JP2564162B2 - ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体の四級塩Info
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- JP2564162B2 JP2564162B2 JP63030155A JP3015588A JP2564162B2 JP 2564162 B2 JP2564162 B2 JP 2564162B2 JP 63030155 A JP63030155 A JP 63030155A JP 3015588 A JP3015588 A JP 3015588A JP 2564162 B2 JP2564162 B2 JP 2564162B2
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- alkyl
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の四級塩、更に
詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1、R2及びR3は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはR1とR2が共同
で５〜７員環を形成し、R4a、R4b、R5a、R5b及びR5cは
水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アシ
ルまたはフッ素置換アルコキシを示し、そしてX-は陰イ
オンを示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩に関す
る。
詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1、R2及びR3は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはR1とR2が共同
で５〜７員環を形成し、R4a、R4b、R5a、R5b及びR5cは
水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アシ
ルまたはフッ素置換アルコキシを示し、そしてX-は陰イ
オンを示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩に関す
る。
抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール誘導体として
は、オメプラゾール（特公昭60−34956）、２−（２−
ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾ
ール（特開昭61−60660）等が知られている。
は、オメプラゾール（特公昭60−34956）、２−（２−
ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾ
ール（特開昭61−60660）等が知られている。
しかしながら、上記一般式（Ｉ）で表わされるベンズ
イミダゾール誘導体は全く知られておらず、新規な化合
物である。
イミダゾール誘導体は全く知られておらず、新規な化合
物である。
本発明者らは、上記一般式（Ｉ）で表わされる新規化
合物について研究を進めた結果、既知のベンズイミダゾ
ール誘導体とは物理化学的な性質を異にし、特に胃液に
対して非常に安定である一般式（Ｉ）の化合物が、医薬
品として用いるのに良好な抗潰瘍作用及び胃腸の細胞保
護作用等を有することを見出し、本発明を完成した。
合物について研究を進めた結果、既知のベンズイミダゾ
ール誘導体とは物理化学的な性質を異にし、特に胃液に
対して非常に安定である一般式（Ｉ）の化合物が、医薬
品として用いるのに良好な抗潰瘍作用及び胃腸の細胞保
護作用等を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は上記一般式（Ｉ）で表わされ
るベンズイミダゾール誘導体の四級塩及びその製造法並
びにそれを有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供する
にある。
るベンズイミダゾール誘導体の四級塩及びその製造法並
びにそれを有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供する
にある。
上記一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘
導体の四級塩で、R1、R2及びR3としては、炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数５〜７の環状アルキル、フエニ
ル、ベンジル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチ
ル、イソブチル、シクロヘキシル等が挙げられ、またR1
とR2が共同で隣接する窒素原子と共にピペリジノ環を形
成する場合も好ましい。
導体の四級塩で、R1、R2及びR3としては、炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数５〜７の環状アルキル、フエニ
ル、ベンジル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチ
ル、イソブチル、シクロヘキシル等が挙げられ、またR1
とR2が共同で隣接する窒素原子と共にピペリジノ環を形
成する場合も好ましい。
R4a、R4b、R5a、R5b及びR5cとしては、水素、ハロゲ
ン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、トリフルオロメチル、炭素数１〜６の低級アル
コキシカルボニル、ニトロ、アミノ、炭素数１〜６のア
シルまたはフッ素置換の炭素数１〜６の低級アルコキシ
等が挙げられ、好ましくは水素、塩素、メトキシ、エト
キシ、メチル、エチル等が挙げられる。
ン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、トリフルオロメチル、炭素数１〜６の低級アル
コキシカルボニル、ニトロ、アミノ、炭素数１〜６のア
シルまたはフッ素置換の炭素数１〜６の低級アルコキシ
等が挙げられ、好ましくは水素、塩素、メトキシ、エト
キシ、メチル、エチル等が挙げられる。
X-で表わされる陰イオンとしては、水酸基、ハロゲ
ン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ等のスルホニルオキシ基等の陰イオンが挙げられ、好
