JPH11512090A

JPH11512090A - １−（ヘテロ）アリール−４−（縮合チアゾール−２−イルアルキル）−ピペラジン誘導体、その製造方法及び５−ｈｔ▲下１ａ▼受容体介在疾患の治療におけるその使用

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Publication number: JPH11512090A
Application number: JP9509747A
Authority: JP
Inventors: マク・アーサー，ロベルト; ペローネ，ロベルト; フオーナレツト，マリア・ジヨイア
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 1999-10-19
Also published as: DE69629931T2; DE69629931D1; GB9517381D0; EP0851862A1; EP0851862B1; WO1997008159A1; AU6736096A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノであり、ｍは０または１〜３の整数であり、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ₂はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である）を有するアリール及びヘテロアリールピペラジン誘導体並びにその医薬的に許容され得る塩は、５−ＨＴ_1A受容体サイトのレベルでのセロトニンの作用に依存する疾患の治療に有用である。式（Ｉ）を有する化合物の製造方法及び前記化合物を含む医薬組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】１−（ヘテロ）アリール−４−（縮合チアゾール−２−イルアルキル）−ピペラジン誘導体、その製造方法及び５−ＨＴ_1A受容体介在疾患の治療におけるその使用本発明はアリール及びヘテロアリールピペラジン誘導体、該化合物の製造方法並びに該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は中枢セロトニン作用性活性を有し、中枢神経系疾患の治療に有用であり得る。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は最初腸で発見された生体アミンである。５−ＨＴは血清中に存在する血管緊張性物質に対応することが後に知見され、よってセロトニンと名付けられた。セロトニンは脳にも存在し、睡眠、食欲、痛み知覚、歩行、体温調節及び性行動のような多様な行動に関与している。更に、セロトニン作用性薬物は偏頭痛、鬱病や不安症のような多くの病的状態の治療に使用される。セロトニンの複数の作用はこのアミンといくつかの受容体との特定の相互作用により介在される。薬理学的及び生理学的研究から、個々の受容体が同定され、それぞれ５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1C、５ −ＨＴ_1D、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃及び５− ＨＴ₄と名付けられた（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９４，４，１６ −８４）。周知のように、５−ＨＴ_1A受容体の亜群はヒトの多くの機能にとって重要と考えられる。例えば、この受容体の亜群の改変（ａｌｔｅｒｅｄ）機能が不安症、鬱病、精神病、睡眠及び栄養補給障害、器質的精神異常や血圧の変動といった各種病的状態の発現に関与している。従って、５−ＨＴ_1A受容体サイトに使用することができる医薬化合物は５−ＨＴ_1A受容体レベルでのセロトニン作用に依存する疾患の治療に有用であり得る。Ｐｅｒｒｏｎｅらは、“ＩｌＦａｒｍａｃｏ５０（２）７７−８２，１９９５”において、Ｎ−メチル−Ｎ−三環式ナフト−［１，２−ｄ］チアゾールピペラジン誘導体が５−ＨＴ₃受容体結合親和性を有することは知見されているが、該誘導体はＤ₂受容体、５−ＨＴ₁受容体及び５−ＨＴ₂受容体に対して親和性を示さないことを開示していた。上記結果にてらし、５−ＨＴ_1A受容体親和性を有する化合物を製造しようとしている当業者が三環式ナフト−［１，２−ｄ］チアゾールピペラジン構造を検討することはないであろう。驚くべきことに、Ｐｅｒｒｏｎｅが開示した上記化合物と構造上非常に類似しているＮ−アリール及びヘテロアリール−ピペラジン−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール誘導体が５−ＨＴ_1A受容体サイトに対して注目すべきほど高い親和性を示すことがここに見いだされた。従って、本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノであり、ｍは０または１〜３の整数であり、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ₂はアリールもしくはヘテロアリール基であり、この基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により置換されていもよい）を有するアリールもしくはヘテロアリールピペラジン誘導体及びその医薬的に許容され得る塩を提供する。本明細書において、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアルキルアミノ基の炭化水素鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルであり、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基は、好ましくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシである。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ基は、好ましくはＣ₁−Ｃ₃アルキルチオ基、特にメチルチオまたはエチルチオである。Ｃ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ基、特にジメチルアミノまたはジエチルアミノである。好ましくは、ｍは０、１または２である。好ましくは、ｎは１〜４の整数である。任意に置換されたアリール基は、例えば任意に置換されたフェニル環であり、好ましくは、非置換フェニル環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル環である。特に好ましくは、非置換フェニル環またはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基で置換されたフェニル環である。任意に置換されたヘテロアリール環は、任意に置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上含む５員もしくは６員のヘテロ単環である。好ましくは、非置換の、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個もしくは２個含む５員もしくは６員のヘテロ単環であり、例えばピラゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンである。特に好ましくは、非置換の、１個もしくは２個のＮ原子を含む６員ヘテロ単環であり、例えばピリジル残基、ピラジニル残基またはピリミジニル残基である。上記したように、本発明は、医薬的に許容され得る塩の形態のアリール及びヘテロアリールピペラジン誘導体を包含する。本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩酸、硝酸、硫酸または燐酸のような無機酸及びマレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸またはリンゴ酸のような有機酸を含めた医薬的に許容され得る酸との塩である。本発明において好ましい塩は塩酸塩である。本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ₁が水素またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ｍが０、１または２であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ₂が非置換フェニル環、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基で置換されたフェニル環、非置換ピリジル環、非置換ピリミジニル環または非置換ピラジニル環である）を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。