JPH06508112A

JPH06508112A - アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用

Info

Publication number: JPH06508112A
Application number: JP4509161A
Authority: JP
Inventors: レンデンバッハ−ミュラー，ベアトリーチェ; ウンガー，リリアーネ; テシェンドルフ，ハンス−ユルゲン
Original assignee: ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-06-15
Filing date: 1992-05-08
Publication date: 1994-09-14
Anticipated expiration: 2017-03-04
Also published as: DK0589903T3; JP3262794B2; EP0589903B1; CA2111439A1; US5418235A; DE4119756A1; EP0589903A1; ATE170850T1; WO1992022540A1; ES2120445T3; DE59209494D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用本発明は、アミノアルキル置換された５−メルカプトチアジアゾール、その製造並びに疾病の治療のためのその使用に関する。

米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３７１７６５１号明細書中に、とりわけ、除草剤特性を有する５−メルカプト−置換されたチアゾールが記載されている。

さて１式■：Ｃ式中、Ｒ′ハ、Ｈ，Ｃ，〜ｃ、−フルキル、場合により、ハロゲン、０１〜Ｃ，−アルキル又は０１〜Ｃ，−アルコキシにより置換されたフェニル、並びにチェニルを表わし、ｎは、２〜６の整数を表わし、Ａは、ＮＲ１Ｒ１（ここで、Ｒ２及びＲ１は、同じか又は具なっていてよく、水素、場合によりフェニル又はチェニルにより置換されていてよいＣ１〜Ｃ１−アルキルを表わす）を表わすか又は基：（ここで、Ａｒは、場合によりＣ０〜Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃｓ−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチェニル基を表わす・）を表わすコのアミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール並びに生理学的に認容性の酸とのその塩が、疾病の治療に適当であることが分かった。

式１中、Ｒ１は、特にＨ，Ｃ，〜Ｃ，−アルキルを表わし、Ａは、特に、又はフェニル又はチェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ，−アルキルを表わし、かっｎは特に２又は３を表わす。

式１の化合物は、［式中、Ｒ１は前記のものを表わす］の５−メルカプトチアゾール又はこの化合物の塩を、式ＩＩＩ：Ｘ−（ｃＨｔ）　、−Ａ　Ｉ　Ｉ　Ｉ［式中、Ａ及びｎは前記したものを表わし、がっＸは離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ’５ＯＩＯ−（Ｒ’＝０１〜Ｃ４−アルキル、又は場合によりｃｌ〜Ｃ３ −アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アルキルアミンと反応させるか、又はｂ）式Ｉｖ：［式中、Ｒ１、ｎ及びＸは前記のものを表わすコのω−アルキル置換された５− メルカプトチアゾール又はこの化合物の塩を、式Ｖ：ＨＡ　Ｖ［式中、Ａは前記のものを表わすコのアミンと反応させるか、又はＣ）式■Ｉ：Ｒ３−（ＣＨｉ）　、−Ａ　Ｖ　１［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わす］のω−メルカプトアルキルアミンを、式Ｖｌｌ：［式中、Ｒ１は前記のものを表わし、かっＹは塩素又は臭素を表わすコの５−Ｙ −置換されたチアゾール又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩と反応させ、かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的に認容性の酸とのその塩に変えることにより、製造することができる。

方法ａ）の場合、特に溶剤中での反応は、室温から使用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤の存在下で行なわれる。溶剤としては、例えばジメチルホルムアミド、又はケトン、例えばアセトン又はブタノンを使用することができ、酸結合剤としては、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は３級有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンを使用することができる。

３！＆有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンは、過剰量で使用する場合、同時に溶剤としても使用することができる。

粗生成物の単離は、慣例の方法で、例えば、濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。得られた化合物の精製は、慣例の方法で、例えば溶剤からの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への転換により行なわれる。

出発物質として使用した式Ｉ■の５−メルカプトチアゾールは、文献公知であるか、又は式ＶＩＩＩ：［式中、Ｒ１は前記のものを表わすコのチアゾール又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩を、塩基、例えばアンモニア水溶液又は苛性ソーダ溶液を用いて、場合により２相混合物中で処理することにより製造することができる。もう１つの合成可能性は、式Ｖｌｌのチアゾールと無機硫化物、例えば硫化水素カリウムとの反応である０式ＩＩのメルカプトチアゾールは、更なる反応のために必ずしも単離しなくてもよい、従って、例えば、式１の本発明の化合物を式ＶＩＩＩのチアゾール及び式ＩＩＩのω−Ｘ−アルキルアミンの混合物を塩基で処理することにより得ることもでき、その際、その場で形成された式ＩＩのメルカプトチアゾールは、直接、式ＩＩＩのアルキルアミンと反応する。

