JP3051172B2 - アミノアルキル置換された２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、その製造並びに使用 - Google Patents
アミノアルキル置換された２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、その製造並びに使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノアルキル置換された２−アミノ−1,
3,4−チアジアゾール、その製造並びに疾病治療のため
の使用に関する。
3,4−チアジアゾール、その製造並びに疾病治療のため
の使用に関する。
英国特許出願公開第053085号明細書には、鎮咳、鎮
痛、解熱及び低血糖性作用を示すアミノアルキルチアジ
アゾールが記載されている。
痛、解熱及び低血糖性作用を示すアミノアルキルチアジ
アゾールが記載されている。
一般式I: ［式中、 ｎは、２〜６の整数を表し、 Ａは、基 （その際、Arは場合によりC1〜C5−アルキル基、C1〜C5
−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ
基、トリフルオルメチル基又はシアノ基で１置換された
フェニル環、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基
を表す）である］のアミノアルキル置換された２−アミ
ノ−1,3,4−チアジアゾール誘導体、並びにその生理学
的に認容される酸との塩が、重要な薬理学的特性を有す
ること判明した。
−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ
基、トリフルオルメチル基又はシアノ基で１置換された
フェニル環、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基
を表す）である］のアミノアルキル置換された２−アミ
ノ−1,3,4−チアジアゾール誘導体、並びにその生理学
的に認容される酸との塩が、重要な薬理学的特性を有す
ること判明した。
式Ｉ中、Ａは有利には ［式中、Arは非置換のフェニル基、ピリジル基又はピリ
ミジニル基を表し、ｎは有利には２、３又は４を表す］
を表す。
ミジニル基を表し、ｎは有利には２、３又は４を表す］
を表す。
式Ｉの化合物は、 ａ）式II: ［式中、ｎは冒頭に定義したものを表し、Ｘは離脱基、
例えば塩素原子、臭素原子又はRSO2O−（その際、ＲはC
1〜C4−アルキル基又は場合によりC1〜C3−アルキル基
又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である）を表
す］のω−Ｘ−アルキルチアジアゾール又はこれらの化
合物のハロゲン化水素酸の塩を、式III: HA III ［式中、Ａは上記のものを表す］のアミンと反応させる
か、又は ｂ）式IV: HO2C−（CH2）ｎ−Ａ IV ［式中、Ａ及びｎは冒頭に定義したものを表す］のω−
アミノカルボン酸を、チオセミカルバジドと反応させ、 次いで得られた化合物を場合により生理学的に認容され
る酸との塩に転化することにより、製造することができ
る。
例えば塩素原子、臭素原子又はRSO2O−（その際、ＲはC
1〜C4−アルキル基又は場合によりC1〜C3−アルキル基
又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である）を表
す］のω−Ｘ−アルキルチアジアゾール又はこれらの化
合物のハロゲン化水素酸の塩を、式III: HA III ［式中、Ａは上記のものを表す］のアミンと反応させる
か、又は ｂ）式IV: HO2C−（CH2）ｎ−Ａ IV ［式中、Ａ及びｎは冒頭に定義したものを表す］のω−
アミノカルボン酸を、チオセミカルバジドと反応させ、 次いで得られた化合物を場合により生理学的に認容され
る酸との塩に転化することにより、製造することができ
る。
方法ａ）の場合には、該反応は溶融物中で、所望の場
合には溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又
はキシレンの存在下で、室温から使用される溶剤の沸点
までの温度で、有利には塩基、例えばナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、アミン、例えばピリジンの
存在下で行う。場合によりアミン成分IVを過剰でリガン
ト、塩基及び溶剤として機能させてもよい。
合には溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又
はキシレンの存在下で、室温から使用される溶剤の沸点
までの温度で、有利には塩基、例えばナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、アミン、例えばピリジンの
存在下で行う。場合によりアミン成分IVを過剰でリガン
ト、塩基及び溶剤として機能させてもよい。
出発物質として使用される式IIのω−Ｘ−アルキルチ
アジアゾールは、例えば式V: HO2C−（CH2）ｎ−Ｘ Ｖ ［式中、ｎ及びＸは、上記のものを表す］のω−Ｘ−置
換カルボン酸の、チオセミカルバジドとの反応により製
造することができる。式Ｖのカルボン酸は、主として文
献から公知であるか、又は公知の方法で製造することが
できる。
アジアゾールは、例えば式V: HO2C−（CH2）ｎ−Ｘ Ｖ ［式中、ｎ及びＸは、上記のものを表す］のω−Ｘ−置
換カルボン酸の、チオセミカルバジドとの反応により製
造することができる。式Ｖのカルボン酸は、主として文
献から公知であるか、又は公知の方法で製造することが
できる。
方法ｂ）による反応は、希釈剤又は溶剤、有利には強
酸、例えば濃硫酸の存在下で、好ましくは室温から使用
される溶剤の沸点までの温度で行う。完全な反応はエダ
クトに依存し、一般的には１〜６時間以内に終了させ
る。該反応生成物は常法で単離し、精製することができ
る。出発物質として使用される式IVのω−アミノカルボ
ン酸は一部公知であるか、又は自体公知の方法で、式Ｖ
