JP3262794B2 - アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用 - Google Patents
アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノアルキル置換された５−メルカプト
チアジアゾール、その製造並びに疾病の治療のためのそ
の使用に関する。
チアジアゾール、その製造並びに疾病の治療のためのそ
の使用に関する。
米国特許（US−PS）第3717651号明細書中に、とりわ
け、除草剤特性を有する５−メルカプト−置換されたチ
アゾールが記載されている。
け、除草剤特性を有する５−メルカプト−置換されたチ
アゾールが記載されている。
さて、式I: ［式中、R1は、Ｈ、C1〜C5−アルキル、場合によりハロ
ゲン、C1〜C5−アルキル又はC1〜C5−アルコキシにより
置換されたフェニル、並びにチエニルを表わし、ｎは、
２〜６の整数を表わし、Ａは、NR2R3（ここで、R2及びR
3は、同じか又は異なっていてよく、水素、場合により
フェニル又はチエニルにより置換されていてよいC1〜C5
−アルキルを表わす）を表わすか又は基： （ここで、Arは、場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5
−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換され
たフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニ
ル基を表わす）を表わす］のアミノアルキル置換された
５−メルカプトチアゾール並びに生理学的に認容性の酸
とのその塩が、疾病の治療に適当であることが分かっ
た。
ゲン、C1〜C5−アルキル又はC1〜C5−アルコキシにより
置換されたフェニル、並びにチエニルを表わし、ｎは、
２〜６の整数を表わし、Ａは、NR2R3（ここで、R2及びR
3は、同じか又は異なっていてよく、水素、場合により
フェニル又はチエニルにより置換されていてよいC1〜C5
−アルキルを表わす）を表わすか又は基： （ここで、Arは、場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5
−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換され
たフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニ
ル基を表わす）を表わす］のアミノアルキル置換された
５−メルカプトチアゾール並びに生理学的に認容性の酸
とのその塩が、疾病の治療に適当であることが分かっ
た。
式Ｉ中、R1は、特にＨ、C1〜C5−アルキルを表わし、
Ａは、特に 、又はフェニル又はチエニルにより置換されたC1〜C5−
アルキルを表わし、かつｎは特に２又は３を表わす。
Ａは、特に 、又はフェニル又はチエニルにより置換されたC1〜C5−
アルキルを表わし、かつｎは特に２又は３を表わす。
式Ｉの化合物は、 ａ）式II: ［式中、R1は前記のものを表わす］の５−メルカプトチ
アゾール又はこの化合物の塩を、式III: Ｘ−（CH2）ｎ−Ａ III ［式中、Ａ及びｎは前記したものを表わし、かつＸは離
脱基、例えば塩素、臭素又はR4SO2O−（R4＝C1〜C4−ア
ルキル、又は場合によりC1〜C3−アルキル又はハロゲン
により置換されたフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アル
キルアミンと反応させるか、又は ｂ）式IV: ［式中、R1、ｎ及びＸは前記のものを表わす］のω−ア
ルキル置換された５−メルカプトチアゾール又はこの化
合物の塩を、式V: HA Ｖ ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させ
るか、又は ｃ）式VI: HS−（CH2）ｎ−Ａ VI ［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わす］のω−メルカ
プトアルキルアミンを、式VII: ［式中、R1は前記のものを表わし、かつＹは塩素又は臭
素を表わす］の５−Ｙ−置換されたチアゾール又はこの
化合物のハロゲン化水素酸塩と反応させ、 かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的
に認容性の酸とのその塩に変えることにより、製造する
ことができる。
アゾール又はこの化合物の塩を、式III: Ｘ−（CH2）ｎ−Ａ III ［式中、Ａ及びｎは前記したものを表わし、かつＸは離
脱基、例えば塩素、臭素又はR4SO2O−（R4＝C1〜C4−ア
ルキル、又は場合によりC1〜C3−アルキル又はハロゲン
により置換されたフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アル
キルアミンと反応させるか、又は ｂ）式IV: ［式中、R1、ｎ及びＸは前記のものを表わす］のω−ア
ルキル置換された５−メルカプトチアゾール又はこの化
合物の塩を、式V: HA Ｖ ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させ
るか、又は ｃ）式VI: HS−（CH2）ｎ−Ａ VI ［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わす］のω−メルカ
プトアルキルアミンを、式VII: ［式中、R1は前記のものを表わし、かつＹは塩素又は臭
素を表わす］の５−Ｙ−置換されたチアゾール又はこの
化合物のハロゲン化水素酸塩と反応させ、 かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的
に認容性の酸とのその塩に変えることにより、製造する
ことができる。
方法ａ）の場合、特に溶剤中での反応は、室温から使
用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤の
存在下で行なわれる。溶剤としては、例えばジメチルホ
ルムアミド、又はケトン、例えばアセトン又はブタノン
を使用することができ、酸結合剤としては、無機塩基、