本発明の特定化合物を以下に例示する。（１）６−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（２）２−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−４，５− ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（３）２−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） −エチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（４）２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（５）２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（６）７−メトキシ−２−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（７）７−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（８）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（９）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（10）６−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（11）５−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（12）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、及び（13）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩。本発明の化合物は、ａ）式（ＩＩ）：（式中、Ｒ₂はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である）の化合物を式（ＩＩＩ）：Ｂｒ−（ＣＨ₂）_nＣＮ（ＩＩＩ）（式中、ｎは１〜５の整数である）を有する化合物と縮合させて式（ＩＶ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｂ）式（ＩＶ）の化合物を酸条件下で加水分解して式（Ｖ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｃ）式（Ｖ）の化合物をＰ₂Ｓ₅またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］と反応させて式（ＶＩ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：（式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノであり、ｍは０または１〜３の整数である）を有する化合物と縮合させ、所望により得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または、所望により式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換することを含む方法により得ることができる。ステップａ）の縮合は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフランのような溶媒中で式（ＩＩ）を有する化合物と式（ＩＩＩ）を有する化合物とを約３０〜約７５℃の温度で反応させることにより実施され得る。ステップｂ）の加水分解は、コントロールされた酸加水分解として行われ、例えば、式（ＩＶ）を有する化合物を氷冷濃硫酸中に約２５〜約５０分間注入することにより実施され得る。ステップｃ）の反応は、例えば、トルエン中で式（Ｖ）を有する化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と約３〜約７時間加熱環流させるか、またはピリジン中で式（Ｖ）を有する化合物をＰ₂Ｓ₅を用いて約４時間〜約８時間に亘り環流下処理することにより実施され得る。ステップｄ）の縮合は、例えば、ＴＨＦ、エタノール、ジエチルエーテルまたはジオキサンのような適切な溶媒中で式（ＶＩ）を有する化合物と式（ＶＩＩ）を有する化合物とを約３５〜約１１０℃の温度で反応させることにより実施され得る。任意に実施される式（Ｉ）を有する化合物のその塩への変換は、例えば、化学量論量の適切な医薬的に許容可能な酸をジエチルエーテル、エタノールまたはメタノールのような適切な溶媒に溶解し、その溶液を塩基の溶液に添加することにより製造され得る。塩は溶液を濃縮することにより回収され得る。本発明の化合物は、中枢レベルで作用物質または拮抗物質活性を有する５−ＨＴ_1A受容体に対して高い親和性を有する。従って、本発明の化合物は５−ＨＴ_1A 受容体サイトのレベルでのセロトニンの作用に依存する疾患の治療に有用である。例えば、不安症、鬱病、分裂病、痛み（Ｄｒｕｇｏｆｔｈｅｆｕｔｕｒｅ，１９８８，１３（５），４２９−４３７）、加齢に伴う記憶力低下、アルツハイマー病、摂食及び性的障害の治療に使用することができる。本発明の化合物は、その神経保護作用により脳虚血後の神経細胞損傷の回復にも有用である（Ｓｔｒｏｋｅ，１９９０，２１（４），１６１−１６７）。医薬的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩をヒトまた動物に投与することからなる方法により、ヒトまたは動物の身体を治療することもでき、これによりヒトまたは動物の状態を改善することができる。本発明の化合物の５−ＨＴ_1A受容体サイトに対する親和性は、式（Ｉ）の化合物の結合プロフィールを測定することにより評価することができる。例としてば、式（Ｉ）を有する代表的な化合物、すなわち上にリストした化合物（１）〜（13）をＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，１６８５（１９８５）及びＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１，３０１（１９８１）に記載されている方法に従って調べたところ、以下の表１に示す結果を得た。親和性はＩＣ₅₀（μＭ）として示す。表に示したデーターから、式（Ｉ）の化合物が５−ＨＴ_1A受容体サイトに対して高い親和性を有することが明らかである。よって、上記した式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に有効な量投与することを含む方法によりヒトを含めた哺乳動物を治療することができる。本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば経口投与の場合には錠剤、カプセル剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠、水剤または液状懸濁剤の形態で、直腸投与の場合には座薬の形態で、非経口投与（例えば筋肉内注射、靜注または注入）の場合には、局所投与の場合にはクリームの形態で投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは経口または非経口ルートにより、より好ましくは経口ルートにより投与される。投与量は、患者の年齢、体重及び状態並びに投与ルートに依存する。例えば、成人に経口投与するときの適切な１日用量は１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇである。本発明は、活性成分として上記した式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、医薬的に許容され得る賦形剤（希釈剤及び／またはキャリアであり得る）と混合して含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、一般的な方法に従って製造され、医薬的に適当な形態で投与される。