WO1997005129A1

WO1997005129A1 - (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant

Info

Publication number: WO1997005129A1
Application number: PCT/JP1996/002053
Authority: WO
Inventors: Shiro Kato; Yoshimi Hirokawa; Toshiya Morie; Hiroshi Harada; Naoyuki Yoshida
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-07-28
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 1997-02-13
Also published as: HUP9901208A3; IL122753A0; TR199800165T1; US5945415A; CN1096459C; RU2156248C2; PL184073B1; CZ290442B6; PL324749A1; NZ312799A; NO980333D0; EP0855397A1; KR19990028395A; EP0855397A4; CA2228056A1; ES2156616T3; ATE201021T1; NO312964B1; MX9800620A; DE69612753D1

Description

明細書

(R) _ 5—ブロモ一 N— （ 1ーェチルー 4—メチルへキサヒドロー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メトキシ一 6—メチルァミノ一 3 _ピリジンカルボキサミド、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物技術分野

本発明は、セロトニン S ₃ (以下、 5- HT₃ とも記すことがある）及びド一パミン D₂ の両受容体に強力に拮抗作用を示す新規な（R) — 5—プロモー N— ( 1 —ェチルー 4一メチルへキサヒドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メ卜キシ一 6—メチルァミノー 3—ピリジンカルボキサミド、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。技術背景

特開平 5— 9 2 9 5 9号公報には、下記式（A)

)

〔式中、 R! 及び R₂ は同一又は異なって、各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低級アルキル基等を意味し、 R₃ は同一又は異なって、各々水素原子、低級アルキル等を意味し、 R₅ は同一又は異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ァミノ基、モノ置換もしくはジ置換ァミノ基等を意味し、 H e tは単環性へテロァリール基又は 1 H—インダゾリル基以外の二環性ヘテロァリールを意味し、 Qは 0、 1又は 2を意味し、 sは 1、 2又は 3を意味し、 Bは一 CXNR₆ (C H₂ ) r一等を意味し、ここにおいて R_G は水素原子, 低級アルキル基等を意味し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を意味し、 rは 0、 1、 2又は 3を意味し、 mは 1、 2、 3又は 4を意味し、 nは 1、 2又は 3を意味する。〕

で表される化合物が、広く開示されており、そして H e tはピリジルを表しうることが記載されているが、 H e t力《3—ピリジル基である化合物として具体的に記載されているのは、下記式

で表される実施例 3 7の化合物のみである。この実施例 3 7の化合物は 3—ピリジル基が未置換であり、且つへキサヒドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピンの 4位がメチル基である点で、後記式（ I ) で表される本発明の化合物とは構造上明らかに相違する。

また、上記公報には、上記式（A) の化合物が、セロ卜ニン S₃ (5-HT₃ ) 受容体に拮抗し、急性 ·慢性胃炎、胃 ·十二指腸潰瘍等の疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感等、或いは抗癌剤投与時、放射線照射時、動揺病等の悪心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができると記載されているが、ドーパミン D₂ 受容体拮抗作用については何ら記載されていない。

また、 WO 9 3 0 8 1 8 6には、下記式（B)

(式中、 R, はアルコキシ、 C₃-₈ シクロアルコキシまたは C₃- ₈ シクロアルキルアルコキシ； R₂ は水素、ノヽ口、 C , - ₆ アルキル、 C ,-₆ アルコキシまたは所望により 1 または 2個の C卜 _β アルキルで置換されていてもよいァミノ； R₃ は水素、ハロまたは C t-s アルキル； Lは 0又は NH ；および Zはジ一ァザ環式またはァザニ環式側鎖を示す。）

で表される化合物が開示されており、そして上記化合物は 5-HT₃ 拮抗剤として、疼痛、嘔吐、中枢神経系障害及び胃腸障害の治療又は予防に使用することができると記載されているが、ドーパミン D₂ 受容体拮抗作用については何ら記載されていない。

上記 W09 3 / 0 8 1 8 6では、ジーァザ環式側鎖 Zの適当な例の一つとして前記特開平 5 - 9 2 9 5 9号公報のパテントフアミリーである E P— A— 3 5 8 9 0 3が引用されているが、 WO 9 3Z 0 8 1 8 6には前記式（A) に示されるジーァザ環式側鎖をもつ化合物は具体的には何ら開示されておらず、 W09 3 Z 0 8 1 8 6は本発明の化合物を何ら示唆するものではない。

—方、ドーパミン D₂ 受容体拮抗剤であるドンペリドン〔化学名： 5—クロ口一 1 一 [ 1 一〔 3— （ 2 , 3 —ジヒドロー 2—ォキソ一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1 一ィル）プロピル〕一 4 ーピぺリジニル] 一 1 , 3—ジヒドロ _ 2 H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン；例えば、 Merck Index,第 11版， 3412 (1989) 参照〕は、各種消化器症状に伴う嘔吐や小児の上気道感染症に伴う嘔吐に対して効果があるが、シスブラチン等の抗癌剤投与時に起こる嘔吐に対しては十分な効果があるとはいえない。

