou k léčbě pacientů trpících nauzeou nebo zvracením nebo pro profylaktickou léčbu proti nauzee nabo zvracení.
8. (R)-6-amino-l-ethyl-4-methylhexahydro-lH-l,4-diazepin vzorce III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07212495 | 1995-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ23098A3 true CZ23098A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ290442B6 CZ290442B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=16623612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998230A CZ290442B6 (cs) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945415A (cs) |
| EP (1) | EP0855397B1 (cs) |
| KR (1) | KR19990028395A (cs) |
| CN (1) | CN1096459C (cs) |
| AT (1) | ATE201021T1 (cs) |
| AU (1) | AU700635B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609691A (cs) |
| CA (1) | CA2228056A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290442B6 (cs) |
| DE (1) | DE69612753T2 (cs) |
| DK (1) | DK0855397T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156616T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036089T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901208A3 (cs) |
| IL (1) | IL122753A (cs) |
| MX (1) | MX9800620A (cs) |
| NO (1) | NO312964B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312799A (cs) |
| PL (1) | PL184073B1 (cs) |
| PT (1) | PT855397E (cs) |
| RU (1) | RU2156248C2 (cs) |
| SK (1) | SK282044B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800165T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997005129A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19650778C2 (de) * | 1996-12-06 | 2001-01-04 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie |
| AU776053B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
| KR20050094843A (ko) * | 2003-01-13 | 2005-09-28 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법 |
| US20040147509A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| ATE365554T1 (de) * | 2003-04-04 | 2007-07-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| TW201102371A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-16 | Zeria Pharm Co Ltd | Method for manufacturing benzodiazepine derivative |
| JP5858917B2 (ja) | 2010-08-26 | 2016-02-10 | 興和株式会社 | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 |
| RU2438669C1 (ru) * | 2010-10-29 | 2012-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов |
| EP3102565B1 (en) * | 2014-02-03 | 2019-01-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of intermediates of raltegravir |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
| JPH03223265A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-10-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 環状ジアミン誘導体 |
| JPH04210970A (ja) * | 1990-01-26 | 1992-08-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
| SU1825501A3 (ru) * | 1990-10-29 | 1995-12-10 | И.В. Комиссаров | Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность |
| MX9206075A (es) * | 1991-10-24 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Nuevos compuestos antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
-
1996
- 1996-07-23 TR TR1998/00165T patent/TR199800165T1/xx unknown
- 1996-07-23 IL IL12275396A patent/IL122753A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 NZ NZ312799A patent/NZ312799A/en unknown
- 1996-07-23 EP EP96924189A patent/EP0855397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 PL PL96324749A patent/PL184073B1/pl unknown
- 1996-07-23 DK DK96924189T patent/DK0855397T3/da active
- 1996-07-23 RU RU98103388/04A patent/RU2156248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 CA CA002228056A patent/CA2228056A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-23 US US09/000,468 patent/US5945415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 HU HU9901208A patent/HUP9901208A3/hu unknown
- 1996-07-23 AU AU64717/96A patent/AU700635B2/en not_active Ceased
- 1996-07-23 PT PT96924189T patent/PT855397E/pt unknown
- 1996-07-23 CN CN96195988A patent/CN1096459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 ES ES96924189T patent/ES2156616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 BR BR9609691A patent/BR9609691A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 SK SK93-98A patent/SK282044B6/sk unknown
- 1996-07-23 DE DE69612753T patent/DE69612753T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 KR KR1019970709711A patent/KR19990028395A/ko not_active Ceased
- 1996-07-23 MX MX9800620A patent/MX9800620A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 AT AT96924189T patent/ATE201021T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 CZ CZ1998230A patent/CZ290442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 WO PCT/JP1996/002053 patent/WO1997005129A1/ja not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-26 NO NO19980333A patent/NO312964B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400934T patent/GR3036089T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| US6696468B2 (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor | |
| CZ23098A3 (cs) | (R)-5-brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxyamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek jej obsahující | |
| MXPA98000620A (en) | (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue | |
| KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| JPWO2002036577A1 (ja) | キナゾリン誘導体及び医薬 | |
| JPH01128970A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
| US9085539B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| HK1018049B (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| UA113892C2 (xx) | Проліки амінохіназолінового інгібітору кінази |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040723 |