のω−置換カルボン酸の式IIIのアミンとの反応により
得られる。
酸、例えば濃硫酸の存在下で、好ましくは室温から使用
される溶剤の沸点までの温度で行う。完全な反応はエダ
クトに依存し、一般的には１〜６時間以内に終了させ
る。該反応生成物は常法で単離し、精製することができ
る。出発物質として使用される式IVのω−アミノカルボ
ン酸は一部公知であるか、又は自体公知の方法で、式Ｖ
のω−置換カルボン酸の式IIIのアミンとの反応により
得られる。
出発物質として使用される式IVのω−アミノカルボン
酸は文献から公知であるか、又は式IIIのアミンを式Ｖ
のカルボン酸でアルキル化することにより得られる。
酸は文献から公知であるか、又は式IIIのアミンを式Ｖ
のカルボン酸でアルキル化することにより得られる。
場合により、得られた本発明による化合物を、生理学
的に認容される酸との酸付加塩に転化させる。常用の生
理学的に認容される有機及び無機酸は、例えば塩酸、臭
化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒酸、アジピン酸又は安息香酸が該当する。更
に、Fortschritte der Arzneimittelforschung Bd.10,
p.224f.,Birkhaeuser Verlag,Basel und Stuttgart,196
6,から借用することができる。
的に認容される酸との酸付加塩に転化させる。常用の生
理学的に認容される有機及び無機酸は、例えば塩酸、臭
化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒酸、アジピン酸又は安息香酸が該当する。更
に、Fortschritte der Arzneimittelforschung Bd.10,
p.224f.,Birkhaeuser Verlag,Basel und Stuttgart,196
6,から借用することができる。
酸付加塩は、一般的には自体公知の方法で、遊離塩基
又はそれらの溶液を相応する酸又はそれらの溶液と、有
機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エ
タノール又はプロパノール、ハロゲン化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチル
エーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例えば
アセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチル
エステル中で混合させることにより得られる。良好な晶
出には、上記溶剤の混合物を使用してもよい。更に、製
薬学的に代表される、本発明による式Ｉの酸付加塩化合
物の水溶液は、遊離塩基を酸性水溶液中に溶解させるこ
とにより製造することができる。
又はそれらの溶液を相応する酸又はそれらの溶液と、有
機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エ
タノール又はプロパノール、ハロゲン化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチル
エーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例えば
アセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチル
エステル中で混合させることにより得られる。良好な晶
出には、上記溶剤の混合物を使用してもよい。更に、製
薬学的に代表される、本発明による式Ｉの酸付加塩化合
物の水溶液は、遊離塩基を酸性水溶液中に溶解させるこ
とにより製造することができる。
本発明による化合物は、疾病治療、特に中枢神経系の
疾病（例えばパーキンソン病、精神分裂病）並びに高血
圧の治療に適している。該化合物は、特に部分的にシナ
ップス前のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして又はドーパミン拮抗剤として
の特性を有する。式Ｉの化合物は、受容体結合試験でド
ーパミン受容体に対する親和力を示す。これはマウスの
運動機能を抑制し（光バリヤケージ（Lichtschrankenka
efigen）中で測定）、黒質の片側の６−ヒドロキシドー
パミン損傷部位を有するラットの回転挙動に影響を与え
る（Brain Research 24,485−493,1970）。
疾病（例えばパーキンソン病、精神分裂病）並びに高血
圧の治療に適している。該化合物は、特に部分的にシナ
ップス前のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして又はドーパミン拮抗剤として
の特性を有する。式Ｉの化合物は、受容体結合試験でド
ーパミン受容体に対する親和力を示す。これはマウスの
運動機能を抑制し（光バリヤケージ（Lichtschrankenka
efigen）中で測定）、黒質の片側の６−ヒドロキシドー
パミン損傷部位を有するラットの回転挙動に影響を与え
る（Brain Research 24,485−493,1970）。
新規化合物の作用は、受容体結合試験で示すことがで
きる： ラットの線条体（Sprague Dawley,Charles River）を
切除した後、すぐに0.32Mサッカロース溶液（０℃）中
で均質化した。該均質物をガーゼを介して濾過し、濾液
を1000gで遠心分離（４℃で５分間）し、生じた上澄を4
0000gで遠心分離した（４℃で10分間）。残留物（膜）
をインキュベーション緩衝剤（50mMトリス−HCl、1mM
MgCl2及び0.1％アスコルビン酸、pH値7.4）に捕集し、3
7℃で20分間インクベーションした。引続き、再懸濁及
び再遠心分離によりインキュベーション緩衝剤で２回洗
浄した。膜を分割して液体窒素に凍結させた。
きる： ラットの線条体（Sprague Dawley,Charles River）を
切除した後、すぐに0.32Mサッカロース溶液（０℃）中
で均質化した。該均質物をガーゼを介して濾過し、濾液