方法ｂ）において、反応は、溶融物の形で、所望により溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又はキシレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で、特に塩基、倒えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアミン、例えばピリジンの存在下で行なわれる。場合により、過剰量のアミン成分ＩＶは、試薬、塩基及び溶剤としても機能しうる。

方法Ｃ）による反応は、溶剤中で、室温から使用溶剤の沸騰温度の間の温度で行なわれる。適当な溶剤は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、夢トラヒドロフラン又はケトン、例えばアセトン又はブタノンである。塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は３級アミン、例えばピリジン又はトリエチルアミンの添加は有利である出発物質として使用した式ＶＩＩのチアゾール及び式ＶＩのメルカプトアルキルアミンは、部分的に文献公知であるか、又は公知の方法により製造することができる。

場合により、得られた本発明の化合物は、生理学的認容性の酸とのその塩に変られる。慣例の生理学的に認容性の有機及び無機酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸がこれに該当する。更に、フォルトシュリッチ°デア・アルツナイミッテルフォアシュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇｌ第１０巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ。

バーゼル及びシュトウットガルト、１９６６）から引用することができる。

酸付加塩は、一般的に、自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパツール、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例えばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチルエステル中で混合することにより得られる。よりよい結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用することができる。更に、本発明の化合物■の酸付加化合物の薬剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の溶解により製造することができる。

本発明による化合物は、疾病、殊に中枢神経系の疾病（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧の治療のために適当である。これらは、部分的にシナラプス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するドーパミン受容体として、又はドーパミンアンタゴニストとして、殊に有用な特性を有する０式１の化合物は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対する親和性を示す；式 ■の化合物は、マウスの運動機能を妨げ（光バリア檻（Ｌｉｃｈｔｓｃｈｒａｎｋｅｎｋａｅｆｉｇｅｎ）中で測定）、かっ黒質（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ）の片側性６−ヒトロキシドーバミンー障害を有するラットの回転行動に影響を及ぼす（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ２４，４８５−４９３．１９７０）。

新規化合物の作用は、受容体結合試験において示すことができる：ラットの線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）を、除去後すぐに、０．３２Ｍサッカロース溶液（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介して濾過し、濾液１０００ｇで遠心分離しく４℃で５分）、かつ得られた上澄を４００００ｇで遠心分離した（４℃ で１０分）、残分（膜）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭＭｇＣＩ、及び０．１％アスコルビン酸、ｐＨ７゜４）中に入れ、かつ３７℃で２０分間インキュベーションした。引き続き、再！！！濁及び再遠心分離により、インキュベージコン緩衝液を用いて２回洗浄した。膜を、少量ずつ、液体窒素中で凍結させた。

試験パッチ（１ｍ　ｌ　）は、膜（タンパク質３８０μｇ　）　、１　ｎＭ　’ Ｈ−ＡＤＴＮ　（ＮＥＮ、　Ｄｒｅｉｅｉｃｈ　Ｇｅｒｍａｎｙ、比放射能１．４ＴＢｑ／ｍｍｏ　ｌ　）及び０．１μＭ　５ＣＨ２３３９０（完全結合）から組成されるか、又はａ）付加的に５０ｎＭスビペロン（非特異的結合）又はｂ）試験物質を有して組成された。パッチは、トリブリケート（Ｔｒｉｐｌｉｋａｔｅ）として製造された。

インキュベーションの終了後（２５℃で４０分）に、パッチをガラス繊維フィルター（ｌｆｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ）上で濾過し、かつ水冷洗浄緩衝液（トリス −ＭＣＩ、ｐＨ７，４）で手短に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合は、完全結合の約４０〜５０％であった。

競合曲線（Ｋｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎｓｋｕｒｖｅｎ　）の分析及び解離定数の測定は、反復非線形回帰分析（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ　ｎ１ｃｈｔｌｉｎｅａｒｅ　Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓａｎａｌｙｓｅ）により、プログラム「リガンド（Ｌｉｇａｎｄ）Ｊ　（Ｍｕｓｏｎ　ｕｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ；Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１０７．２２０．１９８０）に設定して行なった。

試験物質のドーパミン−Ｄ２−受容体に対する親和性例　Ｋｉ（ｎＭ）本発明の化合物は、慣例の方法で、経口又は非経口（皮下、静脈内、筋肉、腹膜内）投与することができる。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽一腔を介して行なうこともできる。

用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投与で患者１人及び１日当たり約１０〜５００ｍｇ、及び非経口投与で患者１人及び１日当たり約１〜１００ｍｇである。

新規化合物は、慣例のガレメス式適用形で、固体又は液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することができる、これらは、慣例の方法で製造される。その際、作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴霧ガスを用いて加工することができる（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ等：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｔｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉａ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７８参照）、こうして得られた適用物は、作用物質を通常１〜９９重量％含有する。