最近、抗癌剤投与時に起こる嘔吐を選択的かつ強力に抑える薬剤として、セロ卜ニン S ₃ 受容体拮抗剤が開発され、現在、塩酸ダラニセトロン〔化学名：ェンドー 1 —メチルー N— （ 9一メチル一 9ーァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノン一 3 一ィル） ― 1 H—ィンダゾ一ルー 3—カルボキサミド塩酸塩；例えば、 Merck Index，第 12版， 4443 (1989) 参照〕、塩酸オンダンセトロン〔化学名： 1 , 2， 3 , 9—テトラヒドロー 9ーメチルー 3— [ ( 2 —メチル一 1 H—イミダゾール — 1 一ィル）メチル] — 4 H—力ルバゾールー 4 —オン塩酸塩；例えば、 Merck Index,第 11版， 6802 (1989) 参照〕、及び塩酸ァザセトロン〔化学名：（土）一 N— 1 —ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォクトー 3—ィルー 6—クロロー 3 , 4— ジヒドロー 4 —メチル一 3 —ォキソ一 2 H— 1 , 4 一べンズォキサジン一 8 —力ルボキサミド塩酸塩；例えば、 Drugs of the Future, 18 (3), 206-211 (1993) 参照〕が臨床的に使用されている。しかしながら、これらのセロトニン S₃ 受容体拮抗剤は、その臨床応用が主に抗癌剤等の投与時に起こる哐吐に限られており, また、遅延性の嘔吐（late emesis)に対しては効果が十分ではないといわれている。

このように、特定の嘔吐に対して有効である薬剤は存在するものの、種々の原因に由来する嘔吐を強力に抑えるような適用範囲の広い制吐剤は未だ開発されておらず、従って、幅広いスぺクトルを有する制吐剤の開発が望まれている。発明の開示

本発明者らは、強力で選択的なセロトニン S ₃ 受容体拮抗物質についての一連の研究過程において、セロトニン S ₃ 受容体拮抗作用に加えてドーパミン D ₂ 受容体拮抗作用をもつ物質が種々の嘔吐に対して有効であるとの考えに至り、セロ卜ニン S₃ 受容体に拮抗作用を有するへキサヒドロー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン誘導体にドーパミン D₂ 受容体拮抗作用をもたせるべく各種のへキサヒドロー 1 H— 1， 4 —ジァゼピン誘導体を合成し、スクリーニングを行った結果、今回下記式（ I )

で表される（R) — 5—ブロモ— N— （ 1ーェチルー 4 —メチルへキサヒドロ— 1 H - 1 , 4 —ジァゼピン一 6 —ィル）一 2—メトキシー 6—メチルアミノー 3 —ピリジンカルボキサミドが上記目的に合致し、幅広いスぺクトルの制吐作用があることが見出された。かくして、本発明は、上記式（ I ) で示される（R ) — 5 —プロモー N— ( 1 ーェチルー 4 一メチルへキサヒドロー 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン一 6 —ィル）一 2 —メトキシ一 6—メチルァミノー 3 —ピリジンカルボキサミド及びその生理的に許容されうる酸付加塩を提供する。また、本発明は、該化合物の製造方法を提供する。さらに、本発明は該化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに、本発明は該化合物の製造のための中間体を提供する。

式（ I ) で表される化合物の生理的に許容されうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシユウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クェン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（ I ) の化合物及びその生理的に許容されうる酸付加塩は水和物及び Z又は溶媒和物として存在することもあり、これらの水和物及び Z又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物は、例えば、下記式（I I )

で表される化合物又はその反応性誘導体を下記式（I I I)

で表される化合物と反応させることにより製造することができる, 式（H ) の化合物の反応性誘導体としては、例えば、低級アルキルエステル (特にメチルエステル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、 p—二トロフエニルエステル， 2 , 4 , 5 — トリクロロフヱニルエステル， N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル等が挙げられる。酸無水物としては対称酸無水物又は混合酸無水物のいずれで用いることができ、混合酸無水物の具体咧としては、クロル炭酸ェチル，クロル炭酸ィソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸べンジルのようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フヱニルのようなクロル炭酸ァリ一ルエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバル酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

出発物質として式（I I ) の化合物それ自体を用いる場合には、例えば、 N , N ' ージシクロへキシルカルボジイミド， 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩， N , N ' 一カルボニルジイミダゾ一ル， N , N ' —カルボ二ルジコハク酸イミド， 1 —エトキシカルボ二ルー 2 —エトキシ— 1 , 2 —ジヒドロキノリン，ジフエ二ルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水物，ベンゾ卜リアゾ一ルー 1 一ィルォキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフヱ一卜等の縮合剤の存在下に上記の反応を行うことができる。

式（Π ) の化合物又はその反応性誘導体と式（I I I)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用しうる溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルェン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジェチルェ一テル，テトラヒドロフラン，ジォキサンのようなエーテル類、塩化メチレン，クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸ェチル、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で或いは 2種以上混合して用いることができる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、その際に使用しうる塩基の具体例としては、水酸化ナトリゥム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アル力リ、炭酸水素ナ卜リゥム，炭酸水素力リゥムのような炭酸水素アルカリ、卜リエチルァミン，トリプチルァミン，ジイソプロピルェチルアミン， N—メチルモルホリンのような有機塩基等が挙げられる。反応温度は、通常- 約— 30°C〜約 200 °C、好ましくは約一 10°C〜約 0 °Cの範囲内とすることができる。また、式（I I I)の化合物は、式（I I ) の化合物又はその反応性誘導体 1モルに対し、一般に、 1モル〜 3モル、好ましくは 1モル〜 1. 5 モルの割合で反応に供することができるが、場合によっては大過剰量で用いて塩基としての役割を兼ねさせることもできる。

出発物質として用いられる式（I I ) の化合物は、例えば、下記チヤ一ト 1 に示す工程により製造することができる。各工程の具体的な条件は後記参考例 1 に示す。

チヤ

工程 2

工程 4

(IX)

工程⁶

上記式中、 R, は直鎖状又は分枝状の d 〜C₆ アルキル基を意味する。また、出発物質として用いられる式（III)の化合物は、従来の文献に未記載の新規な化合物であり、例えば、下記チャート 2に示す工程により製造することができる。各工程の具体的な条件は後記実施例 2に示す。チャート 2

(XIV) (XV)

(XVI) (XVII) (XVIII) 工程 8

上記式中、 E tはェチル基を意味し、 Z , は tert—ブトキシカルボニル基，トリフヱニルメチル基，ァセチル基のようなァミノ基の保護基を意味し、 z₂ は場合により塩素原子，臭素原子，メトキシもしくはニトロで置換されていてもよいベンジルォキシカルボ二ル基を意味し、 R₂ は水素原子、ハロゲン原子、 C, 〜 C₃ アルキル基又は d ~C₃ アルコキシ基を意味し、 R, は前記の意味を有する。

上記式（III)の化合物は製造方法によっては酸付加塩として得られることもある。その酸付加塩としては、例えば、前記生理的に許容されうる酸付加塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシユウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クェン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（ I ) の化合物の上記製法によれば、出発物質である式（III)の化合物の立体配置が、生成物である式（ I ) の化合物においてそのまま保持される。

上記製法により生成する式（ I ) の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，精製することができる。

式（ I ) の化合物及び式（III)の化合物は、反応 ·処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば、炭酸アルカリ，水酸化アル力リのような塩基で処理することにより遊離塩基に変えることができ、一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸で処理することにより酸付加塩に導くことができる。

以下、本発明の化合物及び下記の対照化合物についての薬理試験結果を示し、本発明の化合物の薬理作用の特徴を説明する。

( 1 ) ドンペリドン：制吐剤又は消化管機能改善剤として臨床的に使用されている選択的ドーパミン D ₂ 受容体拮抗剤

(2) 塩酸オンダンセトロン：制吐剤として抗癌剤投与時に臨床的に使用されている選択的セロ卜ニン S₃ 受容体拮抗剤

( 3 ) 塩酸グラニセ卜ロン：制吐剤として抗癌剤投与時に臨床的に使用されている選択的セロ卜ニン S₃ 受容体拮抗剤

(4) 塩酸メトク口プラミド：制吐剤又は消化管機能改善剤として世界的に広く使用されている薬剤〔化学名： 4一アミノー 5—クロ口— N— 〔2— （ジェチルァミノ）ェチル〕一 2—メ卜キシベンズァミド · ジ塩酸塩 1水和物；例えば、 Merck Index，第 11版， 6063 (1989) 参照〕

A. ドーパミン D₂ 受容体及びセロトニン S₃ 受容体に対する作用について試験例 1 ：ドーパミン D₂ 受容体結合作用及びセロトニン S₃ 受容体結合作用

(in vitro レセプタ一バインディングアツセィ）

Creese, I·ら [Eur. J. Pharmacol. , 46, 337 (1977)参照] 及び Peroutka, S. J.及び Hamik, A. [Eur. J. Pharmacol. , 148. 297 (1988)参照] の方法に準拠し、それぞれドーパミン D 2 及びセロトニン S ₃ 受容体結合試験を行った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナブトゾーム膜分画を、また標識リガンドとして [³H] スピペロン（D₂ ) 及び [³H] キーパジン（S₃ ) を用いた。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液（最終容量 1 ml) を種々の濃度の試験化合物の存在下で一定時間ィンキュベ一シヨンした後、受容体に結合した放射性リガンドをセルハーべスター（ブランデル社製）を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射活性を液体シンチレ一ションカウンタ一により測定して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガンド [スピペロン（D₂ ) 及び [³H] キ一パジン（S₃ ) ] の過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。試験化合物が標識リガンドの特異的結合を 50%抑制する濃度（ I C_5t)値）をプロビット法により算出した。結果を下記表 1に示す。 2： von Bezold- Jarisch反射抑制作用（抗セロトニン S₃ 作用）本試験は、 Fozardらの方法 [Arch. Pharmacology, 326, 36-44 (1984)参照] に準じて行った。ウィスター系雄性ラッ卜（体重 250-350 g ) をウレタン（1.5 g/kg, 腹腔内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）を導出し、心拍夕コメータ—を介して心拍数をィンク書きオシロスコープ上に記録した。 2 —メチルセロトニン（セロトニン s₃ ァゴニスト）を 10- 30 ^ g/kg静脈内投与すると, 一過性の心拍数の減少、すなわち von Bezold- Jarisch反射が起こる。 2—メチルセロトニンの一定量を 15分間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた後、試験化合物を 2 —メチルセ口トニン投与 3分前に静脈内投与した。試験化合物投与前の反応に対する投与後の反応の抑制率を算出し、プロビット法により 50%抑制する有効量（E D ₅Q値）を求めた。結果を下記表 1 に示す。

表 1

上記表 1に示す結果から明らかなように、実施例 1の化合物は、選択的なドーパミン D₂ 受容体拮抗剤として公知のドンペリドンと同等以上に優れたドーパミン D₂ 受容体結合作用と、選択的なセロトニン S ₃ 受容体拮抗剤として公知の塩酸オンダンセトロン及び塩酸グラニセトロンを凌駕する強力なセロ卜ニン S₃ 受容体結合作用を有しており、 von Bezold- Jarisch反射抑制作用においても、塩酸オンダンセ卜ロンに匹敵する優れた作用を有している。なお、セロトニン S₃ 及びドーパミン D 2 受容体の両方に結合作用を示す制吐剤として塩酸メトク口ブラミドが知られているが、その両受容体への結合作用は実施例 1の化合物に比べてはるかに弱いものである。

このように、本発明の化合物は、セロ卜ニン S ₃ 及びドーパミン D ₂ の両受容体に対する強い拮抗作用を有しており、種々の原因に由来する嘔吐を抑える幅広いスぺクトルをもつ制吐剤としての使用が期待される。

B . 制吐作用について

試験例 3 ：アポモルヒネ誘発嘔吐に対する抑制作用

1群 3 ~ 4匹のビーグル犬（体重 8〜15 kg)を用い、アポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の抑制作用を検討した。この試験はド一パミン遮断剤の検出法として一般的に用いられている。 0. 5 %卜ラガント溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与し、 2時間後に塩酸アポモルヒネ（0. 3 mg/kg)を背部皮下に注射し、その後 1時間にわたって嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較した抑制率を算出し、プロビット法により 50%抑制する有効量（E D ₅ Q値）を求めた。結果を下記表 2に示す。試験例 4 ：フヱレツ卜のシスブラチン誘発嘔吐に対する作用

体重 1 kg前後の雄性フニレツト（米国マーシャル社）を用いた。静脈内投与のために、実験の 3 ~ 4日前にペントバルビタール麻酔下で頸静脈内に力ニューレを装着した。試験群には 0. 5 %トラガント溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与し、 30分後にシスブラチン（シグマ社製） 10 mg/kg (生理食塩液 3 m l/kg) を力ニューレを介して静脈内に投与した。シスブラチン投与後から 3時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録して試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により 50%抑制する有効量（E D ₅。値）を求めた。結果を下記表 2 に示す。

試験例 5 ：ィヌのシスブラチン誘発嘔吐に対する作用

一群 4 ~ 5匹のビーグル犬（体重 10〜12 kg)を用い、シスブラチンにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の抑制作用を検討した。試験群には 0. 5 %トラガン卜溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与し、 30分後にシスブラチン（シグマ社製） 3 mg/kg (生理食塩液 3 ml /kg) を静脈内に投与した。シスブラチン投与後から 5時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録して試験化台物の抑制率を算出し、プロビッ卜法により 50%抑制する有効量（E D ₅。値）を求めた。結果を下記表 2に示す。

上記表 2に示す結果から明らかなように、実施例 1の化合物は、ド一パミン D ₂ 受容体拮抗作用に基づくアポモルヒネ誘発嘔吐において、選択的なドーパミン D ₂ 受容体拮抗剤であるドンペリドンには及ばないが、優れた抑制作用を確実に示し、しかも特筆すべきことに、セロトニン S 3 受容体拮抗作用に基づくシスブラチン誘発嘔吐において、選択的なセロトニン S ₃ 受容体拮抗剤である塩酸ォンダンセトロンとほぼ同等の強力な抑制作用を示した。即ち、実施例 1の化合物は、セロトニン S ₃ 及びドーパミン D ₂ 両受容体拮抗作用をバランスよく強力に併せもつ優れた特性により、幅広いスぺクトルの制吐作用を有していることが示唆された。