ましくは水酸イオン等が挙げられる。
ン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ等のスルホニルオキシ基等の陰イオンが挙げられ、好
ましくは水酸イオン等が挙げられる。
次に、本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされるベンズ
イミダゾール誘導体の四級塩（本発明化合物）の代表化
合物を次に示す。
イミダゾール誘導体の四級塩（本発明化合物）の代表化
合物を次に示す。
化合物1:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物2:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリエチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物3:2−［（５−メトキシベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物4:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−３−メチルフェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物5:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物6:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシカルボニルフェニルト
リメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物7:2−［（５−メチルベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド 化合物8:2−［（５−クロロベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド 化合物9:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メチルフェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物10:N−２−［（ベンズイミダゾール−２−イルス
ルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ジ
メチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物11:N−２−［（ベンズイミダゾール−２−イルス
ルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物12:1−［２−｛（ベンズイミダゾール−２−イル
スルフィニル）メチル｝フェニル］−１−メチルピペリ
ジニウムハイドロキサイド 化合物13:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムクロ
ライド 化合物14:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルア
ンモニウムクロライド 化合物15:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリエチルアンモニウムブロ
マイド 化合物16:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムメタ
ンスルホネート 化合物17:N,N−ジメチル−Ｎ−２−［（ベンズイミダゾ
ール−２−イルスルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−
（３−メチルプロピル）アンモニウムハイドロキサイド 化合物18:N−２−［（５−トリフルオロメチルベンズイ
ミダゾール−２−イルスルフィニル）メチル］フェニル
トリエチルアンモニウムハイドロキサイド 一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、例えば次
の反応式で示される方法等により得ることができる。
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物2:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリエチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物3:2−［（５−メトキシベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物4:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−３−メチルフェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物5:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物6:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシカルボニルフェニルト
リメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物7:2−［（５−メチルベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド 化合物8:2−［（５−クロロベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド 化合物9:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メチルフェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物10:N−２−［（ベンズイミダゾール−２−イルス
ルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ジ
メチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物11:N−２−［（ベンズイミダゾール−２−イルス
ルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物12:1−［２−｛（ベンズイミダゾール−２−イル
スルフィニル）メチル｝フェニル］−１−メチルピペリ