例えば、経口投与用固形剤は、活性化合物と一緒に、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチのような希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコールのような滑沢剤；スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；飽和剤；着色剤；甘味剤；レシチン、ポリソルベートまたはラウリルサルフェートのような湿潤剤；及び一般に、医薬組成物に使用される非毒性で医薬的に不活性な物質を含み得る。前記した固形医薬組成物は、公知の方法により、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング方法により製造され得る。経口投与用液状分散剤は、シロップ、乳剤及び懸濁剤であり得る。シロップは、キャリアとして、例えばサッカロースまたはサッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及び／またはソルビトールとの組み合わせを含み得る。特に糖尿病患者に投与されるシロップは、キャリアとして、グルコースに全くもしくは殆ど代謝され得ない物質、例えばソルビトールを含み得る。懸濁剤または乳剤は、キャリアとして、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁剤または水剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容され得るキャリア、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）を含み得、所望ならば適当量の塩酸リドカインを含み得る。靜注または注入用水剤は、キャリアとして滅菌水を含み得る。前記水剤は滅菌された等張性塩水溶液の形態であるのが好ましい。座薬は、活性成分と一緒に、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのような医薬的に許容され得るキャリアを含み得る。局所用組成物には一般的なキャリアが使用され得る。本発明化合物の代表例を示す以下の実施例は本発明の説明にすぎず、本発明を限定するものではない。以下の実施例で製造した化合物の化学名の前に示した括弧つき数字は本明細書において上にリストした好適化合物に対応する。実施例１（１）６−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩アセトニトリル５０ｍｌ中に１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン１．９２ｇ、５−ブロモペンタンニトリル２．１６ｇ及び炭酸カリウム１．４ｇを懸濁させ、この懸濁液を撹拌しながら１時間環流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。乾燥後、粗な反応混合物を酢酸エチル／ジクロロメタン（７／３）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油状物として１−（４−シアノブチル）−４−（２−メトキシ− フェニル）ピペラジン２．６ｇ（収率９４．３％）を得た。濃硫酸１０ｍｌの溶液を撹拌しながら、該溶液に１−（４− シアノブチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン２．７５ｇをゆっくりと添加し、生じた混合物をまず５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間放置した。反応混合物を氷に注ぎ、濃アンモニア溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタンで数回抽出した。乾燥後、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化して、白色固体として１−（４−アミノカルボニルブチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン２．４６ｇ（収率８４％）を得た。無水トルエン３０ｍｌ中で１−（４−アミノカルボニルブチル）−４−（２− メトキシ−フェニル）ピペラジン２．９３ｇを含む溶液を環流させながら、該溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬４．１ｇを少しずつ添加した。２時間加熱後、冷溶液を濾過し、１Ｍ塩酸溶液で３回洗浄した。酸抽出物を濃アンモニア溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、粗な混合物をクロロホルム／メタノール（９５／５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１− （４−アミノチオカルボニルブチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン１．８５ｇ（収率６５％）を得た。ジエチルエーテル５０ｍｌ中に１−（４−アミノチオカルボニルブチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン３．２ｇ及び２−ブロモ−７−メトキシ−１−テトラロン３．８２ｇを含む溶液を撹拌しながら、一晩環流した。冷却後、溶液を１Ｍ塩酸溶液で数回抽出した。酸性相を塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム／メタノール（９８／２）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物２．９ｇ（収率６５％）を得た。メタノール中で１Ｍメタノールを作用させて、この化合物を対応する塩酸塩に変換した。融点２２３〜２２５℃。実施例２（２）２−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−４，５− ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩５−ブロモペンタンニトリルに代えてブロモアセトニトリル、１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンに代えて１−フェニルピペラジン、２−ブロモ−６ −メトキシ−１−テトラロンに代えて２−ブロモ−１−テトラロンを使用する以外は実施例１と同様に操作して、標記化合物を７８％の収率で得た。融点２０８〜２１０℃。実施例３（３）２−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩ブロモアセトニトリルに代えて２−ブロモプロパンニトリルを使用する以外は実施例２と同様に操作して、標記化合物を５６％の収率で得た。融点１７７〜１７８℃。実施例４（４）２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩ブロモアセトニトリルに代えて３−ブロモブチロニトリルを使用する以外は実施例２と同様に操作して、標記化合物を４７％の収率で得た。融点２０５〜２０６℃。実施例５（５）２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩ブロモアセトニトリルに代えて４−ブロモバレロニトリルを使用する以外は実施例２と同様に操作して、標記化合物を６４％の収率で得た。融点２０８〜２１０℃。実施例６（６）７−メトキシ−２−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、５−ブロモバレロニトリルに代えて４−ブロモブチロニトリル、１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンに代えて１−フェニルピペラジン、２−ブロモ− ６−メトキシ−１−テトラロンに代えて２−ブロモ−５−メトキシ−１−テトラロンを使用する以外は実施例１と同様に操作して、標記化合物を３４％の収率で得た。融点１９９〜２０１℃。実施例７（７）７−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩４−ブロモブチロニトリルに代えて５−ブロモバレロニトリルを使用する以外は実施例６と同様に操作して、標記化合物を４３％の収率で得た。融点２００〜２０２℃。実施例８（８）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩１−フェニルピペラジンに代えて１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンを使用する以外は実施例７と同様に操作して、標記化合物を３７％の収率で得た。