例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は３級有機塩
基、例えばトリエチルアミン又はピリジンを使用するこ
とができる。３級有機塩基、例えばトリエチルアミン又
はピリジンは、過剰量で使用する場合、同時に溶剤とし
ても使用することができる。
用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤の
存在下で行なわれる。溶剤としては、例えばジメチルホ
ルムアミド、又はケトン、例えばアセトン又はブタノン
を使用することができ、酸結合剤としては、無機塩基、
例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は３級有機塩
基、例えばトリエチルアミン又はピリジンを使用するこ
とができる。３級有機塩基、例えばトリエチルアミン又
はピリジンは、過剰量で使用する場合、同時に溶剤とし
ても使用することができる。
粗生成物の単離は、慣例の方法で、例えば、濾過、溶
剤の留去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。
得られた化合物の精製は、慣例の方法で、例えば溶剤か
らの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への
転換により行なわれる。
剤の留去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。
得られた化合物の精製は、慣例の方法で、例えば溶剤か
らの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への
転換により行なわれる。
出発物質として使用した式IIの５−メルカプトチアゾ
ールは、文献公知であるか、又は式VIII: ［式中、R1は前記のものを表わす］のチアゾール又はこ
の化合物のハロゲン化水素酸塩を、塩基、例えばアンモ
ニア水溶液又は苛性ソーダ溶液を用いて、場合により２
相混合物中で処理することにより製造することができ
る。もう１つの合成可能性は、式VIIのチアゾールと無
機硫化物、例えば硫化水素カリウムとの反応である。式
IIのメルカプトチアゾールは、更なる反応のために必ず
しも単離しなくてもよい。従って、例えば、式Ｉの本発
明の化合物を式VIIIのチアゾール及び式IIIのω−Ｘ−
アルキルアミンの混合物を塩基で処理することにより得
ることもでき、その際、その場で形成された式IIのメル
カプトチアゾールは、直接、式IIIのアルキルアミンと
反応する。
ールは、文献公知であるか、又は式VIII: ［式中、R1は前記のものを表わす］のチアゾール又はこ
の化合物のハロゲン化水素酸塩を、塩基、例えばアンモ
ニア水溶液又は苛性ソーダ溶液を用いて、場合により２
相混合物中で処理することにより製造することができ
る。もう１つの合成可能性は、式VIIのチアゾールと無
機硫化物、例えば硫化水素カリウムとの反応である。式
IIのメルカプトチアゾールは、更なる反応のために必ず
しも単離しなくてもよい。従って、例えば、式Ｉの本発
明の化合物を式VIIIのチアゾール及び式IIIのω−Ｘ−
アルキルアミンの混合物を塩基で処理することにより得
ることもでき、その際、その場で形成された式IIのメル
カプトチアゾールは、直接、式IIIのアルキルアミンと
反応する。
方法ｂ）において、反応は、溶融物の形で、所望によ
り溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又はキ
シレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の温
度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリ
ムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又はアミン、例えばピリジンの存在下で行な
われる。場合により、過剰量のアミン成分IVは、試薬、
塩基及び溶剤としても機能しうる。
り溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又はキ
シレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の温
度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリ
ムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又はアミン、例えばピリジンの存在下で行な
われる。場合により、過剰量のアミン成分IVは、試薬、
塩基及び溶剤としても機能しうる。
方法ｃ）による反応は、溶剤中で、室温から使用溶剤
の沸騰温度の間の温度で行なわれる。適当な溶剤は、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン又はケトン、例えばアセトン又はブタノ
ンである。塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム又は３級アミン、例えばピリジン
又はトリエチルアミンの添加は有利である。
の沸騰温度の間の温度で行なわれる。適当な溶剤は、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン又はケトン、例えばアセトン又はブタノ
ンである。塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム又は３級アミン、例えばピリジン
又はトリエチルアミンの添加は有利である。
出発物質として使用した式VIIのチアゾール及び式VI
のメルカプトアルキルアミンは、部分的に文献公知であ
るか、又は公知の方法により製造することができる。
のメルカプトアルキルアミンは、部分的に文献公知であ
るか、又は公知の方法により製造することができる。
場合により、得られた本発明の化合物は、生理学的認
容性の酸とのその塩に変られる。慣例の生理学的に認容
性の有機及び無機酸としては例えば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸がこれに該当す
る。更に、フォルトシュリッテ・デア・アルツナイミッ