を1000gで遠心分離（４℃で５分間）し、生じた上澄を4
0000gで遠心分離した（４℃で10分間）。残留物（膜）
をインキュベーション緩衝剤（50mMトリス−HCl、1mM
MgCl2及び0.1％アスコルビン酸、pH値7.4）に捕集し、3
7℃で20分間インクベーションした。引続き、再懸濁及
び再遠心分離によりインキュベーション緩衝剤で２回洗
浄した。膜を分割して液体窒素に凍結させた。
試験バッチ（1ml）は膜（蛋白質380μｇ）、1nM 3H
−ADTN（NEN,Dreieich Germany,比放射能 1.4TBq/ミリ
モル）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から、又は
ａ）付加的に50nM Spiperon（比特異性結合）とともに
又はｂ）試験物質とともに組成される。該バッチを、ト
リプリケート（triplikate）として製造した。
−ADTN（NEN,Dreieich Germany,比放射能 1.4TBq/ミリ
モル）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から、又は
ａ）付加的に50nM Spiperon（比特異性結合）とともに
又はｂ）試験物質とともに組成される。該バッチを、ト
リプリケート（triplikate）として製造した。
インキュベーション（25℃で40分間）終了後、バッチ
をガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を介して濾過
し、氷冷した洗浄緩衝剤（トリス−HCl,pH値7.4）で手
短に洗浄した。フィルター上に残留した放射能を、液体
シンチレーション計数を用いて測定した。比特異性結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
をガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を介して濾過
し、氷冷した洗浄緩衝剤（トリス−HCl,pH値7.4）で手
短に洗浄した。フィルター上に残留した放射能を、液体
シンチレーション計数を用いて測定した。比特異性結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
競合曲線（Kompetitionskurven）の評価及び解離定数
の測定を反復性の非線形回帰分析（nichtlieare Regres
sionsanalyse）を介して、プログラム“Ligand"（Muson
und Rodbard:Anal.Biochem.107,220,1980）に準拠して
行った。
の測定を反復性の非線形回帰分析（nichtlieare Regres
sionsanalyse）を介して、プログラム“Ligand"（Muson
und Rodbard:Anal.Biochem.107,220,1980）に準拠して
行った。
ドーパミン−D2−受容体に対する試験物質の親和性 例 Ki（nM） 4 30 7 30 10 32 18 5 19 10 21 44 24 37 本発明による化合物を常法で経口的又は非経口的（皮
下、静脈内、筋肉、腹膜内）に投与することができる。
適用は、蒸気又はスプレーで鼻咽腔を通過させて行う。
下、静脈内、筋肉、腹膜内）に投与することができる。
適用は、蒸気又はスプレーで鼻咽腔を通過させて行う。
計量供給は、年齢、患者の病状及び体重、並びに適用
方法に依る。一般的には、１日当りの作用物質用量は、
１人の患者に対して１日当り、経口投与の場合には10〜
500mg、非経口投与の場合には１人の患者に対して１日
当り、１〜100mgである。
方法に依る。一般的には、１日当りの作用物質用量は、
１人の患者に対して１日当り、経口投与の場合には10〜
500mg、非経口投与の場合には１人の患者に対して１日
当り、１〜100mgである。
新規の化合物は、ガレーン式適用型で、固体又は液
体、例えば錠剤、皮膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖
衣丸、座薬、溶液又はスプレーとして使用することがで
きる。これらは常法により製造することができる。その
際、該作用物質は、常用のガレーン式助剤、例えば錠剤
結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流れ調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防
止剤及び／又は噴射ガスに加工することができる（H.Su
cker等によるPharmazeutishce Technologie,Thieme出
版、Stuttgart,1978参照）。このようにして得られた適
用物は、作用物質を通常１〜99重量％の量で含有する。
体、例えば錠剤、皮膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖
衣丸、座薬、溶液又はスプレーとして使用することがで
きる。これらは常法により製造することができる。その
際、該作用物質は、常用のガレーン式助剤、例えば錠剤
結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流れ調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防
止剤及び／又は噴射ガスに加工することができる（H.Su
cker等によるPharmazeutishce Technologie,Thieme出
版、Stuttgart,1978参照）。このようにして得られた適
用物は、作用物質を通常１〜99重量％の量で含有する。
次に、本発明を以下の実施例につき詳細に説明する。
例１ ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニル）
−エチル］−1,3,4−チアジアゾール−ジ−ヒドロクロ
リド ２−アミノ−５−（２−クロルエチル）−1,3,4−チ
アジアゾール4.5g、４−フェニルピペラジン8.9g及びヨ
ウ化ナトリウム0.2gをトルエン70ml中で４時間加熱して