融点２０１〜２０３℃。実施例９（９）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩１−フェニルピペラジンに代えて１−（２−ピリジル）ピペラジンを使用する以外は実施例７と同様に操作して、標記化合物を４８％の収率で得た。融点２４５〜２４７℃。実施例１０（10）６−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンに代えて１−フェニルピペラジンを使用する以外は実施例１と同様に操作して、標記化合物を４７％の収率で得た。融点２２１〜２２２℃。実施例１１（11）５−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩２−ブロモ−６−メトキシ−１−テトラロンに代えて２−ブロモ−７−メトキシ−１−テトラロンを使用する以外は実施例１０と同様に操作して、標記化合物を３５％の収率で得た。融点１９５〜１９７℃。実施例１２（12）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩１−フェニルピペラジンに代えて１−（２−ピリジル）ピペラジンを使用する以外は実施例１１と同様に操作して、標記化合物を４５％の収率で得た。融点２１９〜２２１℃。実施例１３（13）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩１−フェニルピペラジンに代えて１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンを使用する以外は実施例１１と同様に操作して、標記化合物を３２％の収率で得た。融点２０７〜２０９℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ 31/425 ６０３ 31/425 ６０３ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１６０３６０３ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３２３９２３９２４１２４１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フオーナレツト，マリア・ジヨイアイタリー国、イ−20153・ミラン、ビア・カルロ・マルクス、36

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノであり、ｍは０または１〜３の整数であり、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ₂はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁− Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により置換された又は非置換のアリールもしくはヘテロアリール基である）を有するアリールもしくはヘテロアリールピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。２．Ｒ₁が水素またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ｍが０、１または２であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ₂が非置換フェニル環、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基で置換されたフェニル環、非置換ピリジル環、非置換ピリミジニル環または非置換ピラジニル環である請求の範囲第１項に記載の化合物。３．塩酸塩である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．（１）６−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（２）２−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−４，５− ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（３）２−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（４）２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） −プロピル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（５）２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（６）７−メトキシ−２−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（７）７−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（８）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（９）７−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（10）６−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（11）５−メトキシ−２−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ブチル］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、（12）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩、及び（13）５−メトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール塩酸塩から成るグループから選択される化合物。５．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）：（式中、Ｒ₂はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルチオから選択される１個以上の置換基により置換された又は非置換のアリールもしくはヘテロアリール基である）の化合物を式（ＩＩＩ）：Ｂｒ−（ＣＨ₂）_nＣＮ（ＩＩＩ）（式中、ｎは１〜５の整数である）を有する化合物と縮合させて式（ＩＶ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｂ）式（ＩＶ）の化合物を酸条件下で加水分解して式（Ｖ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｃ）式（Ｖ）の化合物をＰ₂Ｓ₅またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４− ジスルフィド］と反応させて式（ＶＩ）：（式中、ｎ及びＲ₂は前記と同義である）を有する化合物を得、ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：（式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₆モノ−もしくはジ−アルキルアミノであり、ｍは０または１〜３の整数である）を有する化合物と縮合させ、所望により得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または、所望により式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換することを含む方法。６．活性成分として請求の範囲第１項に記載の化合物を、医薬的に許容され得る希釈剤及び／またはキャリアと混合して含む医薬組成物。７．５−ＨＴ_1A受容体サイトのレベルでのセロトニンの作用に依存する疾患の治療に使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。８．不安症、鬱病、分裂病、痛み、加齢に伴う記憶力低下、アルツハイマー病、摂食または性的障害の治療に使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。９．脳虚血後の神経細胞損傷の回復に使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。