ジニウムハイドロキサイド 化合物13:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムクロ
ライド 化合物14:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルア
ンモニウムクロライド 化合物15:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリエチルアンモニウムブロ
マイド 化合物16:2−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムメタ
ンスルホネート 化合物17:N,N−ジメチル−Ｎ−２−［（ベンズイミダゾ
ール−２−イルスルフィニル）メチル］フェニル−Ｎ−
（３−メチルプロピル）アンモニウムハイドロキサイド 化合物18:N−２−［（５−トリフルオロメチルベンズイ
ミダゾール−２−イルスルフィニル）メチル］フェニル
トリエチルアンモニウムハイドロキサイド 一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、例えば次
の反応式で示される方法等により得ることができる。
（式中、Ｙは反応性基を示し、Z-は陰イオンを示し、そ
してR1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c及びX-は前
記と同じ） 化合物（II）と化合物（III）との反応は、トルエ
ン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性溶媒
中、室温ないし還流下の温度で、30分ないし24時間攪拌
することによって行われる。この際、NaOH、KOH、K2C
O3、NaHCO3等のアルカリ剤を存在せしめて、生成する酸
を受容するのが好ましい。化合物（III）において、Ｙ
で表わされる反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲ
ン、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。Z-として
は、Ｙで表わされる反応性基の陰イオン等が挙げられ
る。
してR1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c及びX-は前
記と同じ） 化合物（II）と化合物（III）との反応は、トルエ
ン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性溶媒
中、室温ないし還流下の温度で、30分ないし24時間攪拌
することによって行われる。この際、NaOH、KOH、K2C
O3、NaHCO3等のアルカリ剤を存在せしめて、生成する酸
を受容するのが好ましい。化合物（III）において、Ｙ
で表わされる反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲ
ン、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。Z-として
は、Ｙで表わされる反応性基の陰イオン等が挙げられ
る。
化合物（IV）のオキソ化は常法によって行うことがで
き、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有機
過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、化
合物（IV）を酸化すればよい。反応は、クロロホルム、
ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活性溶
媒中、−30〜50℃、好ましくは−15〜５℃の温度で行わ
れる。
き、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有機
過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、化
合物（IV）を酸化すればよい。反応は、クロロホルム、
ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活性溶
媒中、−30〜50℃、好ましくは−15〜５℃の温度で行わ
れる。
陰イオン交換反応は、上記のオキソ化における反応処
理過程により生じることもあり、また通常の塩交換反応
により行うこともできる。
理過程により生じることもあり、また通常の塩交換反応
により行うこともできる。
なお、本発明方法の原料（III）は、例えば以下で示
す方法等により得ることができる。
す方法等により得ることができる。
（式中、R5a、R5b及びR5cは前記と同じ） かくして得られる本発明化合物の代表的化合物につい
て、薬理効果を試験した結果は次のとおりである。
て、薬理効果を試験した結果は次のとおりである。
＜実験１＞ 胃酸分泌抑制作用 ラットを24時間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽
門を結紮した。３時間後に胃内に貯留した胃液を採取し
て、胃液量（ml/rat）、胃液酸度（mEq/）を測定し、
酸排出量（μEq/h）を算出した。胃液酸度はAutoburett
（Radiometer）を用い、0.1N−NaOHでpH7.0まで滴定し
た。なお、治験薬物は幽門結紮pylrus ligationの0.5
時間前に経口投与した。
門を結紮した。３時間後に胃内に貯留した胃液を採取し
て、胃液量（ml/rat）、胃液酸度（mEq/）を測定し、
酸排出量（μEq/h）を算出した。胃液酸度はAutoburett
（Radiometer）を用い、0.1N−NaOHでpH7.0まで滴定し
た。なお、治験薬物は幽門結紮pylrus ligationの0.5
時間前に経口投与した。
その結果を表１に示す。
本発明化合物I:2−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムハイドロキサイド 本発明化合物II:2−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリ
メチルアンモニウムハイドロキサイド ＜実験２＞ 塩酸−エタノール潰瘍 ラットを24時間絶食後、塩酸−エタノール（60％エタ
ノールに150mM塩酸を含む）を1ml/200g体重の用量で経
口投与した。１時間半後に動物をエーテル致死せしめ、
胃を摘出して２％ホルマリン液8mlを胃内に注入し、更
に同液中に10分間浸し軽度に固定した。大弯に沿って切
開し、解剖顕微鏡下（10倍率）にて腺胃部に発生してい
る損傷の長さ（mm）を測定して１匹あたりの総和を損傷
係数とした。被験薬物は、塩酸−エタノール投与の0.5