次の例で、本発明を詳述する。

例１゜２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−フェニルピペリジニル）−エチルチオコーチアゾール−ヒドロクロリド２−アミノ−５−ブロム−４−メチルチアゾール９゜６５ｇ、２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−二チルメルカブタン１１．１ｇ及び炭酸カリウム２０．７ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中で３０分間、８０℃で撹拌した０反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出し、かつ有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分をクロマトグラフィー（Ｓ　ｉｏ、；　ＣＨＩＣＩ！、ＣＨ，０Ｈ（０〜２０％））により精製した。メタノール中への遊離塩基の溶解及びエーテル性ＭＣＩの添加により、ヒドロクロリドが製造された。

収量４．８ｇ　（２６％）；融点＝２０５〜２１ｏ℃２、　同様にして製造した：２−アミノ−５−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジニル）−エチルチオゴー４−メチル−チアゾール−ヒドロクロリド収率：１７％；融点：２０４〜２０６℃３゜２−アミノ−４−メチル−５−［２−（４−フェニルビベラジニル）−エチルチオコーチアゾール−ヒドロクロリド収率：２０％；融点二２３５〜２３７℃４゜２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニル）エチルチオコーチアゾール−ヒドロクロリド収率：１５％：融点＝５５℃より上（分解）５゜２−アミノ−４−メチル−５−［２−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−プロピルアミノ） −二チルチオコーチアゾールヒドロクロリド収率：２５％：融点１０４℃ ６゜２−アミノ−４−メチル−５−、［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジニル）−エチルチオコーチアゾールタルトレート収率：２０％：融点１２２〜１２３℃ ２−アミノ−４−メチル−５−［３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−プロピルアミノ） −プロピルチオコーチアゾール−タルトレート収率：３１％；融点＝１１８〜１２０℃ガレヌス適用形の例：Ａ）　錠剤圧縮機で、慣例の方法で１次の組成の錠剤を圧縮する。

例１の物質　４０ｍｇトウモロコシ澱粉　１２０ｍｇゼラチン　１３．５ｍｇ乳糖　４５ｍｇエーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）■（超顕微鏡的微細粒子形の化学的に純粋なケイ酸）　２．２５ｍｇ　−ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての）６．７５ｍｇＢ）例４の物質　２０ｍｇ核材料　６０ｍｇ糖衣材料　６０ｍｇ核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニルピロリドン−酢酸ビニル −混合物（６０：４０）１部からなる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうして製造された糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティングを施す。

Ｃ）例２の物質Ｌｏｇを、水５０００ｍｌ中に、ＮａＣ１の添加下で溶カル、かっＯ，ＩＮ　ＮａＯＨを用いてｐＨ６，０に調節して、血液等張液が得られる。

それぞれこの溶液１ｍｌを、アンプル中に充填し、かつ滅菌する。

フロントページの続き（７２）発明者　ウンガー、リリアーネドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒス　ハーフエン　ヴオルシュトラーセ（７２）発明者　テシェンドルフ、ハンスーユルゲンドイツ連邦共和国　Ｄ−６７２４ドウーデンホーフェン　ゲオルクーヌスーシュトラーセ５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシにより置換されたフェニル、並びにチエニルを表わし、ｎは、２〜６の整数を表わし、Ａは、ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同じか又は異なっていてよく、水素、場合によりフェニル又はチエニルにより置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキルを表わす）か又は基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ａｒは、場合によりＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニル基を表わす）を表わす］のアミノアルキル置換された５ −メルカブトチアゾール並びに生理学的に認容性の酸とのその塩。
２．請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾールの製法において、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１は前記のものを表わす］の５−メルカブトチアゾール又はこの化合物の塩を、式ＩＩＩ：Ｘ−（ＣＨ２）２ −ＡＩＩＩ〔式中、Ａ及びｎは前記のものを表わし、かつＸは離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ４ＳＯ２Ｏ−（Ｒ４＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は場合によりＣ１〜Ｃ３− アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニル）を表わす］のω−Ｘ−アルキルアミン又はこの化合物の塩と反応させるか、又はｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｒ１、ｎ及びＸは前記のものを表わす］のω−Ｘ−アルキル置換された５−メルカブトチアゾール又はこの化合物の塩を、式Ｖ：ＨＡＶ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させるか、又はｃ）式ＶＩ：ＨＳ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＶＩ［式中、Ａ及びｎは、前記のものを表わす］のω−メルカプトアルキルアミンを、式ＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ［式中、Ｒ１は前記のものを表わし、かつＹは塩素又は臭素を表わす］の５−Ｙ−置換されたチアゾール又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩と反応させ、かつこうして得られた化合物を、場合により生理学的に認容性の塩とのその塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカブトチアゾールの製法。
３．疾病の治療の際に使用するための、請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された５−メルカブトチアゾール。
４．中枢神経系の疾病又は高血圧を伴って現われる疾病に対する医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの５−メルカブトチアゾールの使用。