テルフォアシュング（Arzneimittelforschung,第10巻、
224頁以降、Birkhaeuser Verlag,バーゼル及びシュトゥ
ットガルト、1966）から引用することができる。
容性の酸とのその塩に変られる。慣例の生理学的に認容
性の有機及び無機酸としては例えば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸がこれに該当す
る。更に、フォルトシュリッテ・デア・アルツナイミッ
テルフォアシュング（Arzneimittelforschung,第10巻、
224頁以降、Birkhaeuser Verlag,バーゼル及びシュトゥ
ットガルト、1966）から引用することができる。
酸付加塩は、一般的に、自体公知の方法で、遊離塩基
又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶
剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、ハロゲン化された炭化水素、例
えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例え
ばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチ
ルエステル中で混合することにより得られる。よりよい
結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用すること
ができる。更に、本発明の化合物Ｉの酸付加化合物の薬
剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の
溶解により製造することができる。
又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶
剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、ハロゲン化された炭化水素、例
えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例え
ばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチ
ルエステル中で混合することにより得られる。よりよい
結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用すること
ができる。更に、本発明の化合物Ｉの酸付加化合物の薬
剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の
溶解により製造することができる。
本発明による化合物は、疾病、殊に中枢神経系の疾病
（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧
の治療のために適当である。これらは、部分的にシナッ
プス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして、又はドーパミンアンタゴニ
ストとして、殊に有用な特性を有する。式Ｉの化合物
は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対す
る親和性を示す；式Ｉの化合物は、マウスの運動機能を
妨げ（光バリア檻（Lichtschrankenkaefigen）中で測
定）、かつ黒質（Substantia nigra）の片側性６−ヒド
ロキシドーパミン−障害を有するラットの回転行動に影
響を及ぼす（Brain Research24,485−493,1970）。
（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧
の治療のために適当である。これらは、部分的にシナッ
プス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして、又はドーパミンアンタゴニ
ストとして、殊に有用な特性を有する。式Ｉの化合物
は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対す
る親和性を示す；式Ｉの化合物は、マウスの運動機能を
妨げ（光バリア檻（Lichtschrankenkaefigen）中で測
定）、かつ黒質（Substantia nigra）の片側性６−ヒド
ロキシドーパミン−障害を有するラットの回転行動に影
響を及ぼす（Brain Research24,485−493,1970）。
新規化合物の作用は、受容体結合試験において示すこ
とができる： ラットの線条体（Striata）（Sprague Dawley,Charle
s River）を、除去後すぐに、0.32Mサッカロース溶液
（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介
して濾過し、濾液1000gで遠心分離し（４℃で５分）、
かつ得られた上澄を40000gで遠心分離した（４℃で10
分）。残分（膜）を、インキュベーション緩衝液（50mM
トリス−HCl、1mM MgCl2及び0.1％アスコルビン酸、pH
7.4）中に入れ、かつ37℃で20分間インキュベーション
した。引き続き、再懸濁及び再遠心分離により、インキ
ュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜を、少量
ずつ、液体窒素中で凍結させた。
とができる： ラットの線条体（Striata）（Sprague Dawley,Charle
s River）を、除去後すぐに、0.32Mサッカロース溶液
（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介
して濾過し、濾液1000gで遠心分離し（４℃で５分）、
かつ得られた上澄を40000gで遠心分離した（４℃で10
分）。残分（膜）を、インキュベーション緩衝液（50mM
トリス−HCl、1mM MgCl2及び0.1％アスコルビン酸、pH
7.4）中に入れ、かつ37℃で20分間インキュベーション
した。引き続き、再懸濁及び再遠心分離により、インキ
ュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜を、少量