時間前に経口投与した。なお、対照群には溶媒のみを投
与した。
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムハイドロキサイド 本発明化合物II:2−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリ
メチルアンモニウムハイドロキサイド ＜実験２＞ 塩酸−エタノール潰瘍 ラットを24時間絶食後、塩酸−エタノール（60％エタ
ノールに150mM塩酸を含む）を1ml/200g体重の用量で経
口投与した。１時間半後に動物をエーテル致死せしめ、
胃を摘出して２％ホルマリン液8mlを胃内に注入し、更
に同液中に10分間浸し軽度に固定した。大弯に沿って切
開し、解剖顕微鏡下（10倍率）にて腺胃部に発生してい
る損傷の長さ（mm）を測定して１匹あたりの総和を損傷
係数とした。被験薬物は、塩酸−エタノール投与の0.5
時間前に経口投与した。なお、対照群には溶媒のみを投
与した。
その結果を表２に示す。
（本発明化合物Ｉ及びIIは、実験１と同じ） 次に、本発明化合物が胃液中で安定であることは、人
工胃液（局方第１液）において、オメプラゾールが４分
の半減期しか有さないのに対し、本発明化合物II（実験
１と同じ）が１時間経過後も安定に存在していることか
ら判明した。
工胃液（局方第１液）において、オメプラゾールが４分
の半減期しか有さないのに対し、本発明化合物II（実験
１と同じ）が１時間経過後も安定に存在していることか
ら判明した。
本発明化合物は、経口、非経口のいずれにおいても投
与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、
非経口投与剤の剤型としては、注射剤等が挙げられる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤、色素、希釈剤等が用いられる。賦形剤としてはブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤と
してはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドンなどが用いられる。
与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、
非経口投与剤の剤型としては、注射剤等が挙げられる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤、色素、希釈剤等が用いられる。賦形剤としてはブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤と
してはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、注射剤で１日約1mg〜1
00mg、経口投与で１日約10mg〜1gであるが、年齢、症状
等により増減することができる。
00mg、経口投与で１日約10mg〜1gであるが、年齢、症状
等により増減することができる。
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。
参考例１ （２−クロロメチル−４−メトキシ）フェニルトリメチ
ルアンモニウムクロライド （１）−１ 窒素下、２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジル
アルコール50gをヨウ化メチル80ml中に加え、12時間還
流した。冷却後析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄
後、メタノール150mlに加熱溶解してエーテル150mlを加
えた。攪拌下冷却して析出した結晶を濾取し、メタノー
ル／エーテル（1/10）で洗浄して52g（収率58％）の
（２−ハイドロキシメチル−４−メトキシ）フェニルト
リメチルアンモニウムアイオダイドを白色結晶として得
た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.80（s,9H） 3.87（s,3H） 4.92（s,2H） 7.04（dd,1H,J＝9Hz,3Hz） 7.20（d,1H,J＝3Hz） 7.85（d,1H,J＝9Hz） （１）−２ 参考例（１）−１で得られた四級塩3.23g（10mmol）
を水15mlに溶解し、塩化銀1.44g（10mmol）を加えて遮
光下室温で２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過で除
き、水を60〜80℃で減圧留去して析出した結晶をアセト
ンに懸濁し、濾取して2.27g（収率98％）の（２−ハイ
ドロキシメチル−４−メトキシ）フェニルトリメチルア
ンモニウムクロライドを白色結晶として得た。1 HNMR（CD3OD＋CDCl3） δ＝3.80（s,9H） 3.96（s,3H） 4.88（s,2H） 6.9〜7.2（m,2H） 7.74（d,1H,J＝9Hz） （１）−３ 参考例（１）−２で得られた四級塩2.2gの塩化メチレ
ン溶液15mlを氷冷し、攪拌下塩化チオニル1.47g（12.4m
mol）の塩化メチレン溶液3mlを滴下した。室温で30分間
攪拌後、更に塩化チオニル1.47gを滴下し、室温で15分
攪拌した。反応混合物を減圧留去して残渣にアセトンを
少量加え、更にエーテルを加えて結晶化し濾取した後、
減圧乾燥して淡褐色粉末の標題化合物1.7g（収率72％）
を得た。1 HNMR（CD3OD＋CDCl3） δ＝3.86（s,3H） 3.88（s,9H） 5.00（s,2H） 6.9〜7.2（m,2H） 7.80（d,1H,J＝9Hz） 実施例１ ２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）
メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルアンモニウ
ムハイドロキサイド １−（ａ） 93％水酸化ナトリウム292mg（6.8mmol）を水0.5mlに
溶解し、エタノール5mlを加え、２−メルカプトベンズ
イミダゾール1.02g（6.8mmol）を加えて溶解した。次
に、（２−クロロメチル−４−メトキシ）フェニルトリ
メチルアンモニウムクロライド1.7g（6.8mmol）を加
え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
にエタノール25mlを加え不溶物を濾取した。得られた結
晶にメタノール40mlを加え懸濁し、不溶物をセライト濾
過で除いて瀘液を減圧濃縮することにより固体を得た。
この固体をエーテルで懸濁させ、濾取することにより1.