80℃にした。トリメチルアミン3.8mlの添加後、更に該
温度で５時間撹拌し、室温に冷却し、生じた固体を吸引
濾過し、塩化メチレンと2N HClに分配した。水相から
分離し5N NaOHでアルカリ性に調整した。pH値６〜７で
析出する固体を吸引濾過し、水及びアセトンで洗浄し、
エタノール中に捕集し、エチレン系HClを加えた。形成
した結晶を吸引濾過し、真空中で乾燥した。
−エチル］−1,3,4−チアジアゾール−ジ−ヒドロクロ
リド ２−アミノ−５−（２−クロルエチル）−1,3,4−チ
アジアゾール4.5g、４−フェニルピペラジン8.9g及びヨ
ウ化ナトリウム0.2gをトルエン70ml中で４時間加熱して
80℃にした。トリメチルアミン3.8mlの添加後、更に該
温度で５時間撹拌し、室温に冷却し、生じた固体を吸引
濾過し、塩化メチレンと2N HClに分配した。水相から
分離し5N NaOHでアルカリ性に調整した。pH値６〜７で
析出する固体を吸引濾過し、水及びアセトンで洗浄し、
エタノール中に捕集し、エチレン系HClを加えた。形成
した結晶を吸引濾過し、真空中で乾燥した。
収量:2.5g（25％） 融点:186−188℃ 例１と同様に製造した： 2. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリミド−２−イル
ピペエラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール
−トリヒドロクロリド 収率:27％ 融点:148℃（分解） 3. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペリジニ
ル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール−ジヒドロク
ロリド 収率:54％ 融点:178−181℃ 4. ２−アミノ−５−［２−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジル）−エチル］−1,3,4−チアジ
アゾール−ヒドロクロリド 収率:79％ 融点:183−184℃ 5. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリミジン−２−イ
ルピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール
−ヒドロクロリド 収率:22％ 融点:140℃（分解） 6. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−メトキシフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ヒドロクロリド 収率:31％ 融点:180℃（分解） 7. ２−アミノ−５−［２−（４−（４−クロルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）−エチル］−
1,3,4−チアジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:20％ 融点:154℃（分解） 8. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−フルオルフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ヒドロクロリド 収率:27％ 融点:187−189℃ 9. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニルピペリジニ
ル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロク
ロリド 収率:20％ 融点:225−226℃ 10. ２−アミノ−５−［３−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジニル）−プロピル］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:17％ 融点:170−172℃ 11. ２−アミノ−５−［３−（４−（２−フルオルフ
ェニル）−ピペラジニル）−プロピル］−1.3.4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:22％ 融点:165−166℃ 12. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニルピペラジ
ニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:42％ 融点:199−201℃ 13. ２−アミノ−５−［３−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジ
アゾール−ヒドロクロリド 収率:19％ 融点:154−155℃ 14. ２−アミノ−５−［４−（４−フェニルピペラジ
ニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロク
ロリド 収率:23％ 融点:244−245℃ 15. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ジヒドロクロリド 収率:23％ 融点:196℃ 16. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−トリフルオ
ルメチルフェニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,
4−チアジアゾール−トリヒドロクロリド 収率:17％ 融点:180℃ 17. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−シアノフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ジヒドロクロリド 収率:24％ 融点:181℃（分解） 18. ２−アミノ−５−［４−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジニル）−ブチル］−1,3,4−チア
ジアゾール 収率:22％ 融点:204−205℃ 19. ２−アミノ−５−［５−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリミジニル）−ペンチル］−1,3,4−
チアジアゾール−フマレート 収率:26％ 融点:163−165℃ 20. ２−アミノ−５−［３−（４−ピリジン−２−イ
ルピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾー
ル 収率:43％ 融点:195−197℃ 21. ２−アミノ−５−［４−（４−ピリジン−２−イ
ルピペラジニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾール 収率:32％ 融点:170−171℃ 22. ２−アミノ−５−［３−（４−ピリミジン−２−
イルピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾ
ール 収率:33％ 融点:183−184℃ 23. ２−アミノ−５−［４−（４−ピリミジン−２−
イルピペラジニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾー
ル 収率:25％ 融点:192℃ 24. ２−アミノ−５−［４−フェニルピペリジニル）
−エチル］−1,3,4−チアジアゾール 収率:36％ 融点:187−188℃ 式IIの出発化合物の合成 a.2−アミノ−５−（２−クロルエチル）−1,3,4−チア
ジアゾール： 濃硫酸240ml中のβ−クロルプロピオン酸65gに、チオ
セミカルバジド65gを分割して加え、その際、反応混合
物の温度を70〜80℃に上昇させた。引続き、撹拌下で１
時間沸騰させ、冷却し、氷水（500ml）に注入した。ア
ンモニアで中和させた。析出する生成物を吸引濾過し、
水で洗浄し、真空中で乾燥した。
ピペエラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール
−トリヒドロクロリド 収率:27％ 融点:148℃（分解） 3. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペリジニ
ル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール−ジヒドロク
ロリド 収率:54％ 融点:178−181℃ 4. ２−アミノ−５−［２−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジル）−エチル］−1,3,4−チアジ
アゾール−ヒドロクロリド 収率:79％ 融点:183−184℃ 5. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリミジン−２−イ
ルピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジアゾール
−ヒドロクロリド 収率:22％ 融点:140℃（分解） 6. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−メトキシフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ヒドロクロリド 収率:31％ 融点:180℃（分解） 7. ２−アミノ−５−［２−（４−（４−クロルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）−エチル］−
1,3,4−チアジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:20％ 融点:154℃（分解） 8. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−フルオルフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ヒドロクロリド 収率:27％ 融点:187−189℃ 9. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニルピペリジニ
ル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロク
ロリド 収率:20％ 融点:225−226℃ 10. ２−アミノ−５−［３−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジニル）−プロピル］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:17％ 融点:170−172℃ 11. ２−アミノ−５−［３−（４−（２−フルオルフ
ェニル）−ピペラジニル）−プロピル］−1.3.4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:22％ 融点:165−166℃ 12. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニルピペラジ
ニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:42％ 融点:199−201℃ 13. ２−アミノ−５−［３−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジ
アゾール−ヒドロクロリド 収率:19％ 融点:154−155℃ 14. ２−アミノ−５−［４−（４−フェニルピペラジ
ニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロク
ロリド 収率:23％ 融点:244−245℃ 15. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ジヒドロクロリド 収率:23％ 融点:196℃ 16. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−トリフルオ
ルメチルフェニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,
4−チアジアゾール−トリヒドロクロリド 収率:17％ 融点:180℃ 17. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−シアノフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチル］−1,3,4−チアジア
ゾール−ジヒドロクロリド 収率:24％ 融点:181℃（分解） 18. ２−アミノ−５−［４−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリジニル）−ブチル］−1,3,4−チア
ジアゾール 収率:22％ 融点:204−205℃ 19. ２−アミノ−５−［５−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−フェニルピリミジニル）−ペンチル］−1,3,4−
チアジアゾール−フマレート 収率:26％ 融点:163−165℃ 20. ２−アミノ−５−［３−（４−ピリジン−２−イ
ルピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾー
ル 収率:43％ 融点:195−197℃ 21. ２−アミノ−５−［４−（４−ピリジン−２−イ
ルピペラジニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾール 収率:32％ 融点:170−171℃ 22. ２−アミノ−５−［３−（４−ピリミジン−２−
イルピペラジニル）−プロピル］−1,3,4−チアジアゾ
ール 収率:33％ 融点:183−184℃ 23. ２−アミノ−５−［４−（４−ピリミジン−２−
イルピペラジニル）−ブチル］−1,3,4−チアジアゾー
ル 収率:25％ 融点:192℃ 24. ２−アミノ−５−［４−フェニルピペリジニル）
−エチル］−1,3,4−チアジアゾール 収率:36％ 融点:187−188℃ 式IIの出発化合物の合成 a.2−アミノ−５−（２−クロルエチル）−1,3,4−チア
ジアゾール： 濃硫酸240ml中のβ−クロルプロピオン酸65gに、チオ
セミカルバジド65gを分割して加え、その際、反応混合
物の温度を70〜80℃に上昇させた。引続き、撹拌下で１
時間沸騰させ、冷却し、氷水（500ml）に注入した。ア
ンモニアで中和させた。析出する生成物を吸引濾過し、
水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量:56g（57％） 融点:133−137℃ 以下ａと同様に製造した： b. ２−アミノ−５−（３−クロルプロピル）−1,3,4
−チアジアゾール 融点:142−145℃ c. ２−アミノ−５−（４−クロルブチル）−1,3,4−
チアジアゾール 融点:204−205℃ d. ２−アミノ−５−（５−ブロムペンチル）−1,3,4
−チアジアゾール 融点:118−120℃ ガレーン式適用型の例： Ａ）錠剤プレスで、常法で以下の組成の錠剤をプレス加
工した： 例１の物質 40mg トウモロコシでん粉 120mg ゼラチン 13.5mg 乳糖 45mg Aerosil（Ｒ）（超顕微鏡的に微分散した化学的に純
粋なケイ酸） 2.25mg じゃがいもでん粉（６％の糊として） 6.75mg Ｂ）例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖化材料 60mg 核材料は、トウモロコシでん粉９部、乳糖３部及びビ
ニルピロリドン／酢酸ビニル（60:40）混合ポリマーら
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシでん粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。このよ
うにして得られた糖衣丸に、引続き胃液抵抗性被膜を施
す。
−チアジアゾール 融点:142−145℃ c. ２−アミノ−５−（４−クロルブチル）−1,3,4−
チアジアゾール 融点:204−205℃ d. ２−アミノ−５−（５−ブロムペンチル）−1,3,4
−チアジアゾール 融点:118−120℃ ガレーン式適用型の例： Ａ）錠剤プレスで、常法で以下の組成の錠剤をプレス加
工した： 例１の物質 40mg トウモロコシでん粉 120mg ゼラチン 13.5mg 乳糖 45mg Aerosil（Ｒ）（超顕微鏡的に微分散した化学的に純
粋なケイ酸） 2.25mg じゃがいもでん粉（６％の糊として） 6.75mg Ｂ）例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖化材料 60mg 核材料は、トウモロコシでん粉９部、乳糖３部及びビ
ニルピロリドン／酢酸ビニル（60:40）混合ポリマーら
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシでん粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。このよ
うにして得られた糖衣丸に、引続き胃液抵抗性被膜を施
す。
Ｃ）例２の物質10gを水5000ml中にNaClを添加しながら
溶解させ、0.1N NaOHでpH値６に調整することにより、
血液の等張溶液が生じる。その都度、該溶液1mlをアン
プル剤に充填し、消毒した。
溶解させ、0.1N NaOHでpH値６に調整することにより、
血液の等張溶液が生じる。その都度、該溶液1mlをアン
プル剤に充填し、消毒した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/00 25/00 25/16 25/16 25/18 25/18 Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１ 417/12 ２３９ 417/12 ２３９ (72)発明者 ウンガー，リリアーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ−6700 ルートヴ ィッヒス ハーフェン ヴォルシュトラ ーセ 129 (72)発明者 テシェンドルフ，ハンス−ユルゲン ドイツ連邦共和国 Ｄ−6724 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュト ラーセ ５ (56)参考文献 特開 昭61−97274（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−93769（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−507887（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開1053085（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 285/00 - 285/38 A61K 31/00 - 31/80 C07D 417/00 - 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式I: ［式中、 ｎは、２〜６の整数を表し、 Ａは、 （式中、Arは場合によりC1〜C5−アルキル基、C1〜C5−
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ
基、トリフルオルメチル基又はシアノ基で１置換された
フェニル環、ピリジル基、ピリミジル基又はチエニル基
を表す）の基である］のアミノアルキル置換された２−
アミノ−1,3,4−チアジアゾール誘導体、並びに該誘導
体の生理学的に認容される酸との塩。 - 【請求項２】請求項１記載のアミノアルキル置換された
２−アミノ−1,3,4−チアジアゾール誘導体を製造する
方法において、 ａ）式II: ［式中、ｎは冒頭に定義したものを表し、Ｘは離脱基、
例えば塩素原子、臭素原子又はRSO2O−（その際、ＲはC
1〜C4−アルキル基又は場合によりC1〜C3−アルキル基
又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である）を表
す］のω−Ｘ−アルキルチアジアゾール又はこれらの化
合物のハロゲン化水素酸塩を、式III: HA III ［式中、Ａは上記のものを表す］のアミンと反応させる
か、又は ｂ）式IV: HO2C−（CH2）ｎ−Ａ IV ［式中、Ａ及びｎは、冒頭に記載のものを表す］のω−
アミノカルボン酸をチオセミカルバジドと反応させ、 得られた化合物を場合により生理学的に認容される酸と
の塩に転化する、アミノアルキル置換された２−アミノ
−1,3,4−チアジアゾールの誘導体の製造方法。 - 【請求項３】疾病治療の際に使用する、請求項１による
式Ｉのアミノアルキル置換された２−アミノ−1,3,4−
チアジアゾール誘導体。 - 【請求項４】中枢神経系の疾病又は高血圧を併発する疾
病のための医薬を製造するための、請求項１による式Ｉ
のアミノアルキル置換された２−アミノ−1,3,4−チア
ジアゾール誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4119755A DE4119755A1 (de) | 1991-06-15 | 1991-06-15 | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung |
| DE4119755.0 | 1991-06-15 | ||
| PCT/EP1992/001028 WO1992022541A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-05-11 | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06510983A JPH06510983A (ja) | 1994-12-08 |
| JP3051172B2 true JP3051172B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=6434009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04509171A Expired - Lifetime JP3051172B2 (ja) | 1991-06-15 | 1992-05-11 | アミノアルキル置換された２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、その製造並びに使用 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0592453B1 (ja) |
| JP (1) | JP3051172B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2111440A1 (ja) |
| DE (2) | DE4119755A1 (ja) |
| DK (1) | DK0592453T3 (ja) |
| ES (1) | ES2125893T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| SK93899A3 (en) * | 1997-01-14 | 2000-05-16 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2-(1,2,4-triazole-1-yl)-1,3,4-thiadiazole derivatives having an effect on the c.n.s. and the heart |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
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|---|---|---|---|---|
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