ずつ、液体窒素中で凍結させた。
試験バッチ（1ml）は、膜（タンパク質380μｇ）、1n
M 3H−ADTN（NEN、Dreieich Germany、比放射能1.4TBq
/mmol）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から組成さ
れるか、又はａ）付加的に50nMスピペロン（非特異的結
合）又はｂ）試験物質を有して組成された。バッチは、
トリプリケート（Triplikate）として製造された。
M 3H−ADTN（NEN、Dreieich Germany、比放射能1.4TBq
/mmol）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から組成さ
れるか、又はａ）付加的に50nMスピペロン（非特異的結
合）又はｂ）試験物質を有して組成された。バッチは、
トリプリケート（Triplikate）として製造された。
インキュベーションの終了後（25℃で40分）に、バッ
チをガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）上で濾過
し、かつ氷冷洗浄緩衝液（トリス−HCl、pH7.4）で手短
に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
チをガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）上で濾過
し、かつ氷冷洗浄緩衝液（トリス−HCl、pH7.4）で手短
に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
競合曲線（Kompetitionskurven）の分析及び解離定数
の測定は、反復非線形回帰分析（iterative nichtlinea
re Regressionsanalyse）により、プログラム「リガン
ド（Ligand）」（Muson und Rodbard;Anal.Biochem.10
7,220,1980）に設定して行なった。
の測定は、反復非線形回帰分析（iterative nichtlinea
re Regressionsanalyse）により、プログラム「リガン
ド（Ligand）」（Muson und Rodbard;Anal.Biochem.10
7,220,1980）に設定して行なった。
試験物質のドーパミン−D2−受容体に対する親和性 例 Ki（nM） １ 12 ２ 3 ３ 19 ５ 18 ７ 9 本発明の化合物は、慣例の方法で、経口又は非経口
（皮下、静脈内、筋内、腹膜内）投与することができ
る。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽−腔を介
して行なうこともできる。
（皮下、静脈内、筋内、腹膜内）投与することができ
る。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽−腔を介
して行なうこともできる。
用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に
左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投
与で患者１人及び１日当たり約10〜500mg、及び非経口
投与で患者１人及び１日当たり約１〜100mgである。
左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投
与で患者１人及び１日当たり約10〜500mg、及び非経口
投与で患者１人及び１日当たり約１〜100mgである。
新規化合物は、慣例のガレヌス式適用形で、固体又は
液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することが
できる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、
作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充
填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤
剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／
又は噴霧ガスを用いて加工することができる（H.Sucker
等:Pharmazeutische Technologie、Thieme−Verlag,Stu
ttgart,1978参照）。こうして得られた適用物は、作用
物質を通常１〜99重量％含有する。
液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することが
できる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、
作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充
填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤
剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／
又は噴霧ガスを用いて加工することができる（H.Sucker
等:Pharmazeutische Technologie、Thieme−Verlag,Stu
ttgart,1978参照）。こうして得られた適用物は、作用
物質を通常１〜99重量％含有する。
次の例で、本発明を詳述する。
例 1. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−フェニルピ
ペリジニル）−エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロ
リド ２−アミノ−５−ブロム−４−メチルチアゾール9.65
g、２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−エチ
ルメルカプタン11.1g及び炭酸カリウム20.7gを、ジメチ
ルホルムアミド50ml中で30分間、80℃で撹拌した。反応