56g（収率63％）の２−［（ベンズイミダゾール−２−
イルチオ）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチル
アンモニウムクロライドの白色結晶を得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.68（s,3H） 3.84（s,9H） 4.90（s,2H） 6.98（dd,1H,J＝10Hz,3Hz） 7.06〜7.60（m,5H） 7.78（d,1H,J＝10Hz） １−（ｂ） 実施例１−（ａ）で得られたスルフィド体1.5g（4.1m
mol）をクロロホルム15ml、メタノール3mlに溶解し、氷
冷下ｍ−クロル過安息香酸884mg（純度:80％,4.1mmol）
を約５分で加えた。更にこの温度で30分攪拌した後、溶
媒を40℃以下で減圧留去した。残渣に水20ml及びエーテ
ル50mlを加え、溶解した。水層を更にエーテルで洗浄
し、水を40℃以下で減圧下留去した。残渣をメタノール
10mlに溶解し、Whatman PLKC−18Fで分離した（展開用
媒:MeOH/H2O/NH4OH＝70/30/0.5）。目的物の画分より、
メタノール300mlで２回溶出した。メタノールを減圧留
去し、残渣にメタノール20mlを加えて不溶物を濾過し
た。瀘液を減圧留去して析出した固体をエーテルで懸濁
し、濾取することにより標題化合物720mg（収率49％）
を淡黄色粉末として得た。1HNMRより、純度は約90％（M
eOH3％，エーテル７％含有）である。1 HNMR（CMSO−d6） δ＝3.67（s,3H） 3.75（s,9H） 4.76（s,2H,J＝14Hz） 5.27（d,2H,J＝14Hz） 6.7〜7.6（m,6H） 7.82（d,1H,J＝9Hz） 参考例２ ２−クロロメチルフェニルトリメチルアンモニウムクロ
ライド （２）−１ 参考例（２）−１と同様にして、２−ハイドロキシメ
チルフェニルトリメチルアンモニウムアイオダイドの白
色結晶を得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.84（s,9H） 4.94（s,3H） 7.4〜8.0（m,4H） （２）−２ 参考例（１）−２と同様にして、２−ハイドロキシメ
チルフェニルアンモニウムクロライドを白色結晶として
得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.83（s,9H） 4.98（s,2H） 7.4〜8.0（m,4H） （２）−３ 参考例（１）−３と同様にして、標題化合物が得られ
た。
ルアンモニウムクロライド （１）−１ 窒素下、２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジル
アルコール50gをヨウ化メチル80ml中に加え、12時間還
流した。冷却後析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄
後、メタノール150mlに加熱溶解してエーテル150mlを加
えた。攪拌下冷却して析出した結晶を濾取し、メタノー
ル／エーテル（1/10）で洗浄して52g（収率58％）の
（２−ハイドロキシメチル−４−メトキシ）フェニルト
リメチルアンモニウムアイオダイドを白色結晶として得
た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.80（s,9H） 3.87（s,3H） 4.92（s,2H） 7.04（dd,1H,J＝9Hz,3Hz） 7.20（d,1H,J＝3Hz） 7.85（d,1H,J＝9Hz） （１）−２ 参考例（１）−１で得られた四級塩3.23g（10mmol）
を水15mlに溶解し、塩化銀1.44g（10mmol）を加えて遮
光下室温で２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過で除
き、水を60〜80℃で減圧留去して析出した結晶をアセト
ンに懸濁し、濾取して2.27g（収率98％）の（２−ハイ
ドロキシメチル−４−メトキシ）フェニルトリメチルア
ンモニウムクロライドを白色結晶として得た。1 HNMR（CD3OD＋CDCl3） δ＝3.80（s,9H） 3.96（s,3H） 4.88（s,2H） 6.9〜7.2（m,2H） 7.74（d,1H,J＝9Hz） （１）−３ 参考例（１）−２で得られた四級塩2.2gの塩化メチレ
ン溶液15mlを氷冷し、攪拌下塩化チオニル1.47g（12.4m
mol）の塩化メチレン溶液3mlを滴下した。室温で30分間
攪拌後、更に塩化チオニル1.47gを滴下し、室温で15分
攪拌した。反応混合物を減圧留去して残渣にアセトンを
少量加え、更にエーテルを加えて結晶化し濾取した後、
減圧乾燥して淡褐色粉末の標題化合物1.7g（収率72％）
を得た。1 HNMR（CD3OD＋CDCl3） δ＝3.86（s,3H） 3.88（s,9H） 5.00（s,2H） 6.9〜7.2（m,2H） 7.80（d,1H,J＝9Hz） 実施例１ ２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）
メチル］−４−メトキシフェニルトリメチルアンモニウ
ムハイドロキサイド １−（ａ） 93％水酸化ナトリウム292mg（6.8mmol）を水0.5mlに
溶解し、エタノール5mlを加え、２−メルカプトベンズ
イミダゾール1.02g（6.8mmol）を加えて溶解した。次
に、（２−クロロメチル−４−メトキシ）フェニルトリ
メチルアンモニウムクロライド1.7g（6.8mmol）を加
え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
にエタノール25mlを加え不溶物を濾取した。得られた結
晶にメタノール40mlを加え懸濁し、不溶物をセライト濾
過で除いて瀘液を減圧濃縮することにより固体を得た。
この固体をエーテルで懸濁させ、濾取することにより1.
56g（収率63％）の２−［（ベンズイミダゾール−２−
イルチオ）メチル］−４−メトキシフェニルトリメチル
アンモニウムクロライドの白色結晶を得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.68（s,3H） 3.84（s,9H） 4.90（s,2H） 6.98（dd,1H,J＝10Hz,3Hz） 7.06〜7.60（m,5H） 7.78（d,1H,J＝10Hz） １−（ｂ） 実施例１−（ａ）で得られたスルフィド体1.5g（4.1m
mol）をクロロホルム15ml、メタノール3mlに溶解し、氷
冷下ｍ−クロル過安息香酸884mg（純度:80％,4.1mmol）
を約５分で加えた。更にこの温度で30分攪拌した後、溶
媒を40℃以下で減圧留去した。残渣に水20ml及びエーテ
ル50mlを加え、溶解した。水層を更にエーテルで洗浄
し、水を40℃以下で減圧下留去した。残渣をメタノール
10mlに溶解し、Whatman PLKC−18Fで分離した（展開用
媒:MeOH/H2O/NH4OH＝70/30/0.5）。目的物の画分より、
メタノール300mlで２回溶出した。メタノールを減圧留
去し、残渣にメタノール20mlを加えて不溶物を濾過し
た。瀘液を減圧留去して析出した固体をエーテルで懸濁
し、濾取することにより標題化合物720mg（収率49％）
を淡黄色粉末として得た。1HNMRより、純度は約90％（M
eOH3％，エーテル７％含有）である。1 HNMR（CMSO−d6） δ＝3.67（s,3H） 3.75（s,9H） 4.76（s,2H,J＝14Hz） 5.27（d,2H,J＝14Hz） 6.7〜7.6（m,6H） 7.82（d,1H,J＝9Hz） 参考例２ ２−クロロメチルフェニルトリメチルアンモニウムクロ
ライド （２）−１ 参考例（２）−１と同様にして、２−ハイドロキシメ
チルフェニルトリメチルアンモニウムアイオダイドの白
色結晶を得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.84（s,9H） 4.94（s,3H） 7.4〜8.0（m,4H） （２）−２ 参考例（１）−２と同様にして、２−ハイドロキシメ
チルフェニルアンモニウムクロライドを白色結晶として
得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.83（s,9H） 4.98（s,2H） 7.4〜8.0（m,4H） （２）−３ 参考例（１）−３と同様にして、標題化合物が得られ
た。
実施例２ ２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）
メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイドロキサ
イド ２−（ａ） ２−メルカプトベンズイミダゾールと２−クロロメチ
ルフェニルトリメチルアンモニウムクロライドを用い、
実施例１−（ａ）と同様の方法により、２−［（ベンズ
イミダゾール−２−イルチオ）メチル］フェニルトリメ
チルアンモニウムクロライドを収率88％で淡褐色粉末と
して得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.86（s,9H） 4.98（s,2H） 7.06〜8.00（m,8H） ２−（ｂ） ２−（ａ）で得られたスルフィド体2.7g（純度92％:
7.45mmol）をクロロホルム20ml及びメタノール3mlに溶
解し、冷却下ｍ−クロル過安息香酸（純度:80％,1.61g,
7.45mmol）を少しずつ加えた。更に室温で15分攪拌し、
溶媒を減圧留去した。残渣に水30mlを加えて析出したｍ
−クロル安息香酸を濾別し、瀘液を40℃以下で減圧下留
去した。得られた残渣2.5gをWhatman PLCK−18Fで分離
した（展開溶媒:MeOH/H2O/NH4OH＝70/30/0.5）。目的物
の画分より、メタノール300mlで２回溶出し溶媒を減圧
留去した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物を濾過し
て瀘液を減圧留去することにより、標題化合物1.21g
（収率49％）を淡褐色粉末として得た。1HNMRより、純
度は約91％（メタノール８％，エーテル１％含有）であ
る。1 HNMR（CMSO−d6） δ＝3.79（s,9H） 4.74（d,2H,J＝14Hz） 5.38（d,2H,J＝14Hz） 6.7〜8.0（m,8H）
メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイドロキサ
イド ２−（ａ） ２−メルカプトベンズイミダゾールと２−クロロメチ
ルフェニルトリメチルアンモニウムクロライドを用い、
実施例１−（ａ）と同様の方法により、２−［（ベンズ
イミダゾール−２−イルチオ）メチル］フェニルトリメ
チルアンモニウムクロライドを収率88％で淡褐色粉末と
して得た。1 HNMR（CD3OD） δ＝3.86（s,9H） 4.98（s,2H） 7.06〜8.00（m,8H） ２−（ｂ） ２−（ａ）で得られたスルフィド体2.7g（純度92％:
7.45mmol）をクロロホルム20ml及びメタノール3mlに溶
解し、冷却下ｍ−クロル過安息香酸（純度:80％,1.61g,
7.45mmol）を少しずつ加えた。更に室温で15分攪拌し、
溶媒を減圧留去した。残渣に水30mlを加えて析出したｍ
−クロル安息香酸を濾別し、瀘液を40℃以下で減圧下留
去した。得られた残渣2.5gをWhatman PLCK−18Fで分離
した（展開溶媒:MeOH/H2O/NH4OH＝70/30/0.5）。目的物
の画分より、メタノール300mlで２回溶出し溶媒を減圧
留去した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物を濾過し
て瀘液を減圧留去することにより、標題化合物1.21g
（収率49％）を淡褐色粉末として得た。1HNMRより、純
度は約91％（メタノール８％，エーテル１％含有）であ
る。1 HNMR（CMSO−d6） δ＝3.79（s,9H） 4.74（d,2H,J＝14Hz） 5.38（d,2H,J＝14Hz） 6.7〜8.0（m,8H）
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1、R2及びR3は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはR1とR2が共同
で５〜７員環を形成し、R4a、R4b、R5a、R5b及びR5cは
水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アシ
ルまたはフッ素置換アルコキシを示し、そしてX-は陰イ
オンを示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩。 - 【請求項２】R1、R2及びR3が低級アルキルで、R4a及びR
4bが水素で、R5a、R5b及びR5cが水素または低級アルコ
キシであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
のベンズイミダゾール誘導体の四級塩。 - 【請求項３】一般式 （式中、R4a及びR4bは水素、ハロゲン、アルコキシ、ア
ルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、
ニトロ、アミノ、アシルまたはフッ素置換アルコキシを
示す） で表わされる化合物と、一般式 （式中、R1、R2及びR3は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはR1とR2が共同
で５〜７員環を形成し、R5a、R5b及びR5cは水素、ハロ
ゲン、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチル、ア
ルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アシルまたはフ
ッ素置換アルコキシを示し、Ｙは反応性基を示し、そし
てZ-は陰イオンを示す） を反応させ、一般式 （式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c及びＺ
は前記と同じ） で表わされる化合物を得、次いでこれを酸化し、必要に
応じて陰イオン交換を行うことを特徴とする一般式、 （式中、X-は陰イオンを示し、R1、R2、R3、R4a、R4b、
R5a、R5b及びR5cは前記と同じ） で表わされるベンスズイミダゾール誘導体の四級塩の製
造方法。 - 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の四級塩を有効
成分として、含有する抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63030155A JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63030155A JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01207277A JPH01207277A (ja) | 1989-08-21 |
| JP2564162B2 true JP2564162B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=12295862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63030155A Expired - Lifetime JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2564162B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8417271D0 (en) * | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
| EP0204215B1 (en) * | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| AR243167A1 (es) * | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
| GB8615416D0 (en) * | 1986-06-24 | 1986-07-30 | Fisons Plc | Heterocyclic compounds |
-
1988
- 1988-02-12 JP JP63030155A patent/JP2564162B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01207277A (ja) | 1989-08-21 |
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