なお、実施例 1の化合物は、セロトニン S ₃ 及びドーパミン D ₂ の両受容体に弱い結合作用を示す塩酸メトク口プラミドよりも強い制吐作用を示し、殊にシスブラチン誘発嘔吐に対してはるかに強い抑制作用を示し、明らかにその効果に有意差がみられた。 c . 中抠作用について

試験例 6 ：探索行動抑制作用

各群 5匹の S td- ddY系雄性マゥス（体重 20~25 g) を使用した。 0. 5 %トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を経口投与し、 2時間後にマウスを 1匹ずつ An imex運動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23 x 35 x 30 cm)に入れ、 3分間の探索行動量を測定した。試験化合物投与群の探索行動量（カウント / 3 分）の平均値を求め、対照群のそれと比較して抑制率を算出し、プロビット法により 50%抑制する有効量（E D _{5 0}値）を求めた。

実施例 1の化合物及び塩酸メトク口プラミドの E D _{5 0}値は、それぞれ 48. 5 mg/ kg及び 22. 4 mg/kgであり、実施例 1の化合物は、塩酸メトク口プラミドに比べて中枢抑制作用が弱いことが示された。上記試験結果から明らかなように、式（ I ) の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、強いセロトニン S ₃ 及びドーパミン D ₂ 受容体拮抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、適用範囲の広い制吐剤として、各種の疾患、薬物投与等に伴う種々の消化器症状の処置又は予防に用いることができる。具体的には、急性 ·慢性胃炎、逆流性食道炎、胃 ·十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道 ·胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の処置又は予防、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の処置又は予防に用いることができる。更に、各種抗癌剤もしくはレボド一パ製剤投与時又は麻薬性鎮痛剤であるモルヒネ投与時、或いは放射線照射時の悪心又は嘔吐の処置又は予防に用いることができる。更にまた、抗精神病剤又は抗不安剤として、耽溺性のある薬物（モルヒネ，ニコチン，アンフヱタミン等）の中毒に対する処置又は予防にも使用できる。

式（ I ) の化合物及びその生理的に許容しうる酸付加塩の投与経路としては、経口投与，非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状 ·年齢等により異なるが、例えば制吐剤として用いる場台には、通常、 0. 01〜10 mg/kg/ 日、好ましくは 0. 1 ~ 3 mg/kg/日の範囲内が適当であり、抗精神病剤として用いる場合には、通常、 3〜50 mg/kg/ 日、好ましくは 5〜30 mg/kg/ 日の範囲内が適当である。

式（ I ) 化合物又は生理的に許容される酸付加塩は、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用されかつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクェン酸，グルタミン酸，ダリシン，乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部分アルファ一化デンプン，白糖，パラォキシ安息香酸メチル，パラォキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム，合成ゲイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ゲイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ卜，ビーガム，カルボキシビ二ルポリマ一，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセ口ゼラチン, ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，プロピレングリコール，ェタノ —ル，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい _c これらの製剤は、式（ I ) の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩を 0. 01 %以上、好ましくは 0. 1 ~70%の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マス ' スペクトル， I Rスペクトル， N M Rスペクトル等により行った。

また、以下の参考例及び実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

J ：結合定数

S ：一重線

d ：二重線

t

m

br-s ：幅広い一重線

e e ：鏡像体過剰率

参考例 1

5 —プロモー 2 —メトキシー 6 —メチルアミノー 3 —ピリジン力ルボン酸の製造：

( 1 ) 2 . 6 —ジフルォロピリジン 50 をテトラヒドロフラン 200 ml に溶解し、 — 70°Cで 1. 6 M n—プチルリチウムテトラヒドロフラン溶液 326 ml を滴下した。同温度で 1時間攪拌後、反応液にドライアイス 29 g の固まりを少しづっ加えた。次いで、同温度で 30分間攪拌したのち、約 5 °Cに昇温し、氷水 500 ml を加えた。反応液を酢酸ェチルで 2回洗浄し、水層を濃塩酸で p H 3としたのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。析出した結晶を濾取し、これをジェチルエーテル一 n —へキサンから再結晶して 2 , 6—ジフルオロー 3 —ピリジン力ルボン酸 63 g を得た。融点 1 7 0 ~ 1 7 1 °C

( 2 ) 上記生成物 63 g 、メタノール 700 ml 及び濃硫酸 5 ml の混合物を 20 時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出 '精製して 2， 6 —ジフルオロー 3 —ピリジンカルボン酸メチル 64 を油状物として得た。 ( 3 ) 上記生成物 38 g のエタノール 500 ml 溶液に 20%メチルァミンのエタノール溶液 72 g を— 20°C〜― 25°Cで滴下した。同温度で 5時間攪拌したのち、室温まで昇温し、反応液を減圧で濃縮した。濃縮液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗し、乾燥後、ジェチルエーテル一 n—へキサン（ 2 ： 3 ) の混液から再結晶して 2 —フルオロー 6—メチルァミノ一 3 _ピリジンカルボン酸メチル 15.7 g を得た。融点 1 5 6~ 1 5 9°C

( 4 ) 上記生成物 15.7 g のメタノール 400 ml 溶液に力リゥム tert—ブトキシシド 19.1 g を加え、 3時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧で濃縮したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して 2—メトキシー 6—メチルァミノ一 3—ピリジンカルボン酸メチル 16.3 g を得た。融点 1 2 0~ 1 2 2 °C (n—へキサンージェチルェ —テルから再結晶）

( 5 ) 上記生成物 7.3 gのジメチルホルムァミド 70 ml溶液に N—ブロムスクシンイミド 7.0 gを加え、 80°Cで 4時間加熱した。反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して 5—ブロモ— 2—メトキシ— 6— メチルアミノー 3 _ピリジンカルボン酸メチル 9.8 gを得た。融点 1 3 6〜 1 3 8 °C (n—へキサンージェチルエーテルから再結晶）

( 6 ) 上記生成物 20 g のメタノール溶液 100 ml に水酸化ナトリウム 3.1 g を含む水溶液 200 ml を加え、 1.5 時間加熱還流した。冷後、減圧でメタノールを留去したのち、濃塩酸で酸性とした。析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して目的物 18.9 g を得た。融点 2 2 4〜 2 2 5 °C

'Η— NMRスぺクトル（DMS0-d₆， δρρπι): 2.92 (3Η, d, J=5Hz), 3.88 (3H， s),

7.08 (1H, d, J=5Hz), 7.98 (1H， s), 12.08 (1H, s)

実施例 1

(R) 一 5 —ブロモ一N— ( 1 —ェチル— 4 —メチルへキサヒドロ— 1 H— 1， 4 一ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メトキシ一 6—メチルァミノ一 3—ピリジンカルボキサミド · 2フマル酸塩の製造：

( 1 ) 5—ブロモ一 2 —メ卜キシ一 6—メチルアミノー 3—ピリジンカルボン酸 18.0 g 、 N, N' 一カルボニルジイミダゾ一ル 11.7 g 及びジメチルホルムアミド 50 mlの混液を室温で 8時間攪拌した。この混液に、（R) — 6—ァミノ一 1ーェチルー 4—メチルへキサヒドロー 1 H— 1, 4—ジァゼピン 13.0 を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、これに 2 N水酸化ナ卜リウム水溶液を加えたのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、クロロホルムーメ夕ノール（15:1) の混液で溶出 · 精製し、ジェチルェ一テルから再結晶して（R) — 5—プロモー N— (1—ェチルー 4一メチルへキサヒドロー 1 H— 1, 4一ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メ卜キシ一 6—メチルアミノー 3—ピリジン力ルポキサミド · 1 4水和物 19.6 g を得た。融点 5 2 ~ 5 5 °C

該化合物は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（HPL C) で保持時間 23.6分を示し、光学純度は 99%ee以上であった。

CH P L C条件〕

H P L Cカラム： CHIRALPAK AS (ダイセル化学工業株式会社製）；

内径 4.6 mmx 250 mm

移動相： n—へキサン—エタノール—ジェチルァミン（940:30:2)

流速： 0.8 mlZ分

温度： 25°C '

検出： UV 254 nm

(2) 上記生成物 19 g をフマル酸で処理して 2フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物 23 g を得た。融点 1 52〜1 5 5°C

>H— NMRスぺクトル（DMS0- d₆， <5ppm): 1.02 (3H, t， J=7Hz), 2.43 (3H, s)， 2.5-3.0 (10H, m), 2.93 (3H, d, J=5Hz), 3.98 (3H, s), 4.14 (1H, m), 6.60 (4H， s), 6.99 (1H, d， J=5Hz), 8.09 (1H， s), 8.48 (1H, d, J=8Hz), 12.80 (2H, br-s)

参考例 2

(S) 一 5—ブロモ一N— ( 1—ェチル一 4—メチルへキサヒドロー 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メトキシー 6—メチルアミノー 3—ピリジンカルボキサミド ' 2フマル酸塩の製造： ( 1 ) 実施例 1 ( 1 ) における（R) — 6—ァミノ一 1—ェチルー 4一メチルへキサヒドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピンの代わりに（S) — 6—アミノー 1一ェチル一 4ーメチルへキサヒドロ— 1 H— 1 , 4一ジァゼピンを用い、実施例 1

( 1 ) と同様に反応 ·処理して（S) — 5—プロモー N— （ 1一ェチル— 4—メチルへキサヒドロー 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 6—ィル）一 2—メトキシー 6 -メチルァミノ一 3—ピリジンカルボキサミド . 1水和物を得た。

融点 6 7〜6 8 °C (ジェチルエーテル一石油エーテルから再結晶）

該化合物は、実施例 1と同条件下の H P L Cで保持時間 27.5分を示し、光学純度は 99%ee以上であった。

( 2 ) 上記生成物をフマル酸で処理して 2フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点 1 5 2〜 1 5 5°C

実施例 2

(R) 一 6—アミノー 1—ェチルー 4一メチルへキサヒドロー 1 H— 1， 4一ジァゼピンの製造：

( 1 ) ' ーメチルー N— （ 3—メチルベンジル）エチレンジァミン 1602 g のクロ口ホルム 1200 ml溶液に氷冷下、ジ— tert—ブチルジカルボナ一ト

2180 g のクロ口ホルム 3500 ml溶液を滴下した。室温で 18時間攪拌したのち、反応液を減圧で留去し、残渣にトルエン及び氷水を加え、氷冷下、 10%クェン酸水溶液を内温 4 °C以下で滴下して水層を酸性とした。分取したトルエン層を水で抽出し、得られた水層と酸性水溶液とを合し、トルエンで洗浄した。水層を 48% 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしたのち、トルエンで再抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して N' — tert—ブトキンカルボニル一 N' —メチルー N— （3—メチルベンジル）エチレンジアミン I860 g を油伏物として得た。

(2) 上記生成物 50 g と（S) — 2—メトキシカルボニル— 1—ベンジルォキシカルボニルアジリジン 53 g を混合し、 80°Cで 20時間攪拌して粗製の（R) 一 2— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 3— [N - 〔2— 〔Ν' — (tert —ブトキシカルボニル）一 N' —メチルァミノ〕ェチル〕一 N— （3—メチルベンジル） ] ァミノプロピオン酸メチルを得た。 (3 ) 上記粗製の生成物に 10%塩化水素エタノール溶液 750 ml を加え、 30〜 4(TCで 2時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去し、残渣を水 500 ml に溶かし、水層をジェチルェ一テルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和したのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（R) - 2 - (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3— CN - ( 2—メチルアミノエチル）一 N— (3—メチルベンジル ) 〕ァミノプロピオン酸メチル 79 g を得た。生成物の一部をシユウ酸塩とし、エタノール一ジェチルエーテルから再結晶して上記メチルエステルのシユウ酸塩を得た。融点 1 8 5~1 9 0°C

(4 ) 上記粗製のメチルエステル体 39 g をエタノール 70 mlに溶かし、これに 2 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 70 mlを 0 °C〜10°Cで滴下したのち、室温で 16時間攪拌した。エタノールを減圧で留去し、水溶液を濃塩酸で p H 8とし、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（R) — 2— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3— [N- (2 ーメチルァミノェチル）一 N— （ 3—メチルベンジル）〕ァミノプロピオン酸 3 6.4 g を得た。生成物の一部を精製して結晶を得た。融点 1 7 0〜1 7 5°C (5) 上記粗製の生成物 36.4 g を塩化メチレン 180 ml に溶かし、 1ーェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 18.2 g を加え、室温で 20時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をジェチルエーテル一 n—へキサンから再結晶して（S) 一 3— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 1—メチルー 4一（3—メチルべンジル）へキサヒドロ一 2—ォキソ— 1 , 4一ジァゼピン 22 を得た。

融点了 0〜 7 1 °C

( 6 ) 上記生成物 40.8 g の塩化メチレン 400 ml 溶液にクロル炭酸 1—クロ口ェチル 18.0 g を滴下し、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にメタノール 400 ml を加え、 1時間加熱還流した。メタノールを減圧で留去後、残渣に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性をしたのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（S) — 3— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 1 ーメチルへキサヒドロー 2 —才キソ一 1 , 4 一ジァゼピンを得た。

( 7 ) 上記粗製の生成物にメ夕ノール 600 m l 及び卜リェチルァミン 21. 2 g を加え、さらに氷冷下で 80%ァセ卜アルデヒド水溶液 11. 6 を加え、 2時間攪拌した。次いで、同温度でホウ素化水素ナトリウム 3. 97 g を少しずつ加え、氷冷下で 1時間、さらに室温で 16時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム一メタノール（15 : 1) で溶出 ·精製して（S ) — 3 — （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 5 —ェチル _ 1 ーメチルへキサヒドロ一 2—ォキソ一 1， 4 一ジァゼピン 28 g を油状物として得た。

( 8 ) 上記生成物 28 に 48%臭化水素酸水溶液 140 ml を加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。冷後、反応液をジェチルエーテルで 2回洗浄し、水層を炭酸力リウムでアルカリ性としたのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して（S ) — 3 —アミノー 5—ェチルー 1 一メチルへキサヒドロ一 2—ォキソ一 1 , 4—ジァゼピン 19 を油状物として得た。

( 9 ) 上記生成物 23 g のテトラヒドロフラン 300 m l 溶液に、氷冷下、 1 M ボランーテトラヒドロフラン溶液 1000 m lを滴下後、室温で 16時間攪拌した。氷冷下、 1 N塩酸 500 m l を加えたのち、 1時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をジェチルエーテルで 2回洗浄し、水層を炭酸カリウムでアル力リ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物 19 g を油状物として得た。

参考例 3

( S ) — 6 —ァミノ一 1 _ェチル一 4 一メチルへキサヒドロー 1 H— 1 , 4 — ジァゼピンの製造：

実施例 2 ( 2 ) の（ S ) — 2 —メ卜キシカルボ二ルー 1 一べンジルォキシカルボニルアジリジンの代わりに（R ) — 2 —メトキシカルボ二ルー 1 一ベンジルォキシカルボニルアジリジンを用い、実施例 2 ( 2 ) - ( 9 ) と同様に反応 '処理して目的物を得た。

製剤例 1 ：

錠剤の製造 (5 mg錠）

(R) — 5 —プロモー N— （ 1 ーェチルー 4—メチルへキサヒドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン一 6 —ィル）一 2 —メトキシー 6—メチルァミノ一 3— ピリジンカルボキサミド · 2フマル酸塩 5 g

乳糖 80 g

トウモロコシデンプン 30 g

結晶セルロース 25 g

ヒドロキシプロピルセルロース 3 g

軽質無水ゲイ酸 0.了 g ステアリン酸マグネシウム 1.3 g

上記成分を常法により混合、造粒し、 1錠あたり 145 mgで打錠、 1000錠を製する。

製剤例 2 ：

散剤の製造 ( 1 %散）

(R) — 5—ブロモ一N— （ 1 ーェチルー 4一メチルへキサヒドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン一 6 —ィル）一 2—メ卜キシ一 6 —メチルアミノー 3— ピリジンカルボキサミド · 2フマル酸塩 10 g

乳糖 960 g

ヒドロキシプロピルセルロース 25 g

軽質無水ゲイ酸 5 g

常法により、上記成分を混合したのち、散剤に製する。製剤例 3 ：

注射剤の製造 (0. 5 %注）

( R ) — 5 —ブロモ一 N— （ 1 一ェチル一 4 一メチルへキサヒドロ— 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン一 6 —ィル） _ 2 —メ卜キシー 6 —メチルアミノー 3— ピリジンカルボキサミド · 2 フマル酸塩 10 g

ソルビ卜一ル 100 g

注射用水適量全量 2000 ml

( R ) ー 5 —プロモー N— （ 1 —ェチルー 4 一メチルへキサヒドロ— 1 H— 1 ,

4 —ジァゼピン一 6 —ィル）一 2 —メトキシ一 6 —メチルァミノ一 3 —ピリジンカルボキサミド ' 2 フマル酸塩及びソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（0. 22 m ) で濾過し、濾液を 2 mlアンプル中に充填し、次いでこれを 121 °Cで 20分間滅菌する。産業上の利用可能性

以上説明したように、式（ I ) で表される本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、強いセロトニン S ₃ 及びド一パミン D ₂ 受容体拮抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、制吐剤として各種の疾患、薬物投与等に伴う種々の消化器症状の処置又は予防に用いることができる。具体的には、急 ·慢性胃炎、逆流性食道炎、胃 ·十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道 ·胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の処置又は予防、また、過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の処置又は予防に用いることができる。更に、各種抗癌剤もしくはレポドーパ製剤投与時又は麻薬性鎮痛剤であるモルヒネ投与時、或いは放射線照射時の悪心又は嘔吐の処置又は予防に用いることができる。また、本発明の化合物は抗精神病剤又は抗不安剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

で表される（R) — 5—プロモー N— （ 1 _ェチル— 4一メチルへキサヒドロ— 1 H— 1, 4—ジァゼピン一 6—ィル） _ 2—メトキシ一 6—メチルァミノ一 3 -ピリジンカルボキサミド又はその生理的に許容されうる酸付加塩。

2. 下記式（II)

で表される化合物又はその反応性誘導体を下記式（ΙΠ)

で表される化合物と反応させ、得られる遊離塩基の形の生成物を必要に応じてその生理的に許容されうる酸付加塩に変換することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物の製造方法。

3. 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) の化合物又はその生理的に許容されうる酸付加塩を含有する医薬。

4. 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) の化合物又はその生理的に許容されうる酸付加塩を有効成分として含有する制吐剤。

5. 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) の化合物又はその生理的に許容されうる酸付加塩及び製剤用担体からなる医薬組成物。

6. 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) の化合物又はその生理的に許容されうる酸付加塩の有効量を悪心又は嘔吐に悩む患者に投与することを特徵とする悪心又は嘔吐の処置方法。

7. 悪心又は嘔吐に悩む患者の処置又は予防のための請求の範囲第 1項記載の式 ( I ) の化合物又はその生理的に許容されうる酸付加塩の使用。

8. 式（III)

で表される（R) — 6—ァミノ— 1一ェチル一 4一メチルへキサヒドロー 1 H 1， 4—ジァゼピン又はその酸付加塩。