混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出し、
かつ有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残
分をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2、CH3OH（０〜20
％））により精製した。メタノール中への遊離塩基の溶
解及びエーテル性HClの添加により、ヒドロクロリドが
製造された。
ペリジニル）−エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロ
リド ２−アミノ−５−ブロム−４−メチルチアゾール9.65
g、２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−エチ
ルメルカプタン11.1g及び炭酸カリウム20.7gを、ジメチ
ルホルムアミド50ml中で30分間、80℃で撹拌した。反応
混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出し、
かつ有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残
分をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2、CH3OH（０〜20
％））により精製した。メタノール中への遊離塩基の溶
解及びエーテル性HClの添加により、ヒドロクロリドが
製造された。
収量4.8g（26％）；融点:205〜210℃ 2. 同様にして製造した： ２−アミノ−５−［２−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４
−フェニルピリジニル）−エチルチオ］−４−メチル−
チアゾール−ヒドロクロリド 収率:17％；融点:204〜206℃ 3. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−フェニルピ
ペラジニル）−エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロ
リド 収率:20％；融点:235〜237℃ 4. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニル）
エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロリド 収率:15％；融点:55℃より上（分解） 5. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（Ｎ−フェネチル
−Ｎ−プロピルアミノ）−エチルチオ］−チアゾールヒ
ドロクロリド 収率:25％；融点104℃ 6. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−ピリジン−
２−イルピペラジニル）−エチルチオ］−チアゾルタル
トレート 収率:20％；融点122〜123℃ 7. ２−アミノ−４−メチル−５−［３−（Ｎ−フェネチル
−Ｎ−プロピルアミノ）−プロピルチオ］−チアゾール
−タルトレート 収率:31％；融点:118〜120℃ ガレヌス適用形の例： Ａ） 錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を
圧縮する。
−フェニルピリジニル）−エチルチオ］−４−メチル−
チアゾール−ヒドロクロリド 収率:17％；融点:204〜206℃ 3. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−フェニルピ
ペラジニル）−エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロ
リド 収率:20％；融点:235〜237℃ 4. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニル）
エチルチオ］−チアゾール−ヒドロクロリド 収率:15％；融点:55℃より上（分解） 5. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（Ｎ−フェネチル
−Ｎ−プロピルアミノ）−エチルチオ］−チアゾールヒ
ドロクロリド 収率:25％；融点104℃ 6. ２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−ピリジン−
２−イルピペラジニル）−エチルチオ］−チアゾルタル
トレート 収率:20％；融点122〜123℃ 7. ２−アミノ−４−メチル−５−［３−（Ｎ−フェネチル
−Ｎ−プロピルアミノ）−プロピルチオ］−チアゾール
−タルトレート 収率:31％；融点:118〜120℃ ガレヌス適用形の例： Ａ） 錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を
圧縮する。
例１の物質 40mg トウモロコシ澱粉 120mg ゼラチン 13.5mg 乳糖 45mg エーロシル（Aerosil） （超顕微鏡的微細粒子形の化
学的に純粋なケイ酸） 2.25mg ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての） 6.75mg Ｂ） 例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖衣材料 60mg 核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニ
ルピロリドン−酢酸ビニル−混合物（60:40）１部から
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうし
て製造された糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティン
グを施す。
学的に純粋なケイ酸） 2.25mg ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての） 6.75mg Ｂ） 例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖衣材料 60mg 核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニ
ルピロリドン−酢酸ビニル−混合物（60:40）１部から
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうし
て製造された糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティン
グを施す。
Ｃ）例２の物質10gを、水5000ml中に、NaClの添加下で
溶かし、かつ0.1N NaOHを用いてpH6.0に調節して、血
液等張液が得られる。それぞれこの溶液1mlを、アンプ
ル中に充填し、かつ滅菌する。
溶かし、かつ0.1N NaOHを用いてpH6.0に調節して、血
液等張液が得られる。それぞれこの溶液1mlを、アンプ
ル中に充填し、かつ滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/16 25/16 25/18 25/18 Ｃ０７Ｄ 277/54 Ｃ０７Ｄ 277/54 417/14 417/14 (72)発明者 ウンガー，リリアーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ−6700 ルートヴ ィッヒス ハーフェン ヴォルシュトラ ーセ 129 (72)発明者 テシェンドルフ，ハンス−ユルゲン ドイツ連邦共和国 Ｄ−6724 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュト ラーセ ５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/12 A61K 31/427 A61K 31/4439 A61K 31/454 A61K 31/496 A61P 9/12 A61P 25/16 A61P 25/18 C07D 277/54 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式I: ［式中、R1は、Ｈ、C1〜C5−アルキル、場合によりハロ
ゲン、C1〜C5−アルキル又はC1〜C5−アルコキシにより
置換されたフェニル、並びにチエニルを表わし、ｎは、
２〜６の整数を表わし、Ａは、NR2R3（ここで、R2及びR
3は、同じか又は異なっていてよく、水素、場合により
フェニル又はチエニルにより置換されていてよいC1〜C5
−アルキルを表わす）か又は基： （ここで、Arは、場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5
−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換され
たフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニ
ル基を表わす）を表わす］のアミノアルキル置換された
５−メルカプトチアゾール並びに生理学的に認容性の酸
とのその塩。 - 【請求項２】請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換
された５−メルカプトチアゾールの製法において、 ａ）式II: ［式中、R1は前記のものを表わす］の５−メルカプトチ
アゾール又はこの化合物の塩を、式III: Ｘ−（CH2）ｎ−Ａ III ［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わし、かつＸは離脱
基である塩素、臭素又はR4SO2O−（R4＝C1〜C4−アルキ
ル、又はC1〜C3−アルキル又はハロゲンにより置換され
ていてよいフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アルキルア
ミン又はこの化合物の塩と反応させ、 かつこうして得られた化合物を、場合により生理学的に
認容性の酸とのその塩に変えることを特徴とする、請求
項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカ
プトチアゾールの製法。 - 【請求項３】請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換
された５−メルカプトチアゾールの製法において、 ｂ）式IV: ［式中、R1、ｎ及びＸは前記のものを表わす］のω−Ｘ
−アルキル置換された５−メルカプトチアゾール又はこ
の化合物の塩を、式V: HA Ｖ ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応さ
せ、 かつこうして得られた化合物を、場合により生理学的に
認容性の酸とのその塩に変えることを特徴とする、請求
項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカ
プトチアゾールの製法。 - 【請求項４】請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換
された５−メルカプトチアゾールの製法において、 ｃ）式VI: HS−（CH2）ｎ−Ａ VI ［式中、Ａ及びｎは、前記のものを表わす］のω−メル
カプトアルキルアミンを、式VII: ［式中、R1は前記のものを表わし、かつＹは塩素又は臭
素を表わす］の５−Ｙ−置換されたチアゾール又はこの
化合物のハロゲン化水素酸塩と反応させ、 かつこうして得られた化合物を、場合により生理学的に
認容性の酸とのその塩に変えることを特徴とする、請求
項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカ
プトチアゾールの製法。 - 【請求項５】請求項１記載の式Ｉの５−メルカプトチア
ゾールを含有するパーキンソン病の治療のための医薬
品。 - 【請求項６】請求項１記載の式Ｉの５−メルカプトチア
ゾールを含有する精神分裂病の治療のための医薬品。 - 【請求項７】請求項１記載の式Ｉの５−メルカプトチア
ゾールを含有する高血圧の治療のための医薬品。
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-
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |